ABCD

1

2

3

4567

8

9

10 11 12

4a5a

12a11a

ABCD

1

2

3

4567

8

9

10 11 12

4a5a

12a11a

NAFTACEN

1,4,4a,5,5a,6,11,12a-OKTAHIDRONAFTACEN

TETRACIKLINI

ABCD

12

3456

10 11 12

4a5a

12a11a

N(CH3)2HHO CH3

OHOOH OH

CONH2

OH

O

pKa = 9,6

pKa = 7,6 pKa = 7,5 – 7,7

pKa = 3,3

* 4, 4a, 5a, 6, 12a

OPŠTA FORMULA

4-DIMETILAMINO-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-OKTAHIDRO-3,6,10,12,12a--PENTAHIDROKSI-6-METIL-1,11-DIOKSO-2-NAFTACENKARBOKSAMID

4 - epitetraciklin

A

(H3C)2N

CONH2

OH

O

H

A

(H3C)2N

CONH2

OH

O

H

H+

1111a

BC

56

11 12

5a

H3C OH

O O

BC

56

11 12

5a

CH3

O O- H2O

H H

BC

12

CH3

O OH

11a

BC

12

CH3

OH O

ANHIDROTETRACIKLIN

PRIRODNI 4-EPI

H+

ABCD

12

3456

10 11 12

4a5a

12a11a

N(CH3)2HHO CH3

OHOOH OH

CONH2

OH

O

ABCD

12

3456

10 11 12

4a5a

12a11a

N(CH3)2HHO CH3

OHOOH O

CONH2

OH

O

12

345

6

10

11

12

4a5a

12a

11a

N(CH3)2H

CH3

OHOOH O

CONH2

OH

O

O

N(CH3)2H

CH3

OHOOH O

CONH2

OH

O

OOH-

OH-

IZOTETRACIKLIN

PRIRODNI TETRACIKLINI

R5 = R7 = H TETRACIKLIN

R5 = OH; R7 = H OKSITETRACIKLIN

R5 = H; R7 = Cl HLORTETRACIKLIN – FOTO.....

ABCD

12

34567

8

910 11 12

4a5a

12a11a

N(CH3)2HHO CH3

OHOOH OH

CONH2

OH

O

R7 R5

ABCD

12

34567

8

910 11 12

4a5a

12a11a

N(CH3)2H

CH 2

OHOOH OH

CONH 2

OH

O

HClOH

METACIKLIN-HIDROHLORID

POLUSINTETSKI TETRACIKLINI

OH

H3C

H

OH

H

N

OH

NH2

O

OH

OHO

H3C CH3

O

DOKSICIKLIN

6αααα-DEOKSI-5-OKSITETRACIKLIN

DOVICIN

VIBRAMICIN

NH2

OH

N

O

HH

OH

OHOOH

Cl OH

H3C CH3

O

DEMEKLOCIKLIN

7-HLOR-6-DEMETILTETRACIKLIN

N

OH O OH

H H

N

OH

NH2

OO

OH

H3C CH3 H3C CH3

MINOCIKLIN

7-DIMETILAMINO-6-DEMETIL-6-DEOKSITETRACIKLIN

O

OH

OH O OHOH

NCH3H3C

O

NH2

ABCD8

9

Hidrofobni region

Hidrofilni region (intereaguje sa ribozomima)

Mehanizam dejstva

Aktivnost na ribozomu

ABCD

1210 11 12

12a11a

OHOOH O

CONH2

O

ABCD

12

10 11 1212a11a

OHOOH O

CONH2

O

Ca Ca2+, Mg2+

Rezistencija

• Za sada su poznata dva mehanizma nastankarezistencija na tetracikline:

• (1) ribozom zaštitni mehanizam, koji uključujesintezu proteina citoplazme koji se vezuje zaribozom i blokira dejstvo tetraciklina i

• (2) eflux antibiotika iz bakterijske ćelije, izazvanproteinima lociranim na membranama, mehanizmom aktivnog transporta.

The structure and function of efflux pumps

Most living cells are endowed with

membrane – associated proteins that serve

as active transporters of organic substances

either into or out of the cell.

Some microorganisms have multiple efflux

pumps that can handle a variety of

molecular types.

These pumps are powered by ATP in the

sense that the overall hydrolysis of ATP

provides the driving force for the

conformational changes of the efflux protein

that pushes the ligand molecule out of the

cell.

SCIENCE 2006, 313,1295-1298

J.Biol.Chem. 2004, 279,25939-25942

J.Mol.Biol.2004, 342,697-702

Cilj polusinteze novih antibiotikatetraciklične strukture

• prevazilaženje poznatih mehanizamarezistencije

• postizanje šireg antimikrobnog spektradejstva i

• povećanje aktivnosti na veći broj sojevarezistentih na druge antibiotike.

Šema sinteze 9 – N-alkilglicilamido derivata minociklina

O

OH

OH O OHOH

NCH3H3C

O

NH29

H2N

NH3C CH3

O

OH

OH O OHOH

NCH3H3C

O

NH2

NH

NH3C CH3

O

R

Minociklin

HNO3/H2SO4

O oC, 1 h

10% Pd/C, H240 psi

9-Aminominociklin

O

OH

OH O OHOH

NCH3H3C

O

NH2

NH3C CH3

R

Cl

O

Br (CH3)2N N N N

N

N NO NS

CH3NH n-PrNH n-BuNH t-BuNH n-HexilNH UndecilNH NH NH

NHNH

NH

NH

N

NH

R =

QSAR

• Pirolidinil aktivniji od dimetilamino• imidazolil, morfonilil i tiomorfolinil derivati - slaba

aktivnost na Gram-pozitivne bakterije a praktično su bezdejstva na Gram-negativne bakterije

• Metilamino derivat je značajno slabije aktivan oddimetilamino

• Lipofilniji radikali kao, n-propil, terc-butil i n-heksilznačajno doprinose antimikrobnoj aktivnosti.

• Rigidniji sistemi kao ciklopentenil, ili biciklo[2,2,1] heptenil doprinose izraženoj antibakterijskoj aktivnosti.

Glicilciklini

NH3C CH3

OH

NH2

OOOHOOH

N(CH3)2

OH

NH3C CH3

OH

NH2

OOOHOOH

R

OHNH

O

N

CH3

H3C

Minociklin

R = H (DMG-DMDOT)

R = N(CH3)2 (DMG-MINO)

NH3C CH3

OH

NH2

OOOHOOH

N(CH3)2

OHNH

O

HN

CH3

H3C

H3C

Tigeciklin

• DMG-DMDOT -9 - N,N –dimetilglicilamido -6- demetil-6-deoksitetraciklin

• DMG-MINO - 9 – N,N –dimetilglicilamidominociklin

• TBG-MINO - 9-t-butilglicilamido

– minociklin

Nomenklatura

Tigeciklin, (4S,4aS,5aR,12aS)-4,7-bis(dimetilamino)-9-[[[1,1-dimetiletil)amino]acetil]amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroksi-1,11-diokso-2-naftacenkarboksamid

N

OH O OH

H HN

OH

NH2

OOOH

H3C CH3 H3C CH3

NH

HN

(H3C)3C

O

O

OH

OH

NCH3H3C

NH

O

HN

CH3

H3C

H3CO OH

OH

NCH3H3C

O

NH2

H H

GLICILCIKLINI Tigeciklin - 2005

⇑Aktivan – g-: ESBL-beta laktamaze proširenog spektra – Van bolničke Enterobacteriacae

⇑rezervoar za rezistenciju posedovanu beta-lakatamazama prošerinog spektra

⇑Aktivan – g+: MDR

⇑ MRSA – meticilin rez.Staph. Aur.VRE – vankomicin rez. Enterokok

⇑ anaerobe

i.v. primena

Inerakcija na A strani 16SRNA ribozoma i tigeciklina

Citozin

OSOBINE

• Bakteriostatik

• prolazi kroz pore membrana G (-) bakterija kao katjonski kompleks

• Lipofilni deo strukture – G (+) bakterije

• Vezivanjem za 30S subjedinicu ribozomablokira ulaz amino-acil tRNA molekule na A stranu ribozoma i na taj način sprečava elongaciju peptida.

OSOBINE

• Parenteralna primena

• Komplikovane intra-abdominalne infekcije

• Infekcije na koži

• Infekcije mekih tkiva

• Sporedna dejstva kao kod tetraciklina

Oksazolidinoni

• SINTETSKI LEK

ON

O

F

N

O

HN CH3

OH

N- [[(5 S )-3-[3-Fluoro-4-(4-morfolinil)fenil]-2-okso-5-oksazolidinil]metil]acetamid

Oksazolidindioni

dz / nomenklaturabazirano na strukturi / osobine

• Deluje na 30S subjedinicu ribozoma

• Deluje na G(+) bakterije i rezistentne G(+) sojeve