J CTD s021812 iv 2-7-1...添加濃度 (ng/mL) 測定値 (ng/mL) CV (%) Bias (%) 0.250 0.800 8.00 80.0 800 20000 0.257 0.764 8.28 81.6 755 18058a) 11.0 12.0 5.3 3.4 5.3 3.0 2.9 -4.5

ラピアクタ点滴用バッグ 300mg ラピアクタ点滴用バイアル 150mg

第 2 部 (モジュール 2) : CTD の概要 (サマリー)

2.7.1 生物薬剤学及び関連する分析法の概要

塩野義製薬株式会社

2.7.1 目次

2.7 臨床概要 2.7.1-.............................................................. 4

2.7.1 生物薬剤学及び関連する分析法の概要 2.7.1-................................. 4

2.7.1.1 背景及び概観 2.7.1-..................................................... 4

2.7.1.1.1 分析法の概要 2.7.1-.................................................. 4

2.7.1.2 個々の試験結果の要約 2.7.1-.............................................. 5

2.7.1.3 全試験を通しての結果の比較と解析 2.7.1-................................. 5

2.7.1.4 付録 2.7.1-.............................................................. 5

2.7.1 生物薬剤学及び関連する分析法

2.7.1-2


2.7.1 略号一覧表

略号略号内容

LC/MS/MS 高速液体クロマトグラフィー－タンデム質量分析

2.7.1-3


2.7 臨床概要 2.7.1 生物薬剤学及び関連する分析法の概要

2.7.1.1 背景及び概観

2.7.1.1.1 分析法の概要

(1) 高速液体クロマトグラフィー－タンデム質量分析 (LC/MS/MS) 法によるヒト血漿及び尿中

ペラミビル濃度測定法

ヒト血漿試料をにより除たん白し，LC/MS/MS 法でペラミビルを定量する方

法である．表 2.7.1.1-1 に分析能パラメータを示す．

表 2.7.1.1-1 LC/MS/MS 法によるヒト血漿中ペラミビル濃度測定法の分析能パラメータ

定量限界：1.00 ng/mL 定量範囲：1 – 500000 ng/mL 添加濃度 (ng/mL) 測定値 (ng/mL) CV (%) Bias (%)

日内変動 (n = 5) 0.999

50.0 999

500000

日間変動 (n = 15) 0.999

50.0 999

500000

1.00

48.4 933

457000a)

0.964 48.5

918 457000a)

3.0 2.3 3.2 4.8

4.7 3.1 4.0 4.8

0.1

-3.2 -6.6 -8.6

-3.5 -3.0 -8.1 -8.6

a) 500 倍希釈後測定

(2) LC/MS/MS 法によるヒト尿中ペラミビル濃度測定法

ヒト尿試料をで希釈後，LC/MS/MS 法でペラミビルを定量する方法である．

表 2.7.1.1-2 に分析能パラメータを示す．

表 2.7.1.1-2 LC/MS/MS 法によるヒト尿中ペラミビル濃度測定法の分析能パラメータ

定量限界：10.0 ng/mL 定量範囲：10 – 5000000 ng/mL 添加濃度 (ng/mL) 測定値 (ng/mL) CV (%) Bias (%)

日内変動 (n = 5) 10.0

500 10000

4990000

日間変動 (n = 15) 10.0

500 10000

4990000

8.80

483 10300

5060000a)

9.18 506

10200 5020000a)

6.6 3.9 9.7

10.9

8.2 6.3 5.9 7.4

-12.0 -3.4 3.0 1.4

-8.2 1.2 2.0 0.6


2.7.1-4


(3) LC/MS/MS 法によるヒト咽頭うがい液及び鼻腔洗浄液中ペラミビル濃度測定法

ヒト咽頭うがい液及び鼻腔洗浄液をにより処理し，LC/MS/MS 法でペラミビルを

定量する方法である．表 2.7.1.1-3及び表 2.7.1.1-4に分析能パラメータ (パーシャルバリデーショ

ン) を示す．

表 2.7.1.1-3 LC/MS/MS 法によるヒト咽頭うがい液中ペラミビル濃度測定法の分析能パラメータ

定量限界：0.200 ng/mL 定量範囲：0.2 – 20000 ng/mL 日内変動 (n = 6) 添加濃度 (ng/mL) 測定値 (ng/mL) CV (%) Bias (%)

0.250 0.800 8.00

80.0 800

20000

0.257 0.764 8.28

81.6 755

18058a)

11.0 12.0 5.3 3.4 5.3 3.0

2.9 -4.5 3.5 2.0

-5.6 -9.7


表 2.7.1.1-4 LC/MS/MS 法によるヒト鼻腔洗浄液中ペラミビル濃度測定法の分析能パラメータ

定量限界：0.200 ng/mL 定量範囲：0.2 – 20000 ng/mL 日内変動 (n = 6) 添加濃度 (ng/mL) 測定値 (ng/mL) CV (%) Bias (%)

0.250 0.800 8.00

80.0 800

20000

0.279 0.831 8.07

80.1 864

20417a)

15.0 4.7 2.9 1.3 2.3 3.8

12.0 3.9 0.89 0.099 8.0 2.1


2.7.1.2 個々の試験結果の要約

記載事項なし

2.7.1.3 全試験を通しての結果の比較と解析

記載事項なし

2.7.1.4 付録

該当なし

2.7.1-5



2.7.2 臨床薬理の概要


2.7.2 目次

2.7.2 臨床薬理の概要 2.7.2-..................................................... 5

2.7.2.1 背景及び概観 2.7.2-..................................................... 5

2.7.2.1.1 ヒト生体試料試験 2.7.2-.............................................. 5

2.7.2.1.2 臨床薬理試験 2.7.2-.................................................. 6

2.7.2.2 個々の試験結果の要約 2.7.2-.............................................. 7

2.7.2.2.1 ヒト生体試料を用いた試験 2.7.2-..................................... 7

2.7.2.2.1.1 In vitroたん白結合率 2.7.2-....................................... 7

2.7.2.2.1.2 In vitro血球移行率 2.7.2-.......................................... 7

2.7.2.2.1.3 ヒトin vitro代謝 2.7.2-............................................ 7

2.7.2.2.1.4 ヒトin vivo代謝 2.7.2-............................................. 7

2.7.2.2.1.5 ヒトCYP酵素に対する阻害作用 2.7.2-................................ 7

2.7.2.2.1.6 ヒト肝CYP酵素に対する誘導作用 2.7.2-.............................. 8

2.7.2.2.1.7 臨床試験におけるNA耐性ウイルス 2.7.2-.............................. 8

2.7.2.2.2 健康成人における薬物動態試験 2.7.2-................................. 10

2.7.2.2.2.1 国内第1相静脈内反復投与試験 2.7.2-............................... 10

2.7.2.2.2.2 国内第1相静脈内高用量試験 2.7.2-................................. 13

2.7.2.2.2.3 海外第1相静脈内単回投与試験 2.7.2-............................... 16

2.7.2.2.2.4 海外第1相静脈内反復投与試験 2.7.2-............................... 16

2.7.2.2.2.5 海外第1相静脈内単回/反復投与 2.7.2-.............................. 17

2.7.2.2.3 内因性要因を検討した薬物動態試験 2.7.2-.............................. 20

2.7.2.2.3.1 第1相腎障害患者に対する静脈内PK試験 2.7.2-........................ 20

2.7.2.2.3.2 第1相高齢者に対する静脈内投与PK試験 2.7.2-........................ 21

2.7.2.2.4 外因性要因を検討したPK試験 2.7.2-................................... 22

2.7.2.2.4.1 第1相筋肉内投与での漸増3期クロスオーバーBA試験 (プロベネシドとの薬物相互作用試験) 2.7.2-................................. 22

2.7.2.2.5 健康成人でのPD試験及びPK/PD試験 2.7.2-.............................. 24

2.7.2.2.5.1 静脈内投与でのThorough QT/QTc試験 2.7.2-........................... 24

2.7.2.2.6 患者における薬物動態試験 2.7.2-..................................... 28

2.7.2.2.6.1 第2相静脈内単回投与試験 2.7.2-................................... 28

2.7.2.2.6.2 第3相静脈内単回投与試験 2.7.2-................................... 30

2.7.2.2.6.3 第3相ハイリスク患者に対する静脈内投与試験 2.7.2-................. 33

2.7.2.3 全試験を通しての結果の比較と解析背景及び概観 2.7.2-...................... 37

2.7.2.3.1 血漿中薬物動態 (日本人) 2.7.2-...................................... 37

2.7.2.3.1.1 血漿中濃度推移 2.7.2-.............................................. 37

2.7.2.3.1.2 投与量比例性 2.7.2-................................................ 38

2.7.2.3.2 代謝，排泄とその臨床的な意味 2.7.2-................................. 41


2.7.2-2

2.7.2.3.3 上気道分泌液への移行性 2.7.2-....................................... 43

2.7.2.3.4 ポピュレーション薬物動態解析 2.7.2-................................. 47

2.7.2.3.5 日本人と外国人との薬物動態比較 2.7.2-............................... 49

2.7.2.3.6 薬物動態に変動を及ぼす要因の検討 2.7.2-.............................. 51

2.7.2.3.6.1 性別の影響 2.7.2-.................................................. 51

2.7.2.3.6.2 年齢の影響 2.7.2-.................................................. 52

2.7.2.3.6.3 体重の影響 2.7.2-.................................................. 53

2.7.2.3.6.4 腎機能の影響 2.7.2-................................................ 55

2.7.2.3.6.5 ハイリスク患者の薬物動態 2.7.2-................................... 57

2.7.2.4 特別な試験 2.7.2-....................................................... 57

2.7.2.5 付録 2.7.2-.............................................................. 58


2.7.2-3



略号略号内容

AUC 血漿中濃度-時間曲線下面積

AUC0-12hr 投与後 0 から 12 時間までの血漿中濃度-時間曲線下面積

AUC0-τ 投与後 0 から投与間隔経過後までの血漿中濃度-時間曲線下面積

AUCinf 投与後 0 から無限大時間までの血漿中濃度-時間曲線下面積

BA バイオアベイラビリティ

BWT 体重

CL 全身クリアランス

CLCR クレアチニンクリアランス

CL/F 見かけの全身クリアランス

CLR 腎クリアランス

Cmax 最高血漿中濃度

CV 変動係数

CYP チトクローム P450

ESRD 末期腎不全

IC50 50%阻害濃度

LC/MS/MS 高速液体クロマトグラフィー/タンデム質量分析

NA ノイラミニダーゼ

ω 個体間変動

PK 薬物動態

Q1 コンパートメント 1 と 2 の間のクリアランス

Q2 コンパートメント 1 と 3 の間のクリアランス

Scr 血清中クレアチニン濃度

σ 個体内変動

t1/2,z 終末相半減期

Tmax 最高血漿中濃度到達時間

Ur 尿中排泄率

Ur,total 総投与量に対する最終測定時間までの累積尿中排泄率

V1 セントラルコンパートメント (コンパートメント 1) の分布容積

V2 抹消コンパートメント (コンパートメント 2) の分布容積

V3 抹消コンパートメント (コンパートメント 3) の分布容積

Vd 分布容積

Vss 定常状態の分布容積

Vz/F 終末相分布容積

2.7.2-4




2.7.2.1.1 ヒト生体試料試験

ヒト生体試料を用いて，[14C]-ペラミビルの in vitro における血清たん白結合率並びに血球移

行率について検討した．その結果，血清たん白結合率は 0.3～1.8%であり，血球移行率は 0.0%

であった．

凍結ヒト肝細胞を用いた in vitro 試験系ではペラミビルの代謝物は検出されず，ペラミビルは

ヒトにおいてほとんど代謝されないことが示唆された．また，ヒト単回及び反復静脈内投与後

の血漿及び尿中には未変化体のペラミビルのみが検出され，代謝物は検出されなかった．

ヒト肝ミクロソームによる in vitro 試験系でペラミビルのヒト肝チトクローム P450 (CYP) 阻

害能について検討した結果，ペラミビルは検討した濃度範囲 0.01～100 µmol/LにおいてCYP1A2，

CYP2A6，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，CYP2E1 及び CYP3A4 のいずれも阻害しないことが

示された．また，初代培養ヒト肝細胞を用いた in vitro 試験系でペラミビルの CYP 酵素誘導能

について検討した結果，ペラミビルは検討した濃度範囲 0.05～10 µg/mL において，CYP1A2，

CYP2A6，CYP2C9，CYP2D6 及び CYP3A4 のいずれについても有意な誘導は認められなかった．

2.7.2-5


2.7.2.1.2 臨床薬理試験

表 2.7.2.1-1 に，資料概要に記載した国内及び海外実施の臨床薬理試験及び薬物動態を検討した

試験の一覧を示す．

日本人及び外国人健康被験者，外国人腎機能障害者及び外国人健康高齢者を対象とした各臨床

薬理試験及び，日本人，台湾人及び韓国人のインフルエンザ感染患者における血漿中濃度データ

を用いて，ペラミビルの薬物動態について検討した．

表 2.7.2.1-1 臨床薬理試験の一覧

試験添付資料番号

(治験実施計画書番号)

実施国試験の略名投与量投与対象

資

料

分

類

5.3.3.1-01 ( 12T0611)

日本国内第 1 相静脈内反復投与試

験 100， 200， 400

(mg) 反復日本人健康成人

評

価

5.3.3.1-02 ( 14T0612)

日本国内第 1 相静脈内高用量試験800 (mg)

単回反復

日本人健康成人評

価

5.3.3.1-03 (Hi- -101)

米国海外第 1 相静脈内単回投与試

験 0.5

(mg/kg) 単回外国人健康成人

参

考

5.3.3.1-04 (Hi- -102)

米国海外第 1 相静脈内反復投与試

験 0.5

(mg/kg) 反復外国人健康成人

参

考

健康被験

者におけ

る PK 試

験

5.3.3.1-05 (Hi- -103)

米国海外第 1 相静脈内単回/反復投

与試験

単回: 1，2，4，8(mg/kg)

反復: 2，4 (mg/kg)

単回反復

外国人健康成人参

考

5.3.3.3-01 (Hi- -105)

米国第 1 相腎障害患者に対する静

脈内 PK 試験 2

(mg/kg) 単回外国人腎障害者

評

価

内因性要

因を検討

した PK試験

5.3.3.3-02 (Hi- -104)

米国第 1 相高齢者に対する静脈内

PK 試験 4

(mg/kg) 反復外国人高齢者

評

価

外因性要

因を検討

した PK試験

5.3.3.4-01 (Him- -111)

米国

第 1 相筋肉内投与での漸増 3期クロスオーバーBA 試験 (プロベネシドとの薬物相互作

用試験)

75， 150， 300 (mg)

単回外国人健康成人評

価

健康成人

でのPD試験及び

PK/PD 試験

5.3.4.1-01 (BCX1812-106)

米国第 1 相静脈内投与での

Thorough QT/QTc 試験 600，1200

(mg) 単

回外国人健康成人

評

価

5.3.5.1-01 ( 22T0621)

日本第 2 相静脈内単回投与試験 300， 600

(mg) 単回

日本人インフル

エンザ患者評

価

5.3.5.1-02 ( 15T0631)

東アジア

第 3 相静脈内単回投与試験 300， 600

(mg) 単回

日本人，台湾人，

韓国人インフ

ルエンザ患者

評

価

申請適応

症に関す

る比較対

照試験 5.3.5.1-03

(BCX1812-201)米国他

第 2 相重篤なインフルエンザ

患者に対する静脈内投与試験

200， 400 (mg)

反復外国人重篤なイ

ンフルエンザ

患者

参

考

非対照試

験 5.3.5.2-01

( 16T0632) 日本

第 3 相ハイリスク患者に対す

る静脈内投与試験 300， 600

(mg) 反復

日本人ハイリス

ク因子を有す

るインフルエ

ンザ患者

評

価

2.7.2-6



2.7.2.2.1 ヒト生体試料を用いた試験

2.7.2.2.1.1 In vitro たん白結合率添付資料 5.3.2.1-01

[14C]-ペラミビルの濃度範囲 1～100 µg/mL におけるヒトの in vitro 血清たん白結合率を限外ろ

過法により検討した．その結果，0.3～1.8%の低いたん白結合率を示した．

2.7.2.2.1.2 In vitro 血球移行率添付資料 5.3.2.1-01

[14C]-ペラミビルの濃度範囲 1～100 µg/mL におけるヒトの in vitro 血球移行率を検討した．そ

の結果，いずれの濃度においても血球移行率は 0.0%で，[14C]-ペラミビルのヒト血球移行性は低

いことが示された．

2.7.2.2.1.3 ヒト in vitro 代謝添付資料 5.3.2.2-01

[14C]-ペラミビル (100 及び 300 µmol/L) を凍結保存ヒト肝細胞と 37°C で 4 時間反応させた時

の反応液中の代謝物を，放射能検出器を備えた高速液体クロマトグラフィー，液体クロマトグ

ラフィー/質量分析法及び液体クロマトグラフィー/タンデム質量分析法 (LC/MS/MS) でそれぞ

れ検索した．

その結果，ヒト肝細胞を用いた in vitro 試験系ではペラミビルの代謝物は検出されず，ペラミ

ビルはヒトにおいてほとんど代謝されないことが示唆された．

2.7.2.2.1.4 ヒト in vivo 代謝添付資料 5.3.2.3-01

健康成人にペラミビル水和物を 400 mg の用量で単回及び 6 日間 (1～5 日は 1 日 2 回，6 日目

は 1 回) 静脈内投与した時の血漿及び尿中の代謝物を検索した．

血漿 (投与後 15 分，1，4 及び 24 時間) 及び尿 (投与後 0～12 及び 12～24 時間) について

LC/MS/MS により分析した結果，ヒト血漿中及び尿中には未変化体のペラミビルのみが検出さ

れ，代謝物は検出されなかった．

2.7.2.2.1.5 ヒト CYP 酵素に対する阻害作用添付資料 5.3.2.2-02

ヒト肝の主要 CYP 酵素 (CYP1A2，CYP2A6，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，CYP2E1 及び

CYP3A4) に対するペラミビルの阻害能について，ヒト肝ミクロソームによる in vitro 試験系で

検討した．

その結果，ペラミビルは検討した濃度範囲 0.01～100 µmol/L において，いずれのヒト肝 CYP

分子種も阻害しないことが示された．

2.7.2-7


2.7.2.2.1.6 ヒト肝 CYP 酵素に対する誘導作用添付資料 5.3.2.2-03

ヒト肝の主要 CYP 酵素 (CYP1A2，CYP2A6，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，CYP2E1 及び

CYP3A4) に対するペラミビルの誘導能について，初代培養ヒト肝細胞を用いた in vitro 試験系

で検討した．

その結果，ペラミビルは検討した濃度範囲 0.05～10 µg/mL において，ヒト肝 CYP 酵素

(CYP1A2，CYP2A6，CYP2C9，CYP2D6 及び CYP3A4) の有意な誘導は認められなかった．

CYP2C19 及び CYP2E1 は，初代培養ヒト肝細胞がマーカー酵素活性を有していなかったため，

評価できなかった．

2.7.2.2.1.7 臨床試験における NA 耐性ウイルス

添付資料 5.3.2.3-02 ， 5.3.2.3-03 ， 5.3.2.3-04

現在，世界的にオセルタミビルリン酸塩耐性 A 型 (H1N1 亜型) ウイルスが蔓延している．こ

れらのウイルスの NA には，274 番目のアミノ酸のヒスチジンからチロシンへの置換 (H274Y

変異) が認められ，この変異によりオセルタミビルリン酸塩の活性体であるオセルタミビルカ

ルボン酸に対する感受性が，野生型に比べて数 100 倍低下することが知られている 1)．国立感

染症研究所の報告では，本邦において 2007～2008 年シーズンに地方衛生研究所で分離された A

型 (H1N1 亜型) インフルエンザウイルスの 2.6% (45/1734 株) に，翌 2008～2009 年シーズンで

は 99.7% (1430/1435 株) に，H274Y 変異ウイルスが検出されている 2)．

このように高頻度で発生している H274Y 変異ウイルスの流行状況が，ペラミビルの臨床試験

でどの程度反映されているかを，被験者から分離されたウイルスを用いた NA 阻害試験及び塩

基配列情報から検討した．

第 2 相静脈内単回投与試験 (添付資料 5.3.5.1-01 ) における in vitro NA 阻害試験では，スク

リーニング時のウイルスとして解析可能であった 238 検体に対するオセルタミビルカルボン酸

の平均 50%阻害濃度 (IC50) は 2.18 nmol/L であった．その内最も高い IC50値 (44.0 nmol/L) を示

す検体に H274Y 変異が確認された．次に高い IC50値 (11.3 nmol/L) を示す 1 検体から H274Y 変

異は検出されず，更に低い IC50値 (1.81～8.13 nmol/L) を示す 6 検体からも H274Y 変異は検出

されなかった．その他の検体の塩基配列は検討していないが，IC50 値から判断して，第 2 相臨

床試験 (20 ～20 年シーズンに実施) での H274Y 変異ウイルスの発生頻度は低いことが推察

された．

第 3 相静脈内単回投与試験 (添付資料 5.3.5.1-02 ) において，スクリーニング時に分離され

たウイルスのうち，A/H1 亜型と判別された 597 検体及び A/H1 亜型と A/H3 亜型の混合物と判

別された 2 検体，合計 599 検体について NA 遺伝子の塩基配列解析を実施した．塩基配列解析

が可能であった 484 検体について H274Y 変異の有無を確認した結果，483 検体に H274Y 変異が

認められた．また，第 3 相ハイリスク患者に対する静脈内投与試験 (添付資料 5.3.5.2-01 ) に

おいて，スクリーニング時に分離されたウイルスが A/H1 亜型と判別された 15 検体の内，解析

可能であった 12検体すべてにH274Y変異が認められた．以上から，第 3相臨床試験 2試験 (20

～20 年シーズンに実施) での H274Y 変異ウイルスの発生頻度は 99.8% (495/496 検体) であっ

2.7.2-8


た．なお，H274Y 変異が認められなかった 1 検体に対するオセルタミビルカルボン酸の IC50値

は 0.66 nmol/L であり，H274Y 変異が認められた 495 検体に対する IC50値は，1 検体の例外 (0.96

nmol/L) を除き，26 nmol/L～>100 nmol/L であったことから，H274Y 変異とオセルタミビルカル

ボン酸の IC50値上昇は相関すると考えられ，第 2 相試験における H274Y 変異の発生頻度は低い

という推察が支持された．

以上から，第 2 相及び第 3 相試験における H274Y 変異ウイルスの発生頻度は，2 シーズンの

H274Y 変異ウイルス流行状況を反映していると考えられる．

2.7.2-9


2.7.2.2 ダミーダミーダミーダミーダミーダミーダミーダミー 2.7.2.2.1 ダミーダミーダミーダミーダミーダミー

2.7.2.2.2 健康成人における薬物動態試験

2.7.2.2.2.1 国内第 1 相静脈内反復投与試験添付資料 5.3.3.1-01

日本人健康成人男性を対象 (ペラミビル投与 24 例，プラセボ投与 8 例) に，ペラミビル 100，

200 及び 400 mg を 1 日目に 1 回静脈内投与し，その後 48 時間の間隔をおいて，3 日目から 6 日

間 100，200 及び 400 mg を 1 日 1 回並びに 400 mg を 12 時間間隔で 1 日 2 回静脈内反復投与 (点

滴時間 15 分) し，薬物動態を評価した．1 日 2 回反復投与での最終投与日の 8 日目は 1 回のみ

投与した．初回投与後 1～10 日のペラミビル平均血漿中濃度推移をそれぞれ，図 2.7.2.2-1 及び

図 2.7.2.2-2 に示す．

被験者ごとの血漿中，尿中及び上気道分泌液 (咽頭分泌液及び鼻腔分泌液) 中濃度実測値につ

いてモデルに依存しない方法を用い，薬物動態パラメータとして，初回及び最終回投与時の最

高血漿中濃度 (Cmax)，初回投与時の 0 から無限大時点までの血漿中濃度-時間曲線下面積

(AUCinf)，初回及び最終回投与の投与後 0 から投与間隔経過後までの血漿中濃度-時間曲線下面

積 (AUCτ)，終末相消失半減期 (t1/2,z) 及び総投与量に対する最終測定時間までの累積尿中排泄

率 (Ur,total) を算出した．

表 2.7.2.2-1 に得られた血漿中薬物動態パラメータ及び Ur,total の要約統計量を示す．血漿中濃

度から求めた各種薬物動態パラメータについて，初回及び最終回投与時の投与量比例性，反復

投与による血漿中濃度の蓄積性及び薬物動態の時間不変性を評価した．図 2.7.2.2-3 及び図

2.7.2.2-4 にそれぞれ初回及び最終回投与時のペラミビルの投与量と Cmax 及び AUC の関係を示

す．対数変換値に対する線形回帰分析の結果，ペラミビルの血漿中 Cmax 及び AUC は 100～400

mg の用量範囲で，初回及び最終回投与時ともに投与量に比例することが示された．1 日 1 回及

び 1 日 2 回反復投与したときの Cmax 及び AUC は初回と最終回投与時でほぼ一定であり，Cmax

及び AUC の初回と最終回投与時の比はそれぞれ 0.902～0.996 及び 0.907～1.036，それらの 90%

信頼区間は 0.8～1.25 の範囲内にあったことから，反復投与による蓄積はほとんどないことが示

された．また，血漿中トラフ濃度推移から反復投与開始後 3 日以内に定常状態に達することが

示唆された．また，初回投与時の AUCinfと最終回投与時の AUCτの比は 0.902～1.031 であり，

その 90%信頼区間は 0.8～1.25 の範囲内にあったことから，反復投与によって薬物動態は変化し

ないと考えられた．Ur,total の算術平均値は 77.17～92.60%であった．

表 2.7.2.2-2 に初回及び最終回投与時の血漿に対する咽頭分泌液及び鼻腔分泌液の薬物動態パ

ラメータの比の要約統計量を示す．上気道分泌液 (咽頭分泌液及び鼻腔分泌液) 中濃度はばらつ

きが大きいものの，投与量の増加に伴い増大した．初回投与後の血漿に対する咽頭分泌液及び

鼻腔分泌液の AUC の割合はそれぞれ 3.1～5.6%及び 6.9～9.4%であった．

2.7.2-10


Time (hr)

Plas

ma

Conc

. (ng

/mL)

100 mg 200 mg 400 mg

0 24 48 72 96 120 144 168 192 216 2400.1

1

10

100

1000

10000

100000

(算術平均値 ± 標準偏差，n=6)

図 2.7.2.2-1 ペラミビル 1 日 1 回静脈内反復投与時の平均血漿中濃度時間推移 (片対数軸)

Time (hr)

Plas

ma

Con

c. (n

g/m

L)

0 24 48 72 96 120 144 168 192 216 2401

10

100

1000

10000

100000


図 2.7.2.2-2 ペラミビル 400 mg 1 日 2 回静脈内反復投与時の平均血漿中濃度時間推移

(片対数軸)

初回投与及び最終投与時は 1 日 1 回投与

2.7.2-11


表 2.7.2.2-1 ペラミビル静脈内反復投与 (点滴時間 15 分) における

初回及び最終回投与時の薬物動態パラメータの要約

1 回の投与量 (mg) 100 200 400 400 1 日の投与回数 1 2a) 投与日 1 8 1 8 1 8 1 8

平均値 11200 10900 21100 19800 46800 45300 50500 45800 標準偏差 2900 2000 1600 2300 7000 8000 3800 5800 幾何平均値 10800 10800 21000 19600 46300 44700 50400 45400

Cmax (ng/mL)

幾何変動係数 (%) 28.3 17.8 7.7 12.2 14.8 18.7 7.4 14.0 平均値 17513 16436 33695 30358 63403 65409 68784 66182 標準偏差 2001 1540 3622 2980 8620 9498 6187 5169 幾何平均値 17423 16377 33532 30231 62904 64825 68547 66017

AUCb) (ng·hr/mL)

幾何変動係数 (%) 11.0 9.2 10.8 10.1 13.9 14.8 9.2 7.7 平均値 6.7 23.6 4.0 28.4 5.4 29.3 3.8 30.1 標準偏差 4.6 9.1 0.2 3.3 3.8 0.9 0.1 1.4 幾何平均値 5.6 20.7 4.0 28.2 4.7 29.3 3.8 30.1

t1/2,z (hr)

幾何変動係数 (%) 69.6 74.3 4.1 11.5 54.2 3.0 3.0 4.6 平均値 2.64 - 2.65 - 2.44 - 2.58 - 標準偏差 0.33 - 0.27 - 0.28 - 0.23 - 幾何平均値 2.62 - 2.63 - 2.43 - 2.57 -

MRT (hr)

幾何変動係数 (%) 12.4 10.4 11.0 9.0 - 平均値 91.47 77.17 92.60 80.22 Ur,total

(%) 標準偏差 3.19 17.88 7.47 12.77 評価対象例数各群 6 例，-：算出せず． a) 投与 1 日目及び 8 日目は 1 回投与，b) 初回投与時は AUCinf，最終投与時は AUCτ

Dose (mg)

Cm

ax (n

g/m

L)

0 100 200 300 400 500

10000

20000

30000

40000

50000

60000

Dose (mg)

AU

Cin

f (ng

. hr/m

L)

0 100 200 300 400 500

20000

40000

60000

80000

100000

(被験者ごと及び幾何平均値 ± 幾何標準偏差，n=6)

図 2.7.2.2-3 ペラミビル静脈内初回投与時の投与量と Cmax 及び AUCinfの関係

2.7.2-12


Dose (mg)

Cm

ax (n

g/m

L)

0 100 200 300 400 500

10000

20000

30000

40000

50000

60000

Dose (mg)

AU

Cτ (

ng. hr

/mL)

0 100 200 300 400 500

20000

40000

60000

80000

100000

(被験者ごと及び幾何平均値 ± 幾何標準偏差，n=6)

図 2.7.2.2-4 ペラミビル静脈内最終回投与時の投与量と Cmax 及び AUCτの関係

表 2.7.2.2-2 ペラミビル静脈内反復投与後 (点滴時間15分) の咽頭分泌液及び鼻腔分泌液中

薬物動態パラメータの血漿中薬物動態パラメータに対する比の要約

咽頭分泌液鼻腔分泌液 1 回の投与量 (mg)

1 日の投与回数

投与日 Cmax 比 AUC 比 a) Cmax 比 AUC 比 a)

1 0.016 (76.0) 0.031 (33.8) 0.028 (47.2) 0.094 (31.3) 100

8 0.023 (44.0) 0.052 (40.9) 0.037 (73.3) 0.133 (60.8) 1 0.029 (61.2) 0.056 (47.4) 0.022 (56.6) 0.069 (47.1)

200 8 0.028 (39.9) 0.056 (33.9) 0.026 (35.1) 0.079 (34.2) 1 0.019 (38.3) 0.046 (23.3) 0.026 (28.8) 0.076 (22.9)

400

1

8 0.024 (37.8) 0.052 (37.2) 0.021 (62.7) 0.075 (39.9) 1 0.024 (58.1) 0.052 (39.6) 0.025 (58.3) 0.093 (30.9)

400 2b) 8 0.037 (46.2) 0.083 (27.7) 0.029 (148) 0.082 (85.7)

評価対象例数各群 6 例．幾何平均値 (幾何変動係数 [%])． a) 初回投与時は AUC0-t，最終投与時は AUCτ b) 投与 1 日目及び 8 日目は 1 回投与

2.7.2.2.2.2 国内第 1 相静脈内高用量試験添付資料 5.3.3.1-02

日本人健康成人男性を対象 (ペラミビル投与 12 例，プラセボ投与 4 例) に，ペラミビル 800 mg

を静脈内単回投与及び 800 mg 1 日 1 回 6 日間静脈内反復投与 (点滴時間 15 分) し，薬物動態を

評価した．単回投与及び反復投与したときの，ペラミビル平均血漿中濃度推移を，それぞれ図

2.7.2.2-5 及び図 2.7.2.2-6 に示す．被験者ごとの血漿中，尿中及び上気道分泌液 (咽頭分泌液及

び鼻腔分泌液) 中濃度実測値についてモデルに依存しない方法を用い，薬物動態パラメータを

算出した．表 2.7.2.2-3 に得られた血漿中薬物動態パラメータ及び Ur,total の要約統計量を示す．

血漿中濃度から求めた各種薬物動態パラメータについて，ペラミビル 800 mg 1 日 1 回静脈内

反復投与による血漿中濃度の蓄積性及び薬物動態の時間不変性を評価した．初回と最終回投与

との間で Cmax 及び AUC に大きな変化はなく，Cmax 及び AUC の初回と最終回投与時の比は

それぞれ 0.942 (90%信頼区間：0.882～1.005) 及び 0.968 (90%信頼区間：0.924～1.014) であった

ことから，反復投与による蓄積はほとんどないことが示された．血漿中トラフ濃度推移から反

復投与開始後 3 日以内に定常状態に達することが示唆された．また，初回投与時の AUCinfと最

終回投与時の AUCτの比 (90%信頼区間) は 0.966 (0.922～1.012) であったことから，反復投与

2.7.2-13


によって薬物動態は変化しないと考えられた．単回投与及び反復投与時の Ur,total の算術平均値

はそれぞれ，94.43%及び 85.09%であった．

表 2.7.2.2-4 に単回及び反復投与時の血漿に対する咽頭分泌液及び鼻腔分泌液の薬物動態パラ

メータの比の要約統計量を示す．上気道分泌液 (咽頭分泌液及び鼻腔分泌液) 中濃度はばらつき

が大きいものの，単回投与後の血漿に対する咽頭分泌液及び鼻腔分泌液の AUC の比の平均値は

それぞれ 3.8%及び 8.8%であった．

Time (hr)

Plas

ma

Con

c. (n

g/m

L)

0 12 24 36 48 60 721

10

100

1000

10000

100000


図 2.7.2.2-5 ペラミビル 800 mg 静脈内単回投与時の平均血漿中濃度時間推移 (片対数軸)

Time (hr)

Plas

ma

Con

c. (n

g/m

L)

0 24 48 72 96 120 144 168 192 216 2401

10

100

1000

10000

100000

1000000


図 2.7.2.2-6 ペラミビル 800 mg 1 日 1 回静脈内反復投与時の平均血漿中濃度時間推移

(片対数軸)

2.7.2-14


表 2.7.2.2-3 ペラミビルの 800 mg 静脈内単回投与及び 1 日 1 回静脈内反復投与時

(点滴時間 15 分) の薬物動態パラメータの要約

単回投与反復投与

1 回の投与量 (mg) 800 800 投与日 1 1 6

平均値 86200 90400 85500 標準偏差 15400 9200 13100 幾何平均値 85200 89900 84700

Cmax (ng/mL)

幾何変動係数 (%) 17.1 10.5 14.7 平均値 133795 136058 131385 標準偏差 19972 13248 12871 幾何平均値 132510 135518 130876

AUCa) (ng·hr/mL)

幾何変動係数 (%) 15.5 9.8 9.6 平均値 23.7 3.1 28.6 標準偏差 1.5 0.2 1.9 幾何平均値 23.7 3.0 28.5

t1/2,z (hr)

幾何変動係数 (%) 6.3 6.4 6.9 平均値 2.83 2.60 - 標準偏差 0.49 0.18 - 幾何平均値 2.80 2.59 -

MRT (hr)

幾何変動係数 (%) 16.8 6.8 - 平均値 94.43 85.09 Ur,total

(%) 標準偏差 2.30 5.32 評価対象例数各群 6 例，-：算出せず． a) 単回投与及び反復投与の初回投与時は AUCinf，反復投与の最終回投与時は AUCτ

表 2.7.2.2-4 ペラミビル静脈内単回及び反復投与 (点滴時間 15 分) 後の咽頭分泌液及び鼻腔分泌

液中薬物動態パラメータの血漿中薬物動態パラメータに対する比の要約

咽頭分泌液鼻腔分泌液

1 回の投与量 (mg)

投与日 Cmax 比 AUC 比 a)

Cmax 比 AUC 比 a)

単回投与 800 1 0.019 (55.2) 0.038 (50.6) 0.034 (50.1) 0.088 (41.5)

1 0.029 (71.1) 0.067 (66.4) 0.023 (25.3) 0.065 (21.7) 1 日 1 回反復投与 800

6 0.024 (60.1) 0.061 (39.4) 0.019 (40.1) 0.074 (31.5) 評価対象例数各群 6 例．幾何平均値 (幾何変動係数 [%])． a) 単回投与及び反復投与の初回投与時は AUC0-t，反復投与の最終回投与時は AUCτ

2.7.2-15


2.7.2.2.2.3 海外第 1 相静脈内単回投与試験添付資料 5.3.3.1-03

外国人健康成人 (男性 4 例，女性 2 例) を対象に，ペラミビル 0.5 mg/kg 静脈内単回投与 (点

滴時間 15 分) したときの薬物動態を検討した．被験者ごとの血漿中及び尿中濃度実測値につい

てモデルに依存しない方法を用い，薬物動態パラメータを算出した．表 2.7.2.2-5 に得られた血

漿中薬物動態パラメータ及び投与 48 時間後までの累積尿中排泄量及び尿中排泄率の要約統計

量を示す．

すべての被験者でペラミビル 0.5 mg/kg 静脈内単回投与 48 時間後の血漿中濃度は定量下限 (1

ng/mL) 未満であった．

表 2.7.2.2-5 ペラミビルの 0.5 mg/kg 静脈内単回投与時 (点滴時間 15 分) の

薬物動態パラメータの要約

Cmax

(ng/mL) AUCinf

(ng·hr/mL)t1/2,z (hr)

累積尿中排泄量

(mg) Ura) (%)

平均値 1925.8 4975.2 2.9 24.9 65.6 標準偏差 521.1 593.4 0.53 23.8 52.3

変動係数 (%) 27 12 18 96 80 評価対象例数 6 例．平均体重：74.7 kg． a) 投与後 48 時間までの尿中排泄率

2.7.2.2.2.4 海外第 1 相静脈内反復投与試験添付資料 5.3.3.1-04

外国人健康成人 (男性 5 例，女性 1 例) を対象に，ペラミビル 0.5 mg/kg を 12 時間間隔で 1

日 2 回 1 日間，静脈内投与 (点滴時間 30 分) したときの薬物動態を検討した．被験者ごとの血

漿中及び尿中濃度実測値からモデルに依存しない方法を用い，薬物動態パラメータを算出した．

表 2.7.2.2-6に得られた血漿中薬物動態パラメータ及び投与 48時間後までの累積尿中排泄率の要

約統計量を示す．

2.7.2-16


表 2.7.2.2-6 ペラミビル 0.5 mg/kg 1 日 2 回静脈内投与時 (点滴時間 30 分) の


投与回 1 回目 2 回目

時間 (hr) 0-12 12-24 平均値 2589.2 2549.2 標準偏差 381.5 362.3

Cmax (ng/mL)

変動係数 (%) 14.7 14.2 平均値 5954.7 6035.9 標準偏差 699.2 800.8

AUCτ (ng·hr/mL)

変動係数 (%) 11.7 13.3 平均値 6046.0 - 標準偏差 704.8 -

AUC inf (ng·hr/mL)

変動係数 (%) 11.7 - 平均値 2.1 2.2 標準偏差 0.2 0.193

t1/2,z (hr)

変動係数 (%) 9.0 7.8 平均値 96.7 標準偏差 39.5

Ur,totala) (%)

変動係数 (%) 40.8 評価対象例数 6 例．平均体重：74.9 kg． -：算出せず，a) 投与後 48 時間までの尿中排泄率

2.7.2.2.2.5 海外第 1 相静脈内単回/反復投与添付資料 5.3.3.1-05

外国人健康成人男女 (男性 33 例，女性 16 例) を対象に，ペラミビルを単回投与，1 日 2 回で

1 及び 10 日間反復投与後の薬物動態を検討した．

ペラミビル 1，2，4 及び 8 mg/kg を静脈内単回投与 (点滴時間 15 分間) したときのペラミビ

ル平均血漿中濃度推移を図 2.7.2.2-7 に示す．ペラミビルの血漿中濃度はほぼ用量に比例し増大

した．被験者ごとの血漿中及び尿中濃度実測値についてモデルに依存しない方法を用い，薬物

動態パラメータを算出し，表 2.7.2.2-7 に得られた血漿中薬物動態パラメータ及び初回投与 48

時間後までの Ur の要約統計量を示す．

Time (hr)

0 12 24 36 48 60 72

Plas

ma

Con

cent

ratio

n (n

g/m

L)

1

10

100

1000

10000

1000001 mg/kg2 mg/kg4 mg/kg8 mg/kg

(算術平均値，n=6)

図 2.7.2.2-7 ペラミビルの静脈内単回投与時の平均血漿中濃度時間推移 (片対数軸)

2.7.2-17


表 2.7.2.2-7 ペラミビル静脈内単回投与時 (点滴時間 15 分) の薬物動態パラメータの要約

パラメータ Cohort 1 1 mg/kg

Cohort 2 2 mg/kg

Cohort 3 4 mg/kg

Cohort 4 8 mg/kg

Cmax (ng/mL) 5552 (1324) 11350 (1121) 20490 (3908) 44910 (10750) Tmaxa) (hr) 0.25 (0.25-0.25) 0.25 (0.25-0.25) 0.25 (0.25-0.25) 0.25 (0.23-0.30)

AUC0-12hr (ng·hr/mL) 11400 (1660) 21000 (2870) 46200 (4460) 84500 (21600) AUC0-t (ng·hr/mL) 11700 (1730) 21600 (3030) 47700 (4720) 86900 (22100) AUCinf (ng·hr/mL) 11700 (1720) 21600 (3020) 47800 (4690) 87000 (22100)

t1/2,z (hr) 7.94 (2.64) 15.5 (6.68) 19.9 (6.81) 20.7 (2.62) CL (mL/min) 107 (24.2) 118 (9.37) 106 (6.77) 122 (18.0)

Vss (L) 17.0 (3.77) 20.1 (1.29) 20.9 (2.88) 21.7 (5.62) CLR

a) (mL/min) 87.7 (72.5-110) 93.7 (35.5-115) 88.5 (59.5-104) 102 (36.3-122) Ura) (%) 90.6 (58.5-97.0) 82.7 (30.4-86.5) 88.2 (59.1-93.3) 90.6 (24.9-94.9)

平均値 (標準偏差)．評価対象例数各群 6 例．a) 中央値 (範囲)．平均体重：74.6 kg (Cohort 1)，76.3 kg (Cohort 2)，75.6 kg (Cohort 3)，78.1 kg (Cohort 4)．

ペラミビル 1，2，4 及び 8 mg/kg を静脈内単回投与したときの Cmax 及び AUCinfと用量との

関係を図 2.7.2.2-8 に示す．Cmax 及び AUC はほぼ用量に比例して増大した．

Dose (mg/kg)0 2 4 6 8

Cm

ax (n

g/m

L)

0

10000

20000

30000

40000

50000

60000

Dose (mg/kg)0 2 4 6 8

AU

Cin

f (ng

. hr/m

L)

0

20000

40000

60000

80000

100000

120000


図 2.7.2.2-8 ペラミビル静脈内単回投与時の薬物動態パラメータと用量との関係

2 及び 4 mg/kg を 12 時間間隔で 1 日 2 回 10 日間静脈内反復投与 (点滴時間 15 分間) したと

きの最終投与までの血漿中トラフ濃度を図 2.7.2.2-9 に示す．また，モデルに依存しない方法で

算出した血漿中薬物動態パラメータ及び最終投与 12 時間後までの Ur の要約統計量を表

2.7.2.2-8 に示す．

Cmax 及び AUC は用量に比例して増大し，t1/2,zは 2 用量間でほぼ一致した．投与 3 日目に定

常状態に到達することが確認された．

2.7.2-18


Treatment Day

Day 1 AM

Day 2 AM

Day 3 AM

Day 4 AM

Day 5 AM

Day 6 AM

Day 7 AM

Day 8 AM

Day 9 AM

Day 10 PM

Day 11 AM

Plas

ma

Con

cent

ratio

n (n

g/m

L)

0

100

200

300

4002 mg/kg 4 mg/kg

(算術平均値，n=9)

図 2.7.2.2-9 ペラミビルの 1 日 2 回 10 日間静脈内反復投与時の

平均血漿中トラフ濃度-時間推移

表 2.7.2.2-8 ペラミビル 1 日 2 回 10 日間静脈内反復投与時 (点滴時間 15 分) の


Cohort 6 パラメータ

2 mg/kg 4 mg/kg Cmax (ng/mL) 12960 (3121) 24750 (3742)

Tmaxa) (hr) 0.24 (0.22-0.25) 0.25 (0.23-0.27) AUC0-12hr (ng·hr/mL) 23100 (2550) 43600 (6390)

t1/2,z (hr) 22.8 (2.12) 22.6 (1.91) CL (mL/min) 108 (4.53) 109 (12.3)

Vss (L) 20.6 (2.64) 20.1 (3.08) CLR

a) (mL/min) 81.3 (25.8-105) 90.3 (13.2-124) Ura) (%) 81.2 (22.2-98.2) 86.0 (12.8-103.3)

評価対象例数各群 9 例．a) 中央値 (範囲)．平均体重：75.0 kg (2 mg/kg 投与)，70.6 kg (4 mg/kg 投与)．

ペラミビル 1～8 mg/kg 静脈内単回投与での各投与群における未変化体の尿中排泄量には用量

比例性が認められ，尿中排泄率の各投与量群での平均 (範囲) は，1，2，4 及び 8 mg/kg 投与群

でそれぞれ，90.6 (58.5-97.0)%，82.7 (30.4-86.5) %，88.2 (59.1-93.3) %及び 90.6 (24.9-94.9) %であっ

た．また，2 及び 4 mg/kg，1 日 2 回 10 日間投与における最終投与での尿中排泄率の平均 (範囲)

は，81.2 (22.2-98.2) %及び 86.0 (12.8-103.3) %であった．尿中排泄に対する 2 及び 4 mg/kg，1 日

2 回 10 日間反復投与による蓄積は認められなかった．

以上の結果から，ペラミビルは単回投与 1～8 mg/kg 及び反復投与 2～4 mg/kg の範囲で用量に

比例して Cmax 及び AUC は増大した．また，反復投与による蓄積は認められなかった．尿中排

泄率は 81.2～90.6%で，尿中排泄に反復投与の影響はなく，蓄積も認められなかった．

2.7.2-19


2.7.2.2.3 内因性要因を検討した薬物動態試験

2.7.2.2.3.1 第 1 相腎障害患者に対する静脈内 PK 試験添付資料 5.3.3.3-01

腎機能正常者 (クレアチニンクリアランス [CLcr] >80) 及び腎機能障害者 (軽度 [CLcr：50～

80 mL/min]，中等度 [CLcr：30～49 mL/min]，重度 [CLcr：10～30 mL/min] 及び末期 [透析を必

要とする腎機能レベル]) を対象に，ペラミビルを 2 mg/kg で静脈内投与 (点滴時間 15 分) した

時の薬物動態を検討した (正常：男性 4 例，女性 2 例，軽度：男性 2 例；女性 4 例，中等度：

男性 2 例；女性 4 例，重度：男性 3 例；女性 3 例，末期：男性 4 例；女性 2 例)．末期腎障害 (ESRD)

群については，透析開始 2 時間前に静脈内投与を行い，休薬期間を経て，透析終了後に静脈内

投与したときの薬物動態の検討を行った．ペラミビル 2 mg/kg を静脈内単回投与した時のペラ

ミビル平均血漿中濃度推移を図 2.7.2.2-10 に示す．表 2.7.2.2-9 にモデルに依存しない方法を用い

算出した血漿中薬物動態パラメータ，腎クリアランス (CLR) 及びUrの要約統計量を示す．Cmax

は腎機能障害の程度に依存せず，どの群においても同程度であったが，腎機能障害者ではペラ

ミビルの体内からの消失が遅延し，曝露 (AUC) が増大することが確認された．ESRD 群におけ

る透析での除去率 (%) [(動脈中濃度-静脈中濃度)/動脈中濃度×100] の範囲は 73.3～81.3%で，ペ

ラミビルは透析により除去されることが確認された．

ペラミビルは腎排泄され，腎機能正常群～中等度腎障害群において未変化体の Ur は 85.9～

90.4%で，重度腎機能障害群では採尿期間が十分でなく，過小評価されている可能性があるが，

Ur は 71.6%であり，ペラミビルは腎機能の程度に関わらずほとんど腎排泄されることが確認さ

れた．

Time (hr)

0 12 24 36 48 60 72

Plas

ma

Con

cent

ratio

n (n

g/m

L)

1

10

100

1000

10000

100000

正常軽度中等度重度ESRD (透析前投与)ESRD (透析後投与)

(算術平均値，n=5～6)

図 2.7.2.2-10 腎機能障害者及び腎機能正常者におけるペラミビル静脈内単回投与時の

血漿中濃度推移

2.7.2-20


表 2.7.2.2-9 ペラミビル 2 mg/kg 静脈内単回投与時 (点滴時間 15 分) の

各腎機能群における薬物動態パラメータの要約

ESRD 薬物動態パラメータ

正常 N=6

軽度腎障害 N=5d)

中等度腎障害N=6

重症腎障害 N=5d) 透析あり

N=6 透析なし

N=6

Cmax (ng/mL) 12800 (2860)

12500 (3590)

13700 (3780)

13200 (2910)

11000 (3000)

15500 (3610)

Tmaxa) (hr) 0.25 (0.25-0.30)

0.25 (0.23-1.00)

0.25 (0.23-0.32)

0.25 (0.25-0.28)

0.25 (0.25-2.25)

0.25 (0.25-1.25)

AUC0-t (ng·hr/mL)

26000 (3200)

33900 (7870)

108000 (31200)

136000 (40600)

107000b)

(20300) 470000c)

(81200) AUCinf

(ng·hr/mL) 26000 (3180)

33900 (7880)

108000 (31200)

137000 (41100) - -

t1/2,z (hr) 20.7 (4.78)

23.7 (2.84)

28.7 (3.21)

30.7 (2.75)

70.6b) (33.9)

93.1c) (53.3)

CL (mL/min) 108 (9.90)

77.9 (21.4)

26.8 (5.35)

21.1 (4.68) - -

Vss (L) 22.0 (4.35)

20.6 (6.07)

21.9 (3.40)

23.5 (2.80) - -

CL R (mL/min) 97.1 (9.23)

66.3 (15.8)

23.2 (5.59)

14.7 (3.27) - -

Ure) (%) 90.4 (7.5)

86.0 (8.5)

85.9 (5.5)

71.6 (16.4) - -

算術平均値 (標準偏差)，-：算出せず (評価期間が十分でなかったため)．平均体重：83.7 kg (正常)，71.9 kg (軽度腎障害)，83.7 kg (中等度腎障害)，77.7 kg (重度腎障害)，90.8 kg (ESRD)． a) 中央値 (範囲)，b) 点滴終了後 48 時間までで算出，c) 点滴終了後 72 時間までで算出， d) 軽度及び中等度障害者のそれぞれ 1 例は，ポンプの不調により点滴時間が 15 分以上であったため除外した． e) 投与後 168 時間までの累積尿中排泄率

2.7.2.2.3.2 第 1 相高齢者に対する静脈内投与 PK 試験添付資料 5.3.3.3-02

外国人の65歳以上の健康な高齢者20例 (男性10例，女性10例) を対象に，ペラミビル4 mg/kg

を 12 時間間隔で 1 日 2 回 1 日間静脈内反復投与 (点滴時間 15 分間) した (Part I)．次いで 1 日

間投与を行った被験者の内 16 例を対象に，初回投与 48 時間後から 4 mg/kg を 1 日 2 回 5 日間

(Part II: Group A) 又は 10 日間 (Part II: Group B) 反復投与 (点滴時間 15 分間) を行った．連続 5

及び 10日間の反復投与に進んだ被験者は，それぞれペラミビル 6例 (各群男性 2例，女性 4例)，

プラセボ 2 例だった．全被験者における初回投与後 1，7 及び 12 日目の血漿中薬物動態パラメー

タを表 2.7.2.2-10 に示す．初回投与後 1 日目の Cmax 及び AUC0-12hrの平均値はそれぞれ 22647.5

ng/mL 及び 61334.0 ng·hr/mL で，5 並びに 10 日間反復投与の最終投与時の Cmax 及び AUC0-12hr

はそれぞれ 22608.3 ng/mL 及び 70465.4 ng·hr/mL，並びに 22933.3 ng/mL 及び 61572.3 ng·hr/mL で

あり，Cmax 及び AUC に反復投与の影響はみられず，蓄積もみられなかった．

ほとんどの被験者でペラミビルの尿中排泄率は高く (>80%)，初回投与後 48 時間での排泄率

の平均は 81.2%であった．

2.7.2-21


表 2.7.2.2-10 ペラミビル静脈内反復投与時 (点滴時間 15 分) の高齢者における


投与量，投与回数 4 mg/kg， 1 日 2 回

投与日数

測定時期

(群名)

1 日間投与

初回投与

(Part I)

5 日間反復投与

最終投与

(Part II，Group A)

10 日間反復投与

最終投与

(Part II，Group B) 平均値 22647.5 22608.3 22933.3 標準偏差 4823.7 4910.7 2951.2

変動係数 (%) 21.3 21.7 12.9 Cmax

(ng/mL) 範囲 12050-31200 15400-30250 17600-25850

平均値 61334.0 70465.4 61572.3 標準偏差 8793.4 12236.4 8564.4

変動係数 (%) 14.3 17.4 13.9 AUC0-12hr

(ng·hr/mL) 範囲 44609-76978.8 57322.6-82950.0 44754.0-67885.4 平均値 58.2 66.3 標準偏差 10.2 11.5

変動係数 (%) 17.6 17.4 CL

(mL/hr/kg) 範囲

-

48.2-69.8 58.9-89.4 平均値 79.5 77.7 標準偏差 13.1 15.4

変動係数 (%) 16.5 19.8 CL

(mL/min) 範囲

-

56.4-91.6 59.5-98.9 平均値 267.7 270.2 標準偏差 28.6 31.7

変動係数 (%) 10.7 11.7 Vss

(mL/kg) 範囲

-

233.1-304.0 241.0-329.8 評価対象例数 Part I：20 例，Part II：各群 6 例．-：算出せず．平均体重：78.3 kg．

2.7.2.2.4 外因性要因を検討した PK 試験

2.7.2.2.4.1 第 1 相筋肉内投与での漸増 3 期クロスオーバーBA 試験 (プロベネシドとの薬物相互

作用試験) 添付資料 5.3.3.4-01

外国人の健康成人 27 例 (男性 23 例，女性 4 例) を対象に，ペラミビル 75，150 及び 300 mg

の投与量について，ペラミビル単独の静脈内単回投与 (Treatment A)，ペラミビル単独の筋肉内

単回投与 (Treatment B) 及びプロベネシド (1 g 経口投与) 併用ペラミビル筋肉内単回投与

(Treatment C) の 3 群 3 期クロスオーバー試験を実施した．Treatment B と Treatment C でのペラ

ミビルの薬物動態を比較し，ペラミビル筋肉内単回投与時の薬物動態に及ぼすプロベネシド併

用の影響を評価した．また，Treatment A と Treatment B での AUC からペラミビル筋肉内投与の

BA を評価した．

各投与量群における各 Treatment の血漿中濃度推移を図 2.7.2.2-11 に示す．また，血漿中薬物

動態パラメータの要約統計量を表 2.7.2.2-11 に示す．Treatment B と Treatment C での Cmax 及び

AUC はほぼ等しく，血漿中濃度はほぼ一致することから，ペラミビル 75，150 及び 300 mg 筋

肉内投与時の薬物動態に及ぼすプロベネシド併用の有意な影響は認められなかった．

2.7.2-22


ペラミビルの CLRは CL の 90%以上の値となり，投与されたペラミビルはほとんどが腎を介

して尿中に排泄されると考えられた．そして，静脈内投与群の CL は 104～116 mL/min となり，

その値は健康成人における糸球体ろ過速度の正常範囲値に相当した．また，プロベネシドの影

響は認められず，尿細管における能動的な分泌を受けないことが示唆された．したがって，糸

球体ろ過，分泌及び再吸収からなる腎排泄機構において，ペラミビルは分泌を受けず，腎クリ

アランスと糸球体ろ過速度がほぼ等しいことから，ペラミビルの腎排泄は主に糸球体ろ過によ

り排泄され，ほとんど分泌及び再吸収しないと考えられた．

なお，ペラミビルの筋肉内投与製剤の BA は約 92～99%であった．

Time (hr)

0 12 24 36 48 60 72

Pera

miv

ir Pl

asm

a C

once

ntra

tion

(ng/

mL)

1

10

100

1000

1000075 mg 静脈内投与

75 mg 筋肉内投与

75 mg 筋肉内投与プロベネシド1 g併用

Time (hr)

0 12 24 36 48 60 72

Pera

miv

ir Pl

asm

a C

once

ntra

tion

(ng/

mL)

1

10

100

1000

10000

100000150 mg 静脈内投与


150 mg 筋肉内投与　プロベネシド1 g併用

Time (hr)

0 12 24 36 48 60 72

Pera

miv

ir Pl

asm

a C

once

ntra

tion

(ng/

mL)

1

10

100

1000

10000

100000300 mg 静脈内投与


300 mg 筋肉内投与プロベネシド1 g併用

(算術平均，n=8～9)

図 2.7.2.2-11 静脈内単回投与，筋肉内単回投与及びプロベネシド併用の筋肉内単回投与時の平均

血漿中濃度推移 (左上図：75 mg 投与，右上図：150 mg 投与，左下図：300 mg 投与)

2.7.2-23


表 2.7.2.2-11 静脈内単回投与 (点滴時間 15 分)，筋肉内単回投与及びプロベネシド併用の筋肉内

単回投与時のペラミビルの薬物動態パラメータの要約

A：静脈内単回投与

平均値 (標準偏差)

B：筋肉内単回投与

平均値 (標準偏差)

C：筋肉内単回投与プロベネシド併用平均値 (標準偏差)

パラメータ投与量

(mg) N= 9 N= 9 N= 8

75 5740 (817)e) 4300 (760) 4550 (975) 150 11100 (2680) 7610 (884)e) 7530 (1420)

Cmaxa) (ng/mL)

300 20400 (1730) 15200 (2370) 15600 (2210) 75 0.25 (0.25-0.27)e) 0.50 (0.50-0.50) 0.50 (0.50-1.00) 150 0.25 (0.23-0.28) 0.56 (0.50-1.00)e) 0.50 (0.50-0.50)

Tmaxb) (hr)

300 0.25 (0.23-0.28) 0.50 (0.50-0.50) 0.50 (0.50-1.00) 75 11000 (1650)e) 10800 (1190) 11000 (1350) 150 24600 (4000) 22700 (3600)e) 21400 (2480)

AUC0-t (ng.hr/mL)

300 47900 (5100) 47200 (5370) 50000 (6310) 75 11000 (1750)f) 10800 (1170) 11000 (1380)f) 150 24700 (4010) 22800 (3610)e) 21500 (2460)

AUCinf (ng.hr/mL)

300 48000 (5130) 47300 (5390) 50100 (6370) 75 13.8 (2.52)f) 25.2 (19.9) 16.5 (5.45)f) 150 26.0 (6.33) 24.8 (3.07)e) 25.2 (3.32)

t1/2，z (hr)

300 21.7 (2.12) 22.8 (2.45) 21.5 (1.98) 75 116 (18.1)f) 117 (12.5) 115 (14.5)f) 150 104 (15.6) 112 (17.2)e) 118 (11.9)

CLc) (mL/min)

300 105 (11.3) 107 (11.3) 101 (12.3) 75 20.0 (2.59)f) 265 (247) 160 (36.1)f) 150 20.2 (3.78) 242 (53.6)e) 257 (45.8)

Vdd) (L)

300 22.4 (2.21) 211 (36.6) 187 (11.7) 75 105 (20.6)g) 111 (14.1)e) 107 (13.9)f) 150 98.4 (29.6)e) 101 (13.1)e) 105 (10.4)

CLR (mL/min)

300 94.9 (23.5)f) 96.5 (12.0) 93.7 (12.4)g) 75 89.5 (5.7)f) 94.9 (6.8)e) 91.4 (6.6) 150 94.1 (18.8)e) 90.7 (6.1)e) 89.7 (8.0)

Ur (%)

300 91.4 (17.3)f) 90.4 (7.2) 94.5 (2.9)g) 75 - 98.6 - 150 - 92.3 -

BA (%)

300 - 98.5 - a) 静脈内投与群では点滴終了時間での濃度を実測値から外挿した．b) 中央値 (範囲)．c) B 及び C 群；CL/F． d) A 群；Vss，B 及び C 群；Vz/F．e) 8 例．f) 7 例．g) 6 例．-：算出せず．

2.7.2.2.5 健康成人での PD 試験及び PK/PD 試験

2.7.2.2.5.1 静脈内投与での Thorough QT/QTc 試験添付資料 5.3.4.1-01

外国人の健康成人 52 例 (男性 26 例，女性 26 例) を対象に，ペラミビル 600 mg 及び 1200 mg

静脈内単回投与，プラセボ及びモキシフロキサシン (MFLX) 400 mg 経口単回投与の 4 群 4 期

クロスオーバーThorough QT/QTc 試験を実施し，ペラミビルの QT/QTc への影響を評価した．プ

ラセボ，ペラミビル 600 mg 及び 1200 mg，MFLX 400 mg 各投与群におけるベースラインから

の QTcF (Fridericia 法による補正 QT 間隔) の変化量 (∆QTcF) の各測定点での平均値を表

2.7.2.2-12 に示す．また，∆QTcF の時間推移を図 2.7.2.2-12 に示す．陽性対照薬の MFLX 投与で

2.7.2-24


の QTcF は延長を示したのに対して，ペラミビル投与時の値は，2 用量共にすべての測定点でプ

ラセボ投与と同程度であり，2 用量間で用量依存性は認められなかった．

表 2.7.2.2-12 ペラミビル，プラセボ及び MFLX 各投与における

ベースラインからの QTcF の変化量 (∆QTcF [msec])

測定時間 (分)

ペラミビル 600 mg 投与

∆QTcF 平均値

ペラミビル 1200 mg 投与

∆QTcF 平均値

プラセボ投与 ∆QTcF 平均値

MFLX 400 mg 投与

∆QTcF 平均値 35 0.64 -0.10 -0.82 4.06 45 -0.85 -0.64 0.14 3.90 60 0.98 1.01 0.79 6.72 75 -0.87 -1.00 -0.66 7.48 90 -0.69 -0.71 -0.80 9.31

150 -0.66 -1.83 -2.11 9.96 210 -1.89 -2.74 -2.14 9.55 270 -3.09 -2.02 -2.23 8.35 390 -8.04 -8.85 -7.70 -0.57 510 -7.20 -9.46 -8.91 -0.85 750 -6.94 -6.56 -7.19 -0.38 990 0.45 0.47 2.18 7.01 1410 -4.56 -4.40 -4.70 2.50

Time postdose (min)

0 120 240 360 480 600 720 840 960 1080 1200 1320 1440

ΔQ

TcF

(mse

c)

-15

-10

-5

0

5

10

15

Peramivir 600 mg Peramivir 1200 mg Placebo MFLX 400 mg

図 2.7.2.2-12 ペラミビル，プラセボ及び MFLX 各投与におけるベースラインからの

QTcF の変化量 (∆QTcF [msec]) の推移

ペラミビル 600 mg及び 1200 mg投与でのプラセボ投与との∆QTcFの差 (∆∆QTcF) の平均

値及びその 95%信頼区間の上限値を表 2.7.2.2-13 に示す．∆∆QTcF の平均値は，両投与量群共

2.7.2-25


(600 mg 及び 1200 mg) すべての測定点で 2 msec 未満であり，その 95%信頼区間の上限値は 5

msec 未満で，事前に設定した QT/QTc 間隔延長の negative (陰性) 判定基準である 10 msec よ

りも低く，ペラミビル 600 mg 及び 1200 mg 静脈内単回投与は QT/QTc 間隔に影響を及ぼさ

ないことが示唆された．また，表 2.7.2.2-14 に示すように，ペラミビルの静脈内投与による血

漿中濃度の増加と ∆∆QTcF の増加との間に明確な関係はみられず，血漿中濃度の増加が QTc

の延長を惹起しないことが示唆された．

表 2.7.2.2-13 ペラミビル 600 mg 及び 1200 mg 投での ∆∆QTcF の平均値及び

その 95%信頼区間の上限値

ペラミビル 600 mg 投与ペラミビル 1200 mg 投与測定時間 (分)

∆∆QTcF 平均値 (msec)

95% 信頼区間の上限値 (msec)

∆∆QTcF 平均値 (msec)

95% 信頼区間の上限値 (msec)

35 1.46 3.69 0.72 2.94 45 -0.99 1.24 -0.79 1.43 60 0.19 2.41 0.21 2.42 75 -0.21 2.01 -0.34 1.86 90 0.11 2.33 0.09 2.30

150 1.45 3.66 0.28 2.48 210 0.25 2.47 -0.60 1.60 270 -0.85 1.37 0.22 2.44 390 -0.34 1.88 -1.15 1.05 510 1.71 3.94 -0.55 1.65 750 0.25 2.48 0.63 2.84 990 -1.73 0.50 -1.71 0.51 1410 0.14 2.37 0.30 2.51

表 2.7.2.2-14 各ペラミビルの血漿中濃度での ∆∆QTcF 推定値と

その 95%信頼区間の上限値

ペラミビル血漿中濃度 (ng/mL)

∆∆QTcF 推定値 (msec) 95% 信頼区間の上限値 (msec)

30.8 -0.37 0.70 620 -0.20 0.68 6390 -0.06 0.89

21300 0.005 1.07 42200 0.04 1.19 128000 0.11 1.39

ペラミビル投与とプラセボ投与での心拍数の変化量はほぼ同じで，臨床的に問題となる変化

はなく，ペラミビルは心拍数に影響しないことが確認された．

QTcF の絶対値及び ∆QTcF に重大な外れ値は認められなかった．∆QTcF が 30 msec を超える

被験者が 600 mg 投与で 1 件 (31 msec) 認められたが，QTcF の絶対値が 450 msec を超える被験

者は認められなかった．

2.7.2-26


陽性対照のMFLX 400 mg 投与における ∆∆QTcFの平均値及びその 95%信頼区間の下限値を表

2.7.2.2-15 に示す．MFLX 投与後 90，150 及び 210 分での ∆∆QTcF の最大値は 12.07 msec であり，

その 95%信頼区間の下限値は 10.23 msec だった．3 測定点それぞれの 95%信頼区間の下限値は

5 msec を超えており，本試験において QT/QTc 延長を検出できる感度があることが確認された．

表 2.7.2.2-15 MFLX とプラセボ投与群との間の ∆QTcF の差 (∆∆QTcF [msec]) と

その 95%信頼区間の下限値

MFLX 400 mg 投与群測定時間 (分) ∆∆QTcF 平均値 (msec) 95% 信頼区間の下限値 (msec) 35 4.87 45 3.76 60 5.93 75 8.13 90 10.11 8.27 150 12.07 10.23 210 11.69 9.85 270 10.58 390 7.13 510 8.06 750 6.81 990 4.83

1410 7.20

ペラミビル 600 mg 及び 1200 mg を静脈内単回投与 (点滴時間 30 分) したときの薬物動態パ

ラメータを表 2.7.2.2-16 に示す．AUCinfはそれぞれ 96950.21 及び 199719.30 ng·hr/mL であった．

点滴開始後 40 分に測定した血漿中濃度 (Cmax) はそれぞれ 43804.08 及び 93206.12 ng/mL で

あった．1200 mg 投与時の AUCinf及び Cmax はそれぞれ 600 mg 投与時のそれらの値の約 2 倍で

あった．

表 2.7.2.2-16 ペラミビル 600 及び 1200 mg 静脈内単回投与 (点滴時間 30 分) したときの

薬物動態パラメータ

PK パラメータペラミビル 600 mg ペラミビル 1200 mg

AUC0-t (ng·hr/mL) 96654.57 ± 17435.72 199162.11 ± 34532.96

AUCinf (ng·hr/mL) 96950.21 ± 17498.60 199719.30 ± 34670.56

Cmaxa) (ng/mL) 43804.08 ± 7561.08 93206.12 ± 14729.62

Tmaxb) (hr) 0.67 (0.67)c) 0.67 (0.67-0.83) 評価対象例数 49 例．算術平均 ± 標準偏差． a) 点滴開始後 40 分の血漿中濃度，b) 中央値 (最小値-最大値)，c) 最小値と最大値が一致．

以上の結果から，ペラミビル 1200 mg までの静脈内単回投与では，QT/QTc 間隔の延長を惹起

しないことが示唆された．

2.7.2-27


2.7.2.2.6 患者における薬物動態試験

2.7.2.2.6.1 第 2 相静脈内単回投与試験添付資料 5.3.5.1-01

国内においてインフルエンザ患者を対象に，ペラミビル 300，600 mg 又はプラセボを静脈内

単回投与し，有効性，安全性及び薬物動態を検討した．30～60 分かけて点滴静注し，点滴終了

直前及び投与開始後 3 日目に，更に可能な場合は投与開始後 2 日目に採血した．また，300 mg

投与群 2 例及び 600 mg 投与群 1 例で，点滴終了直前，点滴終了後 1，2，4，6，8，12，24 及び

48 時間に採血した．300 mg 投与群 99 例及び 600 mg 投与群 99 例 (男性 101 例と女性 97 例) か

ら 558 ポイントの血漿中濃度データを得た．得られた血漿中ペラミビル濃度及び国内第 1 相試

験 (添付資料 5.3.3.1-01 及び 5.3.3.1-02 ) で得られた健康成人男性 36 例，1092 ポイントの血漿中

濃度に基づいて，ポピュレーション薬物動態解析により薬物動態を評価した．

薬物動態モデルとして 3 コンパートメントモデルを用い，CL (クリアランス)，V1 (セントラ

ルコンパートメントの分布容積)，V2及び V3 (末梢コンパートメントの分布容積)，Q1及び Q2 (コ

ンパートメント間のクリアランス) を基本パラメータとした．図 2.7.2.2-13 に血漿中ペラミビル

濃度実測値と解析の結果得られた母集団平均血漿中濃度推移を示す．また，解析の結果得られ

た母集団パラメータ [CL，V1，V2，V3，Q1，Q2，ω (個体間変動) 及び σ (個体内変動)] を表 2.7.2.2-17

に示す．

解析の結果，CL が腎機能 (クレアチニンクリアランス: CLcr) の影響を，V1が体重 (BWT) と

性別 (Gender) の影響を受けることが示唆された．また健康成人とインフルエンザ患者の間の薬

物動態パラメータの差については，CLcr，体重及び性別による調整を行い評価した結果，CL は

健康成人に比べて患者で 22%高く，男性及び女性患者の平均体重での V1の差はそれぞれ 16 及

び 18%となったが，血漿中濃度の変動幅を考慮すると大きな差ではないと判断した．

2.7.2-28


Time after the End of Infusion (hr)

Plas

ma

Con

cent

ratio

n (n

g/m

L)

600 mg 300 mg Simulation (600 mg) Simulation (300 mg)

0 12 24 36 48 601

10

100

1000

10000

100000

点滴終了後からの経過時間に対してプロットした． △: 300 mg，○: 600 mg，実線: 300 mg 投与での母集団平均血漿中濃度推移，破線: 600 mg 投与での母集団平均血

漿中濃度推移

図 2.7.2.2-13 インフルエンザ患者における血漿中ペラミビル濃度実測値と母集団平均

血漿中濃度推移

表 2.7.2.2-17 母集団薬物動態パラメータ

薬物動態パラメータ母集団平均個体間変動 (CV) CL (L/hr) 3.38 + 0.0193 × CLcr 8.14% 健康成人

V1 (L) 5.01 + 0.0509 × BWT - 1.82 × Gender 13.0% CL (L/hr) ( 3.38 + 0.0193 × CLcr) × 1.22 8.14% インフルエンザ患者

V1 (L) 5.01 + 0.0702 × BWT - 1.82 × Gender 13.0% Q1 (L/hr) 6.27

V2 (L) 5.82 10.5% Q2 (L/hr) 0.106

V3 (L) 2.93

共通

個体内変動 13.7% (CV，exponential error)，0.556 (ng/mL，additive error) CLcr: mL/min，BWT: kg，Gender: 男性は 0，女性は 1

2.7.2-29


2.7.2.2.6.2 第 3 相静脈内単回投与試験添付資料 5.3.5.1-02

日本，韓国及び台湾においてインフルエンザ感染患者を対象に，タミフルを対照薬として，

ペラミビル 300 及び 600 mg を静脈内単回投与し，有効性，安全性及び薬物動態を検討した．15

～60 分かけて点滴注入し，点滴終了直前及び投与開始後 3 日目に，更に可能な場合は投与開始

後 2 日目に採血を実施した．300 mg 投与群 364 例及び 600 mg 投与群 362 例 (男性 379 例，女性

347 例) より得られた 2115 ポイントの血漿中濃度データに基づいて，ポピュレーション薬物動

態解析を行い，薬物動態を評価した．

日本，韓国及び台湾の各地域のインフルエンザ患者における血漿中濃度実測値と第 2 相試験

から得られた日本人インフルエンザ患者の血漿中濃度推移を比較したところ，図 2.7.2.2-14 に示

すように第 2 相試験と第 3 相試験における日本人の血漿中濃度推移のプロットはほぼ重なって

おり，また，第 3 相試験において血漿中濃度推移に地域差はほとんどみられなかった．


0 12 24 36 48 60

Plas

ma

Con

cent

ratio

n (n

g/m

L)

1

10

100

1000

10000

100000

1000000Japan 300 mg in Phase 3Korea 300 mg in Phase 3Taiwan 300 mg in Phase 3Japan 300 mg in Phase 2


0 12 24 36 48 60

Plas

ma

Con

cent

ratio

n (n

g/m

L)

1

10

100

1000

10000

100000

1000000Japan 600 mg in Phase 3Korea 600 mg in Phase 3Taiwan 600 mg in Phase 3Japan 600 mg in Phase 2

上図：300 mg 投与，下図：600 mg 投与．点滴終了後からの経過時間に対してプロットした． ○: 日本，□: 韓国，△: 台湾，×: 第 2 相試験

図 2.7.2.2-14 各地域のインフルエンザ患者における血漿中濃度と第 2 相試験における

日本人インフルエンザ患者における血漿中濃度推移との比較

2.7.2-30


薬物動態モデルとして 3 コンパートメントモデルを用い，CL (クリアランス)，V1 (セントラ

ルコンパートメントの分布容積)，V2及び V3 (末梢コンパートメントの分布容積)，Q1及び Q2 (コ

ンパートメント間のクリアランス) を基本パラメータとした．国内第 1 相試験の健康成人，第 2

相試験のインフルエンザ患者及び海外第 1 相試験の健康成人，腎障害者及び高齢者にペラミビ

ルを静脈内投与したときの血漿中ペラミビル濃度に基づいたポピュレーション薬物動態解析の

結果 (2.7.2.3.4 項参照)，CLcr 及び年齢が CL の，BWT が V1の変動要因となることが示唆され

たため，CLcr 及び年齢を CL の，BWT を V1の変動要因としてモデルに組み込み解析した．解

析の結果得られた母集団パラメータ [CL，V1，V2，V3，Q1，Q2，ω (個体間変動) 及び σ (個体

内変動)] を表 2.7.2.2-18 に示す．CL に CLcr 及び年齢，並びに V1に体重を調整して評価した結

果，台湾のインフルエンザ患者では，台湾以外の地域のインフルエンザ患者に比べて，CL 及び

V1 はそれぞれ 8%小さかった．しかし，その薬物動態パラメータの差は小さく，各地域のイン

フルエンザ患者の血漿中濃度推移及び母集団平均血漿中濃度推移曲線 (図 2.7.2.2-15) は類似し

ており，アジア人での地域差は臨床使用上意味のある差ではないと判断した．


PK パラメータ母集団平均個体間変動 (CV)CL (L/hr) ( 4.58 + 2.69 × CLcr / 101 - 0.509 × Age / 35) × (1 - 0.0784 ×

Region) 11.7%

V1 (L) ( 2.34 + 6.66 × BWT / 62.1) × (1 - 0.0806 × Region) 13.8% Q1 (L/hr) 2.09 -

V2 (L) 3.70 - Q2 (L/hr) 0.118 -

V3 (L) 2.68 - 個体内変動 21.7% (CV，exponential error)

CLcr: mL/min，Age: years old，BWT: kg，Region: 日本及び韓国は 0，台湾は 1

2.7.2-31



0 12 24 36 48 60

Plas

ma

Con

cent

ratio

n (n

g/m

L)

1

10

100

1000

10000

100000

1000000Japan 300 mgKorea 300 mgTaiwan 300 mgSimulation Japan 300 mg Simulation Korea 300 mgSimulation Taiwan 300 mg


0 12 24 36 48 60

Plas

ma

Con

cent

ratio

n (n

g/m

L)

1

10

100

1000

10000

100000

1000000Japan 600 mgKorea 600 mgTaiwan 600 mgSimulation Japan 600 mgSimulation Korea 600 mgSimulation Taiwan 600 mg

上図：300 mg 投与，下図：600 mg 投与．点滴終了後からの経過時間に対してプロットした． ○: 日本，□: 韓国，△: 台湾，実線: 日本人母集団平均血漿中濃度推移，破線: 韓国人母集団平均血漿

中濃度推移，点線: 台湾人母集団平均血漿中濃度推移

図 2.7.2.2-15 インフルエンザ患者における血漿中ペラミビル濃度実測値と

各地域の母集団平均血漿中濃度推移

2.7.2-32


2.7.2.2.6.3 第 3 相ハイリスク患者に対する静脈内投与試験添付資料 5.3.5.2-01

ハイリスク因子 (コントロール不良の糖尿病，薬物治療中の慢性呼吸器疾患及び免疫機能を

抑制する薬剤を使用中) を 1 つ以上有する患者を対象に実施した第 3 相静脈内投与試験におい

て，ペラミビル 300 及び 600 mg を 1 日 1 回 1～5 日間静脈内投与したときの有効性，安全性及

び薬物動態を検討した．15～60 分かけて点滴注入し，点滴終了直前，2 日目の投与直前及び最

終投与の翌日に，更に可能な場合は初回投与 12 時間後までの任意の時間に採血した．300 mg

投与群 21 例及び 600 mg 投与群 21 例で，男性 16 例と女性 26 例から得られた 134 ポイントの血

漿中濃度データを，国内第 1 相静脈内反復投与試験での健康成人並びに第 2 相及び第 3 相静

脈内単回投与試験での通常のインフルエンザ患者における血漿中濃度推移と比較したところ，

血漿中濃度は類似していた (図 2.7.2.2-16)．ハイリスク因子が血漿中濃度へ及ぼす影響の程度を

検討したところ，図 2.7.2.2-17 に示すように，ハイリスク因子と血漿中濃度との関係に明確な傾

向はみられなかった．一方，正常腎機能 (CLcr ≥ 70 mL/min) と腎機能が低下している (CLcr <

70 mL/min) 患者での血漿中濃度を比較したところ，図 2.7.2.2-18 に示すように，腎機能が低下

している患者では，消失相での血漿中濃度が正常腎機能患者に比べわずかに高い傾向を示した．

以上の結果から，ハイリスク因子を有する患者の血漿中濃度レベルは通常のインフルエンザ

患者の血漿中濃度レベルと類似すると判断した．また，通常のインフルエンザ患者と同様にハ

イリスク因子を有する患者においても，腎機能が薬物動態への変動要因であると考えられた．

2.7.2-33



0 12 24 36 48 60 72 84 96

Plas

ma

Con

cent

ratio

n (n

g/m

L)

1

10

100

1000

10000

100000

1000000100 mg Healthy Subjects200 mg Healthy Subjects400 mg Healthy Subjects800 mg Healthy Subjects600 mg Patients with High Risk Factors300 mg Patients with High Risk Factors


0 12 24 36 48 60 72 84 96

Plas

ma

Con

cent

ratio

n (n

g/m

L)

1

10

100

1000

10000

100000

1000000

図 2.7.2.2-16 ハイリスク因子を有するインフルエンザ患者の血漿中濃度推移と健康成人 (上図)

及び通常のインフルエンザ患者 (下図) の血漿中濃度推移との比較

○ Normal influenza patients

● Influenza patients with high risk factors

2.7.2-34



0 12 24 36 84 96

Plas

ma

Con

cent

ratio

n (n

g/m

L)

1

10

100

1000

10000

100000

1000000


0 12 24 36 84 96

Plas

ma

Con

cent

ratio

n (n

g/m

L)

1

10

100

1000

10000

100000

1000000

○: コントロール不良の糖尿病，▲: 薬物治療中の慢性呼吸器疾患，▽: 免疫機能を抑制する薬剤

を使用中，■: 薬物治療中の慢性呼吸器疾患かつ免疫機能を抑制する薬剤を使用中

図 2.7.2.2-17 ハイリスク因子ごとの血漿中濃度 (上図: 300 mg 投与，下図: 600 mg 投与)

2.7.2-35



0 12 24 36 84 96

Plas

ma

Con

cent

ratio

n (n

g/m

L)

1

10

100

1000

10000

100000

1000000300 mg, CLcr >= 70 mL/min600 mg, CLcr >= 70 mL/min300 mg, CLcr < 70 mL/min600 mg, CLcr < 70 mL/min

図 2.7.2.2-18 ハイリスク因子を有するインフルエンザ患者の腎機能別血漿中濃度推移

2.7.2-36


2.7.2.3 全試験を通しての結果の比較と解析背景及び概観

2.7.2.3.1 血漿中薬物動態 (日本人)

2.7.2.3.1.1 血漿中濃度推移

国内第 1 相静脈内反復投与試験 (添付資料 5.3.3.1-01 ) 及び国内第 1 相静脈内高用量試験

(添付資料 5.3.3.1-02 ) にて，日本人健康成人男性において，ペラミビル 100，200 及び 400 mg を

1 日目及び 3 日目から 8 日目まで (6 日間) 1 日 1 回静脈内反復投与での初回投与時及びペラミビ

ル 800 mg を静脈内単回投与時の血漿中濃度推移を図 2.7.2.3-1 に示す．また，ペラミビル 100，

200 及び 400 mg を 1 日目及び 3 日目から 8 日目まで (6 日間) 1 日 1 回静脈内反復投与時及びペ

ラミビル 800 mg を 1 日 1 回 6 日間静脈内反復投与時の血漿中濃度推移を図 2.7.2.3-2 に示す．

血漿中濃度は用量比例的に増加し，反復投与によってほとんど蓄積せず，血漿中トラフ濃度

推移から反復投与開始後 3 日以内に定常状態に達することが確認された．また，初回投与時の

AUCinfと最終回投与時の AUCτの比は 0.902～1.031 であり，その 90%信頼区間は 0.8～1.25 の範

囲内にあったことから，ペラミビルの薬物動態は反復投与によりほとんど変化しないことが確

認された．

国内第 1 相反復投与試験 (添付資料 5.3.3.1-01 ) 及び国内第 1 相高用量試験 (添付資料

5.3.3.1-02 ) において，ペラミビル 100～400 mg 静脈内反復投与の初回投与後 48 時間までの t1/2,z

の平均値は 4.0～6.7 時間 (800 mg 静脈内単回投与後 72 時間までの t1/2,zの平均値は 23.7 時間．

800 mg 静脈内初回投与後 24 時間までの t1/2,zの平均値は 3.1 時間) で，100～800 mg 静脈内反復

投与の最終回投与後 72 時間までの t1/2,zの平均値は 23.6～29.3 時間となり，初回投与時と最終回

投与時で t1/2,zの平均値は大きく異なったが，これは血漿中濃度推移の終末相として t1/2,zの推定

に使用した時点の違いによるものと考えられた．初回投与時と最終回投与時の Cmax 及び AUC

(初回投与時：AUCinf，最終回投与時：AUCτ) は概ね一定であり，薬物動態は反復投与により変

化しないと考えられ，100～800 mg 静脈内初回投与時の平均滞留時間 (MRT) の平均値は 2.44

～2.83 時間であることから，血漿からペラミビルの大部分が消失するまでの消失半減期は約 2

～3 時間程度と判断した．

Time (hr)

0 4 8 12

Plas

ma

Con

cent

ratio

n (n

g/m

L)

20000

40000

60000

80000

100000

120000 800 mg400 mg200 mg100 mg


図 2.7.2.3-1 ペラミビル静脈内単回投与時の平均血漿中濃度時間推移 (普通軸)

2.7.2-37


Time (hr)

Plas

ma

Con

c. (n

g/m

L)100mg200mg400mg800mg

0 24 48 72 96 120 144 168 192 216 240

20000

40000

60000

80000

100000

120000

Time (hr)

Plas

ma

Con

c. (n

g/m

L)

100mg200mg400mg800mg

0 24 48 72 96 120 144 168 192 216 2401

10

100

1000

10000

100000

1000000

(算術平均値 ± 標準偏差)

図 2.7.2.3-2 日本人健康成人男性におけるペラミビルの静脈内反復投与時の血漿中濃度推移

(上図:普通軸濃度表示，下図:対数軸濃度表示)

2.7.2.3.1.2 投与量比例性


5.3.3.1-02 ) におけるデータから，日本人健康成人男性にペラミビル 100，200 及び 400 mg 静脈

内初回投与し，その 48 時間後から 1 日 1 回 6 日間静脈内反復投与したときの初回投与時及びペ

ラミビル 800 mg を静脈内単回投与したときのペラミビルの Cmax 及び AUC を表 2.7.2.3-1 に，

ペラミビルの Cmax 及び AUC と投与量との関係を図 2.7.2.3-3 に示す．Cmax 及び AUC はほぼ

投与量に比例して増加し，静脈内単回投与において 100 mg から 800 mg までの投与量範囲で，

薬物動態の用量線形性が確認された．

2.7.2-38


表 2.7.2.3-1 日本人健康成人男性におけるペラミビルの単回又は初回静脈内投与時の

Cmax 及び AUC

投与量 (mg) 点滴時間 (分) Cmax (ng/mL) AUC0-t (ng·hr/mL) AUCinf (ng·hr/mL) 100 15 10800 (28.3%) 17407 (11.0%) 17423 (11.0%) 200 15 21000 (7.7%) 33508 (10.8%) 33532 (10.8%) 400 15 46300 (14.8%) 62855 (13.9%) 62904 (13.9%) 800 15 85200 (17.1%) 132286 (15.5%) 132510 (15.5%)

評価対象例数各群 6 例幾何平均 (幾何変動係数)

Dose (mg)

Cm

ax (n

g/m

L)

0 200 400 600 800 1000

40000

80000

120000

Dose (mg)

AU

C0-

t (ng

. hr/m

L)

0 200 400 600 800 1000

40000

80000

120000

160000

Dose (mg)

AU

Cin

f (ng

. hr/m

L)

0 200 400 600 800 1000

40000

80000

120000

160000

(幾何平均値 ± 幾何標準偏差)

図 2.7.2.3-3 日本人健康成人男性におけるペラミビルの静脈内単回又は初回投与時の投与量と

Cmax 及び AUC の関係

(左上図:Cmax，左下図:AUC0-t，右下図:AUCinf)

また，ペラミビル 100，200，400 及び 800 mg 1 日 1 回静脈内反復投与後 (6 日間) 最終回投

与時のペラミビルの Cmax 及び AUC を表 2.7.2.3-2 に，ペラミビルの Cmax 及び AUC と投与量

との関係を図 2.7.2.3-4 に示す．Cmax 及び AUC はほぼ投与量に比例して増加しており，静脈内

反復投与において 100 mg から 800 mg までの投与量範囲で，薬物動態の用量線形性が確認され

た．

2.7.2-39


表 2.7.2.3-2 日本人健康成人男性におけるペラミビルの静脈内反復投与時の Cmax 及び AUC

投与量 (mg) 点滴時間 (分) Cmax (ng/mL) AUCτ (ng·hr/mL) 100 15 10800 (17.8%) 16377 (9.2%) 200 15 19600 (12.2%) 30231 (10.1%) 400 15 44700 (18.7%) 64825 (14.8%) 800 15 84700 (14.7%) 130876 (9.6%)

評価対象例数各群 6 例幾何平均 (幾何変動係数)

Dose (mg)

Cm

ax (n

g/m

L)

0 200 400 600 800 1000

40000

80000

120000

Dose (mg)

AU

Cτ (

ng. hr

/mL)

0 200 400 600 800 1000

40000

80000

120000

160000

(幾何平均値 ± 幾何標準偏差)

図 2.7.2.3-4 日本人健康成人男性におけるペラミビルの静脈内反復投与時の

投与量と Cmax 及び AUC の関係

第 2 相 (添付資料 5.3.5.1-01 ) 及び第 3 相 (添付資料 5.3.5.1-02 ) 静脈内投与試験における用量

である 300 mg 及び 600 mg を単回及び反復投与したときの健康成人におけるペラミビルの血漿

中 Cmax 及び AUC を，国内第 1 相静脈内投与試験における 400 mg 投与時の Cmax 及び AUC

の幾何平均値を基に用量比例換算により推定し，表 2.7.2.3-3 に示す．

表 2.7.2.3-3 ペラミビル 300 mg 及び 600 mg 単回及び反復投与時の Cmax 及び AUC の推定値

投与量 (mg) 点滴時間 (分) Cmax (ng/mL) AUCa) (ng·hr/mL) 300 15 34700 47178

単回投与 600 15 69500 94356 300 15 33500 48619

反復投与 600 15 67100 97238

国内第 1 相静脈内投与試験における 400 mg 投与時の Cmax 及び AUCinf から比例換算による推定値 a) 単回投与：AUCinf，反復投与：AUCτ

2.7.2-40


2.7.2.3.2 代謝，排泄とその臨床的な意味


5.3.3.1-02 ) では，ペラミビル 100，200 及び 400 mg を静脈内初回投与し，その 48 時間後から 1

日 1 回 6 日間静脈内反復投与及び 800 mg を静脈内単回及び反復投与したときの尿中排泄につい

て評価した．表 2.7.2.3-4 に未変化体の累積尿中排泄率 (総投与量に対する総尿中排泄量の割合)

の平均 (± 標準偏差) 及び投与回ごとの被験者個々の尿中未変化体排泄率の範囲 (最小値～最

大値) を示す．

表 2.7.2.3-4 日本人健康成人男性におけるペラミビル未変化体の累積尿中排泄率

投与量 (mg) 用法累積尿中排泄率 a) 投与回ごとの尿中排泄率 b) 100 1 日 1 回 91.47% (± 3.19) 81.18-100.03% 200 1 日 1 回 77.17% (± 17.88) 14.03-100.38% 400 1 日 1 回 92.60% (± 7.47) 29.20-104.61% 400 1 日 2 回 80.22% (± 12.77) 28.91-103.52% 800 単回 94.43% (± 2.30) 91.00-97.16% 800 1 日 1 回 85.09% (± 5.32) 36.43-94.22%

a) 算術平均 (± 標準偏差)，b) 最小値-最大値，評価対象例数各群 6 例

未変化体の累積尿中排泄率は各投与群の平均値として 77.17～94.43%と，いずれの投与群でも

高かった．一方，投与回ごとの被験者個々の尿中未変化体排泄率の範囲は 200 mg (1 日 1 回)，

400 mg (1 日 1 回)，400 mg (1 日 2 回)，800 mg (反復) 投与群では被験者間及び投与回間でのば

らつきが大きく，投与回によっては尿中未変化体排泄率が 50%以下の被験者がみられた．なお，

非常に低い尿中排泄率が観察された回の前後で尿中排泄率が 100%を超えることはなかった．一

方，100 mg 投与群及び 800 mg 単回投与群では，すべての投与回において被験者個々の尿中未

変化体排泄率は高く，被験者間及び投与回間でのばらつきは小さかった．

200 mg 1日 1回静脈内反復投与したときの被験者個々の血漿中濃度推移を図 2.7.2.3-5に示す．

ペラミビルの静脈内反復投与時の血漿中濃度推移は，個体間及び個体内でのばらつきは小さく，

また，ペラミビルは投与終了後速やかに血漿中から消失し，反復投与や投与量の増大によって

血漿中薬物動態が変化しないことが示されている (2.7.2.3.1.1 及び 2.7.2.3.1.2 項参照)．また，400

mg 1 日 1 回反復投与群において代謝物を探索した結果，血漿中及び尿中に代謝物は検出されな

かったこと (2.7.2.2.1.4 項参照)，及びヒト肝細胞を用いた in vitro 代謝試験系においても代謝物

は検出されなかったことから，ペラミビルはヒトにおいてほとんど代謝されないことが示唆さ

れた (2.7.2.2.1.3 項参照)．更に，ラット及びサルにおいて静脈内投与されたペラミビルのほとん

どは未変化体として尿中に排泄されることが示され (2.6.4.9.1 項参照)，ラットにおいてペラミ

ビルの薬物動態は反復投与の影響を受けないことが示された (2.6.4.9.2 項参照)．以上の結果か

ら，ヒトにおいても静脈内投与されたペラミビルのほとんどは未変化体として尿中に排泄され，

ペラミビルの薬物動態は反復投与の影響を受けないと考えられる．したがって，投与回ごとの

尿中排泄率が 50%以下となる被験者が観察された 200 mg (1 日 1 回)，400 mg (1 日 1 回)，400 mg

(1 日 2 回)，800 mg (反復) 投与群では，原因は特定できていないものの，薬物動態の変化やば

2.7.2-41


らつきによるものとは考えにくく，被験者によっては蓄尿が十分な精度で実施されず，また尿

サンプルの取扱い・管理が十分ではなかった等，尿中排泄量の測定に問題があった可能性があ

ると推察された．

適切に尿中排泄率の評価が行われたと考えられる 100 mg 反復投与群及び 800 mg 単回投与群

では累積尿中排泄率は平均値として 91.47%及び 94.43%であった．また，各投与群での初回投与

後 48 時間までの尿中排泄率は平均値として 86.25～95.36%であった．尿中排泄率は用量に関わ

らず一定と考えられた．

Time (hr)

Plas

ma

Con

c. (n

g/m

L)

121 122 123 125 127 128

0 24 48 72 96 120 144 168 192 216 240

5000

10000

15000

20000

25000

Time (hr)

Plas

ma

Con

c. (n

g/m

L)

121 122 123 125 127 128

0 24 48 72 96 120 144 168 192 216 2401

10

100

1000

10000

100000

図 2.7.2.3-5 日本人健康成人男性におけるペラミビルの 200 mg 1 日 1 回静脈内反復投与時の

個人ごとの血漿中濃度推移

(上図:普通軸濃度表示，下図:対数軸濃度表示)

2.7.2-42


2.7.2.3.3 上気道分泌液への移行性


5.3.3.1-02 ) にて，日本人健康成人男性にペラミビル 100，200，400 及び 800 mg を静脈内反復投

与したときの，静脈内単回又は初回投与時及び最終回投与時の咽頭分泌液中未変化体濃度推移

をそれぞれ，図 2.7.2.3-6 及び図 2.7.2.3-7 に示す．また，静脈内単回又は初回投与時及び最終回

投与時の鼻腔分泌液中未変化体濃度推移を図 2.7.2.3-8 及び図 2.7.2.3-9 に示す．

Time (hr)

Con

cent

ratio

n (n

g/m

L) i

n Th

roat

Sec

retio

n

100 mg200 mg400 mg800 mg

0 6 12 18 24 30 36 42 48

1000

2000

3000

4000

Time (hr)

Con

cent

ratio

n (n

g/m

L) i

n Th

roat

Sec

retio

n

100 mg200 mg400 mg800 mg

0 6 12 18 24 30 36 42 48

1

10

100

1000

10000


図 2.7.2.3-6 日本人健康成人男性におけるペラミビルの静脈内単回又は初回投与時の

咽頭分泌液中濃度推移

(左図:普通軸濃度表示，右図:対数軸濃度表示)

Time (hr)

Con

cent

ratio

n (n

g/m

L) i

n Th

roat

Sec

retio

n

100 mg200 mg400 mg800 mg

0 6 12 18 24 30 36 42 48

1000

2000

3000

4000

Time (hr)

Con

cent

ratio

n (n

g/m

L) i

n Th

roat

Sec

retio

n

100 mg200 mg400 mg800 mg

0 6 12 18 24 30 36 42 48

1

10

100

1000

10000


図 2.7.2.3-7 日本人健康成人男性におけるペラミビルの静脈内最終回投与時の

咽頭分泌液中濃度推移


2.7.2-43


Time (hr)

Con

cent

ratio

n (n

g/m

L)

in N

asal

Sec

retio

n

100 mg200 mg400 mg800 mg

0 6 12 18 24 30 36 42 48

1000

2000

3000

4000

5000

Time (hr)

Con

cent

ratio

n (n

g/m

L)

in N

asal

Sec

retio

n

100 mg200 mg400 mg800 mg

0 6 12 18 24 30 36 42 48

1

10

100

1000

10000


図 2.7.2.3-8 日本人健康成人男性におけるペラミビルの静脈内単回又は初回投与時の

鼻腔分泌液中濃度推移


Time (hr)

Con

cent

ratio

n (n

g/m

L)

in N

asal

Sec

retio

n

100 mg200 mg400 mg800 mg

0 6 12 18 24 30 36 42 48

1000

2000

3000

4000

5000

Time (hr)

Con

cent

ratio

n (n

g/m

L)

in N

asal

Sec

retio

n

100 mg200 mg400 mg800 mg

0 6 12 18 24 30 36 42 48

1

10

100

1000

10000


図 2.7.2.3-9 日本人健康成人男性におけるペラミビルの静脈内最終回投与時の

鼻腔分泌液中濃度推移


2.7.2-44


ペラミビル 100，200，400 及び 800 mg を静脈内反復投与したときの，静脈内単回並びに初回

投与時及び最終回投与時の咽頭分泌液中薬物動態パラメータを表 2.7.2.3-5 に，鼻腔分泌液中薬

物動態パラメータを表 2.7.2.3-6 に示す．

表 2.7.2.3-5 日本人健康成人男性におけるペラミビルの静脈内反復投与時の

咽頭分泌液中薬物動態パラメータ

比 (咽頭分泌液/血漿) 投与量 (mg)

投与 Tmaxa) Cmax

(ng/mL) AUCb)

(ng·hr/mL) Cmax 比 C24 比 AUC 比初回 0.50 (0.50-2.00) 173 (50.5) 535 (33.9) 0.016 (76.0) - 0.031 (33.8)

100 最終回 0.50 (0.50-2.00) 254 (46.2) 857 (38.7) 0.023 (44.0) 0.937 (-)c) 0.052 (40.9)初回 1.25 (0.50-2.00) 608 (61.2) 1893 (47.5) 0.029 (61.2) 0.473 (118)d) 0.056 (47.4)

200 最終回 0.50 (0.50-2.00) 553 (39.5) 1708 (37.4) 0.028 (39.9) 0.454 (60.6) 0.056 (33.9)初回 0.50 (0.50-2.00) 870 (45.3) 2909 (36.5) 0.019 (38.3) 0.443 (132)e) 0.046 (23.3)

400 最終回 0.50 (0.50-2.00) 1060 (49.9) 3386 (49.2) 0.024 (37.8) 0.433 (77.5)f) 0.052 (37.2)単回 0.50 (0.50-2.00) 1590 (53.9) 5015 (57.5) 0.019 (55.2) 0.342 (69.1) 0.038 (50.6)

800 最終回 0.50 (0.50-2.00) 2050 (66.0) 7990 (43.4) 0.024 (60.1) 0.415 (25.3) 0.061 (39.4)

評価対象例数各群 6 例．幾何平均値 (幾何変動係数 [%])．C24：投与後 24 時間濃度．-：算出できず． a) 中央値 (範囲)．b) 初回投与時: AUC0-t，最終回投与時: AUCτ，c) 4 例，d) 2 例，e) 3 例，f) 5 例．

表 2.7.2.3-6 日本人健康成人男性におけるペラミビルの静脈内反復投与時の

鼻腔分泌液中薬物動態パラメータ

比 (鼻腔分泌液/血漿) 投与量 (mg)

投与 Tmaxa) Cmax

(ng/mL) AUCb)

(ng·hr/mL) Cmax 比 C24 比 AUC 比初回 0.50 (0.50-2.00) 305 (44.6) 1643 (33.1) 0.028 (47.2) 1.189 (67.7)c) 0.094 (31.3)

100 最終回 1.25 (0.50-2.00) 379 (68.7) 2184 (57.1) 0.037 (73.3) 1.293 (51.5) 0.133 (60.8) 初回 2.00 (0.50-2.00) 455 (56.9) 2327 (56.7) 0.022 (56.6) 0.590 (35.2) 0.069 (47.1)

200 最終回 0.50 (0.50-2.00) 517 (45.1) 2388 (37.6) 0.026 (35.1) 0.652 (29.1) 0.079 (34.2) 初回 2.00 (0.50-2.00) 1180 (21.9) 4809 (17.2) 0.026 (28.8) 0.640 (50.2) 0.076 (22.9)

400 最終回 1.25 (0.50-2.00) 944 (60.0) 4850 (36.2) 0.021 (62.7) 0.899 (47.2) 0.075 (39.9) 単回 2.00 (0.50-2.00) 2920 (56.3) 11625 (52.2) 0.034 (50.1) 0.470 (126) 0.088 (41.5)

800 最終回 1.25 (0.50-2.00) 1580 (41.3) 9668 (30.7) 0.019 (40.1) 0.533 (22.5) 0.074 (31.5)

評価対象例数各群 6 例．幾何平均値 (幾何変動係数 [%])．C24：投与後 24 時間濃度． a) 中央値 (範囲)．b) 初回投与時: AUC0-t，最終回投与時: AUCτ，c) 5 例．

ペラミビル 100～800 mg 単回又は初回投与時の咽頭分泌液中及び鼻腔分泌液中濃度推移は，

咽頭分泌液中 Cmax は 173～1590 ng/mL 及び鼻腔分泌液中 Cmax は 305～2920 ng/mL となり，ペ

ラミビル 100～800 mg 投与での上気道分泌液中の薬物濃度は投与量に依存して高くなることが

確認された．咽頭分泌液中の Cmax は血漿中に比し初回投与時は 1.6～2.9%，最終回投与時は

2.3～2.9%，咽頭分泌液中の投与 24時間後濃度 (C24) は血漿中に比し初回投与時は 34.2～47.3%，

最終回投与時は 41.5～93.7%であった．鼻腔分泌液中の Cmax は血漿中に比し初回投与時は 2.2

～3.4%，最終回投与時は 2.1～3.7%，鼻腔分泌液中の投与 24 時間後濃度 (C24) は血漿中に比し

2.7.2-45


初回投与時は 47.0～119%，最終回投与時は 53.3～129%であった．咽頭分泌液中の AUC は血漿

中に比し初回投与時は 3.1～5.6%，最終回投与時は 5.2～6.1%，鼻腔分泌液中では初回投与時は

6.9～9.4%，最終回投与時は 7.4～13.3%であった．また，上気道中では反復投与によりわずかに

蓄積することが示された．

インフルエンザ感染患者の上気道 (鼻腔，咽頭，気管) はインフルエンザウイルスの主な感染

部位であり，細胞への吸着，細胞内でのゲノムの複製，ウイルスたん白質の合成，粒子形成な

ど，様々なステージのウイルスが混在していると考えられ，上気道分泌液中濃度はペラミビル

のウイルス NA の阻害を介した直接的な増殖抑制作用に関係すると考えられる．すなわち，ウ

イルス複製の 1 サイクルに要する時間 (一般的なインフルエンザウイルスの複製サイクルに要

するは 4～6 時間 3))，ペラミビルに対するウイルス NA の IC50以上の上気道分泌液中濃度で阻害

効果が機能すれば，どのステージに存在するウイルスも細胞からの遊離ステップで抑制し，ウ

イルス増殖の効率は著しく悪くなると考えられる．表 2.7.2.3-7 に第 2 相静脈内単回投与試験，

第 3 相静脈内単回投与及び第 3 相ハイリスク患者に対する静脈内投与試験で臨床分離された

ウイルス株 (A/H1，A/H3，A/-及び B 型) の IC50の要約統計量を示す．また，表 2.7.2.3-8 に国

内第 1 相臨床試験における上気道分泌液中濃度に基づいて計算した，300 及び 600 mg 15 分間

静脈内単回投与時の咽頭分泌液中及び鼻腔分泌液中濃度の推定値を示す．300 mg 投与時の濃度

は 200 及び 400 mg 投与時の濃度を平均することにより，600 mg 投与時の濃度は 400 及び 800 mg

投与時の濃度を平均することによって推定した．臨床分離されたウイルス株で最も高い IC50 を

示した第 3 相臨床試験における A/H1 株のペラミビルに対する IC50 の平均 (標準偏差) は 22.2

(4.4) ng/mL であり，300 mg 投与においては咽頭分泌液中濃度及び鼻腔分泌液中濃度でそれぞれ

6 時間及び 12 時間にわたって，600 mg 投与においては咽頭分泌液中濃度及び鼻腔分泌液中濃度

でそれぞれ 12 時間及び 24 時間にわたって，IC50 よりも高いと予想される．従って，ペラミビ

ル 300 mg 及び 600 mg 静脈内単回投与では，一般的なインフルエンザウイルスの複製サイクル

に要する 4～6 時間よりも長時間，上気道分泌液において IC50値を上回る濃度が持続するものと

考えられる．さらに，ペラミビルはウイルスに一旦，結合すると解離しにくいという特性

(2.6.2.2.3.5 項参照) を有することから，ペラミビルの組織内濃度が IC50 を下回った後も，ウイ

ルスの NA に対する阻害作用が持続することが期待される．

2.7.2-46


表 2.7.2.3-7 インフルエンザウイルスの亜型ごとのペラミビルに対する IC50 (ng/mL)

亜型相 N Mean SD Min Median Max 第 2 相 158 1.4060 0.9605 0.5610 1.1500 9.4300

第 3 相単回 593 22.2482 4.3737 0.4140 21.5900 100.0000 A/H1 第 3 相ハイリスク 16 21.7906 2.1178 16.1870 21.9650 25.0200

第 2 相 69 1.4807 0.4026 1.0600 1.3600 3.5100 第 3 相単回 323 0.8284 0.1723 0.4490 0.8150 2.1310 A/H3

第 3 相ハイリスク 13 0.8493 0.0990 0.7240 0.8330 1.0230 第 2 相 6 1.1498 0.4282 0.5550 1.1100 1.7200

第 3 相単回 46 14.0901 9.9833 0.5660 19.3260 26.2580 A/- 第 3 相ハイリスク 1 23.2130 --- 23.2130 23.2130 23.2130

第 2 相 3 2.8100 0.1900 2.6200 2.8100 3.0000 第 3 相単回 70 3.5132 0.3855 2.1800 3.5825 4.3280 B

第 3 相ハイリスク 3 3.4793 0.0610 3.4130 3.4920 3.5330

表 2.7.2.3-8 ペラミビル 300 及び 600 mg を静脈内単回投与したときの推定上気道分泌液中濃度

点滴 (15 分) 開始後経過時間上気道分泌液中濃度投与量

0.5 時間 2 時間 6 時間 12 時間 24 時間 300 mg 697 643 79 13 6 咽頭分泌液中

濃度 (ng/mL) 600 mg 1265 899 158 26 14 300 mg 656 752 163 38 13 鼻腔分泌液中

濃度 (ng/mL) 600 mg 1800 1860 369 76 25

2.7.2.3.4 ポピュレーション薬物動態解析

添付資料 5.3.3.5-03

国内第 1 相試験の健康成人 (添付資料 5.3.3.1-01 及び 5.3.3.1-02 )，第 2 相静脈内単回投与試験

のインフルエンザ患者 (添付資料 5.3.5.1-01 ) 及び海外第 1 相試験の健康成人 (添付資料

5.3.3.1-05 )，腎障害者 (添付資料 5.3.3.3-01 ) 及び高齢者 (添付資料 5.3.3.3-02 ) にペラミビルを静

脈内投与したときの血漿中ペラミビル濃度に基づいて，ポピュレーション薬物動態解析により

薬物動態を評価した (「国内第 1 相，2 相及び海外第 1 相試験の併合ポピュレーション薬物動態

解析」と略す)．解析に用いた試験概要を表 2.7.2.3-9 に示す．国内第 1 相試験で得られた健康成

人男性 36 例の 1092 ポイント，第 2 相試験で得られたインフルエンザ感染患者男性 101 例と女

性 97 例の 558 ポイント及び海外第 1 相試験で得られた健康成人男性 32 例と女性 16 例の 708 ポ

イント，健康高齢者男性 10 例と女性 10 例の 454 ポイント及び腎障害者男性 15 例と女性 15 例

の 387 ポイントの血漿中濃度データを用いた．図 2.7.2.3-10 に年齢，体重，性別，Scr 及び CLcr

のヒストグラムを示す．

2.7.2-47


表 2.7.2.3-9 ポピュレーション薬物動態解析に用いた試験概要

試験名添付資料番号用量用法被験者人数採血数

国内第 1 相静脈内反復投与試

験 5.3.3.1-01 100-400 mg 1 日 1 回，

1 日 2 回健康成人 24 792

国内第 1 相静脈内高用量試験 5.3.3.1-02 800 mg 単回， 1 日 1 回

健康成人 12 300

第 2 相静脈内単回投与試験 5.3.5.1-01 300，600 mg 単回患者 198 558 海外第 1 相静脈内単回/反復

投与試験 5.3.3.1-05 1，2，4，8 mg/kg，

2，4 mg/kg 単回，

1 日 2 回健康成人 48 708

第 1 相高齢者に対する静脈内

PK 試験 5.3.3.3-02 4 mg/kg 1 日 2 回高齢者 20 454

第 1 相腎障害患者に対する静

脈内 PK 試験 5.3.3.3-01 2 mg/kg 単回腎障害者 30 387

Age

Age (years old)

<30 30-40 40-50 50-60 60-70 70-

n of

subj

ects

0

20

40

60

80

100

120

140

160

Healthy JapaneseJapanese patientsUS volunteers

BWT

BWT (kg)

<50 50-60 60-70 70-80 80-90 90-

n of

subj

ects

0

20

40

60

80

100


Scr

Scr (mg/dL)

<0.5 0.5-0.6 0.6-0.7 0.7-0.8 0.8-0.9 0.9-1.0 1.0-1.1 1.1-1.2 1.2-

n of

subj

ects

0

20

40

60

80


CLcr

CLcr (mL/min)

<30 30-50 50-80 80-90 90-100 100-110 110-120 120-130 130-

n of

subj

ects

0

20

40

60

80

100


左上図: 年齢，右上図: 体重，左下図: 血清クレアチニン濃度，右下図: クレアチニンクリアランス．黒: 日本人健康成人，薄灰: 日本人患者: 濃灰: 外国人健康成人 (高齢者及び腎機能障害者を含む)．

図 2.7.2.3-10 背景因子のヒストグラム

薬物動態モデルとしては 3 コンパートメントモデルを用い，CL (クリアランス)，V1 (セント

ラルコンパートメントの分布容積)，V2及び V3 (末梢コンパートメントの分布容積)，Q1及び Q2

(コンパートメント間のクリアランス) を基本パラメータとした．解析の結果得られた母集団パ

2.7.2-48


ラメータ [CL，V1，V2，V3，Q1，Q2，ω (個体間変動) 及び σ (個体内変動) ] を表 2.7.2.3-10 に示

す．解析の結果，CL が腎機能 (CLcr) と年齢の，V1が体重 (BWT) の影響を受けることが示唆

された．しかし，CL の大きさに占める年齢の影響は 5%未満で小さいことが確認された．一方，

CL 及び V1 に対して，性別の影響及びインフルエンザ非感染者の日本人と外国人の差は認めら

れなかった．

ポピュレーションパラメータの CL を表す関係式の CLcr の係数は 0.0611 (= 6.70 / 109.6) であ

り，国内第 1 相及び第 2 相試験でのポピュレーション薬物動態解析結果 (CLcr の係数: 0.0193，

切片: 3.38) の CLcr の係数より約 3 倍大きく，CL は CLcr に比例した．国内第 1 相及び第 2 相

試験でのポピュレーション薬物動態解析の被験者の CLcr の範囲は 61～195 mL/min であったの

に対し，CLcr の範囲が 7.2～85.9 mL/min の海外腎障害患者を併合した解析では，CL と CLcr と

の関係が広範囲の CLcr において評価された．

またインフルエンザ非感染者とインフルエンザ患者の間の薬物動態パラメータの差について

は，CL に CLcr 及び年齢，並びに V1に体重を調整して評価した結果，CL は健康成人に比べて

患者で 18%高く，V1 は 5%低かったが，血漿中濃度の変動幅を考慮すると臨床上意味のある差

ではないと判断した．


薬物動態パラメータ母集団平均個体間変動 (CV) CL (L/hr) (CLcr< 115)

(6.70 × CLcr / 109.6 - 0.222 × Age / 37) × (1 + 0.182 × PID) (CLcr≥115)

(6.70 × 115 / 109.6 - 0.222 × Age / 37) × (1 + 0.182 × PID)

18.0%

V1 (L) (0.535 + 9.13 × BWT / 67.3) × (1 - 0.0542 × PID) 17.3% Q1 (L/hr) 6.29

V2 (L) 6.00 14.5% Q2 (L/hr) 0.121 15.7%

V3 (L) 3.44 18.1% 個体内変動 12.6% (CV，exponential error)，0.511 (ng/mL，additive error)

CLcr: mL/min，Age: years old，BWT: kg，PID: インフルエンザ患者は 1，その他は 0

2.7.2.3.5 日本人と外国人との薬物動態比較

日本人 (添付資料 5.3.3.1-01 及び 5.3.3.1-02 ) 及び外国人 (米国) (添付資料 5.3.3.1-03 及び

5.3.3.1-05 ) の健康成人被験者を対象とした単回静脈内投与試験で得られた薬物動態パラメータ

を比較し，日本人と外国人 (米国) の薬物動態の類似性について検討した．図 2.7.2.3-11 に Cmax

及び AUCinfと投与量との関係を示す．外国人 (米国) の AUCinfと投与量の関係は日本人と類似

したが，外国人 (米国) の Cmax の投与量比は日本人と比べ低い傾向がみられた．海外試験 (添

付資料 5.3.3.1-05 ) の 1 mg/kg (外国人の平均体重から約 75 mg) 投与群では 6例中 1例で，8 mg/kg

(外国人の平均体重から約 600 mg) 投与群では 6 例中 3 例で点滴終了後に採血され，Cmax は過

2.7.2-49


小評価されていると考えられた．図 2.7.2.3-12 に示すように，国内第 1 相反復投与試験 (添付

資料 5.3.3.1-01 及び 5.3.3.1-02 ) の 400 mg 投与における血漿中濃度を 300 mg 投与に換算した血

漿中濃度と海外第1相静脈内単回投与試験 (添付資料5.3.3.1-05 ) の4 mg/kg (外国人の平均体重

から約 300 mg) における血漿中濃度推移は Cmax 付近で外国人 (米国) の血漿中濃度が幾分低

いものの，ほぼ類似した濃度推移を示した．

一方，国内第 1 相，第 2 相及び海外第 1 相試験の併合ポピュレーション薬物動態解析により

薬物動態を評価した結果 (2.7.2.3.4 項参照)，日本人と外国人 (米国) とで薬物動態に差がないこ

とが示唆された．

第 3 相試験の日本，韓国及び台湾の 3 つの地域のインフルエンザ患者にペラミビルを静脈内

投与したときの血漿中ペラミビル濃度に基づいて，ポピュレーション薬物動態解析により薬物

動態を評価した結果 (2.7.2.2.6.2 項参照)，台湾でのインフルエンザ患者の CL 及び V1 が他の地

域のインフルエンザ患者のそれらより，いずれも約 8%小さかった．しかし，その差は小さく，

また図 2.7.2.3-13 に示すように，各地域のインフルエンザ患者の血漿中濃度及び母集団平均血漿

中濃度推移曲線はほぼ一致し，日本人及び韓国人と台湾人における血漿中濃度推移の違いはほ

とんどないことが示唆された．

以上の結果から，日本人と外国人との間で臨床上意味のある薬物動態差はないものと判断し

た．

Dose (mg)

0 200 400 600 800 1000

Cm

ax (n

g/m

L)

0

20000

40000

60000

80000

100000

120000

Dose (mg)

0 200 400 600 800 1000

AU

Cin

f (ng

. hr/m

L)

0

20000

40000

60000

80000

100000

120000

140000

160000

180000

(算術平均 ± 標準偏差)

●: 日本人健康成人，○: 外国人健康成人 (平均体重より投与量 [mg] を算出) 平均体重: 0.5 mg/kg; 74.7 kg，1 mg/kg; 74.6 kg，2 mg/kg; 76.3 kg，4 mg/kg; 75.6 kg，8 mg/kg; 78.1 kg)

図 2.7.2.3-11 ペラミビル静脈内単回投与時の投与量と Cmax *及び AUCinfとの関係における

日本人と外国人 (米国) との比較

(左図:Cmax *，右図:AUCinf，*: 外国人 (米国) では Cmax を過小評価している可能性がある)

2.7.2-50


Time (hr)

0 12 24 36 48

Plas

ma

Con

cent

ratio

n (n

g/m

L)

0

10000

20000

30000

40000

50000

Time (hr)

0 12 24 36 48

Plas

ma

Con

cent

ratio

n (n

g/m

L)

1

10

100

1000

10000

100000

(算術平均 ± 標準偏差，n=6)

●: 日本人健康成人 (n=6)，○: 外国人健康成人

図 2.7.2.3-12 300 mg 静脈内単回投与換算時の日本人と外国人 (米国) における血漿中濃度推移



0 10 20 30 40 50 60

Plas

ma

Con

cent

ratio

n (n

g/m

L)

1

10

100

1000

10000

100000

1000000Japan 300 mgKorea 300 mgTaiwan 300 mgSimulation Japan 300 mg Simulation Korea 300 mgSimulation Taiwan 300 mg


0 10 20 30 40 50 60

Plas

ma

Con

cent

ratio

n (n

g/m

L)

1

10

100

1000

10000

100000

1000000Japan 600 mgKorea 600 mgTaiwan 600 mgSimulation Japan 600 mgSimulation Korea 600 mgSimulation Taiwan 600 mg

図 2.7.2.3-13 第 3 相試験 (東アジア) の各地域のインフルエンザ患者における

300 及び 600 mg 静脈内単回投与時の血漿中濃度と母集団平均血漿中濃度推移曲線

(左図: 300 mg 投与，右図: 600 mg 投与)

2.7.2.3.6 薬物動態に変動を及ぼす要因の検討

2.7.2.3.6.1 性別の影響

国内第 1 相試験の健康成人及び第 2 相試験のインフルエンザ患者にペラミビルを静脈内投与

したときの血漿中ペラミビル濃度に基づいて，ポピュレーション薬物動態解析により薬物動態

の評価を行った結果 (2.7.2.2.6.1 項参照)，性別は V1 の有意な変動要因であることが示唆された．

一方，国内第 1 相，2 相及び海外第 1 相試験の併合ポピュレーション薬物動態解析により薬物

動態の評価を行った結果 (2.7.2.3.4 項参照)，薬物動態パラメータに CLcr，年齢及び体重が変動

要因として組み込まれ，有意な性差は認められなかった．国内第 1 相試験及び第 2 相試験にお

けるポピュレーション薬物動態解析では，国内の健康成人データに女性が含まれていなかった

2.7.2-51


ため，適切に評価できなかったものと考えられた．

以上の結果から，ペラミビルの薬物動態に臨床上意味のあるような性差は無いものと判断し

た．

2.7.2.3.6.2 年齢の影響

外国人 (米国) の 65 歳以上の健康な高齢者を対象に，ペラミビル 4 mg/kg を 1 日 2 回静脈内

反復投与 (点滴時間 15 分間) した時 (2.7.2.2.3.2 項参照)，初回投与時の Cmax 及び AUC0-12hrの

平均値はそれぞれ 22647.5 ng/mL 及び 61334.0 ng·hr/mL，10 日間の反復投与時の Cmax 及び

AUC0-12hrの平均値はそれぞれ 22933.3 ng/mL 及び 61572.3 ng·hr/mL となり，Cmax 及び AUC に

反復投与の影響はみられず，蓄積も認められなかった．外国人 (米国) の健康非高齢者を対象に，

ペラミビル 4 mg/kg 静脈内単回投与 (点滴時間 15 分間) した時 (2.7.2.2.2.5 項参照)，Cmax 及び

AUC0-12hrの平均値はそれぞれ 20490 ng/mL 及び 46200 ng·hr/mL となり，Cmax は高齢者と非高齢

者で類似したが，高齢者の AUC は非高齢者の AUC に比べ 33%増大することが示された (表

2.7.2.3-11 )．ただし，この差には加齢による腎機能低下の影響が含まれていると考えられた．

表 2.7.2.3-11 ペラミビル 4 mg/kg 静脈内初回投与時 (点滴時間 15 分) の

健康高齢者と健康非高齢者の Cmax 及び AUC0-12hrの比較

Cmax (ng/mL) AUC0-12hr (ng·hr/mL)

健康非高齢者 20490 (3908) 46200 (4460)

健康高齢者 22647.5 (4823.7) 61334.0 (8793.4)

算術平均値 (標準偏差)

国内第 1 相，2 相及び海外第 1 相試験の併合ポピュレーション薬物動態解析により薬物動態

の評価を行った結果 (2.7.2.3.4 項参照)，CL が腎機能 (CLcr) と年齢の影響を受けることが明ら

かとなり，高齢者でペラミビルの曝露 (AUC) が増大する可能性が示唆された．得られた母集

団パラメータを用い，各腎機能障害群での非高齢者 (20～60 歳) 及び高齢者 (60～100 歳) の

5000 例の薬物動態パラメータをシミュレーションし，600 mg 投与時の Cmax 及び AUC を算出

した．表 2.7.2.3-12 に各腎機能群での非高齢者及び高齢者の Cmax 及び AUC のシミュレーショ

ン結果を示す．年齢は Cmax にほとんど影響を及ぼさないことが推定された．AUC に及ぼす年

齢の影響は腎機能の影響と比較して小さく，腎機能が正常～中等度の腎障害者で年齢による差

は数%～12%程度と推定された．

以上の結果から，腎機能の影響を考慮する必要があるものの，薬物動態に及ぼす加齢のみの

影響は臨床的に小さいものと考えられ，加齢のみをもって用量調節の必要はないと判断した．

2.7.2-52


表 2.7.2.3-12 各腎機能群の Cmax 及び AUC に及ぼす年齢の影響

Cmax (ng/mL) AUC (ng·hr/mL) 腎機能非高齢者

(20～60 歳) 高齢者

(60～100 歳) 非高齢者

(20～60 歳) 高齢者

(60～100 歳) 正常

(CLcr: 80～140 mL/min) 52425

(36174-77201) 52635

(36145-77563) 72936

(51990-104694) 75844

(53797-111752) 軽度

(CLcr: 50～80 mL/min) 54685

(37893-82607) 54728

(37994-82654) 121125

(83342-179708) 130011

(88395-193938) 中等度

(CLcr: 30～50 mL/min) 55839

(38431-87384) 56017

(38647-86507) 205161

(140105-310130) 229618

(153250-357101) 重度

(CLcr: 10～30 mL/min) 57412

(38967-89387) 57505

(39062-88366) 467910

(265680-1114896) 609291

(311358-2443831) 600 mg 投与 (531 mg に補正)．中央値 (90%予測範囲)．

2.7.2.3.6.3 体重の影響


の評価を行った結果 (2.7.2.3.4 項参照)，体重は V1 の変動要因であることが明らかとなり，Cmax

に影響を及ぼす可能性が示唆された．得られた母集団パラメータを用い，各腎機能群での体重

別の 600 mg 投与時 (点滴時間 15 分) の Cmax 及び AUC のシミュレーションを行った．その結

果を表 2.7.2.3-13 及び表 2.7.2.3-14 に示す．体重は AUC に影響を及ぼさず，体重増加に伴い Cmax

は低下し，80～120 kg 群の Cmax は 50～80 kg 群より約 30%低く，30～50 kg 群の Cmax は 50

～80 kg群より約 40～50%高く，20～30 kgの超低体重群のCmaxは 50～80 kg群より約 80～110%

高くなることが推定された．30～50 kg の低体重でかつ軽度腎機能障害患者の予測 Cmax (中央

値: 75835 ng/mL，90%予測幅: 56562～99462 ng/mL) は国内第 1 相試験の健康成人における 800

mg 静脈内単回投与 (点滴時間 15 分) したときの Cmax (幾何平均: 85200 ng/mL，範囲: 72300～

112000 ng/mL) と同程度以下であると推定される．また，20～30 kg の超低体重かつ軽度腎機能

障害患者 (CLcr が 50～80 mL/min) での Cmax は，中央値が 102952 ng/mL，90%予測幅は 80861

～129228 ng/mL と予測され，国内第 1 相試験の健康成人における 800 mg 静脈内単回投与 (点滴

時間 15 分) したときの Cmax (幾何平均: 85200 ng/mL，範囲: 72300～112000 ng/mL) より若干高

いと予想されるものの，その差は 20％程度と大きなものではいと判断した．なお，海外で実施

した Thorough QT/QTc 試験 (添付資料 5.3.4.1-01 ) において，ペラミビル 1200 mg を 30 分間かけ

て静脈内単回投与したときの点滴開始 40 分後の血漿中濃度の平均値 (標準偏差) は 93206

(14729) ng/mL で，点滴終了直前 (点滴開始 30 分後) ではさらに高い値であると推察される．超

体重 (20～30 kg) かつ軽度腎機能障害患者における 600 mg 投与時の Cmax は，Thorough QT/QTc

試験における 1200 mg 単回投与時 (30 分点滴) の Cmax 範囲と同程度以下であると推定され，

低体重者及び超低体重者において Cmax が高くなることによる安全性上の懸念は低いものと考

えられる．

また，非臨床試験において有効性と最も相関した AUC (2.6.2.2.3.6 項参照) は体重にほとんど

影響されないことから，体重の違いによる有効性への影響は小さいものと考えられた．

以上の結果から，体重によって用量調節の必要はないと判断した．

2.7.2-53


表 2.7.2.3-13 各腎機能群の Cmax に及ぼす体重の影響

Cmax (ng/mL) 腎機能

体重：20～30 kg 体重：30～50 kg 体重：50～80 kg 体重：80～120 kg正常

(CLcr: 80～140 mL/min) 94914

(75383-115879) 71158

(54102-92671) 50288

(37607-67146) 35337

(26142-47423) 軽度

(CLcr: 50～80 mL/min) 102952

(80861-129228) 75835

(56562-99462) 52237

(38782-70655) 36230

(26639-49203) 中等度

(CLcr: 30～50 mL/min) 108936

(85005-137848) 78845

(58000-105210) 53529

(39274-72774) 36891

(26837-50039) 重度

(CLcr: 10～30 mL/min) 114356

(87366-146053) 81325

(60178-109567) 54575

(39744-75234) 37275


表 2.7.2.3-14 各腎機能群の AUC に及ぼす体重の影響

AUC (ng·hr/mL) 腎機能

体重：20～30 kg 体重：30～50 kg 体重：50～80 kg 体重：80～120 kg 正常

(CLcr: 80～140 mL/min) 72666

(51979-105703) 72478

(51865-105904) 72839

(51959-105802) 72710

(50955-105541) 軽度

(CLcr: 50～80 mL/min) 118940

(82213-176043) 119353

(82636-175337) 120222

(82623-177634) 119633

(82518-177909) 中等度

(CLcr: 30～50 mL/min) 204864

(137347-307211) 201882

(136888-304044) 200104

(137091-301937) 201597

(136153-304937) 重度

(CLcr: 10～30 mL/min) 453726

(254405-1022926) 452541

(254920-1033296) 446022

(253476-1002198) 451498


2.7.2-54


2.7.2.3.6.4 腎機能の影響

外国人の腎機能正常者及び腎機能障害者を対象 (2.7.2.2.3.1 項参照) に，CLcr の推定値により

正常 (CLcr：> 80 mL/min)，軽度 (CLcr：50～80 mL/min)，中等度 (CLcr：30～49 mL/min)，重

度 (CLcr：10～30 mL/min) 及び透析を必要とする末期の腎機能 (ESRD) 群ごとに分け，ペラミ

ビル 2 mg/kg を，静脈内投与 (点滴時間 15 分) した時の薬物動態については，Cmax 及び Tmax

は腎機能の影響を受けず，すべての群でほぼ同じであったが，AUCinf は腎機能正常群に比べ，

軽度，中等度及び重度腎機能障害群でそれぞれ，28，302 及び 412%増大し，ESRD 群では透析

後投与の場合の AUC は腎機能正常群に比べ 10 倍以上増大した．t1/2,zも腎機能の重症度に依存

して，延長する傾向が認められた．正常～中等度腎障害の尿中排泄率は 85.9～90.4%であった．

以上の結果から腎機能障害者では腎機能に応じペラミビルの腎臓からの消失が遅延し，曝露

(AUC) が増大することが示唆された．透析による除去率は 73.3～81.3%で，ペラミビルは透析

により血漿中から除去されることが確認された．


の評価を行った結果 (2.7.2.3.4 項参照)，CL が腎機能 (CLcr) と年齢の影響を受け，CLcr の影響

が最も大きいことが明らかとなった．表2.7.2.3-12及び表2.7.2.3-14に示すように母集団パラメー

タを用いたシミュレーションによっても腎機能の AUC に与える影響が大きいことが示唆され

た．したがって，腎機能障害者においては，年齢の影響は考慮せず腎機能に応じた用量調節の

必要性が示唆された．

非臨床試験において最も有効性に相関した AUC を指標として (2.6.2.2.3.6 項参照)，腎機能に

応じた用量調節について検討した．得られた母集団パラメータを用い，シミュレーションによ

り腎機能別に 5000 例の患者薬物動態パラメータを作成し，正常腎機能患者に 300 及び 600 mg

を静脈内単回投与する場合の AUC を指標に，腎機能群ごとの用量調節について検討した．母集

団パラメータの変動要因である年齢及び体重は正規分布を仮定し，第 2 相試験における日本人

患者の年齢 (34 ± 10 歳) 及び体重 (62.2 ± 14.0 kg) の分布からリサンプリングした．CLcr

は 4 つの腎機能群 (正常：80 mL/min 以上，軽度：50～80 mL/min，中等度：30～50 mL/min 及

び重度：10～30 mL/min) から一様分布を仮定しリサンプリングした．シミュレーションの結果，

腎機能正常者に 300 mg 静脈内単回投与した場合に相当する投与量として，軽度腎機能障害者，

中等度腎機能障害者及び重度腎機能障害者でそれぞれ，300，100 及び 50 mg に設定した．また，

腎機能正常者に 600 mg 静脈内単回投与した場合に相当する投与量として，軽度腎機能障害者，

中等度腎機能障害者及び重度腎機能障害者でそれぞれ，600，200 及び 100 mg に設定した．表

2.7.2.3-15 及び表 2.7.2.3-16 に腎機能正常者の 300 及び 600 mg 投与に相当する各腎機能障害者群

における用量調節時の Cmax 及び AUC を示す．軽度腎機能障害者に 600 mg 静脈内単回投与し

た場合の AUC の中央値 (119015 ng·hr/mL) は正常者の AUC (72307 ng·hr/mL) より大きな値と

なったが，国内第 1 相臨床試験における 800 mg 静脈内単回与時の AUC (132510 ng·hr/mL) を超

えないものと推定された．

2.7.2-55


表 2.7.2.3-15 腎機能正常者 300 mg 投与に相当する各腎機能障害者群における

用量調節時の Cmax 及び AUC

腎機能投与量 (mg) Cmax (ng/mL) AUC (ng·hr/mL) 正常

(CLcr: 80～140 mL/min) 300 26005

(18133-38645) 36423

(26114-52916) 軽度

(CLcr: 50～80 mL/min) 300 27044

(18652-40920) 60233

(41298-87803) 中等度

(CLcr: 30～50 mL/min) 100 9245

(6291-14323) 33669

(22976-50453) 重度

(CLcr: 10～30 mL/min) 50 4742

(3192-7467) 37162

(21433-87284) 投与量は 0.885 倍で補正．中央値 (90%予測範囲)．

表 2.7.2.3-16 腎機能正常者 600 mg 投与に相当する各腎機能障害者群における

用量調節時の Cmax 及び AUC

腎機能投与量 (mg) Cmax (ng/mL) AUC (ng·hr/mL) 正常

(CLcr: 80～140 mL/min) 600 51814

(36020-76820) 72307

(51520-104974) 軽度

(CLcr: 50～80 mL/min) 600 54047

(37078-81364) 119015

(83155-175174) 中等度

(CLcr: 30～50 mL/min) 200 18471

(12564-28283) 67786

(45769-102417) 重度

(CLcr: 10～30 mL/min) 100 9415

(6414-14591) 75745

(42922-173312) 投与量は 0.885 倍で補正．中央値 (90%予測範囲)．

反復投与を考えた場合，腎機能障害の程度に応じペラミビルの消失は遅延するため，腎機能

正常者の AUCinfを指標に用量を減量すると，反復投与において定常状態に達するまでの 1 日あ

たりの AUC が定常状態での AUC より小さくなり，有効性への影響が懸念される．そこで，600

mg 5 日間反復投与時の 1 日ごとの AUC をシミュレーションし，表 2.7.2.3-17 に示す．重度腎

機能障害者において，1 日目の AUC (60790 ng·hr/mL) が反復投与後の AUC (75053 ng·hr/mL) よ

り約 20%低いものの 300 mg 投与相当時の AUCinf (37162 ng·hr/mL) より十分高く，有効性が期待

できる曝露範囲であると考えた．したがって，腎機能障害者においても腎機能に応じた用量に

おいて 1 日 1 回反復投与することは妥当であると判断した．

2.7.2-56


表 2.7.2.3-17 5 日間反復投与時の 1 日あたりの AUC

AUC (ng·hr/mL) 腎機能

投与量

(mg) Day 1 Day 2 Day 3 Day 4 Day 5 正常

(CLcr: 80～140 mL/min)

600 71522

(5117-105275) 71832

(51334-106280)72005

(51403-106621)72057

(51435-106758) 72074

(51452-106821)

軽度 (CLcr: 50～80

mL/min) 600

118398 (81798-169039)

119582 (82209-172997)

120047 (82404-174069)

120251 (82483-174530)

120355 (82512-174701)

中等度 (CLcr: 30～50

mL/min) 200

64227 (44389-91028)

66236 (44979-98426)

66746 (45177-100057)

66957 (45256-100675)

67042 (45286-100961)

重度 (CLcr: 10～30

mL/min) 100

60790 (39484-94018)

70931 (41672-129840)

73594 (42122-147511)

74590 (42356-156741)

75053 (42445-162221)

投与量は 0.885 倍で補正．中央値 (90%予測範囲)．

以上の結果から考察した，腎機能の程度に応じた推奨用量を表 2.7.2.3-18 に示す．

表 2.7.2.3-18 腎機能群ごとの推奨用量

1 回投与量 CLcr (mL/min)

通常の場合重症化するおそれのある患者の場合 50 ≦ CLcr 300 mg 600 mg

30 ≦ CLcr ＜ 50 100 mg 200 mg 10 ≦ CLcr ＜ 30 50 mg 100 mg

2.7.2.3.6.5 ハイリスク患者の薬物動態

ハイリスク因子 (コントロール不良の糖尿病，薬物治療中の慢性呼吸器疾患及び免疫機能を

抑制する薬剤を使用する疾患) を 1 つ以上有する患者を対象に実施した第 3 相ハイリスク患者

に対する静脈内投与試験において (2.7.2.2.6.3 項参照)，ペラミビル 300 及び 600 mg を 1 日 1 回

1～5 日間静脈内投与したときの血漿中濃度レベルは，第 2 相及び第 3 相静脈内単回投与試験

での通常のインフルエンザ患者における血漿中濃度レベルと類似した．一方，通常のインフル

エンザ患者と同様にハイリスク因子を有する患者においても，腎機能が薬物動態への変動要因

であると考えられたことから，ハイリスク因子を有する腎機能障害患者には，通常のインフル

エンザの腎障害患者と同様の腎機能に応じた用量調節を行う必要があると判断した．

2.7.2.4 特別な試験

〔免疫原性〕

実施していない．

〔臨床微生物学〕

実施していない

2.7.2-57


2.7.2.5 付録

表 2.7.2.5-1 健康被験者における薬物動態試験の要約 (1)

ペラミビルの PK パラメータ，算術平均値 (標準偏差)

添付資料番号試験/実施

計画書番号 (国)

試験目的

試験のデザイン

登録症例

数/PK評価

対象例数 (性別)

HV/PT (平均年齢，

年齢範囲) 投与

投与日 Cmax (ng/mL)

AUCinfa)

(ng.hr/mL) t1/2,z

b)

(hr) Urc) (%)

100 mg 1 日 1 回点滴静注 (15 分点滴) 8 日間 d)

1 8

11200 (2900）10900 (2000)

17513 (2001) 16436 (1540)

6.7 (4.6) 23.6 (9.1)

91.47 (3.19)


1 8

21100 (1600)19800 (2300)

33695 (3622) 30358 (2980)

4.0 (0.2) 28.4 (3.3)

77.17 (17.88)


1 8

46800 (7000)45300 (8000)

63403 (8620) 65409 (9498)

5.4 (3.8) 29.3 (0.9)

92.60 (7.47)

12T0611 (日本)

健康被験者に

おける静脈内

反復投与時の

安全性，忍容

性及び薬物動

態の検討

単一施設

プラセボ

対照無作

為化二重

盲検比較

試験

32/24 (男性)

HV (24.3, 20～39)

400 mg 1 日 2 回点滴静注 (15 分点滴) 8 日間 d, e)

1 8

50500 (3800)45800 (5800)

68784 (6187) 66182 (5169)

3.8 (0.1) 30.1 (1.4)

80.22 (12.77)

5.3.3.1-01

HV：健康被験者，PT：患者，a) 最終投与時は AUCτ，b) 1 日 1 回投与初回投与時は 48 時間まで，最終回投時は 72 時間まで，1 日 2 回投与初回投与時は 12 時間まで，最終

回投与時は 72 時間までの血漿中濃度から算出，c）累積尿中排泄率 (0-240 hr)，d) 2 日目は休薬，e) 投与 1 日目及び 8 日目は 1 日 1 回投与

2.7.2-58






試験目的


登録症例数

/PK 評価対

象例数 (性別)


年齢範囲)投与

投与日 Cmax (ng/mL)

AUCinfa)

(ng.hr/mL) t1/2,z

b)

(hr) Ur (%)

800 mg 単回点滴静注 (15 分点滴)

1 86200

(15400) 133795 (19972) 23.7 (1.5)

94.43 (2.30)c)

14T0612 (日本)

健康被験者にお

ける高用量反復

静脈内投与時の

安全性，忍容性

及び薬物動態の

検討

単一施設プ

ラセボ対照

無作為化二

重盲検比較

試験

16/12 (男性)

HV (25.3,

20～35) 800 mg 1 日 1 回点滴静注

(15 分点滴) 6 日間

1 6

90400 (9200) 85500

(13100)

136058 (13248)

131385 (12871)

3.1 (0.2)

28.6 (1.9)

85.09 (5.32)d)

5.3.3.1-02

HV：健康被験者，PT：患者，a) 最終投与時は AUCτ，b) 単回投与及び反復投与の最終回投時は 72 時間まで，反復投与の初回投与時は 24 時間までの血漿中濃度から算出，

c) 累積尿中排泄率 (0-72 hr)，d) 累積尿中排泄率 (0-192 hr)

2.7.2-59






試験目的


登録症例数

/PK 評価対象

例数 (性別)

HV/PT (平均年齢，年齢範囲)

投与 Cmax

(ng/mL) AUCinf

(ng.hr/mL) t1/2,z

a)

(hr) Hi- -101

(米国) 健康被験者における単回

静脈内投与時の薬物動態，

忍容性，安全性の検討

単一施設プラセボ

対照無作為化二重

盲検漸増法試験

8/6 (男性 4, 女性

2)

HV (28.6,

22～40)

0.5 mg/kg 点滴静注 (15 分点滴)

1925.8 (521.1)

4975.2 (593.4)

2.9 (0.53)

5.3.3.1-03

HV：健康被験者，PT：患者，a) 投与後 24 時間までの血漿中濃度から算出

2.7.2-60



ペラミビルの PK パラメータ a)，算術平均値 (標準偏差)



試験目的


登録症例数

/PK 評価対

象例数 (性別)



投与回 Cmax (ng/mL)

AUCinfb)

(ng.hr/mL) t1/2,z

(hr)

1 2589.2 (381.5)

6046.0 (704.8)

2.1 (0.2)Hi- -102

(米国) 健康被験者における静

脈内反復投与時の安全

性，忍容性及び薬物動態

の検討

多施設プラセ

ボ対照無作為

化二重盲検用

量漸増法試験

8/6 (男性 5, 女

性 1)

HV (31.5,

22～40) 0.5 mg/kg 1 日 2 回点滴静注

(30 分点滴) 1 日間 2

2549.2 (362.3)

6035.9 (800.8)

2.2 (0.193)

5.3.3.1-04

HV：健康被験者，PT：患者，a) 各投与後 12 時間までの血漿中濃度から算出，b) 最終投与時は AUCτ

2.7.2-61






試験目的


登録症例数

/PK 評価対

象例数 (性別)


年齢範囲)投与投与日

Cmax (ng/mL)

AUCinfa)

(ng.hr/mL)t1/2,z

b)

(hr) Urc) (%)

1 mg/kg 単回点滴静注 (15 分点滴)

1 5552

(1324) 11700 (1720)

7.94

(2.64)

90.6

(58.5-97.0)


1 11350

(1121)

21600

(3020)

15.5

(6.68)

82.7

(30.4--86.5)


1 20490

(3908)

47800

(4690)

19.9

(6.81)

88.2

(59.1-93.3)


1 44910

(10750)

87000

(22100)

20.7

(2.62)

90.6

(24.9-94.9)

2 mg/kg 1 日 2 回点滴静注

(15 分点滴) 10 日間 10 12960

(3121)

23100

(2550)

22.8

(2.12)

81.2

(22.2-98.2)

Hi- -103 (米国)

健康被験者にお

ける静脈内単回

及び反復投与時

の安全性，忍容

性及び薬物動態

の検討

プラセボ

対照無作

為化二重

盲検用量

漸増法試

験

68/49 (男性 33, 女性 16)

HV (30.6,

18～47)

4 mg/kg 1 日 2 回点滴静注

(15 分点滴) 10 日間 10 24750

(3742)

43600

(6390)

22.6

(1.91)

86.0

(12.8-103.3)

5.3.3.1-05

HV：健康被験者，PT：患者，a) 最終投与時は AUCτ，b) 各日投与後 72 時間までの検出可能時点での血漿中濃度から算出，c) 中央値 (範囲)，単回投与時は 0-48 hr，反復

投与最終投与時は 0-12 hr の累積尿中排泄率

2.7.2-62


表 2.7.2.5-6 特殊集団 (腎機能障害者) における薬物動態試験の要約 (6)




試験目的


登録症例数

/PK 評価対象

例数 (性別)

HV/PT (平均年齢，年齢

範囲) 投与群

Cmax (ng/mL)

AUCinfa)

(ng.hr/mL)t1/2,z

(hr) Urb) (%)

健康成人 c)

12800 (2860)

26000 (3180)

20.7 (4.78)

90.4 (7.5)

軽度腎障害 c)

12500 (3590)

33900 (7880)

23.7 (2.84)

86.0 (8.5)

中等度腎障害 c)

13700 (3780)

108000 (31200)

28.7 (3.21)

85.9 (5.5)

重度腎障害 c)

13200 (2910)

137000 (41100)

30.7 (2.75)

71.6 (16.4)

ESRD (透析前)d)

11000 (3000)

― 70.6 (33.9)

―

Hi- -105 (米国)

腎機能障害者に

おける静脈内単

回投与時の安全

性，忍容性及び

薬物動態の検討

多施設オー

プン試験 30/30

健康成人 6 (男性 4, 女性 2)，軽度腎

障害 6 (男性

2, 女性 4)，中等度腎障

害 6 (男性 2, 女性 4)，重度

腎障害 6 (男性 3, 女性

3)，ESRD 6 (男性 4, 女性

2)

健康成人 (52.0，41～64)，軽度腎障害

(56.3，44～70)，中等度腎障害

(56.8，28～76)，重度腎障害

(64.0，54～75)，ESRD (51.5，37

～60)

2 mg/kg 単回

点滴静注 (15 分点滴)

ESRD (透析後)e)

15500 (3610)

― 93.1 (53.3)

―

5.3.3.3-01

HV：健康被験者，PT：患者，―：測定せず，ESRD：末期腎不全者，a) ESRD (透析前) 群は AUC0-48hr，ESRD (透析後) 群は AUC0-72hr， b) 投与後 168 時間までの累積尿中排泄率，c) 投与後 168 時間までの検出可能時点での血漿中濃度から算出， d) 投与後 48 時間までの検出可能時点での血漿中濃度から算出，e) 投与後 72 時間までの検出可能時点での血漿中濃度から算出

2.7.2-63


表 2.7.2.5-7 特殊集団 (高齢者)における薬物動態試験の要約 (7)




試験目的


登録症例数

/PK 評価対象

例数 (性別)

HV/PT (平均年齢，年齢範囲)

投与 Cmax

(ng/mL) AUC0-12hr (ng.hr/mL)

t1/2,za)

(hr) Urb) (%)

4 mg/kg 1 日 2 回点滴静注 (15 分点滴) 1 日間

22647.5 (4823.7)

61334.0 (8793.4)

― 81.2


22608.3 (4910.7)

70465.4 (12236.4)

14.6 (1.8)

―

Hi- -104 (米国)

高齢者における

静脈内反復投与

時の安全性，忍容

性及び薬物動態

の検討

単一施設プ

ラセボ対照

無作為化二

重盲検比較

試験

20/20 (男性 10, 女性

10)

HV 高齢者 (70.1， 65～79)


22933.3 (2951.2)

61572.3 (8564.4)

16.3 (3.5)

―

5.3.3.3-02

HV：健康被験者，PT：患者，―：算出せず，a) 最終投与後 48 時間までの検出可能時点での血漿中濃度から算出，b) 初回投与後 48 時間までの累積尿中排泄率

2.7.2-64


表 2.7.2.5-8 薬物相互作用試験における薬物動態試験の要約 (8)

PK パラメータ，算術平均値 (標準偏差)


計画書番

号 (国)

試験目的


登録症例

数/PK評価

対象例数

(性別)



ペラミビル

用量 Cmaxa) (ng/mL)

AUCinf (ng.hr/mL)

t1/2,zb)

(hr) Urc) (%)

75 mg 5740 (817)

11000 (1750)

13.8 (2.52)

89.5 (5.7)

150 mg 11100 (2680)

24700 (4010)

26.0 (6.33)

94.1 (18.8)

点滴静注 (15 分点滴)

300 mg 20400 (1730)

48000 (5130)

21.7 (2.12)

91.4 (17.3)

75 mg 4300 (760)

10800 (1170)

25.2 (19.9)

94.9 (6.8)

150 mg 7610 (884)

22800 (3610)

24.8 (3.07)

90.7 (6.1)

筋肉内投与

300 mg 15200 (2370)

47300 (5390)

22.8 (2.45)

90.4 (7.2)

75 mg 4550 (975)

11000 (1380)

16.5 (5.45)

91.4 (6.6)

150 mg 7530 (1420)

21500 (2460)

25.2 (3.32)

89.7 (8.0)

Him- -111 (米国)

健康成人におけ

る単回筋肉内投

与後の安全性，

忍容性，薬物動

態及び絶対的

BA の評価及び

ペラミビル単回

筋肉内投与時の

薬物動態に対す

るプロベネシド

併用の影響の評

価

単一施設漸増 3 期

クロスオーバー非

盲検試験ペラミビル：75，150 及び 300 mg ①単回点滴静注

(15 分以上) ②単回筋肉内投与 ③単回筋肉内投与

5 分後にプロベネ

シド 1 g 経口投与

27/27 (男性 23, 女性 4)

HV (34.1， 19～57)

筋肉内投与

プロベネシド

(1 g) 併用 300 mg 15600

(2210) 50100 (6370)

21.5 (1.98)

94.5 (2.9)

5.3.3.4-01

HV：健康被験者，PT：患者，a) 静脈内投与群では点滴終了時間での濃度を実測値から外挿した， b) 投与後 72 時間までの検出可能時点での血漿中濃度から算出，c) 投与後 72 時間までの累積尿中排泄率

2.7.2-65


表 2.7.2.5-9 健康成人での PD 試験及び PK/PD 試験の要約 (9)

PK パラメータ，算術平均値 (標準偏差)

添付資料番号試験/実施計画

書番号 (国) 試験目的


登録症例数/PK 評価

対象例数 (性別)



Cmaxa) (ng/mL)

AUCinf (ng.hr/mL)

600 mg 点滴静注

(30 分点滴) 43804.08 (7561.08)

96950.21 (17498.60)

BCX1812-106 (米国)

健康成人に

おけるペラ

ミビルの単

回静脈内投

与の QT/QTc間隔に及ぼ

す影響の評

価

単一施設プラセボ及び陽性対照無作為

化 4 期クロスオーバー二重盲検試験 ①ペラミビル 600 mg 単回点滴静注 + MFLX プラセボ経口投与 ②ペラミビル 1200 mg 単回点滴静注 + MFLX プラセボ経口投与 ③ペラミビルプラセボ単回点滴静注 + MFLX プラセボ経口投与 ④ペラミビルプラセボ単回点滴静注 + MFLX 400 mg 経口投与

52/49 (男性 25, 女性 24)

HV (26.6， 19～54)

1200 mg 点滴静注

(30 分点滴) 93206.12

(14729.62) 199719.30 (34670.56)

5.3.4.1-01

HV：健康被験者，PT：患者，MFLX：モキシフロキサシン，a) 点滴開始後 40 分の血漿中濃度

2.7.2-66


表 2.7.2.5-10 患者において薬物動態を評価した試験の要約 (10)

試験/実施計

画書番号 (国)

試験目的


PK 評価対象例数 (性別)

HV/PT (平均年

齢，標準偏差)

投与ペラミビルの母集団薬物動態パラメータ

添付資料番号

22T0621 (日本)

単回静脈内投与

時のインフルエ

ンザウイルス感

染症患者に対す

る有効性，用量

反応関係及び安

全性の検討

多施設共同，二重

盲検，最小化法に

よる動的割付け，

プラセボ対照試

験

インフルエンザウイ

ルス感染症患者 198(男性 101, 女性 97)

PT (34. 2， 20～62)

300 あるいは 600 mg 単回点滴静注

(30～60 分点滴)

健康成人 a)： CL (L/hr) = 3.38 + 0.0193 × CLcr (mL/min) V1 (L) = 5.01 + 0.0509 × 体重 (kg) - 1.82 × 性別インフルエンザ患者： CL (L/hr) = (3.38 + 0.0193 × CLcr (mL/min)) × 1.22V1 (L) = 5.01 + 0.0702 × 体重 (kg) - 1.82 × 性別共通： Q1 (L/hr) = 6.27，Q2 (L/hr) =0.106， V2 (L) = 5.82，V3 (L) =2.93 (性別: 男性は 0，女性は 1)

5.3.5.1-01

15T0631 (日本，韓国，

台湾)

単回静脈内投与

時のインフルエ

ンザウイルス感

染症患者に対す

る有効性，用量

反応関係及び安

全性の検討

国際共同，多施設

共同，オセルタミ

ビルリン酸塩対

照最小化法によ

る動的割付け，二

重盲検並行群間

比較試験

インフルエンザウイ

ルス感染症患者 726(300 mg 投与群 364, 600 mg 投与群 362, 男性 379，女性 347)

PT (35，

20～78) 300 あるいは 600 mg 単回点滴静注

(15～60 分点滴)

CL (L/hr) = (4.58 + 2.69 × CLcr (mL/min)/ 101 - 0.509 × 年齢 (歳) / 35) × (1 - 0.0784 × 地域) V1 (L) =( 2.34 + 6.66 × 体重 (kg) / 62.1) × (1 - 0.0806 × 地域) Q1 (L/hr) = 2.09，Q2 (L/hr) =0.118， V2 (L) = 3.70，V3 (L) =2.68 (地域: 日本及び韓国は 0，台湾は 1)

5.3.5.1-02

12T0611 14T0612 22T0621

Hi- -103 Hi- -104 Hi- -105

(日本，米国)

国内第 1 相，第 2相及び海外第 1相試験の併合ポ

ピュレーション

薬物動態解析

日本人健康成人 36 (男性) 日本人インフルエン

ザウイルス感染症患

者 198 (男性 101, 女性 97) 外国人 (健康成人，腎機能障

害者及び高齢者を含

む) 98 (男性 57, 女性 41)

日本人 HV(24，

20～39)

日本人 PT(34，

20～62)

外国人 (47，

19～79)

日本人健康成人；100～800 mg 反復点滴静注

(15 分点滴)，日本人インフルエンザ

ウイルス感染症患者；

300 あるいは 600 mg 単

回点滴静注 (30～60分点滴)，

外国人；1～8 mg/kg 単回点滴静注 (15 分点

滴)，2 及び 4 mg/kg 反復点滴静注 (15分点滴)

(CLcr (mL/min) < 115) CL (L/hr) = (6.70 × CLcr (mL/min) / 109.6 - 0.222 × 年齢 (歳) / 37) × (1 + 0.182 × 患者) (CLcr (mL/min) ≥115) CL (L/hr) = (6.70 × 115 / 109.6 - 0.222 × 年齢 (歳) / 37) × (1 + 0.182 × 患者) V1 (L) = (0.535 + 9.13 × 体重 (kg) / 67.3) × (1 - 0.0542 × 患者) Q1 (L/hr) = 6.29，Q2 (L/hr) =0.121， V2 (L) = 6.00，V3 (L) =3.44 (患者: インフルエンザ患者は 1，その他は 0)

5.3.3.5-03

HV：健康被験者，PT：患者，a) 国内第 1 相静脈内反復投与試験 (0712T0611) 及び国内第 1 相静脈内高用量試験 (0714T0612) のデータを用いて併合解析を行った．

2.7.2-67


表 2.7.2.5-11 患者において薬物動態を評価した試験の要約 (11)

PK パラメータ，算術平均値 (範囲)

添付資料番号試験/実施計画

書番号 (国)

試験目的


PK 評価対象例数

(性別)


年齢範囲)投与

トラフ濃度 (ng/mL)

ピーク濃度 (ng/mL)

200 mg 1 日 1 回点滴静注 (15 分点滴) 5 日間

132 (9.75-1075)

10848 (7285-18200)

BCX1812-201 (米国他)

静脈内反復投与時の生

命を脅かす可能性があ

り入院が必要な成人イ

ンフルエンザ感染症患

者に対する有効性の検

討

国際共同，無作為

化，二重盲検，ダブ

ルダミー，オセルタ

ミビルリン酸塩対

照試験

インフルエンザ

ウイルス感染症

患者 58 (200 mg 投与群

27，400 mg 投与

群 31)

PT (57.7，

19～101)

400 mg 1 日 1 回点滴静注 (15 分点滴) 5 日間

493 (10.8-3010)

24621 (14250-42200)

5.3.5.1-03

HV：健康被験者，PT：患者

2.7.2-68



2.7.3 臨床的有効性の概要


2.7.3 目次

2.7.3 臨床的有効性の概要 2.7.3-.................................................. 4

2.7.3.1 背景及び概観 2.7.3-..................................................... 4

2.7.3.2 個々の試験結果の要約 2.7.3-.............................................. 5

2.7.3.3 全試験を通じての結果の比較と解析 2.7.3-................................. 26

2.7.3.3.1 試験対象集団 2.7.3-.................................................. 27

2.7.3.3.2 全有効性試験の結果の比較検討 2.7.3-................................. 29

2.7.3.3.3 部分集団における結果の比較 2.7.3-................................... 34

2.7.3.4 推奨用法・用量に関する臨床情報の解析 2.7.3-.............................. 38

2.7.3.4.1 通常のインフルエンザウイルス感染症の患者 2.7.3-...................... 38

2.7.3.4.2 重症化するおそれのあるインフルエンザウイルス感染症の患者 2.7.3-...... 39

2.7.3.4.3 特殊患者 (腎機能障害患者) 2.7.3-.................................... 39

2.7.3.5 効果の持続，耐薬性 2.7.3-................................................ 39

2.7.3.6 付録 2.7.3-.............................................................. 40


2.7.3-2



略号略号内容

BMI Body Mass Index

CLcr クレアチニンクリアランス

COPD 慢性閉塞性肺疾患 (Chronic Obstructive Pulmonary Disease)

GCP Good Clinical Practice

IC50 50%阻害濃度

IIWS インフルエンザが健康に及ぼす影響の基準 (活動の評価)

inf 無限大 (infinity)

ITTI Intent-To-Treat-Infected


NYHA ニューヨーク心臓病学会 (New York Heart Association)

OP オセルタミビルリン酸塩

PBO プラセボ

PPS Per Protocol Set

RAT 迅速抗原検査 (Rapid Antigen Test)

TCID50 50%組織培養感染価

2.7.3-3

2.7.3 臨床的有効性



ペラミビルはインフルエンザウイルスのノイラミニダーゼ (NA) を選択的に阻害する活性を

もつ新規の化合物であり，非臨床の検討では，ペラミビルは in vitro 及び in vivo のいずれにおい

ても高病原性株 (H5N1 亜型) を含む種々の A 型及び B 型インフルエンザウイルスに対して抗

ウイルス活性を有する特長が示された．この特長を臨床で明らかにするため，A 型及び B 型イ

ンフルエンザウイルス感染症の患者を対象とした以下の 3 つの臨床試験を実施した．各試験の

デザイン，用法・用量等をまとめ，表 2.7.3.1-1 に示した．

第 2 相静脈内単回投与試験 (添付資料 5.3.5.1-01 ) は，本剤の有効性及び安全性を確認すると

ともに用量反応関係を検討することを目的とし，ハイリスク因子となる基礎疾患を有さない季

節性の A 型及び B 型インフルエンザウイルス感染症 (以下，通常のインフルエンザウイルス感

染症) の患者 300 例を対象としたプラセボ対照の二重盲検並行群間比較試験とした．主要評価

項目にはインフルエンザ罹病期間を用いた．インフルエンザ罹病期間はインフルエンザ症状全

体の推移に基づく評価項目であり，本剤の海外における臨床試験，並びに類薬の臨床試験で広

く用いられている．有効性は Cox 比例ハザードモデルを用いた解析により検討した．

第 3 相静脈内単回投与試験 (添付資料 5.3.5.1-02 ) は，通常のインフルエンザウイルス感染症

を対象として，本剤単回投与時のオセルタミビルリン酸塩反復投与に対する有効性の非劣性を

検証し，安全性を検討することを目的として実施した．本試験は二重盲検並行群間比較試験と

して実施し，1099 例が登録された．主要評価項目はインフルエンザ罹病期間とし，Cox 比例ハ

ザードモデルによる解析により，本剤のオセルタミビルリン酸塩に対する非劣性を検証した．

第 3 相ハイリスク患者に対する静脈内投与試験 (添付資料 5.3.5.2-01 ) では，重症化する可能

性が高く，静脈内投与の抗インフルエンザ薬による治療が特に必要とされる患者での有効性及

び安全性を検討するため，ハイリスク因子を有する患者 42 例を対象に本剤を 1～5 日間投与し

た．本試験では対照群を設定せず，本剤の 2 投与群による二重盲検試験とした．主要評価項目

はインフルエンザ罹病期間を用いた．

各試験で主要評価項目としたインフルエンザ罹病期間は，治験薬投与開始時点からインフル

エンザ症状が消失するまでの時間と定義した．なお，インフルエンザ症状の消失は，被験者自

身の評価でインフルエンザ症状 (7 症状) が全て「なし」又は「軽症」となった時点とし，その

状態が少なくとも 21.5 時間 (24 時間-10%) 持続していることとした．

2.7.3-4


表 2.7.3.1-1 有効性評価に関する国内臨床試験の一覧

添付資料番号 (試験名)

対象患者試験デザイン

及び対照薬用法・用量，投与期間

被験者数主要評価

項目 5.3.5.1-01 (第2相静脈内

単回投与試験)

通常のインフルエ

ンザウイルス感染

症

二重盲検，動

的割付け，プ

ラセボ対照

ペラミビルの300 mg，600 mg又はプラ

セボを単回静脈内投

与

登録例数/ITTI例数 300 mg群：99/99 600 mg群：100/97 PBO群：101/100

インフル

エンザ罹

病期間

5.3.5.1-02 (第3相静脈内

単回投与試験)

通常のインフルエ

ンザウイルス感染

症

二重盲検，動

的割付け，オ

セルタミビル

リン酸塩対照

ペラミビルの300 mg，600 mgを単回静

脈内投与，オセルタ

ミビルリン酸塩の75 mgを1日2回，5日間

経口投与

登録例数/ITTI例数 300 mg群：366/363 600 mg群：368/363 OP群：365/365

インフル

エンザ罹

病期間

5.3.5.2-01 (第3相ハイリ

スク患者に対

する静脈内投

与試験)

ハイリスク因子を

有するA型及びB型インフルエンザ

ウイルス感染症

二重盲検，動

的割付け，非

対照

ペラミビルの300 mg又は600 mgを1日1回，1～5日間静脈内

投与

登録例数/PPS例数 300 mg群：21/18 600 mg群：21/19

インフル

エンザ罹

病期間

PBO 群：プラセボ群 OP 群：オセルタミビルリン酸塩群


(1) 第 2 相静脈内単回投与試験

添付資料 5.3.5.1-01

通常のインフルエンザウイルス感染症の患者を対象とし，プラセボに対するペラミビル 300

mg 及び 600 mg 単回投与時の有効性，安全性及び用量反応関係を検討した．有効性の評価には

主要評価項目として「インフルエンザ罹病期間」を用いた．また，患者における薬物動態を検

討するため血漿中薬物濃度の測定も行った．登録例数は 300 例であり，主要解析対象集団であ

る Intent-To-Treat-Infected 集団 (ITTI) は 296 例，副次解析対象集団の Per Protocol Set 集団 (PPS)

は 276 例であった．各有効性評価項目について，以下に ITTI を対象とした試験成績を記載した．

(A) インフルエンザ罹病期間 (主要評価項目)

Cox比例ハザードモデルによるインフルエンザ罹病期間の解析結果を表2.7.3.2-1に示した．

また，インフルエンザ罹病期間の Kaplan-Meier 曲線を図 2.7.3.2-1 に示した．ペラミビル併合

群はプラセボ群に対し，インフルエンザ罹病期間を有意に短縮した (片側 p 値：0.0010)．各

投与群の罹病期間の中央値は 300 mg 群で 59.1 時間，600 mg 群で 59.9 時間，プラセボ群で 81.8

時間であった．即ち，300 mg 群ではプラセボ群より約 23 時間，600 mg 群では約 22 時間，罹

病期間の中央値が短縮していた．また，プラセボ群に対するハザード比は 300 mg 群で 0.681，

600 mg 群で 0.666 といずれも有意な短縮を示した (調整済み片側 p 値：0.0046，0.0046)．

2.7.3-5


表 2.7.3.2-1 Cox 比例ハザードモデルによるインフルエンザ罹病期間の解析結果 (ITTI)

ペラミビル併合群

N=196 300 mg 群

N=99 600 mg 群

N=97 PBO 群 N=100

中央値 (時間) 59.1 59.9 81.8 95%信頼区間 50.9, 72.4 54.4, 68.1 68.0, 101.5 中央値の差 (時間) -22.7 -21.9 --- Cox 比例ハザードモデル推定量 -0.3837 -0.4062 --- 標準誤差 0.1472 0.1479 --- ハザード比 0.681 0.666 --- 95%信頼区間 0.511, 0.909 0.499, 0.890 --- カイ二乗統計量 9.5277 6.7916 7.5463 --- 自由度 1 1 1 --- p 値 (片側) 0.0010* 0.0046* 0.0030* --- 調整済み p 値 (片側) --- 0.0046* 0.0046* ---

PBO 群：プラセボ群解析方法：Cox 比例ハザードモデル共変量：現在の喫煙の有無，投与前のインフルエンザ症状合計スコア調整済み p 値：Hochberg 法により調整 *：片側有意水準 0.025 で有意

図 2.7.3.2-1 インフルエンザ罹病期間の Kaplan-Meier 曲線 (ITTI)

(B) インフルエンザ症状 (7 症状) 合計スコア

(a) インフルエンザ症状合計スコアの変化量

インフルエンザ 7 症状 (咳，喉の痛み，頭痛，鼻づまり，熱っぽさ又は悪寒，筋肉又は

関節の痛み，疲労感) の合計スコアについて，評価時点ごとの投与前からの変化量を表

2.7.3.2-2 に示した．ペラミビルの 300 mg 群，600 mg 群ともに投与 24 時間後で合計スコア

の変化量においてプラセボ群との有意な差が認められた (両側 p 値：0.0032，0.0109)．投与

36 時間後以降の各時点においても，合計スコアの変化量は 300 mg 群，600 mg 群ともにプ

ラセボ群より有意に大きかった．

2.7.3-6


表 2.7.3.2-2 時点別のインフルエンザ症状合計スコアの変化量 (ITTI)

投与開始後からの時点 (時間) 12 24 36 48 72 96 120

例数 85 92 87 89 85 90 81 調整済み

平均 -1.6029 -3.4945 -5.1451 -6.7060 -8.2868 -9.0532 -9.8346

プラセボ

群との差 -0.3308 -1.2473 -1.8394 -2.3455 -1.9364 -1.2599 -1.1095

95% 信頼

区間 -1.096, 0.434

-2.072, -0.423

-2.787, -0.892

-3.201, -1.490

-2.851, -1.022

-2.062, -0.458

-1.856, -0.363

300 mg群 N=99

p 値 0.3953 0.0032* 0.0002* <.0001* <.0001* 0.0022* 0.0037* 例数 86 93 89 86 87 87 86 調整済み

平均 -1.8014 -3.3168 -4.7770 -6.2250 -7.8199 -8.8655 -9.6171

プラセボ

群との差 -0.5293 -1.0696 -1.4714 -1.8645 -1.4695 -1.0722 -0.8921

95% 信頼

区間 -1.291, 0.232

-1.891, -0.248

-2.411, -0.531

-2.726, -1.003

-2.378, -0.561

-1.879, -0.265

-1.626, -0.158

600 mg群 N=97

p 値 0.1721 0.0109* 0.0023* <.0001* 0.0016* 0.0094* 0.0174* 例数 84 94 90 93 93 93 90 プラセ

ボ群 N=100

調整済み

平均 -1.2721 -2.2472 -3.3056 -4.3605 -6.3503 -7.7933 -8.7250

解析方法：共分散分析共変量：現在の喫煙の有無，投与前のインフルエンザ症状合計スコア *：両側有意水準 0.05 で有意

(b) 各インフルエンザ症状が消失するまでの時間

インフルエンザ 7 症状について，各症状が消失するまでの時間を検討した．その結果を

表 2.7.3.2-3 に示した．「咳」，「頭痛」，「熱っぽさ又は悪寒」の 3 症状は，300 mg 群，600 mg

群ともにプラセボ群より有意に短い時間で消失した．「鼻づまり」は 600 mg 群のみ，「筋肉

又は関節の痛み」は 300 mg 群のみがプラセボ群に対し，症状消失までの時間が有意に短縮

した．「喉の痛み」，「疲労感」はいずれの群も消失までの時間にプラセボ群との有意差は認

められなかった．

2.7.3-7


表 2.7.3.2-3 各インフルエンザ症状が消失するまでの時間 (ITTI)

インフルエンザ症状 300 mg 群 N=99

600 mg 群 N=97

プラセボ群 N=100

例数 a) 57 48 57 中央値 (時間) 27.9 48.4 81.9 95%信頼区間 21.0, 51.4 22.0, 59.6 55.5, 92.8 プラセボ群との差 (時間) -54.0 -33.5 --- Cox 比例ハザードモデルハザード比 0.629 0.617 --- 95%信頼区間 0.432, 0.916 0.411, 0.926 ---

咳

p 値 0.0158* 0.0198* --- 例数 a) 46 43 46 中央値 (時間) 29.8 30.5 54.8 95%信頼区間 25.7, 37.2 14.4, 50.5 22.7, 58.9 プラセボ群との差 (時間) -25.0 -24.3 --- Cox 比例ハザードモデルハザード比 0.855 0.758 --- 95%信頼区間 0.555, 1.317 0.497, 1.157 ---

喉の痛み

p 値 0.4784 0.1993 --- 例数 a) 57 57 59 中央値 (時間) 30.7 22.2 40.9 95%信頼区間 26.8, 38.9 17.4, 30.9 21.2, 50.4 プラセボ群との差 (時間) -10.2 -18.8 --- Cox 比例ハザードモデルハザード比 0.681 0.628 --- 95%信頼区間 0.468, 0.990 0.432, 0.915 ---

頭痛


鼻づまり

p 値 0.3116 0.0262* --- 例数 a) 90 92 91 中央値 (時間) 20.3 19.2 20.6 95%信頼区間 19.1, 21.6 16.9, 20.5 19.2, 24.1 プラセボ群との差 (時間) -0.3 -1.5 --- Cox 比例ハザードモデルハザード比 0.722 0.742 --- 95%信頼区間 0.530, 0.982 0.553, 0.997 ---

熱っぽさ又は

悪寒


筋肉又は関節

の痛み

p 値 0.0435* 0.1118 ---

2.7.3-8


表 2.7.3.2-3 各インフルエンザ症状が消失するまでの時間 (ITTI) (続き)


600 mg 群 N=97



疲労感

p 値 0.1197 0.0951 --- a) 投与前の症状が「0：なし」又は「1：軽症」である症例を解析対象から除外した．解析方法：Cox 比例ハザードモデル共変量：現在の喫煙の有無，投与前のインフルエンザ症状合計スコア *：両側有意水準 0.05 で有意

また，インフルエンザ症状を全身症状 (頭痛，熱っぽさ又は悪寒，筋肉又は関節の痛み，

疲労感) 及び呼吸器症状 (咳，喉の痛み，鼻づまり) に分け，それぞれの罹病期間について

Cox 比例ハザードモデルの解析結果を表 2.7.3.2-4 に示した．全身症状，呼吸器症状のいず

れも，300 mg 群及び 600 mg 群で症状が消失するまでの時間はプラセボ群より有意に短縮

した．

表 2.7.3.2-4 全身症状/呼吸器症状が消失するまでの時間 (ITTI)


600 mg 群 N=97



全身症状


呼吸器症状

p 値 0.0048* 0.0007* --- a) 投与前の症状が「0：なし」又は「1：軽症」である症例を解析対象から除外した．解析方法：Cox 比例ハザードモデル共変量：現在の喫煙の有無，投与前のインフルエンザ症状合計スコア *：両側有意水準 0.05 で有意

2.7.3-9


(C) 体温

(a) 平熱に回復するまでの時間

平熱 (37.0°C 未満) に回復するまでの時間を表 2.7.3.2-5 に示した．各群の中央値は，300

mg 群で 29.3 時間，600 mg 群で 30.2 時間，プラセボ群で 42.4 時間であり，300 mg 群，600

mg 群ともにプラセボ群より平熱に回復するまでの時間を有意に短縮した．

表 2.7.3.2-5 平熱に回復するまでの時間 (ITTI)

300 mg 群 N=99

600 mg 群 N=97


中央値 (時間) 29.3 30.2 42.4 95%信頼区間 25.2, 33.3 25.9, 31.9 32.9, 46.5 プラセボ群との差 (時間) -13.1 -12.3 --- 層別ログランク検定カイ二乗統計量 10.9107 12.0999 --- 自由度 1 1 --- p 値 0.0010* 0.0005* --- 解析方法：層別ログランク検定層別因子：現在の喫煙の有無，投与前のインフルエンザ症状合計スコア *：両側有意水準 0.05 で有意

(b) 平熱に回復した被験者の割合

時点別に平熱 (37.0°C 未満) に回復した被験者の割合を表 2.7.3.2-6 に示した．平熱に回

復した被験者の割合は，300 mg 群では投与後 24，36，48 時間の 3 時点で，600 mg 群では

投与後 36，48，72 時間の 3 時点で，それぞれプラセボ群より有意に高かった．特に，投与

後 36 時間においては，プラセボ群では平熱に回復した被験者が 50.0%であったが，ペラミ

ビル投与群ではいずれの投与群でも 80%以上の被験者で平熱に回復していた．

2.7.3-10


表 2.7.3.2-6 時点別の平熱に回復した被験者の割合 (ITTI)

投与開始後からの時点 (時間) 300 mg 群 N=99

600 mg 群 N=97


割合 (回復者数/例数) 24.4% (21/86) 27.9% (24/86) 19.0% (16/84) 95%信頼区間 15.8, 34.9 18.8, 38.6 11.3, 29.1

12

p 値 0.4238 0.1890 --- 割合 (回復者数/例数) 61.3% (57/93) 54.8% (51/93) 46.8% (44/94) 95%信頼区間 50.6, 71.2 44.2, 65.2 36.4, 57.4

24

p 値 0.0446* 0.3163 --- 割合 (回復者数/例数) 83.9% (73/87) 81.8% (72/88) 50.0% (45/90) 95%信頼区間 74.5, 90.9 72.2, 89.2 39.3, 60.7

36

p 値 <.0001* <.0001* --- 割合 (回復者数/例数) 91.1% (82/90) 89.5% (77/86) 71.0% (66/93) 95%信頼区間 83.2, 96.1 81.1, 95.1 60.6, 79.9

48

p 値 0.0007* 0.0015* --- 割合 (回復者数/例数) 94.2% (81/86) 94.3% (82/87) 86.0% (80/93) 95%信頼区間 87.0, 98.1 87.1, 98.1 77.3, 92.3

72

p 値 0.0802 0.0457* --- 割合 (回復者数/例数) 93.3% (84/90) 96.6% (84/87) 93.5% (87/93) 95%信頼区間 86.1, 97.5 90.3, 99.3 86.5, 97.6

96

p 値 0.9523 0.3307 --- 割合 (回復者数/例数) 98.8% (80/81) 98.8% (84/85) 96.7% (87/90) 95%信頼区間 93.3, 100.0 93.6, 100.0 90.6, 99.3

120

p 値 0.3914 0.3240 --- 解析方法：Mantel-Haenszel 検定層別因子：現在の喫煙の有無，投与前のインフルエンザ症状合計スコア *：両側有意水準 0.05 で有意

(D) 日常生活が出来るようになるまでの時間

日常生活が出来るようになるまでの時間を表 2.7.3.2-7 に示した．その中央値は，300 mg 群

で 125.6 時間，600 mg 群で 127.4 時間，プラセボ群で 169.1 時間であり，300 mg 群，600 mg

群のいずれもプラセボ群より有意に短かった．

表 2.7.3.2-7 投与群別の日常生活が出来るようになるまでの時間 (ITTI)

300 mg 群

N=99 600 mg 群

N=97 プラセボ群

N=100 例数 a) 98 96 100 中央値 (時間) 125.6 127.4 169.1 95%信頼区間 103.8, 148.5 122.1, 153.1 142.0, 180.0 プラセボ群との差 (時間) -43.6 -41.7 --- 層別ログランク検定カイ二乗統計量 4.3649 5.8918 --- 自由度 1 1 --- p 値 0.0367* 0.0152* --- a) 投与前の活動の評価 (IIWS) が「10」である症例を解析対象から除外した．解析方法：層別ログランク検定層別因子：現在の喫煙の有無，投与前のインフルエンザ症状合計スコア *：両側有意水準 0.05 で有意

2.7.3-11


(E) インフルエンザウイルス力価 [log10 (TCID50)] の単位時間あたりの変化量

インフルエンザウイルス力価の単位時間あたりの変化量について，表 2.7.3.2-8 に示した．

投与前から投与 3 日目までの変化量は，600 mg 群でのみプラセボ群より有意に大きかった．

表 2.7.3.2-8 単位時間あたりのウイルス力価 [log10 (TCID50)] の変化量 (ITTI)

300 mg 群

N=96 600 mg 群


N=97 例数 95 93 97 平均 -1.450 -1.563 -1.261 標準偏差 0.807 0.925 0.834 最小値 -3.893 -4.945 -3.850 中央値 -1.477 -1.500 -1.223 最大値 0.189 1.102 0.800 van Elteren 検定カイ二乗統計量 2.7583 8.9882 --- 自由度 1 1 ---

投与前から

投与 3 日目

まで

p 値 0.0968 0.0027* --- 例数 95 93 97 平均 -2.154 -2.276 -2.012 標準偏差 1.146 1.206 1.107 最小値 -5.330 -5.665 -5.638 中央値 -2.275 -2.169 -1.894 最大値 0.230 0.487 0.249 van Elteren 検定カイ二乗統計量 0.9504 3.5683 --- 自由度 1 1 ---

投与前から

投与 5 日目

まで

p 値 0.3296 0.0589 --- 例数 95 91 96 平均 -2.585 -2.671 -2.578 標準偏差 1.306 1.324 1.187 最小値 -6.291 -6.537 -6.227 中央値 -2.658 -2.568 -2.548 最大値 -0.220 -0.013 -0.265 van Elteren 検定カイ二乗統計量 0.0074 0.3517 --- 自由度 1 1 ---

投与前から

投与 9 日目

まで

p 値 0.9313 0.5532 --- 解析方法：van Elteren 検定層別因子：現在の喫煙の有無，投与前のインフルエンザ症状合計スコア注) 投与前のインフルエンザウイルス力価が陽性であった被験者を対象とした *：両側有意水準 0.05 で有意

時点別にインフルエンザウイルス力価陽性者の割合を表 2.7.3.2-9 に示した．Visit 3 (3 日目)

でのウイルス力価陽性者の割合は，300 mg 群，600 mg 群ともにプラセボ群より有意に低かっ

た．Visit 5 (9 日目) ではいずれの投与群でもウイルスが検出された患者は殆どいなかった．

2.7.3-12


表 2.7.3.2-9 ウイルス力価陽性者の割合 (ITTI)

300 mg 群

N=99 600 mg 群


N=100 割合 (陽性者数/例数) 36.8% (35/95) 25.8% (24/93) 51.5% (50/97) 95%信頼区間 27.2, 47.4 17.3, 35.9 41.2, 61.8 Mantel-Haenszel 検定カイ二乗統計量 3.8923 13.0334 --- 自由度 1 1 ---

Visit 3 (3 日目)

p 値 0.0485* 0.0003* --- 割合 (陽性者数/例数) 9.5% (9/95) 9.7% (9/93) 13.4% (13/97) 95%信頼区間 4.4, 17.2 4.5, 17.6 7.3, 21.8 Mantel-Haenszel 検定カイ二乗統計量 0.9252 0.5094 --- 自由度 1 1 ---

Visit 4 (5 日目)

p 値 0.3361 0.4754 --- 割合 (陽性者数/例数) 0.0% (0/95) 1.1% (1/91) 0.0% (0/96) 95%信頼区間 0.0, 3.8 0.0, 6.0 0.0, 3.8 Mantel-Haenszel 検定カイ二乗統計量 --- 0.8462 --- 自由度 --- 1 ---

Visit 5 (9 日目)

p 値 --- 0.3576 --- 解析方法：Mantel-Haenszel 検定層別因子：現在の喫煙の有無，投与前のインフルエンザ症状合計スコア注) 投与前のインフルエンザウイルス力価が陽性であった被験者を対象とした *：両側有意水準 0.05 で有意

(2) 第 3 相静脈内単回投与試験

添付資料 5.3.5.1-02

通常のインフルエンザウイルス感染症の患者を対象とし，ペラミビル 300 mg 及び 600 mg 単

回投与のオセルタミビルリン酸塩 75 mg，1 日 2 回 5 日間投与に対する非劣性を検証した．併せ

て本剤の安全性も検討した．主要評価項目は「インフルエンザ罹病期間」とした．また，患者

における薬物動態を検討するため血漿中薬物濃度の測定も行った．本試験は日本，台湾，韓国

の 3 ヵ国 (地域) で実施し，登録例数は全体で 1099 例，国 (地域) 別では日本 743 例，台湾 250

例，韓国 106 例であった．主要解析対象集団である ITTI は 1091 例，副次解析対象集団の PPS

は 985 例であった．以下に ITTI を対象とした各有効性評価項目の試験成績を記載した．


Cox 比例ハザードモデルによるインフルエンザ罹病期間の解析結果を表 2.7.3.2-10 に示し，

各群でインフルエンザ罹病期間の Kaplan-Meier 曲線を図 2.7.3.2-2 に示した．各群の罹病期間

の中央値は 300 mg 群で 78.0 時間，600 mg 群で 81.0 時間，オセルタミビルリン酸塩群で 81.8

時間であった．オセルタミビルリン酸塩群に対するハザード比は 300 mg 群が 0.946 (97.5%信

頼区間：0.793，1.129)，600 mg 群が 0.970 (97.5%信頼区間：0.814，1.157) であり，300 mg 群

及び 600 mg 群のいずれもハザード比の 97.5%信頼区間の上限が予め設定した非劣性マージン

(1.170) を下回ったことから，オセルタミビルリン酸塩群に対する非劣性が検証された．

2.7.3-13


表 2.7.3.2-10 Cox 比例ハザードモデルによるインフルエンザ罹病期間の解析結果 (ITTI)

300 mg 群

N=364 600 mg 群

N=362 OP 群 N=365

中央値 (時間) 78.0 81.0 81.8 95%信頼区間 68.4, 88.6 72.7, 91.5 73.2, 91.1 OP 群との差 (時間) -3.8 -0.8 --- Cox 比例ハザードモデル推定値 -0.0552 -0.0301 --- 標準誤差 0.0788 0.0786 --- ハザード比 0.946 0.970 --- 97.5%信頼区間 0.793, 1.129 0.814, 1.157 --- p 値 (両側) 0.4836 0.7015 --- OP 群：オセルタミビルリン酸塩群解析方法：Cox 比例ハザードモデル共変量：現在の喫煙の有無，投与前のインフルエンザ症状合計スコア，国 (地域)，インフルエンザウ

イルス型，性別，合併症の有無，前治療薬の有無

図 2.7.3.2-2 インフルエンザ罹病期間の Kaplan-Meier 曲線 (ITTI)

また，H1N1 型ウイルスによる感染症患者を対象とした部分集団について，Cox 比例ハザー

ドモデルによるインフルエンザ罹病期間の解析結果を表 2.7.3.2-11 に示した．なお，分離同定

されたH1N1型ウイルスの 99.8%がオセルタミビルリン酸塩耐性のH274Y変異ウイルス (274

番目のアミノ酸がヒスチジンからチロシンへと置換された NA を有するウイルス) であった．

各群の罹病期間の中央値は 300 mg 群で 80.2 時間，600 mg 群で 83.6 時間，オセルタミビルリ

ン酸塩群で 88.8 時間であった．H1N1 型ウイルスの割合が全体の約 60%であったため十分な

検出力を確保した比較ではないものの，各ペラミビル群の罹病期間の中央値はオセルタミビ

ルリン酸塩群より 5～9 時間短かった．

2.7.3-14


表 2.7.3.2-11 H1N1 型の部分集団におけるインフルエンザ罹病期間の解析結果 (ITTI)

300 mg 群

N=197 600 mg 群

N=200 OP 群 N=201

中央値 (時間) 80.2 83.6 88.8 95%信頼区間 69.3, 90.6 72.7, 101.9 73.1, 102.2 OP 群との差 (時間) -8.7 -5.3 --- Cox 比例ハザードモデル推定値 -0.1580 -0.0759 --- 標準誤差 0.1071 0.1062 --- ハザード比 0.854 0.927 --- 97.5%信頼区間 0.672, 1.085 0.730, 1.176 --- OP 群：オセルタミビルリン酸塩群解析方法：Cox 比例ハザードモデル共変量：現在の喫煙の有無，投与前のインフルエンザ症状合計スコア，国 (地域)，性別，合併症の有無，

前治療薬の有無

日本を対象とした部分集団におけるインフルエンザ罹病期間の解析結果を表 2.7.3.2-12 に

示した．各投与群のインフルエンザ罹病期間の中央値は 300 mg 群が 78.0 時間，600 mg 群が

80.7 時間，オセルタミビルリン酸塩群が 80.6 時間であり，表 2.7.3.2-10 に示した ITTI 全集団

でのインフルエンザ罹病期間と同様の成績であった．

表 2.7.3.2-12 日本の部分集団におけるインフルエンザ罹病期間 (ITTI)

300 mg 群

N=247 600 mg 群

N=249 OP 群 N=246

中央値 (時間) 78.0 80.7 80.6 95%信頼区間 68.1, 88.6 71.1, 91.3 70.0, 92.3 OP 群との差 (時間) -2.6 0.1 --- Cox 比例ハザードモデル推定値 -0.0875 -0.0557 --- 標準誤差 0.0955 0.0951 --- ハザード比 0.916 0.946 --- 97.5%信頼区間 0.740, 1.135 0.764, 1.171 --- OP 群：オセルタミビルリン酸塩群解析方法：Cox 比例ハザードモデル

(B) インフルエンザ症状 (7 症状) 合計スコア


インフルエンザ症状 (7 症状) の合計スコアについて，投与群別に各時点の投与前からの

変化量を表 2.7.3.2-13 に示した．症状合計スコアの変化量の調整平均値について，300 mg

群で投与 24 時間後以降，オセルタミビルリン酸塩群と比較して有意な差はなかったものの，

変化量は大きかった．600 mg 群はいずれの評価時点においてもオセルタミビルリン酸塩群

との有意差は認められず，オセルタミビルリン酸塩群の症状合計スコアとほぼ同程度の変

化量であった．

2.7.3-15


表 2.7.3.2-13 時点別のインフルエンザ症状 (7 症状) 合計スコアの変化量 (ITTI)

投与開始後からの時点 (時間) 群 12 24 36 48 72 96 120

例数 296 357 276 354 339 334 326 調整済み平均 -2.7 -4.2 -5.6 -6.5 -8.0 -9.1 -9.9 OP 群との差 0.1 -0.3 -0.2 -0.2 -0.2 -0.2 -0.2 95%信頼区間 -0.4, 0.6 -0.8, 0.2 -0.8, 0.3 -0.7, 0.3 -0.7, 0.3 -0.7, 0.2 -0.6, 0.2

300 mg 群 N=364

p 値 0.8119 0.2403 0.4399 0.3361 0.4516 0.3171 0.3512 例数 277 358 271 354 346 325 325 調整済み平均 -2.8 -4.0 -5.4 -6.2 -7.7 -8.7 -9.7 OP 群との差 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.1 0.0 95%信頼区間 -0.5, 0.5 -0.5, 0.4 -0.6, 0.6 -0.5, 0.5 -0.5, 0.5 -0.3, 0.6 -0.4, 0.4

600 mg 群 N=362

p 値 0.9707 0.8870 0.9827 0.9178 0.8772 0.5825 0.9821 例数 276 358 276 355 346 341 331 OP 群

N=365 調整済み平均 -2.8 -4.0 -5.4 -6.2 -7.8 -8.9 -9.7 OP 群：オセルタミビルリン酸塩群解析方法：共分散分析共変量：現在の喫煙の有無，投与前のインフルエンザ症状合計スコア，国 (地域)，インフルエンザウイルス型


インフルエンザの各症状が消失するまでの時間について，7 症状の項目別投与群別に表

2.7.3.2-14 に示した．いずれの項目においてもペラミビルの両投与群ともにオセルタミビル

リン酸塩群との有意差は認められなかった．

表 2.7.3.2-14 各インフルエンザ症状が消失するまでの時間 (ITTI)


600 mg 群 N=362

OP 群 N=365

例数 a) 207 205 214 中央値 (時間) 62.3 43.3 49.9 95%信頼区間 46.3, 77.0 36.8, 63.3 41.3, 63.1 OP 群との差 (時間) 12.4 -6.6 --- Cox 比例ハザードモデルハザード比 1.151 1.005 --- 95%信頼区間 0.940, 1.410 0.822, 1.228 ---

咳

p 値 0.1723 0.9600 --- 例数 a) 165 168 164 中央値 (時間) 32.0 41.7 32.9 95%信頼区間 28.9, 44.1 31.8, 52.3 27.5, 47.0 OP 群との差 (時間) -0.9 8.8 --- Cox 比例ハザードモデルハザード比 1.014 1.068 --- 95%信頼区間 0.810, 1.268 0.855, 1.333 ---

喉の痛み

p 値 0.9062 0.5636 ---

2.7.3-16


表 2.7.3.2-14 各インフルエンザ症状が消失するまでの時間 (ITTI) (続き)


600 mg 群 N=362

OP 群 N=365

例数 a) 211 250 230 中央値 (時間) 31.4 31.5 37.6 95%信頼区間 29.7, 40.4 27.6, 41.8 28.6, 41.9 OP 群との差 (時間) -6.2 -6.1 --- Cox 比例ハザードモデルハザード比 1.036 1.043 --- 95%信頼区間 0.855, 1.255 0.867, 1.254 ---

頭痛

p 値 0.7185 0.6553 --- 例数 a) 170 159 161 中央値 (時間) 32.2 34.8 44.0 95%信頼区間 28.1, 44.0 28.6, 42.8 32.2, 49.4 OP 群との差 (時間) -11.9 -9.3 --- Cox 比例ハザードモデルハザード比 0.949 0.919 --- 95%信頼区間 0.760, 1.183 0.735, 1.150 ---

鼻づまり


熱っぽさ又

は悪寒

p 値 0.2574 0.0523 --- 例数 a) 270 271 279 中央値 (時間) 25.6 29.7 29.5 95%信頼区間 21.0, 29.3 27.2, 32.3 26.3, 32.1 OP 群との差 (時間) -3.9 0.2 --- Cox 比例ハザードモデルハザード比 0.862 1.036 --- 95%信頼区間 0.726, 1.023 0.872, 1.230 ---

筋肉又は関

節の痛み


疲労感

p 値 0.3386 0.8460 --- OP 群：オセルタミビルリン酸塩群 a) 投与前の症状が「0：なし」又は「1：軽症」である症例を解析対象から除外した．解析方法：Cox 比例ハザードモデル共変量：現在の喫煙の有無，投与前のインフルエンザ症状合計スコア，国 (地域)，インフルエンザウイルス型

インフルエンザ症状を全身症状 (頭痛，熱っぽさ又は悪寒，筋肉又は関節の痛み，疲労

感) 及び呼吸器症状 (咳，喉の痛み，鼻づまり) に分けた場合の症状が消失するまでの時間

を表 2.7.3.2-15 に示した．ペラミビルの両投与群の全身症状，呼吸器症状は，いずれもオセ

ルタミビルリン酸塩群との間に有意差は認められなかった．

2.7.3-17


表 2.7.3.2-15 全身症状/呼吸器症状が消失するまでの時間 (ITTI)


600 mg 群 N=362

OP 群 N=365

例数 a) 360 360 364 中央値 (時間) 45.0 44.1 49.7 95%信頼区間 43.1, 52.4 41.8, 49.8 44.1, 53.8 OP 群との差 (時間) -4.7 -5.6 --- Cox 比例ハザードモデルハザード比 0.931 0.974 --- 95%信頼区間 0.802, 1.081 0.839, 1.131 ---

全身症状


呼吸器症状

p 値 0.6662 0.5260 --- OP 群：オセルタミビルリン酸塩群 a) 投与前の症状全てが「0：なし」又は「1：軽症」である症例を解析対象から除外した．解析方法：Cox 比例ハザードモデル共変量：現在の喫煙の有無，投与前のインフルエンザ症状合計スコア，国 (地域)，インフルエンザウイルス型

(C) 体温


平熱 (37.0°C 未満) に回復するまでの時間について，投与群別に表 2.7.3.2-16 に示した．

平熱に回復するまでの時間の中央値は 300 mg 群で 32.8 時間，600 mg 群で 33.7 時間，オセ

ルタミビルリン酸塩群では 37.3 時間であった．オセルタミビルリン酸塩群との間に平熱に

回復するまでの時間に有意差はなかったものの，ペラミビルの投与によって短期間で平熱

に回復する傾向がみられた．

表 2.7.3.2-16 平熱に回復するまでの時間 (ITTI)

300 mg 群

N=364 600 mg 群

N=362 OP 群 N=365

例数 364 362 364 中央値 (時間) 32.8 33.7 37.3 95%信頼区間 29.0, 35.4 30.5, 36.9 33.8, 42.1 OP 群との差 (時間) -4.5 -3.7 --- Cox 比例ハザードモデル推定値 -0.1388 -0.1211 --- 標準誤差 0.0760 0.0756 --- ハザード比 0.870 0.886 --- 95%信頼区間 0.750, 1.010 0.764, 1.027 --- p 値 0.0677 0.1091 ---

OP 群：オセルタミビルリン酸塩群解析方法：Cox 比例ハザードモデル共変量：現在の喫煙の有無，投与前のインフルエンザ症状合計スコア，国 (地域)，インフルエンザウイル

ス型

2.7.3-18



各時点で平熱 (37.0°C 未満) に回復した被験者の割合について，Mantel-Haenszel 検定の

結果を表 2.7.3.2-17 に示した．

平熱に回復した被験者の割合は，投与後 24 時間の時点で 300 mg 群，600 mg 群でそれぞ

れ 59.3% (213/359 例)，57.9% (209/361 例) であったのに対し，オセルタミビルリン酸塩群

では 49.7% (181/364 例) であり，300 mg 群及び 600 mg 群のいずれの群でも有意に高かった

(両側 p 値：0.0272，0.0326)．

表 2.7.3.2-17 時点別の平熱に回復した被験者の割合 (ITTI)

投与開始後からの時点 (時間) 300 mg 群 N=364

600 mg 群 N=362

OP 群 N=365

割合 (回復者数/例数) 18.3% (64/350) 22.1% (77/348) 16.1% (55/342) 95%信頼区間 14.4, 22.7 17.9, 26.9 12.4, 20.4

12

p 値 0.3513 0.0596 --- 割合 (回復者数/例数) 59.3% (213/359) 57.9% (209/361) 49.7% (181/364) 95%信頼区間 54.1, 64.5 52.6, 63.0 44.5, 55.0

24

p 値 0.0272* 0.0326* --- 割合 (回復者数/例数) 66.4% (235/354) 65.2% (234/359) 63.9% (225/352) 95%信頼区間 61.2, 71.3 60.0, 70.1 58.7, 68.9

36

p 値 0.6155 0.9576 --- 割合 (回復者数/例数) 81.6% (292/358) 76.4% (275/360) 75.1% (268/357) 95%信頼区間 77.2, 85.4 71.7, 80.7 70.2, 79.5

48

p 値 0.0671 0.9015 --- 割合 (回復者数/例数) 90.1% (299/332) 88.6% (303/342) 85.5% (290/339) 95%信頼区間 86.3, 93.1 84.7, 91.8 81.3, 89.1

72

p 値 0.1121 0.2383 --- 割合 (回復者数/例数) 91.0% (305/335) 92.2% (296/321) 93.5% (315/337) 95%信頼区間 87.5, 93.9 88.7, 94.9 90.3, 95.9

96

p 値 0.3683 0.6683 --- 割合 (回復者数/例数) 96.9% (313/323) 94.4% (303/321) 94.8% (310/327) 95%信頼区間 94.4, 98.5 91.3, 96.6 91.8, 96.9

120

p 値 0.1245 0.9794 --- OP 群：オセルタミビルリン酸塩群解析方法：Mantel-Haenszel 検定層別因子：現在の喫煙の有無，投与前のインフルエンザ症状合計スコア，国 (地域)，インフルエンザウイルス型 *：両側有意水準 0.05 で有意

(D) 日常生活が出来るようになるまでの時間

投与群別の日常生活が出来るようになるまでの時間を表 2.7.3.2-18 に示した．各投与群の中

央値は，300 mg 群で 151.7 時間，600 mg 群で 176.8 時間，オセルタミビルリン酸塩群では 165.2

時間であった．ペラミビルの両投与群ともにオセルタミビルリン酸塩群との間に有意な差は

認められなかった．

2.7.3-19


表 2.7.3.2-18 投与群別の日常生活が出来るようになるまでの時間 (ITTI)

300 mg 群

N=364 600 mg 群

N=362 OP 群 N=365

例数 a) 361 361 363 中央値 (時間) 151.7 176.8 165.2 95%信頼区間 148.7, 171.8 168.5, 198.1 150.4, 177.9 OP 群との差 (時間) -13.5 11.6 --- Cox 比例ハザードモデル推定値 0.0338 0.1448 --- 標準誤差 0.0827 0.0823 --- ハザード比 1.034 1.156 --- 95%信頼区間 0.880, 1.217 0.984, 1.358 --- p 値 0.6826 0.0786 ---

OP 群：オセルタミビルリン酸塩群 a) 投与前の活動の評価 (IIWS) が「10」である症例を解析対象から除外した．解析方法：Cox 比例ハザードモデル共変量：現在の喫煙の有無，投与前のインフルエンザ症状合計スコア，国 (地域)，インフルエンザウイルス型

(E) インフルエンザウイルス力価 [log10 (TCID50)] の単位時間あたりの変化量

インフルエンザウイルス力価について，投与前から投与 2，3，8 日目までの単位時間あた

りの変化量を表 2.7.3.2-19 に示した．ペラミビルの両投与群はオセルタミビルリン酸塩群との

間に有意な差は認められず，同程度の変化量であった．

表 2.7.3.2-19 ウイルス力価 [log10 (TCID50)] の単位時間あたりの変化量 (ITTI)

300 mg 群

N=344 600 mg 群

N=351 OP 群 N=347

例数 201 192 195 平均 -1.10 -1.08 -1.04 標準偏差 0.90 0.82 0.84 最小値 -3.50 -3.50 -3.65 中央値 -1.00 -1.15 -1.15 最大値 1.50 1.50 1.85 van Elteren 検定カイ二乗統計量 0.6288 1.4709 --- 自由度 1 1 ---

投与前から投

与 2 日目まで

p 値 0.4278 0.2252 --- 例数 338 349 343 平均 -1.71 -1.71 -1.63 標準偏差 1.21 1.10 1.11 最小値 -5.27 -5.34 -5.47 中央値 -1.73 -1.65 -1.61 最大値 2.02 2.00 3.20 van Elteren 検定カイ二乗統計量 2.2495 1.8161 --- 自由度 1 1 ---

投与前から投

与 3 日目まで

p 値 0.1337 0.1778 ---

2.7.3-20


表 2.7.3.2-19 単位時間あたりのウイルス力価 [log10 (TCID50)] の変化量 (ITTI) (続き)

300 mg 群

N=344 600 mg 群

N=351 OP 群 N=347

例数 323 338 331 平均 -2.97 -2.91 -2.82 標準偏差 1.53 1.44 1.49 最小値 -6.92 -6.93 -7.02 中央値 -3.06 -2.85 -2.76 最大値 0.60 1.12 2.80 van Elteren 検定カイ二乗統計量 3.3456 1.5952 --- 自由度 1 1 ---

投与前から投

与 8 日目まで

p 値 0.0674 0.2066 --- 解析方法：van Elteren 検定層別因子：現在の喫煙の有無，投与前のインフルエンザ症状合計スコア，国 (地域)，インフルエンザウイルス型注) 投与前のインフルエンザウイルス力価が陽性であった被験者を対象とした

(3) 第 3 相ハイリスク患者に対する静脈内投与試験

添付資料 5.3.5.2-01

ハイリスク因子を有する A 型及び B 型インフルエンザ患者を対象に，ペラミビルの 300 mg

又は 600 mg を 1 日 1 回，1～5 日間投与した際の有効性，安全性及び薬物動態を検討した．主

要評価項目は「インフルエンザ罹病期間」とし，患者におけるペラミビルの薬物動態を確認す

るため血漿中薬物濃度の測定も行った．登録例数は 42 例であり，主要解析対象集団である PPS

は 37 例，副次解析対象集団の ITTI は 42 例であった．以下に PPS を対象とした各有効性評価項

目の試験成績を記載した．


主要評価項目のインフルエンザ罹病期間について，ペラミビルの 300 mg 群及び 600 mg 群

を併合した群 (以下，併合群)，300 mg 群，600 mg 群の計 3 群の中央値を表 2.7.3.2-20 に示し

た．併合群のインフルエンザ罹病期間の中央値は 68.6 時間であり，投与群別では 300 mg 群

が 114.4 時間，600 mg 群が 42.3 時間であった．

表 2.7.3.2-20 投与群別のインフルエンザ罹病期間 (PPS)

併合群 N=37

300 mg 群 N=18

600 mg 群 N=19

例数 37 18 19 中央値 (時間) 68.6 114.4 42.3 90%信頼区間 41.5, 113.4 40.2, 235.3 30.0, 82.7

2.7.3-21


また，インフルエンザ罹病期間について，投与群別投与日数別の中央値を表 2.7.3.2-21 に示

した．併合群のインフルエンザ罹病期間の中央値は，1 日 (単回) 投与では 92.0 時間，2 日投

与では 43.2 時間であり，1 日投与の患者に比べ 2 日投与の患者ではインフルエンザ罹病期間

が数値的に短かった．なお，殆どの症例が 2 日間までの投与で治療効果が得られ，投与を終

了した．

表 2.7.3.2-21 投与群別投与日数別のインフルエンザ罹病期間 (PPS)

投与日数併合群 N=37

300 mg 群 N=18

600 mg 群 N=19

例数 10 7 3 中央値 (時間) 92.0 132.0 14.6

1 日

90%信頼区間 14.6, 235.3 23.2, inf a) 13.2, 68.6 例数 23 9 14 中央値 (時間) 43.2 64.1 42.7

2 日

90%信頼区間 40.2, 103.3 30.1, 113.4 41.5, 99.4 例数 2 1 1 中央値 (時間) - - 26.3

3 日

90%信頼区間 - - - 例数 1 - 1 中央値 (時間) - - -

4 日

90%信頼区間 - - - 例数 1 1 - 中央値 (時間) 123.1 123.1 -

5 日

90%信頼区間 - - - a) inf：無限大

(B) インフルエンザ関連合併症 (肺炎，気管支炎，中耳炎，副鼻腔炎) 発現の有無

インフルエンザ関連合併症の発現率を投与群別に表 2.7.3.2-22 に示した．併合群でのインフ

ルエンザ関連合併症の発現率は 10.8%であった．その内訳は，肺炎が 8.1%，気管支炎及び副

鼻腔炎が 2.7%であった．

表 2.7.3.2-22 インフルエンザ関連合併症の発現率 (PPS)

併合群

N=37 300 mg 群

N=18 600 mg 群

N=19 発現率 (発現例数) 10.8% (4) 11.1% (2) 10.5% (2) インフルエンザ関連

合併症 90%信頼区間 3.8, 23.1 2.0, 31.0 1.9, 29.6 発現率 (発現例数) 8.1% (3) 11.1% (2) 5.3% (1) 肺炎 90%信頼区間 2.2, 19.6 2.0, 31.0 0.3, 22.6 発現率 (発現例数) 2.7% (1) 0.0% (0) 5.3% (1) 気管支炎 90%信頼区間 0.1, 12.2 0.0, 15.3 0.3, 22.6 発現率 (発現例数) 0.0% (0) 0.0% (0) 0.0% (0) 中耳炎 90%信頼区間 0.0, 7.8 0.0, 15.3 0.0, 14.6 発現率 (発現例数) 2.7% (1) 5.6% (1) 0.0% (0) 副鼻腔炎 90%信頼区間 0.1, 12.2 0.3, 23.8 0.0, 14.6

2.7.3-22


(C) 体温


各群の平熱 (37.0°C 未満) に回復するまでの時間を表 2.7.3.2-23 に示した．平熱に回復す

るまでの時間 (中央値) は併合群が 40.2 時間であり，投与群別では 300 mg 群が 57.1 時間，

600 mg 群が 37.6 時間であった．

表 2.7.3.2-23 平熱に回復するまでの時間 (PPS)

併合群 N=37

300 mg 群 N=18

600 mg 群 N=19

例数 36 17 19 中央値 (時間) 40.2 57.1 37.6 90%信頼区間 34.2, 53.8 34.2, 75.1 22.3, 46.8


投与開始後 12，24，36，48，72，96，120 時間の各時点で平熱 (37.0°C 未満) に回復し

た被験者の割合を表 2.7.3.2-24 に示した．

平熱に回復した被験者の割合は，各群とも投与開始後 24 時間で 60%程度となり，投与開

始後 48 時間では 75%以上が平熱に回復していた．

表 2.7.3.2-24 時点別の平熱に回復した被験者の割合 (PPS)

投与開始後からの時点 (時間) 併合群 N=37

300 mg 群 N=18

600 mg 群 N=19

割合 (回復者数/例数) 32.4% (12/37) 33.3% (6/18) 31.6% (6/19) 12 90%信頼区間 19.9, 47.2 15.6, 55.4 14.7, 53.0 割合 (回復者数/例数) 62.2% (23/37) 66.7% (12/18) 57.9% (11/19) 24 90%信頼区間 47.3, 75.5 44.6, 84.4 36.8, 77.0 割合 (回復者数/例数) 67.6% (25/37) 72.2% (13/18) 63.2% (12/19) 36 90%信頼区間 52.8, 80.1 50.2, 88.4 41.8, 81.2 割合 (回復者数/例数) 77.8% (28/36) 76.5% (13/17) 78.9% (15/19) 48 90%信頼区間 63.5, 88.4 53.9, 91.5 58.1, 92.5 割合 (回復者数/例数) 89.2% (33/37) 83.3% (15/18) 94.7% (18/19) 72 90%信頼区間 76.9, 96.2 62.3, 95.3 77.4, 99.7 割合 (回復者数/例数) 83.8% (31/37) 77.8% (14/18) 89.5% (17/19) 96 90%信頼区間 70.5, 92.7 56.1, 92.0 70.4, 98.1 割合 (回復者数/例数) 93.9% (31/33) 87.5% (14/16) 100.0% (17/17) 120 90%信頼区間 82.1, 98.9 65.6, 97.7 83.8, 100.0

2.7.3-23


(D) インフルエンザ症状 (7 症状) 合計スコア


インフルエンザ 7 症状の合計スコアについて，投与前から各時点の変化量を投与群別に

表 2.7.3.2-25 に示した．300 mg 群では投与開始後 12 時間から，600 mg 群では投与開始後

24 時間から 90%信頼区間の上限が 0 を下回り，投与後早期からの症状の改善が示された．

表 2.7.3.2-25 時点別のインフルエンザ症状合計スコアの変化量の共分散分析結果 (PPS)

投与開始後からの時点 (時間) 群 12 24 36 48 72 96 120

300 mg 群例数 16 18 17 18 17 18 18 平均 -2.7 -4.5 -5.5 -5.8 -7.1 -7.5 -8.4 標準偏差 3.6 4.0 4.4 4.9 4.7 4.8 4.7 調整済み平均 -3.1 -5.1 -5.5 -6.6 -7.7 -8.6 -9.1 標準誤差 1.5 1.3 1.5 1.5 1.6 1.3 1.2 90%信頼区間 -5.7, -0.5 -7.3, -2.9 -8.1, -2.9 -9.2, -4.0 -10.5, -5.0 -10.8, -6.4 -11.2, -7.0600 mg 群例数 13 19 13 19 19 19 17 平均 -1.5 -4.1 -4.6 -7.1 -7.3 -8.8 -8.5 標準偏差 2.8 3.6 3.0 4.0 4.6 3.9 3.4 調整済み平均 -2.1 -4.9 -4.7 -8.3 -8.3 -10.8 -10.3 標準誤差 1.7 1.5 1.9 1.7 1.8 1.5 1.4 90%信頼区間 -5.1, 0.9 -7.4, -2.4 -7.9, -1.5 -11.2, -5.3 -11.4, -5.2 -13.4, -8.3 -12.6, -7.9

共変量：コントロール不良の糖尿病の有無，薬物治療中の慢性呼吸器疾患の有無，免疫機能を抑制する薬剤を使用

中の有無，年齢，投与前のインフルエンザ症状合計スコア


インフルエンザ症状 (7 症状) の各症状，並びに 7 症状を全身症状 (頭痛，熱っぽさ又は

悪寒，筋肉又は関節の痛み，疲労感) 及び呼吸器症状 (咳，喉の痛み，鼻づまり) に分類し

た時の，併合群及び投与群別の消失までの時間の中央値を表 2.7.3.2-26 に示した．各症状の

うち消失までに比較的時間を要していた「咳」は，併合群で 52.8 時間，投与群別では 300 mg

群が 64.1 時間，600 mg 群が 39.3 時間であった．また，全身症状より呼吸器症状の方がイ

ンフルエンザ症状の消失までに時間を要していた．

2.7.3-24


表 2.7.3.2-26 各インフルエンザ症状が消失するまでの時間 (PPS)

インフルエンザ症状併合群 N=37

300 mg 群 N=18

600 mg 群 N=19

例数 a) 23 11 12 中央値 (時間) 52.8 64.1 39.3

咳

90%信頼区間 26.8, 71.0 23.2, 132.0 26.8, 71.0 例数 a) 19 11 8 中央値 (時間) 27.0 24.6 29.3

喉の痛み

90%信頼区間 16.6, 30.1 14.4, 30.1 16.6, 43.2 例数 a) 22 12 10 中央値 (時間) 28.3 34.1 27.4

頭痛

90%信頼区間 19.6, 43.1 18.2, 45.7 6.7, 43.2 例数 a) 21 8 13 中央値 (時間) 18.5 14.9 46.5

鼻づまり

90%信頼区間 14.0, 82.7 1.2, 49.5 14.6, 99.4 例数 a) 32 16 16 中央値 (時間) 20.7 17.6 25.3

熱っぽさ又は

悪寒 90%信頼区間 17.1, 28.0 14.4, 39.1 18.9, 29.8 例数 a) 24 13 11 中央値 (時間) 26.6 18.1 26.9

筋肉又は関節

の痛み 90%信頼区間 18.1, 29.5 15.4, 30.1 24.8, 29.8 例数 a) 30 16 14 中央値 (時間) 30.0 37.6 27.8

疲労感

90%信頼区間 24.7, 45.7 18.1, 68.7 24.3, 42.1 例数 a) 36 18 18 中央値 (時間) 42.2 44.4 36.0

全身症状 b)

90%信頼区間 29.8, 49.5 36.0, 88.4 24.3, 50.8 例数 a) 31 15 16 中央値 (時間) 64.1 64.1 55.9

呼吸器症状 c)

90%信頼区間 30.0, 103.3 17.7, 132.0 28.6, 103.3 a) 投与前の症状が「0：なし」又は「1：軽症」である症例を解析対象から除外した． b) 全身症状：頭痛，熱っぽさ又は悪寒，筋肉又は関節の痛み，疲労感 c) 呼吸器症状：咳，喉の痛み，鼻づまり

(E) 日常生活が出来るようになるまでの時間

日常生活が出来るようになるまでの時間の中央値について，併合群及び投与群別に表

2.7.3.2-27 に示した．併合群では 266.5 時間，300 mg 群で 233.0 時間，600 mg 群で 266.5 時間

であり，日常生活が出来るようになるまでの時間に投与群間で殆ど違いは認められなかった．

表 2.7.3.2-27 日常生活が出来るようになるまでの時間 (PPS)

併合群 N=37

300 mg 群 N=18

600 mg 群 N=19

例数 37 18 19 中央値 (時間) 266.5 233.0 266.5 90%信頼区間 169.0, 308.8 169.0, inf a) 147.6, 308.8

a) inf：無限大

2.7.3-25


(F) 時点毎のインフルエンザウイルス陽性患者の割合

投与 2，3，6 日目のインフルエンザウイルス陽性患者の割合を併合群及び投与群別に表

2.7.3.2-28 に示した．投与 3 日目の時点では，ウイルス陽性患者の割合が併合群で 31.3%，300

mg 群で 46.7%，600 mg 群で 17.6%となり，600 mg 群で陽性患者の割合が少なかった．また，

投与 6 日目にはいずれの投与群でもウイルスは検出されなかった．

表 2.7.3.2-28 時点別のインフルエンザウイルス陽性患者の割合 (PPS)

併合群

N=32 300 mg 群

N=15 600 mg 群

N=17 割合 (陽性者数/例数) 71.0% (22/31) 71.4% (10/14) 70.6% (12/17) 2 日目 (90%信頼区間) (54.8, 83.9) (46.0, 89.6) (47.8, 87.6) 割合 (陽性者数/例数) 31.3% (10/32) 46.7% (7/15) 17.6% (3/17) 3 日目 (90%信頼区間) (18.0, 47.2) (24.4, 70.0) (5.0, 39.6) 割合 (陽性者数/例数) 0.0% (0/32) 0.0% (0/15) 0.0% (0/17) 6 日目 (90%信頼区間) (0.0, 8.9) (0.0, 18.1) (0.0, 16.2)

注) 投与前のインフルエンザウイルス力価が陽性であった被験者を対象とした

2.7.3.3 全試験を通じての結果の比較と解析

本項では，通常のインフルエンザウイルス感染症の患者に対する 2 つの比較対照試験 (添付

資料 5.3.5.1-01 ， 5.3.5.1-02 ) について検討した．なお，ハイリスク因子を有するインフルエンザ

患者を対象とした非対照試験 (添付資料 5.3.5.2-01 ) については，組入れられた被験者の内訳の

表示のみを行った．各試験の試験デザイン及び選択基準，除外基準，並びに有効性評価項目を

それぞれ表 2.7.3.6-1 ，表 2.7.3.6-2 ，並びに表 2.7.3.6-3 に示した．

2.7.3-26


2.7.3.3.1 試験対象集団

試験別の被験者の内訳を表 2.7.3.3-1 に示した．いずれの試験も各投与群の症例分布に大きな

偏りは認められなかった．

表 2.7.3.3-1 試験別の被験者の内訳

添付資料 5.3.5.1-01 5.3.5.1-02 5.3.5.2-01

試験名第 2 相

静脈内単回投与試験第 3 相

静脈内単回投与試験第 3 相ハイリスク患者

に対する静脈内投与試験

投与群 300 mg群

600 mg群

PBO 群

300 mg群

600 mg群

OP 群 300 mg 群 600 mg 群

割付け例数 99 100 101 366 368 365 21 21 ITTI 集団 99 97 100 363 363 365 21 21 ITTI 除外集団 0 3 1 3 5 0 0 0 GCP 不遵守例 0 0 0 0 0 0 0 0 未投薬例 0 1 1 3 3 0 0 0 有効性評価項目未観察例 0 1 0 0 2 0 0 0 インフルエンザウイルス

感染未確定例 0 1 0 0 0 0 0 0

PPS 集団 92 89 95 324 324 337 18 19 PPS 除外集団 7 8 5 39 39 28 3 2 不適格例 4 4 2 11 9 8 0 1 治験方法違反例 3 3 3 27 30 20 3 1 経過観察不充足例 0 1 0 1 0 0 0 0 PBO 群：プラセボ群，OP 群：オセルタミビルリン酸塩群

3 つの試験に組入れられた全症例について，人口統計学的及び他の基準値の特性を試験別に

表 2.7.3.3-2 に示した．男性が 51.1% (737/1441 例)，女性が 48.9% (704/1441 例) であり，65 歳以

上の高齢者が 2.6% (37/1441 例) であった．登録時のインフルエンザ症状合計スコアについて 14

点以下が 74.4% (1072/1441)，15点以上が 25.6% (369/1441例)であり，投与前の平均体温は 38.52°C

であった．また，インフルエンザウイルス亜型は A/H1 型が 57.9% (834/1441 例)，A/H3 型が 28.6%

(412/1441 例)，B 型が 5.4% (78/1441 例) であった．

2.7.3-27


表 2.7.3.3-2 試験別の人口統計学的及び他の基準値の特性

比較対照試験非対照試験添付資料 5.3.5.1-01 5.3.5.1-02 5.3.5.2-01 試験名

第 2 相静脈内

単回投与試験

第 3 相静脈内

単回投与試験

合計第 3 相ハイリス

ク患者に対する

静脈内投与試験

総計

評価対象例数 300 1099 1399 42 1441 男 154 (51.3%) 567 (51.6%) 721 (51.5%) 16 (38.1%) 737 (51.1%)性別女 146 (48.7%) 532 (48.4%) 678 (48.5%) 26 (61.9%) 704 (48.9%)平均値 34.3 35.2 35.0 51.0 35.4 標準偏差 10.0 11.8 11.4 16.6 11.9 20～29 122 (40.7%) 439 (39.9%) 561 (40.1%) 3 (7.1%) 564 (39.1%)30～39 90 (30.0%) 321 (29.2%) 411 (29.4%) 9 (21.4%) 420 (29.1%)40～49 62 (20.7%) 197 (17.9%) 259 (18.5%) 10 (23.8%) 269 (18.7%)50～59 21 (7.0%) 94 (8.6%) 115 (8.2%) 7 (16.7%) 122 (8.5%) 60～64 5 (1.7%) 22 (2.0%) 27 (1.9%) 2 (4.8%) 29 (2.0%)

年齢 (歳)

65～ 0 (0.0%) 26 (2.4%) 26 (1.9%) 11 (26.2%) 37 (2.6%) 平均値 22.8 22.6 22.7 23.6 22.7 BMI (kg/m2) 標準偏差 4.0 3.8 3.8 3.6 3.8 日本 300 (100.0%) 743 (67.6%) 1043 (74.6%) 42 (100.0%) 1085 (75.3%)韓国 --- 106 (9.6%) 106 (7.6%) --- 106 (7.4%)

実施地域

台湾 --- 250 (22.7%) 250 (17.9%) --- 250 (17.3%)無 196 (65.3%) 757 (68.9%) 953 (68.1%) 35 (83.3%) 988 (68.6%)現在の喫煙有 104 (34.7%) 342 (31.1%) 446 (31.9%) 7 (16.7%) 453 (31.4%)無 174 (58.0%) 691 (62.9%) 865 (61.8%) 4 (9.5%) 869 (60.3%)合併症有 126 (42.0%) 408 (37.1%) 534 (38.2%) 38 (90.5%) 572 (39.7%)0～12 hr 後 35 (11.7%) 87 (7.9%) 122 (8.7%) 3 (7.1%) 125 (8.7%) 12～24 hr 後 125 (41.7%) 381 (34.7%) 506 (36.2%) 16 (38.1%) 522 (36.2%)24～36 hr 後 84 (28.0%) 318 (28.9%) 402 (28.7%) 13 (31.0%) 415 (28.8%)36～48 hr 後 55 (18.3%) 309 (28.1%) 364 (26.0%) 10 (23.8%) 374 (26.0%)

インフルエン

ザ発症時期

48 hr～ 0 (0.0%) 4 (0.4%) 4 (0.3%) 0 (0.0%) 4 (0.3%) A 型 295 (98.3%) 1014 (92.3%) 1309 (93.6%) 34 (81.0%) 1343 (93.2%)B 型 4 (1.3%) 81 (7.4%) 85 (6.1%) 7 (16.7%) 92 (6.4%)

インフルエン

ザ迅速診断 (RAT) A型かつB型 1 (0.3%) 4 (0.4%) 5 (0.4%) 1 (2.4%) 6 (0.4%)

無 225 (75.0%) 916 (83.3%) 1141 (81.6%) 21 (50.0%) 1162 (80.6%)インフルエン

ザワクチン接

種有 75 (25.0%) 183 (16.7%) 258 (18.4%) 21 (50.0%) 279 (19.4%)

平均値 11.8 12.5 12.4 12.0 12.3 標準偏差 2.7 3.3 3.2 3.5 3.2 14 点以下 256 (85.3%) 786 (71.5%) 1042 (74.5%) 30 (71.4%) 1072 (74.4%)

投与前のイン

フルエンザ症

状合計スコア 15 点以上 44 (14.7%) 313 (28.5%) 357 (25.5%) 12 (28.6%) 369 (25.6%)平均値 38.52 38.52 38.52 38.29 38.52 投与前の体温

(°C) 標準偏差 0.48 0.50 0.50 0.88 0.51 A 型 294 (98.0%) 982 (89.4%) 1276 (91.2%) 33 (78.6%) 1309 (90.8%)B 型 3 (1.0%) 70 (6.4%) 73 (5.2%) 5 (11.9%) 78 (5.4%) A型かつB型 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

インフルエン

ザウイルス型

不明 1 (0.3%) 47 (4.3%) 48 (3.4%) 4 (9.5%) 52 (3.6%)

2.7.3-28


表 2.7.3.3-2 試験別の人口統計学的及び他の基準値の特性 (続き)

比較対照試験非対照試験添付資料 5.3.5.1-01 5.3.5.1-02 5.3.5.2-01 試験名

第 2 相静脈内

単回投与試験

第 3 相静脈内

単回投与試験

合計第 3 相ハイリス


静脈内投与試験

総計

A/H1 型 216 (72.0%) 599 (54.5%) 815 (58.3%) 19 (45.2%) 834 (57.9%)A/H3 型 70 (23.3%) 329 (29.9%) 399 (28.5%) 13 (31.0%) 412 (28.6%)A/-型 8 (2.7%) 53 (4.8%) 61 (4.4%) 1 (2.4%) 62 (4.3%) B 型 3 (1.0%) 70 (6.4%) 73 (5.2%) 5 (11.9%) 78 (5.4%) A/H1 型かつ

A/H3 型 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 0 (0.0%) 1 (0.1%)

インフルエン

ザウイルス亜

型

不明 1 (0.3%) 47 (4.3%) 48 (3.4%) 4 (9.5%) 52 (3.6%) 平均値 1.4392 13.8411 11.5722 12.2674 11.5926 ペラミビルの

NA 阻害活性 (IC50)

標準偏差 0.8336 10.7776 10.8639 10.6396 10.8541

2.7.3.3.2 全有効性試験の結果の比較検討

有効性成績の比較検討には，対照群を設定し二重盲検下で実施した 2 つの比較対照試験 (添

付資料 5.3.5.1-01 ， 5.3.5.1-02 ) を用いた．

(1) インフルエンザ罹病期間

インフルエンザ罹病期間の解析結果を試験毎に並べ，表 2.7.3.3-3 に示した．第 2 相静脈内単

回投与試験ではペラミビル 300 mg 群，600 mg 群ともにプラセボ群に対する優越性が示され，

第 3 相静脈内単回投与試験でもペラミビルの両投与群はいずれもオセルタミビルリン酸塩群

対する非劣性が検証された．ペラミビル 300 mg 群及び 600 mg 群のインフルエンザ罹病期間の

中央値は，第 2 相試験でそれぞれ 59.1 及び 59.9 時間，第 3 相試験でそれぞれ 78.0 及び 81.0 時

間であり，試験間で約 20 時間の違いがあった．

表 2.7.3.3-3 Cox 比例ハザードモデルによるインフルエンザ罹病期間の解析結果

添付資料 5.3.5.1-01 5.3.5.1-02 試験名第 2 相静脈内単回投与試験第 3 相静脈内単回投与試験投与群 300 mg 群 600 mg 群 PBO 群 300 mg 群 600 mg 群 OP 群例数 99 97 100 364 362 365 中央値 (時間) 59.1 59.9 81.8 78.0 81.0 81.8 中央値の差 (時間) a) -22.7 -21.9 --- -3.8 -0.8 --- ハザード比 a) 0.681 0.666 --- 0.946 0.970 --- 調整済み片側 p 値 0.0046 0.0046 --- --- --- --- 97.5%信頼区間 --- --- --- 0.793, 1.129 0.814, 1.157 --- PBO 群：プラセボ群，OP 群：オセルタミビルリン酸塩群 a) 第 2 相試験は対 PBO 群，第 3 相試験は対 OP 群

2.7.3-29


(2) インフルエンザ症状 (7 症状) 合計スコア

(A) インフルエンザ症状合計スコアの変化量

投与 12，24，36，48 時間後における投与前からのインフルエンザ症状 (7 症状) 合計スコ

アの変化量を試験毎に並べ，表 2.7.3.3-4 に示した．300 mg 群及び 600 mg 群の変化量はいず

れも，投与 36 時間後までは第 2 相静脈内単回投与試験より第 3 相静脈内単回投与試験でや

や大きかった．また，両試験において，投与からの時間が経過するにつれて変化量が大きく

なり，合計スコアの推移は試験間で類似していると考えられた．

表 2.7.3.3-4 時点別投与群別インフルエンザ症状合計スコアの投与前からの変化量

添付資料 5.3.5.1-01 5.3.5.1-02 試験名第 2 相静脈内単回投与試験第 3 相静脈内単回投与試験投与群 300 mg 群 600 mg 群 PBO 群 300 mg 群 600 mg 群 OP 群投与 12 時間後例数 85 86 84 296 277 276 調整済み平均 -1.6029 -1.8014 -1.2721 -2.7 -2.8 -2.8 投与 24 時間後例数 92 93 94 357 358 358 調整済み平均 -3.4945 -3.3168 -2.2472 -4.2 -4.0 -4.0 投与 36 時間後例数 87 89 90 276 271 276 調整済み平均 -5.1451 -4.7770 -3.3056 -5.6 -5.4 -5.4 投与 48 時間後例数 89 86 93 354 354 355 調整済み平均 -6.7060 -6.2250 -4.3605 -6.5 -6.2 -6.2

PBO 群：プラセボ群，OP 群：オセルタミビルリン酸塩群

(B) 各インフルエンザ症状が消失するまでの時間

インフルエンザの 7 症状それぞれについて，試験別投与群別に消失するまでの時間の中央

値を表 2.7.3.3-5 に示した．7 症状のうち消失までに最も時間を要したのは，第 2 相静脈内単

回投与試験の 300 mg 群では「疲労感」であり，同試験の 600 mg 群及びプラセボ群，並びに

第 3 相静脈内単回投与試験の全投与群では「咳」であった．また，300 mg 群及び 600 mg 群

の試験間の比較では，第 3 相静脈内単回投与試験において 300 mg 群で「咳」が約 35 時間長

く，600 mg 群で「喉の痛み」が約 11 時間長かった．その他の症状では，試験間で明らかな

違いは認められなかった．

2.7.3-30


表 2.7.3.3-5 投与群別各インフルエンザ症状が消失するまでの時間

添付資料 5.3.5.1-01 5.3.5.1-02 試験名第 2 相静脈内単回投与試験第 3 相静脈内単回投与試験投与群 300 mg 群 600 mg 群 PBO 群 300 mg 群 600 mg 群 OP 群

例数 57 48 57 207 205 214 咳中央値 (時間) 27.9 48.4 81.9 62.3 43.3 49.9 例数 46 43 46 165 168 164 喉の痛み中央値 (時間) 29.8 30.5 54.8 32.0 41.7 32.9 例数 57 57 59 211 250 230 頭痛中央値 (時間) 30.7 22.2 40.9 31.4 31.5 37.6 例数 40 40 42 170 159 161 鼻づまり中央値 (時間) 28.7 31.3 38.1 32.2 34.8 44.0 例数 90 92 91 339 327 346 熱っぽさ又

は悪寒中央値 (時間) 20.3 19.2 20.6 21.0 20.4 21.8 例数 66 74 72 270 271 279 筋肉又は関

節の痛み中央値 (時間) 20.9 29.9 35.9 25.6 29.7 29.5 例数 76 76 87 293 299 296 疲労感中央値 (時間) 30.8 32.8 42.6 30.8 31.5 32.6


(3) 体温

(A) 平熱に回復するまでの時間

ペラミビルの投与群別に平熱に回復するまでの時間の中央値を並べ，表 2.7.3.3-6 に示した．

300 mg 群及び 600 mg 群ともに両試験でほぼ同様の結果が得られた．

表 2.7.3.3-6 投与群別平熱に回復するまでの時間

添付資料 5.3.5.1-01 5.3.5.1-02 試験名第 2 相静脈内単回投与試験第 3 相静脈内単回投与試験投与群 300 mg 群 600 mg 群 PBO 群 300 mg 群 600 mg 群 OP 群例数 99 97 100 364 362 364 中央値 (時間) 29.3 30.2 42.4 32.8 33.7 37.3


(B) 時点ごとの平熱に回復した被験者の割合

投与 12，24，36，48 時間後の各時点において，平熱に回復した被験者の割合を投与群別に

両試験を並べ，表 2.7.3.3-7 に示した．両試験の 300 mg 群，600 mg 群ともに，投与 24 時間後

には 50%以上の患者で平熱に回復し，投与からの時間が経過するにつれ，平熱に回復する被

験者の割合は増大する傾向が認められた．

2.7.3-31


表 2.7.3.3-7 時点別投与群別の平熱に回復した被験者の割合


投与 12 時間後 24.4% (21/86)

27.9% (24/86)

19.0% (16/84)

18.3% (64/350)

22.1% (77/348)

16.1% (55/342)

投与 24 時間後 61.3% (57/93)

54.8% (51/93)

46.8% (44/94)

59.3% (213/359)

57.9% (209/361)

49.7% (181/364)

投与 36 時間後 83.9% (73/87)

81.8% (72/88)

50.0% (45/90)

66.4% (235/354)

65.2% (234/359)

63.9% (225/352)

投与 48 時間後 91.1% (82/90)

89.5% (77/86)

71.0% (66/93)

81.6% (292/358)

76.4% (275/360)

75.1% (268/357)

PBO 群：プラセボ群，OP 群：オセルタミビルリン酸塩群上段：平熱に回復した被験者の割合，下段：平熱に回復した例数/評価対象の例数

(4) 日常生活が出来るようになるまでの時間

日常生活が出来るようになるまでの時間の中央値を両試験で投与群別に並べ，表 2.7.3.3-8 に

示した．ペラミビルの両投与群で第 2 相試験より第 3 相試験で時間が長かった．

表 2.7.3.3-8 投与群別日常生活が出来るようになるまでの時間

添付資料 5.3.5.1-01 5.3.5.1-02 試験名第 2 相静脈内単回投与試験第 3 相静脈内単回投与試験投与群 300 mg 群 600 mg 群 PBO 群 300 mg 群 600 mg 群 OP 群例数 a) 98 96 100 361 361 363 中央値 (時間) 125.6 127.4 169.1 151.7 176.8 165.2

PBO 群：プラセボ群，OP 群：オセルタミビルリン酸塩群 a) 投与前の活動の評価 (IIWS) が「10」である症例を解析対象から除外した．

(5) インフルエンザウイルス力価

(A) インフルエンザウイルス力価の単位時間あたりの変化量

投与前から 2 日目まで，及び 3 日目までのウイルス力価の単位時間あたりの変化量につい

て，両試験で投与群別に並べ，表 2.7.3.3-9 に示した．ペラミビルの各投与群の変化量は第 2

相試験及び第 3 相試験で同程度であった．また，両試験，両投与群ともに，2 日目までの変

化量と比較し 3 日目までの変化量が大きい傾向は同様であった．

2.7.3-32


表 2.7.3.3-9 時点別投与群別ウイルス力価の単位時間あたりの変化量


例数 45 42 39 201 192 195 平均 -0.926 -0.983 -0.688 -1.10 -1.08 -1.04 標準偏差 0.586 0.760 0.599 0.90 0.82 0.84 最小値 -2.350 -3.500 -2.350 -3.50 -3.50 -3.65 中央値 -0.850 -1.000 -0.500 -1.00 -1.15 -1.15

投与前から

投与 2 日目

まで

最大値 0.350 1.200 0.200 1.50 1.50 1.85 例数 95 93 97 338 349 343 平均 -1.450 -1.563 -1.261 -1.71 -1.71 -1.63 標準偏差 0.807 0.925 0.834 1.21 1.10 1.11 最小値 -3.893 -4.945 -3.850 -5.27 -5.34 -5.47 中央値 -1.477 -1.500 -1.223 -1.73 -1.65 -1.61

投与前から

投与 3 日目

まで

最大値 0.189 1.102 0.800 2.02 2.00 3.20 PBO 群：プラセボ群，OP 群：オセルタミビルリン酸塩群

(B) インフルエンザウイルス力価陽性者の割合

2 日目及び 3 日目の各時点におけるインフルエンザウイルス力価の陽性者の割合について，

両試験で投与群別に並べ，表 2.7.3.3-10 に示した．両投与群の試験間の比較では陽性者の割合

に大きな違いは認められなかった．2 日目より 3 日目において陽性者の割合が減少する傾向

に違いはなかった．

表 2.7.3.3-10 時点別投与群別インフルエンザウイルス力価陽性者の割合

添付資料 5.3.5.1-01 5.3.5.1-02 試験名第 2 相静脈内単回投与試験第 3 相静脈内単回投与試験投与群 300 mg 群 600 mg 群 PBO 群 300 mg 群 600 mg 群 OP 群 2 日目 84.4% (38/45) 66.7% (28/42) 84.6% (33/39) 74.6% (150/201) 68.8% (132/192) 82.1% (160/195)3 日目 36.8% (35/95) 25.8% (24/93) 51.5% (50/97) 47.9% (162/338) 45.3% (158/349) 49.9% (171/343)PBO 群：プラセボ群，OP 群：オセルタミビルリン酸塩群

(6) インフルエンザ関連合併症

インフルエンザ関連合併症の発現率を合併症別投与群別に両試験を並べ，表 2.7.3.3-11 に示し

た．両投与群の試験間の比較では明確な違いは認められなかった．

表 2.7.3.3-11 投与群別インフルエンザ関連合併症の発現率

添付資料 5.3.5.1-01 5.3.5.1-02 試験名第 2 相静脈内単回投与試験第 3 相静脈内単回投与試験投与群 300 mg 群 600 mg 群 PBO 群 300 mg 群 600 mg 群 OP 群副鼻腔炎 0.0% (0/99) 0.0% (0/97) 0.0% (0/100) 0.3% (1/364) 0.3% (1/362) 1.1% (4/365)中耳炎 0.0% (0/99) 1.0% (1/97) 0.0% (0/100) 0.0% (0/364) 0.3% (1/362) 0.0% (0/365)気管支炎 3.0% (3/99) 0.0% (0/97) 3.0% (3/100) 1.6% (6/364) 1.7% (6/362) 1.6% (6/365)肺炎 0.0% (0/99) 0.0% (0/97) 0.0% (0/100) 0.8% (3/364) 0.3% (1/362) 0.5% (2/365)


2.7.3-33


2.7.3.3.3 部分集団における結果の比較

有効性の主要評価項目であるインフルエンザ罹病期間に対する部分集団間での効果の違いを

考察するため，比較対照試験 (添付資料 5.3.5.1-01 ， 5.3.5.1-02 ) の成績について，「年齢別」，「性

別」，「BMI 別」，「インフルエンザ症状合計スコア別」，「現在の喫煙の有無別」並びに「ウイル

ス型別」のインフルエンザ罹病期間の検討結果を以下に示した．なお，交互作用効果に対する

検定の有意水準は 0.05 とした．

(1) 年齢別

各試験で ITTI に属した被験者を 40 歳未満，40 歳以上 65 歳未満及び 65 歳以上に分類し，各

部分集団でのインフルエンザ罹病期間の解析結果を表 2.7.3.3-12 に示した．第 2 相試験では組入

れ対象を 65 歳未満と規定したため，65 歳以上の被験者はいなかった．Cox 比例ハザードモデル

を用いて年齢と投与群の交互作用効果を検定した結果，第 2 相試験，第 3 相試験のいずれにお

いても各カテゴリー間でインフルエンザ罹病期間に対する効果の大きさに統計的な有意差はな

く，年齢が治療効果に及ぼす影響は認められなかった (p 値：0.0643，0.3965)．

表 2.7.3.3-12 年齢別のインフルエンザ罹病期間 (ITTI)

添付資料 5.3.5.1-01 5.3.5.1-02 試験名第 2 相静脈内単回投与試験第 3 相静脈内単回投与試験投与群 300 mg

群 600 mg

群 PBO 群 p 値 300 mg

群 600 mg

群 OP 群 p 値

例数 69 70 72 250 244 260 中央値 (時間) 65.5 57.7 75.6 80.8 87.3 81.8 中央値の差 (時間) a) -10.1 -17.9 --- -1.0 5.5 ---

40 歳未満

ハザード比 a) 0.847 0.730 --- 1.007 1.028 --- 例数 30 27 28 106 110 96 中央値 (時間) 53.4 62.6 92.5 69.5 67.9 92.6 中央値の差 (時間) a) -39.1 -30.0 --- -23.1 -24.6 ---

40 歳以上

65 歳未満

ハザード比 a) 0.393 0.533 --- 0.812 0.785 --- 例数 --- --- --- 8 8 9 中央値 (時間) --- --- --- 48.7 59.0 61.9 中央値の差 (時間) a) --- --- --- -13.2 -2.9 ---

65 歳以上

ハザード比 a) --- --- ---

0.0643

1.283 1.885 ---

0.3965

PBO 群：プラセボ群，OP 群：オセルタミビルリン酸塩群 a) 第 2 相試験は対 PBO 群，第 3 相試験は対 OP 群

(2) 性別

各試験で ITTI に属した被験者について，性別のインフルエンザ罹病期間の解析結果を表

2.7.3.3-13 に示した．Cox 比例ハザードモデルを用いて性別と投与群の交互作用効果を検定した

結果，第 2 相試験，第 3 相試験のいずれも性別によりインフルエンザ罹病期間に対する効果の

大きさに統計的な有意差は認められず，性別が治療効果に及ぼす影響はないものと考えた (p

値：0.9362，0.7893)．

2.7.3-34


表 2.7.3.3-13 性別のインフルエンザ罹病期間 (ITTI)

添付資料 5.3.5.1-01 5.3.5.1-02 試験名第 2 相静脈内単回投与試験第 3 相静脈内単回投与試験投与群 300 mg 群 600 mg 群 PBO 群 p 値 300 mg 群 600 mg 群 OP 群 p 値

例数 46 53 51 180 198 184 中央値 (時間) 65.3 59.6 70.6 67.9 72.2 75.8 中央値の差 (時間) a) -5.3 -11.0 --- -7.8 -3.6 ---

男

ハザード比 a) 0.719 0.675 --- 0.896 0.943 --- 例数 53 44 49 184 164 181 中央値 (時間) 57.1 60.9 89.8 91.8 99.5 94.4 中央値の差 (時間) a) -32.8 -28.9 --- -2.6 5.1 ---

女

ハザード比 a) 0.647 0.655 ---

0.9362

0.999 0.999 ---

0.7893


(3) BMI 別

各試験で ITTI に属した被験者について，BMI 値で 18.5 kg/m2 未満，18.5 kg/m2 以上 25.0 kg/m2

未満，25.0 kg/m2 以上の 3 つのカテゴリーに分類し，各部分集団におけるインフルエンザ罹病期

間の解析結果を表 2.7.3.3-14 に示した．Cox 比例ハザードモデルを用いて BMI 値と投与群の交

互作用効果を検定した結果，第 2 相試験，第 3 相試験のいずれも各カテゴリー間でインフルエ

ンザ罹病期間に対する効果の大きさに統計的な有意差は認められず，BMI 値が治療効果に及ぼ

す影響はないものと考えた (p 値：0.3695，0.4613)．

表 2.7.3.3-14 BMI 別のインフルエンザ罹病期間 (ITTI)


群 600 mg

群 PBO 群 p 値

300 mg群

600 mg群

OP 群 p 値


18.5 kg/m2未満


18.5 kg/m2 以上

25.0 kg/m2未満

ハザード比 a) 0.724 0.770 --- 0.875 0.882 --- 例数 21 29 22 83 86 78 中央値 (時間) 57.2 56.5 83.9 77.6 87.3 72.4 中央値の差 (時間) a) -26.8 -27.5 --- 5.2 14.9 ---

25.0 kg/m2以上

ハザード比 a) 0.781 0.605 ---

0.3695

1.149 1.192 ---

0.4613


2.7.3-35


(4) インフルエンザ症状合計スコア別

各試験で ITTI に属した被験者について，投与前のインフルエンザ症状 (7 症状) 合計スコア

を 14 点以下及び 15 点以上に分類し，各部分集団でのインフルエンザ罹病期間の解析結果を表

2.7.3.3-15 に示した．Cox 比例ハザードモデルを用いてインフルエンザ症状合計スコアと投与群

の交互作用効果を検定した結果，第 2 相試験，第 3 相試験のいずれにおいても，両カテゴリー

間でインフルエンザ罹病期間に対する効果の大きさに統計的な有意差は認められず，インフル

エンザ症状合計スコアが治療効果に及ぼす影響はないものと考えた (p 値：0.7723，0.9274)．

表 2.7.3.3-15 インフルエンザ症状合計スコア別のインフルエンザ罹病期間 (ITTI)


群 600 mg

群 PBO 群 p 値

300 mg群

600 mg群

OP 群 p 値


14 点以下

ハザード比 a) 0.649 0.635 --- 0.934 0.950 --- 例数 14 14 16 104 99 104 中央値 (時間) 67.9 104.5 96.7 90.6 112.6 112.9 中央値の差 (時間) a) -28.8 7.8 --- -22.3 -0.3 ---

15 点以上

ハザード比 a) 0.868 0.809 ---

0.7723

0.999 0.993 ---

0.9274


(5) 現在の喫煙の有無別

各試験で ITTI に属した被験者について，現在の喫煙の有無別にインフルエンザ罹病期間の解

析結果を表 2.7.3.3-16 に示した．Cox 比例ハザードモデルを用いて現在の喫煙の有無と投与群の

交互作用効果を検定した結果，第 2 相試験，第 3 相試験のいずれも現在の喫煙の有無によりイ

ンフルエンザ罹病期間に対する効果の大きさに統計的な有意差はなく，現在の喫煙の有無が治

療効果に及ぼす影響は認められなかった (p 値：0.9405，0.0718)．

2.7.3-36


表 2.7.3.3-16 現在の喫煙の有無別のインフルエンザ罹病期間 (ITTI)


群 600 mg

群 PBO 群 p 値 300 mg

群 600 mg

群 OP 群 p 値

例数 65 65 66 251 251 253 中央値 (時間) 65.8 64.7 93.1 88.6 83.0 87.9 中央値の差 (時間) a) -27.4 -28.4 --- 0.7 -4.9 ---

無


有

ハザード比 a) 0.727 0.705 ---

0.9405

0.903 1.176 ---

0.0718


(6) ウイルス型別

各試験で ITTI に属した被験者について，インフルエンザウイルス型別のインフルエンザ罹病

期間の解析結果を表 2.7.3.3-17 に示した．Cox 比例ハザードモデルを用いてウイルス型と投与群

の交互作用効果を検定した結果，第 2 相試験，第 3 相試験のいずれもウイルス型によりインフ

ルエンザ罹病期間に対する効果の大きさに統計的な有意差は認められなかった (p 値：0.5153，

0.4336)．

表 2.7.3.3-17 インフルエンザウイルス型別のインフルエンザ罹病期間 (ITTI)

添付資料 5.3.5.1-01 5.3.5.1-02 試験名第 2 相静脈内単回投与試験第 3 相静脈内単回投与試験投与群 300 mg 群 600 mg 群 PBO 群 p 値 300 mg 群 600 mg 群 OP 群 p 値

例数 97 96 100 330 323 327 中央値 (時間) 57.2 59.6 81.8 80.0 80.7 81.8 中央値の差 (時間) a) -24.6 -22.2 --- -1.8 -1.1 ---

A 型

ハザード比 a) 0.676 0.669 --- 0.971 0.984 --- 例数 2 1 --- 21 26 23 中央値 (時間) 104.6 65.6 --- 55.3 92.8 92.7 中央値の差 (時間) a) --- --- --- -37.3 0.1 ---

B 型

ハザード比 a) --- --- ---

0.5153

0.649 0.864 ---

0.4336


2.7.3-37


2.7.3.4 推奨用法・用量に関する臨床情報の解析

2.7.3.4.1 通常のインフルエンザウイルス感染症の患者

以下の各試験成績から，通常のインフルエンザウイルス感染症の患者に対する本剤の用法・

用量は 300 mg の単回点滴静注が妥当であると考えた．

• 国内で実施した 2 つの第 1 相試験 (添付資料 5.3.3.1-01 ， 5.3.3.1-02 ) でペラミビル 100～

800 mg の単回及び反復投与を行い，得られた薬物動態成績及び安全性成績から臨床推奨

用量を 300 mg と推定した．また，本剤の用量反応関係を検討するため 600 mg 群も設定

し，通常のインフルエンザウイルス感染症を対象とした第 2 相静脈内単回投与試験 (添

付資料 5.3.5.1-01 ) を実施した．インフルエンザ罹病期間の中央値はペラミビル 300 mg

群で 59.1 時間，600 mg 群で 59.9 時間であり，両投与群ともに 81.8 時間のプラセボ群よ

り有意に罹病期間を短縮した (調整済み片側 p 値：0.0046，0.0046)．また，インフルエン

ザウイルス力価 [log10 (TCID50)] について，2 日目までの単位時間あたりの変化量は 300

mg 群ではプラセボ群との有意差が認められなかったものの (p 値：0.0968)，600 mg 群で

は有意に変化量が大きかった (p 値：0.0027)．このように，主要評価項目においていずれ

の投与群も有効性が確認できたものの，ペラミビルの両投与群の間で成績に違いが認め

られた項目はインフルエンザウイルス力価 [log10 (TCID50)] の単位時間あたりの変化量

のみであったことから臨床推奨用量を決定するには至らなかった．

• オセルタミビルリン酸塩 75 mg 1 日 2 回 5 日間投与を対照とし，通常のインフルエンザ

ウイルス感染症を対象に本剤の 300 mg 群及び 600 mg 群を単回投与する第 3相静脈内単

回投与試験 (添付資料 5.3.5.1-02 ) を実施した．インフルエンザ罹病期間の中央値は，300

mg 群で 78.0 時間，600 mg 群で 81.0 時間であり，両投与群ともに 81.8 時間のオセルタミ

ビルリン酸塩群に対する非劣性が証明された．しかし，オセルタミビルリン酸塩群に対

するペラミビルの各用量群のハザード比は同程度であったため，通常のインフルエンザ

ウイルス感染症の患者には 300 mg の単回投与で十分な治療効果を得ることができると

考えられた．

なお，非臨床試験からは次の試験成績が得られている．

• ヒト A 型又は B 型インフルエンザウイルス感染マウスを用いた非臨床試験では，ペラミ

ビル水和物の単回静脈内投与による用量依存的な生存率改善効果が確認された

(2.6.2.2.3.1 項，2.6.2.2.3.2 項参照)．

• ヒト A 型インフルエンザウイルス感染マウスにおいて，ペラミビル水和物を単回静脈内

投与した場合，用量依存的な肺内ウイルス量の減少が確認され，その結果としてマウス

の生存率が改善された．オセルタミビルリン酸塩の活性体であるオセルタミビルカルボ

ン酸を単回静脈内投与した場合，用量依存的な肺内ウイルス量の減少が認められたが，

その効果はペラミビル水和物に及ばず，十分な生存率改善効果を示すことはできなかっ

た (2.6.2.2.3.4 項参照)．

• ペラミビルが NA に結合した後の，NA からの解離速度に関して in vitro 試験で検討した

結果，ペラミビルは NA に結合した後，容易に解離することなく，オセルタミビルカル

2.7.3-38


ボン酸に比べて，より長時間にわたって NA 活性を阻害する可能性が示された

(2.6.2.2.3.5 項参照)．

2.7.3.4.2 重症化するおそれのあるインフルエンザウイルス感染症の患者

以下の各試験成績から，重症化するおそれのあるインフルエンザウイルス感染症患者に対す

る本剤の用法・用量は，1 日 1 回 600 mg を反復投与できるとすることが妥当であると考えた．

重症化するおそれのある患者として，コントロール不良の糖尿病患者，薬物治療中の慢性呼

吸器疾患を有する患者，あるいは免疫機能を抑制する薬剤を使用中の患者を対象とし，本剤 300

mg あるいは 600 mg を 1 日 1 回，1～5 日間静脈内投与する第 3 相ハイリスク患者に対する静

脈内投与試験 (添付資料 5.3.5.2-01 ) を実施した．インフルエンザ罹病期間の中央値は 300 mg

群で 114.4 時間，600 mg 群で 42.3 時間であり，平熱に回復するまでの時間の中央値は 300 mg

群で 57.1 時間，600 mg 群で 37.6 時間であった．また，インフルエンザウイルス陽性患者の割

合について，3 日目には 300 mg 群で 46.7%，600 mg 群で 17.6%にまで減少し，6 日目には全て

の患者で陰性化した．

なお，非臨床試験では免疫抑制状態にあるマウスにインフルエンザウイルスを感染させたモ

デルにおけるペラミビル水和物の治療効果を検討し，単回静脈内投与では生存率の改善効果が

認められなかった用量を 1 日 1 回 5 日間反復静脈内投与することにより，生存率の有意な改善

が認められた (2.6.2.2.5 項参照)．

2.7.3.4.3 特殊患者 (腎機能障害患者)

腎機能障害患者について，表 2.7.3.6-2 に示したように，これまでに実施した第 2 相臨床試験

及び第 3 相臨床試験では中等度以上 (CLcr 値：50 mL/min 未満) の腎機能障害患者を除外した

ことから，有効性の検討は限定された．このため，腎機能障害を有さない患者と同程度の曝露

(AUC) を得るための用量を臨床薬理試験の成績に基づき推定した結果，腎機能障害の程度

(CLcr 値) に応じて用量を調節し，点滴静注することが必要と考えた (2.7.2.3.6.4 項参照)．

2.7.3.5 効果の持続，耐薬性

本剤は急性疾患に用いる薬剤のため，特に記載事項はない．

2.7.3-39


2.7.3.6 付録

表 2.7.3.6-1 試験別のデザイン及び選択基準


5.3.5.1-01 (第2相静脈内単回投与試験)


5.3.5.2-01 (第3相ハイリスク患者に対

する静脈内投与試験) デザイン多施設共同二重盲検並行群間

比較試験国際共同，多施設共同二重盲

検並行群間比較試験多施設共同二重盲検試験

対象疾患 A型及びB型インフルエンザウイルス感染症ペラミビルの用法単回投与 1日1回，1～5日間投与ペラミビルの用量 300 mg及び600 mg 対照薬の種類，

用法・用量プラセボ，単回投与オセルタミビルリン酸塩 75

mg，1日2回，5日間投与対照薬なし

登録例数 300例 (300 mg群：99例，600 mg群：100例，プラセボ群：

101例)

1099例 (300 mg群：366例，600 mg群：368例，オセルタミビ

ルリン酸塩群：365例)

42例 (300 mg群：21例，600 mg群：21例)

選択基準同意取得自由意思による治験参加の同意を本人から文書で取得できる患者年齢 (同意取得

時) 20歳以上65歳未満 20歳以上

性別不問

入院・外来不問原則として入院 (患者の事

由により入院不可の場合，規

定の検査・観察が可能であれ

ば外来でも可) 体温 38.0°C以上 (腋窩温) 37.5°C以上 (腋窩温) (スク

リーニング前12時間以内の

最高体温) インフルエンザ

以外による臨床

所見

細菌感染由来あるいは他の原因 (例：薬剤に対する反応) と思われる臨床所見がない


症状以下の症状のうち，少なくとも中程度以上の症状を2項目以上有する・頭痛，筋肉又は関節の痛み，熱っぽさ又は悪寒，疲労感，咳，喉の痛み，鼻づまり

発症からの時間 (登録時)

発症から48時間以内の患者注：発症時間の定義は，以下のいずれかとする．・体温がはじめて上昇した時 (被験者自身の平熱から少なくとも1°C以上上昇) ・全身症状あるいは呼吸器症状を2項目以上経験した時 (5.3.5.1-01試験のみ1項目以上)


迅速診断鼻腔あるいは咽頭ぬぐい液により実施したインフルエンザ迅速診断 (RAT) が陽性 (5.3.5.2-01試験のみスクリーニング同日あるいは前日の結果を使用)

ハイリスク因子設定なし以下のうち一つ以上を有する

(1) コントロール不良の糖尿

病 (HbA1c：7.0%以上) (2) 薬物治療中の慢性呼吸器

疾患 (例：COPD，気管

支喘息) (3) 免疫機能を抑制する次の

薬剤を使用中・経口又は吸入による副腎

皮質ホルモン剤 (プレド

ニゾロン換算10 mg /日以上)

・免疫抑制剤 (タクロリム

スを除く)

2.7.3-40


表 2.7.3.6-2 試験別の除外基準


除外基準

5.3.5.1-01 (第2相静脈内

単回投与試験)

1) 酸素吸入が必要な呼吸機能障害を有する患者 2) 痙攣，その他神経症状 (意識障害，異常行動・言動) を有する患者 3) 薬物治療が必要な慢性閉塞性肺疾患 (COPD) 及び薬物治療が必要な慢性呼吸器疾患の

患者 4) 過去12ヵ月以内にNYHA分類II-IVで薬物療法の必要なうっ血性心不全の既往がある患者

5) 免疫を抑制する薬剤 (免疫抑制剤，抗癌剤等) 服用中，療法施行中あるいは免疫不全疾患

を合併している患者 (コントロール不良の糖尿病患者，HIV感染症患者等) 6) 透析を必要とする腎障害患者，中等度あるいは重症の腎障害がある患者あるいは疑われ

る患者 7) 明らかに心電図上，虚血性心疾患が疑われた場合あるいは重篤な不整脈が認められた場

合 8) スクリーニングの心電図検査においてQTcが480 msec 以上の患者，徐脈 (心拍数 40回/

分未満) が認められた患者 9) 家族 (直系両親，子供及び兄弟姉妹) に突然死があった患者 10) 入院を必要とする様な重大な血管，神経，代謝性疾患 (甲状腺機能，副腎機能)，癌，肝

炎又は肝硬変を有する患者 11) 抗菌薬治療が必要と判断される感染症を合併した患者 (皮膚感染症を除く) 12) 過去7日以内にオセルタミビルリン酸塩 (タミフル®)，ザナミビル水和物 (リレンザ®)，

アマンタジン塩酸塩 (シンメトレル®) を服用した患者 13) オセルタミビルリン酸塩 (タミフル®)，ザナミビル水和物 (リレンザ®)，アマンタジン

塩酸塩 (シンメトレル®) のいずれかの薬剤に起因すると考えられる過敏症，アレル

ギー，又は重篤な副作用の既往を有する患者 14) アセトアミノフェンに起因すると考えられる過敏症，アレルギー，又は重篤な副作用の

既往を有する患者 15) 妊婦あるいは妊娠している可能性がある患者，授乳中の患者 16) 尿妊娠テストで陽性の患者 17) 定期的な受診が不可能な患者 18) 過去3ヵ月 (90日) 以内に他の治験薬が投与された患者 19) その他，治験責任 (分担) 医師が本治験を安全に実施するのに不適当と判断した患者

5.3.5.1-02 (第3相静脈内

単回投与試験)

1) 酸素吸入が必要な呼吸機能障害を有する患者 2) 過去2年以内に痙攣，その他神経症状 (意識障害，異常行動・言動) の既往がある患者 3) 薬物治療が必要な慢性閉塞性肺疾患 (COPD) 及び薬物治療が必要な慢性呼吸器疾患を

有する患者 4) 過去12ヵ月以内にNYHA分類II-IVで薬物療法が必要なうっ血性心不全の既往がある患者

5) コントロール不良の糖尿病 (過去2ヵ月以内のHbA1c値が7.0%以上) を合併している患者

6) 免疫を抑制する薬剤 (免疫抑制剤，抗癌剤等) 服用中，療法施行中あるいは免疫不全疾患

を合併している患者 (AIDS患者等) 7) 透析を必要とする腎障害患者，腎障害を合併あるいは腎障害が疑われ，クレアチニン・

クリアランス推定値が50 mL/min未満* の患者 8) 明らかに心電図上，虚血性心疾患が疑われる場合あるいは重篤な不整脈が認められる場

合 9) スクリーニングの心電図検査においてQTcが480 msec以上の患者，徐脈 (心拍数 40回未

満/分) が認められた患者 10) 家族 (直系両親，子供及び兄弟姉妹) に心臓由来あるいは原因不明の突然死があった患

者 11) 入院を必要とする重大な循環器系疾患，中枢神経系疾患，代謝性疾患 (甲状腺機能，副

腎機能)，癌，肝炎又は肝硬変を有する患者 12) 全身投与による抗菌薬治療が必要と判断される感染症を合併した患者 13) 過去7日以内にオセルタミビルリン酸塩 (タミフル®)，ザナミビル水和物 (リレンザ®)，

アマンタジン塩酸塩 (シンメトレル®) を服用した患者

2.7.3-41


表 2.7.3.6-2 試験別の除外基準 (続き)

14) オセルタミビルリン酸塩 (タミフル®)，ザナミビル水和物 (リレンザ®)，アマンタジン


ギー，又は重篤な副作用の既往を有する患者 15) アセトアミノフェンに起因すると考えられる過敏症，アレルギー，あるいは重篤な副作

用の既往を有する患者 16) 妊婦あるいは妊娠している可能性がある患者，授乳中の患者 17) 定期的な受診が不可能な患者 18) 過去3ヵ月 (90日) 以内に他の治験薬が投与された患者 19) 過去にS-021812を投与された患者 20) その他，治験責任 (分担) 医師が本治験の安全な実施に不適当と判断した患者

*：次のCockcroft-Gault式を用いて算出する CLcr= (140-年齢) × 体重 (kg) ÷ [72 × 血清クレアチニン濃度 (mg/dL)] (女性の場合にはこれに0.85を掛けたもの)

5.3.5.2-01 (第3相ハイリ

スク患者に対

する静脈内投

与試験)

1) 全身投与による抗菌薬，抗真菌薬及び抗ウイルス薬の治療が必要と判断される感染症を

合併した患者 2) 過去2年以内に痙攣，その他神経症状 (意識障害，異常行動・言動) の既往がある患者 3) 人工呼吸器管理が必要な慢性呼吸不全の患者 4) HbA1cが10%以上の糖尿病患者 5) 過去12ヵ月以内に臓器移植あるいは造血幹細胞移植を受けた患者 6) 透析を必要とする腎障害患者あるいはクレアチニン・クリアランス推定値*が50 mL/min

未満の患者 7) 過去12ヵ月以内にNYHA分類II-IVで薬物治療が必要なうっ血性心不全を合併している患

者 8) 明らかに心電図上，虚血性心疾患が疑われる場合あるいは重篤な不整脈が認められる場

合 9) スクリーニングの心電図検査においてQTcが480 msec以上の患者，徐脈 (心拍数40回未満

/分) が認められた患者 10) 家族 (直系両親，子供及び兄弟姉妹) に突然死があった患者 11) 入院を必要とする重大な循環器系疾患，中枢神経系疾患，代謝性疾患 (甲状腺機能，副

腎機能)，肝炎又は肝硬変を有する患者 12) 悪性腫瘍を有する患者及びAIDS患者 13) 過去7日以内にオセルタミビルリン酸塩 (タミフル®)，ザナミビル水和物 (リレンザ®)，

アマンタジン塩酸塩 (シンメトレル®) を使用した患者 14) ヒト免疫グロブリン製剤，コロニー刺激因子 (G-CSF，M-CSF) 製剤の投与を受けてい

る患者 15) オセルタミビルリン酸塩 (タミフル®)，ザナミビル水和物 (リレンザ®)，アマンタジン


ギー，又は重篤な副作用の既往を有する患者 16) 妊婦あるいは妊娠している可能性がある患者，授乳中の患者 17) 過去3ヵ月 (90日) 以内に他の治験薬が投与された患者 18) S-021812の治験に過去に参加していた患者 19) その他，治験責任 (分担) 医師が本治験の安全な実施に不適当と判断した患者

*：次のCockcroft-Gault式を用いて算出する CLcr= (140-年齢) × 体重 (kg) ÷ [72 × 血清クレアチニン濃度 (mg/dL)] (女性の場合にはこれに0.85を掛けたもの)

2.7.3-42


表 2.7.3.6-3 試験別の有効性評価項目




5.3.5.2-01 (第3相ハイリスク患者に対

する静脈内投与試験) 主要評価項目インフルエンザ罹病期間

・平熱 (37.0°C未満，腋窩温) に回復するまでの時間

・投与開始24，36，48，96時間後のインフルエンザ症状合計

スコアの投与前からの変化量・インフルエンザウイルス力価の変化量

・投与開始後各観測時点にお

けるインフルエンザウイル

ス陽性患者の割合

副次評価項目 (有効性)

・日常生活が出来るようになるまでの時間・インフルエンザ関連合併症 (副鼻腔炎，中耳炎，気管支炎，肺炎) の発現率

副次評価項目 (安全性)

有害事象及び副作用の発現率有害事象及び副作用の事象

名，程度，頻度副次評価項目 (薬物動態)

血漿中ペラミビル未変化体濃度

2.7.3-43



2.7.4 臨床的安全性の概要


2.7.4 目次

2.7.4 臨床的安全性の概要 2.7.4-.................................................. 4

2.7.4.1 医薬品への曝露 2.7.4-................................................... 4

2.7.4.1.1 総括的安全性評価計画及び安全性試験の記述 2.7.4-...................... 4

2.7.4.1.2 全般的な曝露状況 2.7.4-.............................................. 5

2.7.4.1.3 治験対象集団の人口統計学的特性及びその他の特性 2.7.4-............... 6

2.7.4.2 有害事象 2.7.4-......................................................... 11

2.7.4.2.1 有害事象の解析 2.7.4-................................................ 11

2.7.4.2.1.1 比較的よく見られる有害事象 2.7.4-................................. 13

2.7.4.2.1.2 死亡 2.7.4-....................................................... 15

2.7.4.2.1.3 その他の重篤な有害事象 2.7.4-..................................... 16

2.7.4.2.1.4 その他の重要な有害事象 2.7.4-..................................... 24

2.7.4.2.1.5 器官別又は症候群別の有害事象の解析 2.7.4-.......................... 34

2.7.4.2.2 個別有害事象の文章による説明 2.7.4-................................. 35

2.7.4.3 臨床検査値の評価 2.7.4-.................................................. 36

2.7.4.4 バイタルサイン，身体的所見及び安全性に関連する他の観察項目 2.7.4-........ 42

2.7.4.5 特別な患者集団及び状況下における安全性 2.7.4-............................ 47

2.7.4.5.1 内因性要因 2.7.4-................................................... 47

2.7.4.5.2 外因性要因 2.7.4-................................................... 54

2.7.4.5.3 薬物相互作用 2.7.4-.................................................. 58

2.7.4.5.4 妊娠，産婦及び授乳婦への使用 2.7.4-................................. 58

2.7.4.5.5 過量投与 2.7.4-..................................................... 58

2.7.4.5.6 薬物乱用 2.7.4-..................................................... 58

2.7.4.5.7 離脱症状及び反跳現象 2.7.4-.......................................... 58

2.7.4.5.8 自動車運転及び機械操作に対する影響又は精神機能の障害 2.7.4-.......... 59

2.7.4.6 市販後データ 2.7.4-..................................................... 59

2.7.4.7 付録 2.7.4-.............................................................. 60


2.7.4-2



略号略号内容

ALT アラニン・アミノトランスフェラーゼ

ALP アルカリホスファターゼ

AST アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ

AUC 血漿中濃度―時間曲線下面積

BUN 尿素窒素

CK クレアチンホスホキナーゼ

CLcr クレアチニンクリアランス

LDH 乳酸脱水素酵素

MG ミクログロブリン


NAG N-アセチル-β-D-グルコサミニダーゼ

OP オセルタミビルリン酸塩

PBO プラセボ

PT 基本語 (Preferred Term)

QTcF QT 間隔を Fridericia 式で補正

RAT インフルエンザ迅速診断 (Rapid Antigen Test)

SOC 器官別大分類 (System Organ Class)

2.7.4-3



2.7.4.1 医薬品への曝露

2.7.4.1.1 総括的安全性評価計画及び安全性試験の記述

ペラミビルの安全性は，表 2.7.4.1-1 に示す塩野義製薬株式会社が実施した第 2 相 1 試験及び

第 3 相 2 試験の計 3 試験を基に評価した．この内，第 2 相静脈内単回投与試験及び第 3 相静

脈内単回投与試験は，試験デザインの用法・用量，対象とした患者集団が同一であったため，

併合集計を行い安全性の評価を行うこととした．

安全性評価対象集団を「GCP 不遵守例を除き，治験薬が投与された症例で，安全性に関する

何らかの情報が得られている症例とする」と定義した．安全性評価対象集団は，登録症例数の

計 1441 例から未投与症例 8 例を除く 1433 例であり，この内ペラミビルを投与された症例数は

968 例であった (表 2.7.4.1-2 )．

安全性の評価は，個々の試験ごとに治験責任 (分担) 医師が，治験薬の投与前後における自覚

症状，他覚所見，バイタルサイン及び臨床検査値の推移を評価し，有害事象として報告した．

その上で医学専門家が判定の妥当性を検討した．個々の試験における安全性評価項目，評価時

期，重症度，治験薬との因果関係及び重要な有害事象の定義を表 2.7.4.7-1 にまとめた．

なお，安全性評価試験 3 試験で発現した有害事象は，各試験の実施時点での新の MedDRA

バージョンを用いて読み替えた上で治験総括報告書にまとめた．したがって，有害事象は 2.7.6

項では治験総括報告書の記載用語を優先して記載したが，本項では MedDRA (Ver.11.1) に読み

替えた後に併合し，基本語 (Preferred Term) として表示した．その際，本項における併合集計

と治験総括報告書で表示が異なった有害事象を表 2.7.4.7-2 に示した．また，臨床検査に関する

MedDRA 用語について，本項では一部読み替えを行った (表 2.7.4.7-3 参照)．

表 2.7.4.1-1 臨床試験一覧


対象患者用法・用量，投与期間安全性評価対象例数評価期間

5.3.5.1-01 (第2相静脈内単

回投与試験)

基礎疾患を有さない季

節性のA型及びB型イン

フルエンザウイルス感

染症

ペラミビル300 mg，600 mg又はプラセボを単回

静脈内投与

登録例数/安全性評価例数 300 mg群：99/99 600 mg群：100/99 プラセボ群：101/100

14日間

5.3.5.1-02 (第3相静脈内単

回投与試験)

基礎疾患を有さない季

節性のA型及びB型イン

フルエンザウイルス感

染症

ペラミビル300 mg，600 mgは単回静脈内投与，

OPは75 mgを1日2回，5日間経口投与

登録例数/安全性評価例数 300 mg群：366/364 600 mg群：368/364 OP群：365/365

14日間

5.3.5.2-01 (第3相ハイリス


静脈内投与試験)

ハイリスク因子を有す

るA型及びB型インフル

エンザウイルス感染症

ペラミビル300 mg又は

600 mgを1日1回，1～5日間静脈内投与

登録例数/安全性評価例数 300 mg群：21/21 600 mg群：21/21

14日間

OP 群：オセルタミビルリン酸塩群

2.7.4-4


表 2.7.4.1-2 安全性評価対象集団の内訳

添付資料番号 5.3.5.1-01 5.3.5.1-02 5.3.5.2-01

治験の略名第 2 相

静脈内単回投与試験

第 3 相静脈内単回投与試験

第 3 相ハイリスク患者

に対する静脈内

投与試験

群ペラミビ

ル群 PBO 群ペラミビ

ル群 OP 群ペラミビル群

ペラミビル

群合計合計

割付け例数 199 101 734 365 42 975 1441 安全性評価対象集団 198 100 728 365 42 968 1433 安全性評価対象除外集団 1 1 6 0 0 7 8 GCP 不遵守例 0 0 0 0 0 0 0 未投薬例 1 1 6 0 0 7 8 PBO 群：プラセボ群，OP 群：オセルタミビルリン酸塩群

2.7.4.1.2 全般的な曝露状況

比較対照試験 2 試験ではペラミビル 300 mg あるいは 600 mg を単回静脈内投与し，第 3 相ハ

イリスク患者に対する静脈内投与試験では同 300 mg あるいは 600 mg を 1 日 1 回，1～5 日間静

脈内投与した．

安全性評価対象集団における，投与量別の症例数を表 2.7.4.1-3 に，投与回数別症例数を表

2.7.4.1-4 に示した．安全性評価対象集団 1433 例の内，ペラミビル 300 mg 群は 484 例，600 mg

群は 484 例であった．300 mg 群での単回投与が 471 例，2 回投与が 10 例，3 回投与が 2 例，4

回投与が 0 例，5 回投与が 1 例であった．一方，600 mg 群では単回投与が 466 例，2 回投与が

16 例，3 回及び 4 回投与が各 1 例，5 回投与は 0 例であった．

表 2.7.4.1-3 投与量別症例数

ペラミビル群添付資料番号治験の略名

300 mg 群 600 mg 群PBO 群 OP 群合計

5.3.5.1-01 第 2 相静脈内単回投与試験 99 (6.9%) 99 (6.9%) 100 (7.0%) --- 298 (20.8%)5.3.5.1-02 第 3 相静脈内単回投与試験 364 (25.4%) 364 (25.4%) --- 365 (25.5%) 1093 (76.3%)5.3.5.2-01 第 3 相ハイリスク患者に対

する静脈内投与試験 21 (1.5%) 21 (1.5%) --- --- 42 (2.9%)

合計 484 (33.8%) 484 (33.8%) 100 (7.0%) 365 (25.5%) 1433 (100.0%)PBO 群：プラセボ群，OP 群：オセルタミビルリン酸塩群 ()：構成率

表 2.7.4.1-4 投与回数別症例数

300 mg 群 600 mg 群添付資料番号治験の略名

1 回 2 回 3 回 4 回 5 回 1 回 2 回 3 回 4 回 5 回

5.3.5.1-01 第 2 相静脈内単回投与試験 99 --- --- --- --- 99 --- --- --- --- 5.3.5.1-02 第 3 相静脈内単回投与試験 364 --- --- --- --- 364 --- --- --- --- 5.3.5.2-01 第 3 相ハイリスク患者に対

する静脈内投与試験 8 10 2 0 1 3 16 1 1 0

合計 471 10 2 0 1 466 16 1 1 0

2.7.4-5


2.7.4.1.3 治験対象集団の人口統計学的特性及びその他の特性

安全性評価対象集団における人口統計学的特性について比較対照試験を表 2.7.4.1-5 に，非対

照試験を表 2.7.4.1-6 に示した．

比較対照試験 2 試験合計で 926 例にペラミビルが投与され，51.8% (480/926 例) が男性，48.2%

(446/926例) が女性であり，性別の構成率に違いはなかった．また，プラセボ群では 51.0% (51/100

例)，オセルタミビルリン酸塩群では 50.4% (184/356 例) が男性であり，各投与群でもその構成

率に違いはなかった．年齢の平均値及び標準偏差はペラミビル群が 35.2 ± 11.5 歳，プラセボ群

が 34.4 ± 9.6 歳，オセルタミビルリン酸塩群では 34.6 ± 11.7 歳であった．65 歳以上の高齢者の

割合は，ペラミビル群が 1.7% (16/926 例)，プラセボ群が 0% (0/100 例)，オセルタミビルリン酸

塩群が 2.5% (9/365 例) であった．投与前のインフルエンザ症状合計スコアについて，その平均

値及び標準偏差はペラミビル群では 12.3 ± 3.2 点，プラセボ群では 12.0 ± 2.7 点，オセルタミビ

ルリン酸塩群では 12.5 ± 3.2 点であり，投与群間での違いはなかった．ペラミビル群での投与前

の体温の平均値及び標準偏差は 38.51 ± 0.49°C，インフルエンザワクチン接種率は 18.4%，イン

フルエンザウイルス型については A 型 91.7%，B 型 5.4%，インフルエンザウイルスの亜型は

A/H1 型 58.5%，A/H3 型 28.8%，A 型の亜型不明 4.3%であった．また，第 3 相静脈内単回投与

試験では台湾，韓国の症例も集積され，ペラミビル併合群での国別の症例の構成比率は日本

74.9%，台湾 17.5%，韓国 7.6%であった．

一方，非対照試験では 38.1% (16/42 例) が男性であり，61.9% (26/42 例) が女性であった．ま

た，65 歳以上の高齢者の割合は 26.2% (11/42 例) であった．

2.7.4-6

2.7.4 臨床的安全性

表 2.7.4.1-5 被験者の人口統計学的特性 (比較対照試験)

添付資料番号 5.3.5.1-01 5.3.5.1-02 治験の略名第 2 相静脈内単回投与試験第 3 相静脈内単回投与試験投与群 300 mg 群 600 mg 群 PBO 群 300 mg 群 600 mg 群 OP 群


評価対象例数 99 99 100 364 364 365 926 男 46 (46.5%) 55 (55.6%) 51 (51.0%) 180 (49.5%) 199 (54.7%) 184 (50.4%) 480 (51.8%) 性別女 53 (53.5%) 44 (44.4%) 49 (49.0%) 184 (50.5%) 165 (45.3%) 181 (49.6%) 446 (48.2%) 平均値 34.2 34.2 34.4 34.9 35.9 34.6 35.2 標準偏差 9.8 10.6 9.6 11.7 11.9 11.7 11.5 20-29 歳未満 41 (41.4%) 42 (42.4%) 39 (39.0%) 151 (41.5%) 136 (37.4%) 150 (41.1%) 370 (40.0%) 30-39 歳未満 28 (28.3%) 28 (28.3%) 33 (33.0%) 99 (27.2%) 110 (30.2%) 110 (30.1%) 265 (28.6%) 40-49 歳未満 23 (23.2%) 17 (17.2%) 21 (21.0%) 69 (19.0%) 65 (17.9%) 62 (17.0%) 174 (18.8%) 50-59 歳未満 6 (6.1%) 10 (10.1%) 5 (5.0%) 30 (8.2%) 34 (9.3%) 30 (8.2%) 80 (8.6%) 60-64 歳未満 1 (1.0%) 2 (2.0%) 2 (2.0%) 7 (1.9%) 11 (3.0%) 4 (1.1%) 21 (2.3%)

年齢 (歳)

65 歳以上 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 8 (2.2%) 8 (2.2%) 9 (2.5%) 16 (1.7%) 平均値 22.8 23.1 22.5 22.6 22.8 22.5 22.7 BMI (kg/m2) 標準偏差 4.2 4.1 3.8 3.8 3.8 3.8 3.9 日本 99 (100.0%) 99 (100.0%) 100 (100.0%) 247 (67.9%) 249 (68.4%) 246 (67.4%) 694 (74.9%) 韓国 --- --- --- 36 (9.9%) 34 (9.3%) 35 (9.6%) 70 (7.6%)

実施地域

台湾 --- --- --- 81 (22.3%) 81 (22.3%) 84 (23.0%) 162 (17.5%) 無 65 (65.7%) 65 (65.7%) 66 (66.0%) 251 (69.0%) 252 (69.2%) 253 (69.3%) 633 (68.4%) 現在の喫煙の有無有 34 (34.3%) 34 (34.3%) 34 (34.0%) 113 (31.0%) 112 (30.8%) 112 (30.7%) 293 (31.6%) 無 59 (59.6%) 56 (56.6%) 58 (58.0%) 237 (65.1%) 218 (59.9%) 233 (63.8%) 570 (61.6%) 合併症有 40 (40.4%) 43 (43.4%) 42 (42.0%) 127 (34.9%) 146 (40.1%) 132 (36.2%) 356 (38.4%) 0-12 時間後 17 (17.2%) 10 (10.1%) 8 (8.0%) 33 (9.1%) 24 (6.6%) 30 (8.2%) 84 (9.1%) 12-24 時間後 42 (42.4%) 43 (43.4%) 40 (40.0%) 129 (35.4%) 118 (32.4%) 131 (35.9%) 332 (35.9%) 24-36 時間後 22 (22.2%) 31 (31.3%) 30 (30.0%) 94 (25.8%) 115 (31.6%) 107 (29.3%) 262 (28.3%) 36-48 時間後 18 (18.2%) 15 (15.2%) 22 (22.0%) 108 (29.7%) 106 (29.1%) 95 (26.0%) 247 (26.7%)

インフルエンザ発症時期

48 時間超 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 2 (0.5%) 1 (0.1%) A 型 97 (98.0%) 97 (98.0%) 99 (99.0%) 335 (92.0%) 335 (92.0%) 338 (92.6%) 864 (93.3%) B 型 2 (2.0%) 1 (1.0%) 1 (1.0%) 27 (7.4%) 29 (8.0%) 25 (6.8%) 59 (6.4%)

インフルエンザ迅速診断 (RAT)

A 型かつ B 型 0 (0.0%) 1 (1.0%) 0 (0.0%) 2 (0.5%) 0 (0.0%) 2 (0.5%) 3 (0.3%) 無 76 (76.8%) 72 (72.7%) 76 (76.0%) 300 (82.4%) 308 (84.6%) 302 (82.7%) 756 (81.6%) インフルエンザワクチン

接種有 23 (23.2%) 27 (27.3%) 24 (24.0%) 64 (17.6%) 56 (15.4%) 63 (17.3%) 170 (18.4%)

2.7.4-7


表 2.7.4.1-5 被験者の人口統計学的特性 (比較対照試験) (続き)

添付資料番号 5.3.5.1-01 5.3.5.1-02 治験の略名第 2 相静脈内単回投与試験第 3 相静脈内単回投与試験投与群 300 mg 群 600 mg 群 PBO 群 300 mg 群 600 mg 群 OP 群


評価対象例数 99 99 100 364 364 365 926 平均値 11.5 11.8 12.0 12.5 12.5 12.5 12.3 標準偏差 2.8 2.5 2.7 3.4 3.3 3.2 3.2 14 点以下 85 (85.9%) 85 (85.9%) 84 (84.0%) 260 (71.4%) 263 (72.3%) 261 (71.5%) 693 (74.8%)

投与前のインフルエンザ

症状合計スコア (点)

15 点以上 14 (14.1%) 14 (14.1%) 16 (16.0%) 104 (28.6%) 101 (27.7%) 104 (28.5%) 233 (25.2%) 平均値 38.44 38.64 38.50 38.53 38.48 38.56 38.51 投与前の体温 (℃) 標準偏差 0.43 0.53 0.46 0.49 0.49 0.52 0.49 A 型 97 (98.0%) 97 (98.0%) 100 (100.0%) 330 (90.7%) 325 (89.3%) 327 (89.6%) 849 (91.7%) B 型 2 (2.0%) 1 (1.0%) 0 (0.0%) 21 (5.8%) 26 (7.1%) 23 (6.3%) 50 (5.4%) A 型かつ B 型 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

インフルエンザウイルス

型

不明 0 (0.0%) 1 (1.0%) 0 (0.0%) 13 (3.6%) 13 (3.6%) 15 (4.1%) 27 (2.9%) A/H1 型 74 (74.7%) 70 (70.7%) 72 (72.0%) 197 (54.1%) 201 (55.2%) 201 (55.1%) 542 (58.5%) A/H3 型 21 (21.2%) 25 (25.3%) 24 (24.0%) 112 (30.8%) 109 (29.9%) 108 (29.6%) 267 (28.8%) A/H1 かつ A/H3 型 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) A/-型 2 (2.0%) 2 (2.0%) 4 (4.0%) 21 (5.8%) 15 (4.1%) 17 (4.7%) 40 (4.3%) B 型 2 (2.0%) 1 (1.0%) 0 (0.0%) 21 (5.8%) 26 (7.1%) 23 (6.3%) 50 (5.4%)

インフルエンザウイルス

亜型

不明 0 (0.0%) 1 (1.0%) 0 (0.0%) 13 (3.6%) 13 (3.6%) 15 (4.1%) 27 (2.9%) 平均値 1.4333 1.4882 1.3976 13.8489 14.0145 13.6570 11.6488 ペラミビルに対する NA

阻害活性 (IC50) 標準偏差 0.6887 1.0831 0.6890 10.3210 11.5503 10.4340 11.0165

2.7.4-8


表 2.7.4.1-6 被験者の人口統計学的特性 (非対照試験)

添付資料番号 5.3.5.2-01

治験の略名第 3 相ハイリスク患者に対する

静脈内投与試験投与群 300 mg 群 600 mg 群


評価対象例数 21 21 42 コントロール不良の糖尿

病のみ 2 (9.5%) 3 (14.3%) 5 (11.9%)

薬物治療中の慢性呼吸器

疾患のみ 14 (66.7%) 14 (66.7%) 28 (66.7%)

免疫機能を抑制する薬剤

を使用中のみ 1 (4.8%) 3 (14.3%) 4 (9.5%)

ハイリスク因子

上記の重複 4 (19.0%) 1 (4.8%) 5 (11.9%) 男 7 (33.3%) 9 (42.9%) 16 (38.1%) 性別女 14 (66.7%) 12 (57.1%) 26 (61.9%) 平均値 50.9 51.1 51.0 標準偏差 16.9 16.8 16.6 20-29 歳未満 2 (9.5%) 1 (4.8%) 3 (7.1%) 30-39 歳未満 5 (23.8%) 4 (19.0%) 9 (21.4%) 40-49 歳未満 3 (14.3%) 7 (33.3%) 10 (23.8%) 50-59 歳未満 5 (23.8%) 2 (9.5%) 7 (16.7%) 60-64 歳未満 1 (4.8%) 1 (4.8%) 2 (4.8%)

年齢 (歳)

65 歳以上 5 (23.8%) 6 (28.6%) 11 (26.2%) 平均値 23.9 23.4 23.6 BMI (kg/m2) 標準偏差 3.6 3.6 3.6 無 18 (85.7%) 17 (81.0%) 35 (83.3%) 現在の喫煙の有無有 3 (14.3%) 4 (19.0%) 7 (16.7%) 無 2 (9.5%) 2 (9.5%) 4 (9.5%) 合併症有 19 (90.5%) 19 (90.5%) 38 (90.5%) 0-12 時間後 2 (9.5%) 1 (4.8%) 3 (7.1%) 12-24 時間後 9 (42.9%) 7 (33.3%) 16 (38.1%) 24-36 時間後 6 (28.6%) 7 (33.3%) 13 (31.0%) 36-48 時間後 4 (19.0%) 6 (28.6%) 10 (23.8%)

インフルエンザ発症時期

48 時間超 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) A 型 15 (71.4%) 19 (90.5%) 34 (81.0%) B 型 5 (23.8%) 2 (9.5%) 7 (16.7%)

インフルエンザ迅速診断 (RAT)

A 型かつ B 型 1 (4.8%) 0 (0.0%) 1 (2.4%) 無 8 (38.1%) 13 (61.9%) 21 (50.0%) インフルエンザワクチン接種有 13 (61.9%) 8 (38.1%) 21 (50.0%) 平均値 12.3 11.7 12.0 標準偏差 3.6 3.5 3.5 14 点以下 15 (71.4%) 15 (71.4%) 30 (71.4%)

投与前のインフルエンザ症状合計スコア (点)

15 点以上 6 (28.6%) 6 (28.6%) 12 (28.6%) 平均値 38.06 38.51 38.29 投与前の体温 (℃) 標準偏差 0.90 0.82 0.88 A 型 14 (66.7%) 19 (90.5%) 33 (78.6%) B 型 4 (19.0%) 1 (4.8%) 5 (11.9%) A 型かつ B 型 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

インフルエンザウイルス型

不明 3 (14.3%) 1 (4.8%) 4 (9.5%)

2.7.4-9


表 2.7.4.1-6 被験者の人口統計学的特性 (非対照試験) (続き)

添付資料番号 5.3.5.2-01


静脈内投与試験投与群 300 mg 群 600 mg 群


評価対象例数 21 21 42 A/H1 型 9 (42.9%) 10 (47.6%) 19 (45.2%) A/H3 型 4 (19.0%) 9 (42.9%) 13 (31.0%) A/H5 型 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) A/-型 1 (4.8%) 0 (0.0%) 1 (2.4%) B 型 4 (19.0%) 1 (4.8%) 5 (11.9%)

インフルエンザウイルス亜型

不明 3 (14.3%) 1 (4.8%) 4 (9.5%) 平均値 13.2406 11.4332 12.2674 ペラミビルに対する NA 阻害

活性 (IC50) 標準偏差 10.2994 11.1056 10.6396

2.7.4-10


2.7.4.2 有害事象

2.7.4.2.1 有害事象の解析

臨床試験中に認められた有害事象の程度は DAIDS AE grading table1) を参考に治験責任 (分

担) 医師により判定された．

安全性評価に用いる比較対照試験の 2試験を併合した有害事象発現率を表 2.7.4.2-1に示した．

ペラミビル群での有害事象発現率は 56.3% (521/926例)，副作用発現率は 24.3% (225/926例) で

あった．プラセボ群及びオセルタミビルリン酸塩群の有害事象発現率はそれぞれ 91.0% (91/100

例) 及び 48.8% (178/365例)，副作用発現率は 51.0% (51/100例) 及び 20.0% (73/365例) であった．

ペラミビル併合群はオセルタミビルリン酸塩群と比較し有害事象の発現率に顕著な違いはな

かった．

表 2.7.4.2-1 比較対照試験での有害事象発現率

ペラミビル 300 mg 群

N=463 600 mg 群

N=463 併合群 N=926

PBO 群 N=100

OP 群 N=365

有害事象副作用有害事象副作用有害事象副作用有害事象副作用有害事象副作用

臨床症状発現件数 166 58 189 82 355 140 52 28 158 61 発現例数 127 47 137 61 264 108 42 22 110 49 発現率 27.4% 10.2% 29.6% 13.2% 28.5% 11.7% 42.0% 22.0% 30.1% 13.4%臨床検査値異常変動発現件数 358 142 350 148 708 290 203 74 139 43 発現例数 194 74 192 76 386 150 80 39 109 33 発現率 41.9% 16.0% 41.5% 16.4% 41.7% 16.2% 80.0% 39.0% 29.9% 9.0% 合計発現件数 524 200 539 230 1063 430 255 102 297 104 発現例数 257 103 264 122 521 225 91 51 178 73 発現率 55.5% 22.2% 57.0% 26.3% 56.3% 24.3% 91.0% 51.0% 48.8% 20.0%PBO 群：プラセボ群，OP 群：オセルタミビルリン酸塩群

2.7.4-11


比較対照試験ごとの有害事象発現率を投与量別に表 2.7.4.2-2 に示した．

プラセボ群と比較した第 2 相静脈内単回投与試験において，300 mg 群及び 600 mg 群の有害

事象発現率は共にプラセボ群との間に有意差は認められなかった (p 値：0.4986，1.0000)．一方，

オセルタミビルリン酸塩群と比較した第 3 相静脈内単回投与試験においては，300 mg 群の副

作用発現率はオセルタミビルリン酸塩群に比べ，有意に低かった (p 値：0.0382)．

なお，比較対照試験 2 試験で発現した全ての有害事象及び副作用を表 2.7.4.7-4 に示した．

表 2.7.4.2-2 試験別投与量別の有害事象及び副作用発現率

有害事象副作用第 2 相静脈内単回投与試験 (添付資料 5.3.5.1-01 ) 300 mg 群 600 mg 群 PBO 群 300 mg 群 600 mg 群 PBO 群評価例数 99 99 100 99 99 100 発現例数 87 90 91 52 56 51 発現件数 252 252 257 120 131 102 発現率 (%) (87.9) (90.9) (91.0) (52.5) (56.6) (51.0) 95%信頼区間 (%) (79.8，93.6) (83.4, 95.8) (83.6, 95.8) (42.2, 62.7) (46.2, 66.5) (40.8, 61.1) p 値 (対 PBO 群) 0.4986 1.0000 --- 0.8875 0.4782 --- 第 3 相静脈内単回投与試験 (添付資料 5.3.5.1-02 ) 300 mg 群 600 mg 群 OP 群 300 mg 群 600 mg 群 OP 群評価例数 364 364 365 364 364 365 発現例数 170 174 178 51 66 73 発現件数 (272) (288) (297) (80) (99) (104) 発現率 (%) 46.7 47.8 48.8 14.0 18.1 20.0 95%信頼区間 (%) (41.5, 52.0) (42.6, 53.1) (43.5, 54.0) (10.6, 18.0) (14.3, 22.5) (16.0, 24.5) p 値 (対 OP 群) 0.6040 0.8242 --- 0.0382* 0.5718 ---

PBO 群：プラセボ群，OP 群：オセルタミビルリン酸塩群 *：p 値<0.05

2.7.4-12


2.7.4.2.1.1 比較的よく見られる有害事象

基礎疾患を有さない季節性のインフルエンザ患者 (以下，通常のインフルエンザ患者) を対象

とした比較対照試験の 2 試験について，ペラミビル群で発現率が 2.5%以上となった有害事象を

比較的よく見られる有害事象と定義し，表 2.7.4.2-3 に示した．

ペラミビル群での比較的よく見られる有害事象 (臨床症状) は「下痢」及び「悪心」であった．

「下痢」の有害事象発現率は 9.0% (83/926例) であり，プラセボ群の 17.0% (17/100例) より低かっ

た．また，「悪心」の有害事象発現率は 2.7% (25/926 例) であり，オセルタミビルリン酸塩群の

5.5% (20/365 例) より低かった．

一方，比較的よく見られる有害事象 (臨床検査値異常変動) は「好中球数減少」8.4% (78/926

例)，「血中ブトウ糖増加」6.5% (60/926 例)，「尿中蛋白陽性」5.7% (53/926 例)，「尿中白血球陽

性」4.2% (39/926 例)，「単球百分率増加」4.1% (38/926 例)，「ALT 増加」3.3% (31/926 例)，「リン

パ球百分率増加」3.0% (28/926 例) 及び「白血球数減少」2.7% (25/926 例) であった．これら有

害事象はプラセボ群及びオセルタミビルリン酸塩群においても同程度に認めらた．

表 2.7.4.2-3 比較対照試験での投与群別比較的よく見られる有害事象

ペラミビル群 N=926

PBO 群 N=100

OP 群 N=365

有害事象副作用有害事象副作用有害事象副作用胃腸障害下痢 83 (86) 9.0% 55 (57) 5.9% 17 (18) 17.0% 11 (12) 11.0% 27 (27) 7.4% 19 (19) 5.2% 悪心 25 (25) 2.7% 15 (15) 1.6% 1 (1) 1.0% 1 (1) 1.0% 20 (20) 5.5% 16 (16) 4.4%臨床検査好中球数減少 78 (78) 8.4% 24 (24) 2.6% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 34 (34) 9.3% 13 (13) 3.6% 血中ブドウ糖増加 60 (60) 6.5% 11 (11) 1.2% 18 (18) 18.0% 2 (2) 2.0% 12 (12) 3.3% 1 (1) 0.3% 尿中蛋白陽性 53 (53) 5.7% 24 (24) 2.6% 18 (18) 18.0% 10 (10) 10.0% 22 (22) 6.0% 10 (10) 2.7% 尿中白血球陽性 39 (39) 4.2% 10 (10) 1.1% 8 (8) 8.0% 2 (2) 2.0% 16 (16) 4.4% 3 (3) 0.8% 単球百分率増加 38 (38) 4.1% 0 (0) 0.0% 31 (31) 31.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% ALT 増加 31 (31) 3.3% 20 (20) 2.2% 8 (8) 8.0% 4 (4) 4.0% 5 (5) 1.4% 3 (3) 0.8% リンパ球百分率増加 28 (28) 3.0% 11 (11) 1.2% 5 (5) 5.0% 2 (2) 2.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 白血球数減少 25 (25) 2.7% 15 (15) 1.6% 4 (4) 4.0% 2 (2) 2.0% 2 (2) 0.5% 1 (1) 0.3% 注 1) 表中には，「発現例数 (発現件数) 発現率」を示した注 2) いずれかのカテゴリで 2.5%以上発現したもののみ表示 PBO 群：プラセボ群，OP 群：オセルタミビルリン酸塩群

2.7.4-13


比較対照試験 2 試験でのペラミビルの投与量別の有害事象について，いずれかの投与量で発

現率が 2.5%以上となった有害事象を表 2.7.4.2-4 に示した．

300 mg 群と比較して 600 mg 群で顕著に発現率が高い有害事象はなかった．副作用も同様で

あった．

表 2.7.4.2-4 比較対照試験での投与量別比較的よく見られる有害事象

有害事象副作用 300 mg 群

N=463 600 mg 群

N=463 全体

N=926 300 mg 群

N=463 600 mg 群

N=463 全体

N=926 胃腸障害下痢 38 (39) 8.2% 45 (47) 9.7% 83 (86) 9.0% 25 (26) 5.4% 30 (31) 6.5% 55 (57) 5.9% 悪心 11 (11) 2.4% 14 (14) 3.0% 25 (25) 2.7% 4 (4) 0.9% 11 (11) 2.4% 15 (15) 1.6%臨床検査好中球数減少 39 (39) 8.4% 39 (39) 8.4% 78 (78) 8.4% 9 (9) 1.9% 15 (15) 3.2% 24 (24) 2.6% 血中ブドウ糖増加 29 (29) 6.3% 31 (31) 6.7% 60 (60) 6.5% 7 (7) 1.5% 4 (4) 0.9% 11 (11) 1.2% 尿中蛋白陽性 26 (26) 5.6% 27 (27) 5.8% 53 (53) 5.7% 13 (13) 2.8% 11 (11) 2.4% 24 (24) 2.6% 尿中白血球陽性 22 (22) 4.8% 17 (17) 3.7% 39 (39) 4.2% 3 (3) 0.6% 7 (7) 1.5% 10 (10) 1.1% 単球百分率増加 20 (20) 4.3% 18 (18) 3.9% 38 (38) 4.1% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% ALT 増加 14 (14) 3.0% 17 (17) 3.7% 31 (31) 3.3% 7 (7) 1.5% 13 (13) 2.8% 20 (20) 2.2% リンパ球百分率増加 14 (14) 3.0% 14 (14) 3.0% 28 (28) 3.0% 6 (6) 1.3% 5 (5) 1.1% 11 (11) 1.2% 白血球数減少 12 (12) 2.6% 13 (13) 2.8% 25 (25) 2.7% 7 (7) 1.5% 8 (8) 1.7% 15 (15) 1.6% 尿中 β2-MG 増加 14 (14) 3.0% 8 (8) 1.7% 22 (22) 2.4% 12 (12) 2.6% 7 (7) 1.5% 19 (19) 2.1% 血中リン減少 13 (13) 2.8% 7 (7) 1.5% 20 (20) 2.2% 6 (6) 1.3% 1 (1) 0.2% 7 (7) 0.8% AST 増加 4 (4) 0.9% 13 (13) 2.8% 17 (17) 1.8% 3 (3) 0.6% 12 (12) 2.6% 15 (15) 1.6%注 1) 表中には，「発現例数 (発現件数) 発現率」を示した注 2) いずれかのカテゴリで 2.5%以上発現したもののみ表示

2.7.4-14


2.7.4.2.1.2 死亡

安全性評価試験 3 試験において死亡例は認められなかった．

一方，参考として添付する海外で実施した第 2 相重篤なインフルエンザ患者に対する静脈内

投与試験 (添付資料 5.3.5.1-03 ) において，「ウイルス性心筋炎」による死亡例が 1 例発現した (表

2.7.4.2-5 )．この症例の詳細を表 2.7.4.7-5 に示した．本症例は，治験開始以前より胸部痛の訴え

があり，スクリーニング時の心電図検査では頻脈，心房過負荷が認められた．また，胸部 X 線

検査では心臓の外観は球形で，心胸比がわずかに増加していた．ペラミビル投与 (400 mg/回，1

日間) の 2 日後に死亡し，剖検の結果，心筋の非特異的な慢性炎症性浸潤が認められたため，

死因は「ウイルス性心筋炎」によるものと診断された．治験責任 (分担) 医師は，死亡の原因を

「ウイルス性心筋炎」によるものとし，治験薬との因果関係はないと判断した．

なお，筋肉内投与製剤による試験のため今回の申請資料には含めないが，海外臨床試験

(BCX1812-211) において「髄膜炎」による死亡例が発現した．また，治験外の Compassionate use

(未承認薬の人道的使用) ではペラミビルの投与後に「菌血症」及び「敗血症性ショック，シュー

ドモナス菌性肺感染」が各 1 例に発現し，それにより死亡した．これら症例の詳細を表 2.7.4.7-6

に示した．

「髄膜炎」による死亡例について，ペラミビル投与 (300 mg/回，1 日間) 後にインフルエンザ

症状は回復していたが，投与 10 日後に頭痛の訴えがあり，半昏睡状態で緊急搬送され，同日に

死亡した．脳 CT 検査により頭蓋内圧上昇が示されたため，治験責任医師は「髄膜炎」による

死亡と判断し，治験薬との因果関係を否定した．しかし，塩野義製薬株式会社は本事象の治験

薬との因果関係について，本症例は髄膜炎，脳炎の所見が認められるが，確定診断に至る髄液

検査等の終的検査が実施されていないことから，因果関係を「不明」と判断した．

Compassionate use の「菌血症」による死亡例について，当初インフルエンザと診断されザナ

ミビル水和物及びオセルタミビルリン酸塩を投与されたが，症状の回復が無く昏睡状態に陥っ

たため，ペラミビルの緊急処置を許可された (4 mg/kg，1 日 2 回，1 日間)．しかし，投与開始

翌日に敗血症を示唆する血圧の低下が認められ，投与 3 日後に死亡した．その後の血液培養に

て，中心静脈ライン関連の緑膿菌感染が確認されたため，治験責任 (分担) 医師は，死因を「菌

血症」とし，治験薬との因果関係はないと考えられた．

「敗血症性ショック，シュードモナス菌性肺感染」による死亡例について，患者は市中肺炎に

て入院した後，インフルエンザウイルス感染が確認され，ペラミビルを投与 (180 mg/回，1 日

間) された．投与翌日，敗血症性ショックを疑う症状が発現し，2 回目のペラミビルが投与され

たが，その後死亡した．気管吸引物培養にて緑膿菌が検出されたため，「敗血症性ショック，

シュードモナス菌性肺感染」による死亡と判断され，治験薬との因果関係はないと考えられた．

2.7.4-15


表 2.7.4.2-5 海外臨床試験における死亡例の一覧表

試験 No. (BCX1812-) 管理番号有害事象名年齢 1 回投与量重篤の理由 a) 転帰因果関係

申請パッケージに含まれるもの (添付資料 5.3.5.1-03 )

201 20 06391 ウイルス性心筋炎 60 歳 400 mg 1 死亡関連なし

申請パッケージに含まれないもの

211 20 05800 髄膜炎 46 歳 300 mg 1，2，3 死亡関連なし b)

Compassionate Use 20 02907 菌血症 40 歳

4 mg/kg (1 日 2 回) 1 死亡関連なし

Compassionate Use 20 03453 敗血症性ショック

シュードモナス菌性肺感染58 歳 180 mg 1，3 死亡

死亡関連なし関連なし

a) 1：死亡，2：死亡のおそれ，3：入院又は入院期間の延長が必要であるもの b) 塩野義製薬株式会社ではペラミビルとの因果関係は「不明」としている．

2.7.4.2.1.3 その他の重篤な有害事象

安全性評価試験 3 試験におけるその他の重篤な有害事象の一覧表を表 2.7.4.2-6 に示した．

その他の重篤な有害事象は 8 例に発現し，その投与群の内訳はペラミビル 300 mg 群 5 例，600

mg 群 1 例，オセルタミビルリン酸塩群 2 例であった．ペラミビル群 6 例の詳細を表 2.7.4.2-7

に，オセルタミビルリン酸塩群の詳細を表 2.7.4.7-7 に示した．

ペラミビル群の 6 例で発現した重篤な有害事象は，いずれも原疾患であるインフルエンザに

よるもの，あるいは合併症の悪化，二次感染であり，治験薬との因果関係は全て否定され，転

帰はいずれも回復あるいは軽快であった．

表 2.7.4.2-6 その他の重篤な有害事象の一覧表

添付資料管理番号有害事象名年齢投与群 (1回投与量) 重篤の理由a) 転帰因果関係

20 00184 気管支炎 44歳ペラミビル (300 mg) 入院回復関連なし

20 00378 インフルエンザ 29歳ペラミビル (300 mg) 入院回復関連なし

20 01450 肺炎 47歳ペラミビル (300 mg) 入院回復関連なし

20 04267 筋肉痛 59歳ペラミビル (300 mg) 入院回復関連なし

20 00190 肺炎 40歳オセルタミビル

リン酸塩 (75 mg) 入院回復関連なし

5.3.5.1-02

20 00918 嘔吐 32歳オセルタミビル

リン酸塩 (75 mg) 入院回復

関連あるか

もしれない

20 01038 細菌性肺炎 72歳ペラミビル (300 mg) 入院軽快関連なし 5.3.5.2-01

20 03174 肺炎 75歳ペラミビル (600 mg) 入院回復関連なし

a) 入院：入院又は入院期間の延長

2.7.4-16


表 2.7.4.2-7 安全性評価試験のペラミビル群で発現したその他の重篤な有害事象の詳細

試験番号 ■15T0631 試験名第 3 相静脈内単回投与試験添付資料 5.3.5.1-02 有害事象名気管支炎

患者情報

地域：台湾民族 Not Hispanic or Latino，人種 Asian 44 歳，女性，身長 156.0 cm，体重 50.0 kg，外来喫煙の有無：なし，飲酒歴：なしインフルエンザワクチン接種：12 ヵ月以内なし

病歴喘息性気管支炎 (既往歴)，上気道感染 (既往歴)

経過

投与前日＊患者は，寒気を伴う発熱 (38°C まで上昇)，喀痰を伴う咳嗽，咽喉痛，息切れ，全

身の痛みを発現した．悪心，嘔吐，腹部不快感等の他の症状は否定された．投与日＊インフルエンザに対し，治験薬の投与を開始した (インフルエンザ発

症 12～24 時間後，体温 38.6°C，インフルエンザ合計スコア 13 点，活動の評価 8点)．患者には治験薬投与前から無症状性の喘息性気管支炎があった．同日夜，発

熱 (疑い) と室温が低かったことが原因で症状が悪化した．投与 1 日後＊ (発現日) 午前 9 時，患者は息切れと呼吸困難のため緊急治療室を訪れた．診察

では，両肺の喘鳴音が認められた．0.9%生理食塩水が投与された．Ipratropium 0.5 mg，terbutaline 5 mg が吸入投与された．午後 12 時 20 分，呼吸困難が持続したた

め，ipratropium 0.5 mg，terbutaline 5 mg が再度投与された．症状の悪化のため，治

験責任医師により抗生物質とステロイドによる治療及び予防のための入院が勧め

られた．胸部 X 線により急性気管支炎が明らかとなり，心電図 (ECG) では洞性

頻脈が認められた．治験薬の投与量は変更せず継続した．投与数日後＊入院後，患者は全血球数 (CBC)，生化学検査，培養，マイコプラズマ抗体，尿

検査，検便等の所定の精密検査を受けた．患者は静脈内輸液，Unasyn (非経口抗生

物質) の静脈投与，Ipratropium (気管支拡張剤) 及び Bricanyl 吸入剤，Solu-medrol注射剤 (ステロイド) の投与を受けた．依然として痰を伴う咳嗽，息切れ，咽喉

痛があり，CBC 及び白血球百分率 (DC) を引き続き観察した．投与 3 日後＊患者の状態は回復した．患者は退院するように言われ，自宅での投薬と外来で

の経過観察が予定された．

治験薬ペラミビル 300 mg，点滴静注，投与日＊ 17:05 投与開始，投与日＊ 17:40 投与終了オセルタミビルリン酸塩プラセボ 1 カプセル/回，1 日 2 回，経口投与，5 日間＊

担当医意見

治験責任医師は，喘息性気管支炎は入院のため重篤，治験薬との因果関係は否定できると考

えた．患者は上気道感染による喘息性気管支炎を過去に一度発症している．重篤な有害事象

と治験薬との因果関係はないと推定された．患者は症状の持続と日常動作の中程度の障害の

ため入院した．入院の目的は喘息に対する予防的抗生物質治療及びコルチコステロイド治療

であった．

依頼者意見背景に気管支喘息があり，事象は本剤投与前からあったとのことであり，本剤との因果関係

はないと考える．

＊投与開始日を基準に日数に置き換え

＊新薬承認情報提供時に置き換え

2.7.4-17


(続き 1)

試験番号 ■15T0631 試験名第 3 相静脈内単回投与試験添付資料 5.3.5.1-02 有害事象名インフルエンザ

患者情報

地域：台湾民族 Not Hispanic or Latino，人種 Asian 29 歳，男性，身長 172.0 cm，体重 60.0 kg，外来喫煙の有無：現在喫煙している (10 本/日，喫煙歴 8 年)，飲酒歴：なしインフルエンザワクチン接種：12 ヵ月以内なし

病歴

薬物過敏症 (合併) 下痢 (既往歴) 発疹 (既往歴) 痔核 (既往歴)

経過

投与日＊発熱，咽喉痛，脱力を訴え，処置を求め緊急治療室を訪れた．インフルエンザ迅

速診断 (RAT) では，A 型インフルエンザ陽性であった．患者は治験への参加に

同意した．浮動性めまいを伴う高熱も認められた．治験薬の投与を開始した (インフルエンザ発症 12～24 時間後，体温 38.6°C，インフルエンザ合計スコア 14点，活動の評価 3 点)．

投与 1 日後＊ (発現日) 高熱は消失したが，浮動性めまい，全身脱力，発汗は増悪．さらなる

経過観察のため病棟に入院した．治療薬としてジフェンヒドラミン (Vena) 30 mgが即時静脈内点滴投与された．

投与 3 日後＊患者はインフルエンザ急性増悪から回復した．投与 7 日後＊患者はインフルエンザ感染症から回復した．インフルエンザ症状は緩和した．


担当医意見

治験責任医師は，インフルエンザの急性増悪は入院のため重篤，治験薬との因果関係は否定

できると考えた．患者は重度な筋肉痛を伴う全身脱力を訴えた．発熱の症状は消失したが，浮動性めまいを伴

う全身脱力も認められた．患者は自分自身で起き上がることができなかったため，さらなる

治療のため入院した．S-021812 注射剤とは関連性がない．インフルエンザの重度な感染症が

引き起こした筋肉融解の可能性がある．高度な水分補給が必要な状態のため，入院が絶対的

適応とされた．

依頼者意見本剤投薬前からめまいは見られており，高熱による倦怠感が続いていると思われる．インフ

ルエンザに付随した症状で，一連の経過と考えられる．本剤との関与は否定できる．



2.7.4-18


(続き 2)

試験番号 ■15T0631 試験名第 3 相静脈内単回投与試験添付資料 5.3.5.1-02 有害事象名肺炎

患者情報

地域：台湾民族 Not Hispanic or Latino，人種 Asian 47 歳，女性，身長 158.0 cm，体重 65.0 kg，外来喫煙の有無：なし，飲酒歴：なしインフルエンザワクチン接種：12 ヵ月以内なし

病歴甲状腺摘除 (30 年前)，虫垂切除 (20 年前)

経過

投与日＊ 13 時 00 分，患者がインフルエンザ迅速診断 (RAT) 陽性のため紹介され来院した．

患者は 38.0°C の高熱，脱力及び咳嗽があった．患者は治験に参加し，治験薬の投

与を受けた (インフルエンザ発症 12～24 時間後，体温 38.0°C，インフルエンザ合

計スコア 11 点，活動の評価 2 点)．投与 1 日後＊患者は自宅で重篤な咳嗽と高熱が見られた．体温は 17 時 13 分では 39.0°C，23

時 00 分では 38.4°C であった．投与 2 日後＊ (発現日)14 時 44 分，患者は発熱，寒気，黄色い痰を伴う重度な咳嗽のため緊

急治療室を訪れた．患者の主訴では，発熱は 2 日間見られたり見られなかったりし

ており，大量の痰を伴う咳嗽が 5 日間続いていた．また，ひどい咳をした後に胸痛

があった．これらの症状は発熱，呼吸困難，大量の痰を伴って，摂食及び活動の低

下と共に依然として見られていた．緊急治療室で CBC 検査が行われ，好中球の増

加が見られた．胸部 X 線では器質性肺病変は見られなかった．呼吸音では両肺に捻

髪音を伴うラ音が聞こえた．患者は症状に基づき肺炎と診断された．原因細菌は特

定されなかった．患者は更なる治療と観察のため入院した．治験薬は投与量を変更

せずに継続した．投与数日後＊入院後，感染を抑えるために cefazolin 3 g/日 (1 g x 3) の静脈投与を行った．入

院中に患者は不眠症になったが，睡眠薬により症状は軽減した．胸部 X 線において

左肺下部に結節が見られたため，更に胸部の左側面像を撮影した．胸椎に軽度の変

形性関節症が見られたが，肺には活動的病変はなかった．このため，3 ヵ月後に再

び診察を行うことにした．また，患者が入院中に浮動性めまいを訴えたため，

cephadol を治療に追加した．患者の病態は安定した．投与 5 日後＊ 9 時 39 分，患者は肺炎から回復した．患者は安定した状態で退院した．


担当医意見治験責任医師は肺炎は入院のため重篤な事象であるとみなしており，治験薬との因果関係は

否定できると考えた．細菌感染を併発しており，治験薬とは関連がないとした．依頼者意見インフルエンザに伴う細菌感染による合併症であり，本剤との関与は否定できる



2.7.4-19


(続き 3)

試験番号 ■15T0631 試験名第 3 相静脈内単回投与試験添付資料 5.3.5.1-02 有害事象名筋肉痛

患者情報

地域：韓国民族 Not Hispanic or Latino，人種 Asian 59 歳，男性，身長 166.0 cm，体重 57.0 kg，外来喫煙の有無：現在喫煙している (10 本/日，喫煙歴 30 年)，飲酒歴：たまに飲むインフルエンザワクチン接種：12 ヵ月以内なし

病歴なし

経過

投与前日＊発熱，筋肉痛，咳嗽の症状が発現．発熱及び筋肉痛のため，患者は緊急治療室を

訪れた．患者は非ステロイド性消炎鎮痛剤 (ketorolac), acetaminophen 1950 mg 経口，acetylcysteine 600 mg 経口，及び cough syrup 60 mL 経口の投与を受け，帰宅

した．投与日＊筋肉痛が悪化したため，患者は再び緊急治療室を訪れた．緊急治療室の医師により

インフルエンザ迅速診断 (RAT) が行われ，結果は陽性であった．そのため，患者

は治験に参加し，治験薬の投与を開始した (インフルエンザ発症 36～48 時間後，

体温 39.0°C，インフルエンザ合計スコア 18 点，活動の評価 2 点)．治験薬の静脈投

与 (12:37-12:55) 及び経口投与 (12:40) 後，症状は改善し，13:46 に患者は帰宅し

た．しかしながら同日夜 (19:56)，患者は重篤な筋肉痛のため再び緊急治療室を訪

れた．Ketorolac 静脈投与による治療を行った (20:13)．そのまま緊急治療室にとど

まった．投与 1 日後＊ (発現日) 患者は 9:00 に入院となった．経口の治験薬の投与は行った．筋肉痛

は大幅に軽減したが，患者は非ステロイド性消炎鎮痛剤の静脈投与を希望した (ketorolac 30 mg を 1 日 1 回，投与 2 日後＊まで投与)．患者が非ステロイド性消炎

鎮痛剤 (ketorolac) の静脈投与を希望したため，治験を中止した．また，咳止めシ

ロップ 60 mL 及び acetylcysteine 600 mg の経口投与を開始した (投与 13 日後＊ま

で投与)．投与 2 日後＊ acetaminophen 650 mg の経口投与を開始した．投与 3 日後＊ acetaminophen 経口を 1950 mg に増量した (投与 5 日後＊まで投与)．筋肉痛は

回復し，患者は経口薬の処方を受けて退院した．投与 6 日後＊患者はフォローアップのため，来院し，インフルエンザ症状は軽度の咳以外回

復していた．咳止めシロップと acetylcysteine を 7 日分処方した．その後軽度の咳

は回復した．


担当医意見治験責任医師は，筋肉痛は入院のため重篤な有害事象とみなした．筋肉痛及び発熱は投与前

日＊から発現しており，患者の症状 (筋肉痛及び発熱等) はインフルエンザ感染に関連してい

ると考え，治験薬との因果関係は"関連なし"と評価した．

依頼者意見本剤投与 17 日の時点での筋肉痛が増悪し，発現日とされる 18 日 (投与翌日) には軽減してお

り，担当医の意見同様，本剤との因果関係よりはインフルエンザによるものと考えられる．

関連性はないと考えられます．



2.7.4-20


(続き 4)

試験番号 ■16T0632 試験名第 3 相ハイリスク患者に対する静脈内投与試験添付資料 5.3.5.2-01 有害事象名細菌性肺炎

患者情報地域：日本 72 歳，男性，身長 161.5 cm，体重 60.0 kg

病歴

原疾患：インフルエンザウイルス感染症 (A and B 型) 合併症：間質性肺炎*，関節リウマチ，高血圧，骨粗鬆症，薬疹，高尿酸血症，喘息，心性浮

腫，冠攣縮性狭心症，便秘症，表層角膜炎【ハイリスク因子の詳細】 ①間質性肺炎 (IP) の程度，臨床経過：20■年には IP を指摘されていた．20■年ごろから関節

リウマチと診断され，ステロイド内服したが効果なく，その後 PSL12.5 mg/日，リマチル内服

していた．20■年より PSL5 mg/日にて治療継続し IP は変化なく経過している．②感染罹患時

のパターン等：ステロイドの長期内服による易感染状態である．感染症罹患により，症状・

全身症状が悪化しやすく，治癒しにくい．③インフルエンザ罹患が IP に及ぼす影響：インフ

ルエンザ関連合併症を発現しやすく合併症の悪化が懸念される．インフルエンザ罹患により，

IP の急性増悪のリスクが懸念される．これらにより，全身状態が悪化し予後不良となる恐れ

あり．画像診断上，浸潤影などの肺炎所見なく，血液培養結果も問題なく，他の感染症は否

定．

処置・経過

投与前日＊インフルエンザと診断され，治験開始．ハイリスク因子として，間質性肺炎，慢

性関節リウマチがあり，入院にて治験参加．スクリーニング時は胸部 X-p，CT 共に間質性肺炎の所見は以前と同様，浸潤影

などの細菌性肺炎像はなし．血液培養の結果も陰性．投与日＊体温が 37.5℃ (8:30)にて，治験薬投与．

その後，36.6℃ (12:18) →39.3℃ (17:27) →38.7℃ (20:15) と一旦解熱するが，再

度体温上昇．喀痰培養実施(「細菌性肺炎」が発現)．投与 1 日後＊08:05 体温が 37.5℃にて，治験薬投与．

臨床検査値にて，WBC 11300 /µL，CRP 20.96 mg/dL (スクリーニング時，WBC 14300 /µL，CRP 8.42 mg/dL)．CT 所見で，肺炎の合併が疑われるとの見解．メロ

ペン開始となる． 16:30 体温が 39℃．悪寒あり．SpO2 91%にて酸素療法開始．投与 2 日後＊06:50 体温 36.6℃にて，治験薬の投与終了．咳，痰あり，メロペン継続投与．

投与 3 日後＊午後になると，発熱する傾向．胸部 X-p:右中-下肺野の陰影増強．2/6 の喀痰検

査の結果，Moraxella catarrhalis が検出．これが起因菌である「細菌性肺炎」と診

断．メロペンにて継続的に治療を行う．投与 4 日後＊胸部 X-p にて，右の浸潤影も若干軽減．細菌性肺炎はゆっくりではあるが改善

傾向．WBC 11500 /µL，CRP が 16.35 mg/dL．投与 17 日後＊軽快を確認．

治験薬ペラミビル 300 mg，3 日間 (20■/■/■～20■/■/■)

担当医意見 2 日目の治験薬投与後に発症した事象であるが，長期にステロイド服用による易感染状態であ

り，偶発的なものであるため関連なしと判断．

依頼者意見プレドニゾロン投与等があり，2 次感染を併発しやすい状況であったと考える．本事象は，偶

発的なものであり，本剤との関与は否定できる． *：ハイリスク因子 (薬物治療中の慢性呼吸器疾患)



2.7.4-21


(続き 5)

試験番号 ■16T0632 試験名第 3 相ハイリスク患者に対する静脈内投与試験添付資料 5.3.5.2-01 有害事象名肺炎

患者情報地域：日本 74 歳，女性，身長 153.0 cm，体重 40.0 kg

病歴

原疾患：インフルエンザウイルス感染症 (B 型) 合併症：2 型糖尿病*，陳旧性肺結核，糖尿病性末梢神経障害，糖尿病網膜症，骨粗鬆症，変

形性脊椎症，便秘，胃炎【ハイリスク因子の詳細】直近 3 ヵ月の HbA1c 及び血糖は，以下のとおり． 3/5 2/6 1/7 HbA1c 7.1 7.2 7.0 血糖 61 218 73 現在インスリンにて，糖尿病の治療中である．高齢で，糖尿病のコントロール不良であるこ

とから，インフルエンザ感染に伴い，血糖が不安定となり，全身状態の悪化が懸念されるこ

とから，ハイリスクの患者と判断した．

処置・経過

投与前日＊インフルエンザ発症．投与日＊症状から肺炎合併を疑ったが，スクリーニング時の胸部 X 線は正常であった．

治験登録し，治験薬投与 (1 日目)．投与 1 日後＊治験薬投与 (2 日目)．咳が続くためメジコン開始．投与 2 日後＊治験薬の投与規定に従い継続せず終了．胸部 X 線上，右下肺に浸潤影あり，肺

炎と診断．オメガシン開始 (オメガシンキット 0.3 g×2)．喀痰を細菌検査した結

果，Streptococcus pneumoniae (3+) 検出 (「肺炎」が発現)．投与 3 日後＊中間尿を細菌検査した結果，尿中肺炎球菌抗原 (+)．投与 5 日後＊胸部 X 線上，右下肺に浸潤影あり．喀痰を細菌検査した結果，Bacillus sp. (1+) 検

出．投与 10 日後＊胸部 X 線上，右下肺に浸潤影あるが，軽減している．血痰あり．S アドクノン，

トランサミン開始．投与 13 日後＊胸部 X 線上，浸潤影は減少し，わずかに残存している．投与 25 日後＊回復を確認．

治験薬ペラミビル 600 mg，2 日間 (20■/■/■～20■/■/■) 担当医意見インフルエンザに合併した肺炎である．メジコン，O2 吸入も使用．依頼者意見インフルエンザ患者が肺炎に合併した症例であり，自然経過で十分考えられるため，本剤と

の関与は否定できると考える． *：ハイリスク因子 (コントロール不良の糖尿病)



2.7.4-22


参考資料として添付する海外臨床試験において，ペラミビル投与により発現したその他の重

篤な有害事象の一覧を表 2.7.4.2-8 に示した．その他の重篤な有害事象の全てが，第 2 相重篤な

インフルエンザ患者に対する静脈内投与試験 (添付資料 5.3.5.1-03 ) において発現した事象であ

り，「下痢」については，治験薬との因果関係が否定されなかった．本症例の詳細を表 2.7.4.7-8

に示した．

「下痢」が発現した症例は，治験開始前に肺炎の可能性があるとされ，モキシフロキサシン

400 mg/日の投与を受けていた．その後，RAT 検査でインフルエンザ陽性であったため，ペラミ

ビル (400 mg 単回) が投与された．投与から 2 日後に液状下痢の排便が数回認められたが，発

現から 4 日目に回復した．治験責任医師は治験薬投与と有害事象発現の時間関係より，因果関

係を関連あるかもしれないと判断した．また，塩野義製薬株式会社も治験薬との因果関係につ

いて，モキシフロキサシンによる関与を強く疑ったが，菌交代症の所見もないことから，本剤

の関与を否定できないと考えた．

表 2.7.4.2-8 海外臨床試験でのその他の重篤な有害事象の一覧 (ペラミビル群での発現のみ)

添付資料番号

管理番号年齢性別投与量

(1 回量)有害事象名重篤の理由 a) 転帰因果関係

20 05819 57 歳女 200 mg 失神寸前の状態 2 回復関連なし

20 06543 64 歳女 400 mg 急性呼吸不全 1 回復したが後遺症あり

関連なし

20 07215 82 歳女 400 mg気道感染

凝固低下状態 2 回復関連なし

20 00828 43 歳男 400 mg 下痢 2 回復関連あるか

もしれない

20 01380 57 歳女 400 mg 慢性閉塞性肺疾患 2 回復関連なし

20 01402 40 歳女 200 mg 尿中蛋白定量法 3 回復関連なし

20 02163 50 歳女 400 mg 肺炎 2 不明関連なし

20 02328 95 歳男 400 mg

尿閉肺炎貧血

胃腸出血

2 2 2 2

回復回復未回復回復

関連なし

5.3.5.1-03

20 04312 77 歳女 400 mg 肺炎 2 回復関連なし

a) 1：死亡のおそれ，2：入院又は入院期間の延長が必要であるもの，3：その他

2.7.4-23


2.7.4.2.1.4 その他の重要な有害事象

その他の重要な有害事象は，程度が「高度」の有害事象及び中止の原因となった有害事象に

加え，既存の抗インフルエンザウイルス薬 (タミフル®，リレンザ®) の添付文書「重大な副作用」

に記載されている副作用「ショック，アナフィラキシー様症状」，「肺炎」，「劇症肝炎，肝機能

障害，黄疸」，「皮膚粘膜眼症候群，中毒性表皮壊死症」，「急性腎不全」，「白血球減少，血小板

減少」，「精神・神経症状」，「出血性大腸炎」と定義した．なお，ここでは重篤な有害事象も含

め集計した．

比較対照試験の 2 試験で発現したその他の重要な有害事象について表 2.7.4.2-9 に，非対照試

験について表 2.7.4.2-10 に示した．

比較対照試験におけるその他の重要な有害事象の発現率はペラミビル群が 10.5% (97/926 例)，

プラセボ群が 13.0% (13/100例)，オセルタミビルリン酸塩群が 8.8% (32/365例) であった．一方，

非対照試験でのペラミビル群の発現率は 14.3% (6/42 例) であった．

比較対照試験で発現したペラミビル群でのその他の重要な有害事象のうち「白血球数減少」

が 2.7% (25/926 例) とも多く，次いで「心電図 QT 延長」の 1.7% (16/926 例)，「好中球数減少」

1.4% (13/926 例) であった．

なお，比較対照試験 2 試験のその他の重要な有害事象について，ペラミビル群での発現症例

の詳細を表 2.7.4.7-9 及び表 2.7.4.7-10 に，非対照試験での詳細を表 2.7.4.7-11 に示した．

2.7.4-24


表 2.7.4.2-9 比較対照試験で発現したその他の重要な有害事象

5.3.5.1-01 5.3.5.1-02 治験の略名第 2 相静脈内単回投与試験第 3 相静脈内単回投与試験ペラミビル群合計

有害事象副作用有害事象副作用ペラミビル群 PBO 群ペラミビル群 PBO 群ペラミビル群 OP 群ペラミビル群 OP 群

有害事象副作用

評価対象例数 198 100 198 100 728 365 728 365 926 926 発現件数 24 14 15 6 84 36 24 13 108 39 発現例数 24 13 15 5 73 32 22 12 97 37 発現率 12.1% 13.0% 7.6% 5.0% 10.0% 8.8% 3.0% 3.3% 10.5% 4.0% 胃腸障害上腹部痛 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.1% 1 (1) 0.1% 歯肉痛 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 唾液腺腫大 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 唾液腺痛 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 悪心 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.3% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.3% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 嘔吐 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 2 (2) 0.5% 0 (0) 0.0% 2 (2) 0.5% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 肝胆道系障害肝機能異常 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.1% 1 (1) 0.1% 感染症及び寄生虫症気管支炎 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 2 (2) 0.3% 1 (1) 0.3% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 2 (2) 0.2% 0 (0) 0.0% 鼻咽頭炎 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 2 (2) 0.3% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 2 (2) 0.2% 0 (0) 0.0% 肺炎 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 2 (2) 0.3% 2 (2) 0.5% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 2 (2) 0.2% 0 (0) 0.0% 急性副鼻腔炎 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 気管支肺炎 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 膀胱炎 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 中耳炎 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 肺炎球菌性肺炎 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 扁桃炎 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 単純ヘルペス 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.3% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 上気道感染 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.3% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 臨床検査白血球数減少 16 (16) 8.1% 4 (4) 4.0% 11 (11) 5.6% 2 (2) 2.0% 9 (9) 1.2% 2 (2) 0.5% 4 (4) 0.5% 1 (1) 0.3% 25 (25) 2.7% 15 (15) 1.6% 心電図 QT 延長 3 (3) 1.5% 3 (3) 3.0% 1 (1) 0.5% 0 (0) 0.0% 13 (13) 1.8% 10 (10) 2.7% 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 16 (16) 1.7% 2 (2) 0.2% 好中球数減少 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 13 (13) 1.8% 9 (9) 2.5% 8 (8) 1.1% 7 (7) 1.9% 13 (13) 1.4% 8 (8) 0.9% 血中ブドウ糖増加 1 (1) 0.5% 1 (1) 1.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 4 (4) 0.5% 1 (1) 0.3% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 5 (5) 0.5% 0 (0) 0.0%

2.7.4-25


表 2.7.4.2-9 比較対照試験で発現したその他の重要な有害事象 (続き)




評価対象例数 198 100 198 100 728 365 728 365 926 926 血小板数減少 3 (3) 1.5% 3 (3) 3.0% 2 (2) 1.0% 3 (3) 3.0% 2 (2) 0.3% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 5 (5) 0.5% 3 (3) 0.3% 血中リン減少 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 4 (4) 0.5% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 4 (4) 0.4% 1 (1) 0.1% 尿中ブドウ糖陽性 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 3 (3) 0.4% 1 (1) 0.3% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 3 (3) 0.3% 0 (0) 0.0% リンパ球数減少 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 3 (3) 0.4% 1 (1) 0.3% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 3 (3) 0.3% 0 (0) 0.0% 尿中血陽性 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 2 (2) 0.3% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 2 (2) 0.2% 1 (1) 0.1% ヘモグロビン減少 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 2 (2) 0.3% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 2 (2) 0.2% 0 (0) 0.0% ALT 増加 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 血中 CK 増加 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.1% 1 (1) 0.1% 血中クレアチニン増加 1 (1) 0.5% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.5% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.3% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.3% 1 (1) 0.1% 1 (1) 0.1% 血圧上昇 0 (0) 0.0% 1 (1) 1.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 収縮期血圧上昇 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% γ-GTP 増加 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.1% 1 (1) 0.1% 尿中蛋白陽性 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 尿中ケトン体陽性 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.1% 1 (1) 0.3% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 筋骨格系及び結合組織障害関節痛 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.1% 1 (1) 0.1% 筋肉痛 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 背部痛 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.3% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.3% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 精神障害怒り 0 (0) 0.0% 1 (1) 1.0% 0 (0) 0.0% 1 (1) 1.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 呼吸器，胸郭及び縦隔障害咳嗽 0 (0) 0.0% 1 (1) 1.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 上気道の炎症 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.3% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 皮膚及び皮下組織障害発疹 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 2 (2) 0.3% 0 (0) 0.0% 2 (2) 0.3% 0 (0) 0.0% 2 (2) 0.2% 2 (2) 0.2% 湿疹 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.1% 1 (1) 0.1%

PBO 群：プラセボ群，OP 群：オセルタミビルリン酸塩群注) 表中には，「発現例数 (発現件数) 発現率」を示した

2.7.4-26


表 2.7.4.2-10 非対照試験で発現したその他の重要な有害事象

5.3.5.2-01


静脈内投与試験有害事象副作用評価対象例数 42 42 発現件数 10 2 発現例数 6 2 発現率 14.3% 4.8% 肝胆道系障害肝機能異常 2 (2) 4.8% 1 (1) 2.4% 感染症及び寄生虫症肺炎 3 (3) 7.1% 0 (0) 0.0% 臨床検査血中ブドウ糖増加 2 (2) 4.8% 1 (1) 2.4% 尿中ブドウ糖陽性 2 (2) 4.8% 0 (0) 0.0% 白血球数減少 1 (1) 2.4% 0 (0) 0.0% 注) 表中には，「発現例数 (発現件数) 発現率」を示した

次に，その他の重要な有害事象について，程度が「高度」の有害事象，中止の原因となった

有害事象，類薬の添付文書の「重大な副作用」で注意喚起されている有害事象に分け示した．

2.7.4-27


(1) 程度が高度の有害事象

程度が高度であった有害事象のうち比較対照試験の結果を表 2.7.4.2-11 に，非対照試験の結果

を表 2.7.4.2-12 に示した．

ペラミビル群での高度な有害事象の発現率は 5.8% (54/926 例)，プラセボ群では 5.0% (5/100

例)，オセルタミビルリン酸塩群では 6.6% (24/365 例) であった．高度な有害事象は「心電図 QT

延長」が 1.7% (16/926 例) とも多く，次いで「好中球数減少」の 1.4% (13/926 例) であった．

副作用では「好中球数減少」が 0.9% (8/926 例) とも多かった．また，非対照試験での高度な

有害事象の発現率は 7.1% (3/42 例) であった．発現した事象は「血中ブドウ糖増加」及び「尿

中ブドウ糖陽性」の各 2 例であった．「血中ブドウ糖増加」のうち，1 件は他に明確な要因は認

められず，本剤との因果関係は否定されなかった．

2.7.4-28


表 2.7.4.2-11 比較対照試験で発現した程度が高度な有害事象




評価対象例数 198 100 198 100 728 365 728 365 926 926 発現件数 5 5 2 0 53 25 13 9 58 15 発現例数 5 5 2 0 49 24 13 9 54 15 発現率 2.5% 5.0% 1.0% 0.0% 6.7% 6.6% 1.8% 2.5% 5.8% 1.6% 感染症及び寄生虫症肺炎 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 臨床検査心電図 QT 延長 3 (3) 1.5% 3 (3) 3.0% 1 (1) 0.5% 0 (0) 0.0% 13 (13) 1.8% 10 (10) 2.7% 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 16 (16) 1.7% 2 (2) 0.2% 好中球数減少 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 13 (13) 1.8% 9 (9) 2.5% 8 (8) 1.1% 7 (7) 1.9% 13 (13) 1.4% 8 (8) 0.9% 血中ブドウ糖増加 1 (1) 0.5% 1 (1) 1.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 4 (4) 0.5% 1 (1) 0.3% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 5 (5) 0.5% 0 (0) 0.0% 血中リン減少 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 4 (4) 0.5% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 4 (4) 0.4% 1 (1) 0.1% 尿中ブドウ糖陽性 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 3 (3) 0.4% 1 (1) 0.3% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 3 (3) 0.3% 0 (0) 0.0% リンパ球数減少 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 3 (3) 0.4% 1 (1) 0.3% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 3 (3) 0.3% 0 (0) 0.0% 尿中血陽性 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 2 (2) 0.3% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 2 (2) 0.2% 1 (1) 0.1% ヘモグロビン減少 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 2 (2) 0.3% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 2 (2) 0.2% 0 (0) 0.0% ALT 増加 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 血中 CK 増加 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.1% 1 (1) 0.1% 血中クレアチニン増加 1 (1) 0.5% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.5% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.3% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.3% 1 (1) 0.1% 1 (1) 0.1% 血圧上昇 0 (0) 0.0% 1 (1) 1.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 収縮期血圧上昇 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% γ-GTP 増加 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.1% 1 (1) 0.1% 尿中蛋白陽性 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 尿中ケトン体陽性 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.1% 1 (1) 0.3% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 筋骨格系及び結合組織障害筋肉痛 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0%


2.7.4-29


表 2.7.4.2-12 非対照試験で発現した程度が高度な有害事象

5.3.5.2-01

治験の略名第 3 相ハイリスク患者に

対する静脈内投与試験有害事象副作用評価対象例数 42 42 発現件数 4 1 発現例数 3 1 発現率 7.1% 2.4% 臨床検査血中ブドウ糖増加 2 (2) 4.8% 1 (1) 2.4% 尿中ブドウ糖陽性 2 (2) 4.8% 0 (0) 0.0% 注) 表中には，「発現例数 (発現件数) 発現率」を示した

(2) 中止の原因となった有害事象

中止の原因となった有害事象のうち比較対照試験の結果を表 2.7.4.2-13 に示した．有害事象発

現率はペラミビル群の 2.1% (19/926 例) に対し，プラセボ群が 1.0% (1/100 例)，オセルタミビル

リン酸塩群が 2.5% (9/365 例) であった．中止の原因となった有害事象でペラミビル群に 2 件以

上あったものは「気管支炎」，「鼻咽頭炎」及び「発疹」であり，各 2 例であった．

本剤との因果関係が否定されず副作用と判断されたのは「発疹」の 2 例，「上腹部痛」，「関節

痛」及び「湿疹」の各 1 例であった．

2.7.4-30


表 2.7.4.2-13 比較対照試験で発現した中止の原因となった有害事象




評価対象例数 198 100 198 100 728 365 728 365 926 926 発現件数 0 1 0 0 19 9 5 3 19 5 発現例数 0 1 0 0 19 9 5 3 19 5 発現率 0.0% 1.0% 0.0% 0.0% 2.6% 2.5% 0.7% 0.8% 2.1% 0.5% 胃腸障害上腹部痛 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.1% 1 (1) 0.1% 歯肉痛 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 唾液腺腫大 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 唾液腺痛 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 感染症及び寄生虫症気管支炎 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 2 (2) 0.3% 1 (1) 0.3% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 2 (2) 0.2% 0 (0) 0.0% 鼻咽頭炎 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 2 (2) 0.3% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 2 (2) 0.2% 0 (0) 0.0% 急性副鼻腔炎 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 気管支肺炎 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 膀胱炎 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 中耳炎 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 肺炎 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.1% 2 (2) 0.5% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 肺炎球菌性肺炎 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 扁桃炎 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 筋骨格系及び結合組織障害関節痛 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.1% 1 (1) 0.1% 発疹 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 2 (2) 0.3% 0 (0) 0.0% 2 (2) 0.3% 0 (0) 0.0% 2 (2) 0.2% 2 (2) 0.2% 湿疹 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.1% 1 (1) 0.1%


2.7.4-31


(3) 類薬の添付文書の「重大な副作用」で注意喚起されている有害事象

類薬の添付文書の「重大な副作用」に記載されている事象について，ペラミビルでの有害事

象及び副作用の発現状況を以下に示した (表 2.7.4.2-9 ，表 2.7.4.2-10 参照)．

(A) ショック，アナフィラキシー様症状

安全性評価試験 3 試験において「ショック」及び「アナフィラキシー様症状」は発現しな

かった．

(B) 肺炎

第 3 相静脈内単回投与試験 (添付資料 5.3.5.1-02 ) 及び第 3 相ハイリスク患者に対する静

脈内投与試験 (添付資料 5.3.5.2-01 ) において，「肺炎」の有害事象がそれぞれ 2 例 2 件及び 3

例 3 件報告された．その内，第 3 相静脈内単回投与試験での 1 例，第 3 相ハイリスク患者

に対する静脈内投与試験の 2 例はいずれも重篤な有害事象であった (表 2.7.4.2-6 参照)．重篤

な有害事象を含め，いずれの事象についてもインフルエンザウイルス感染による一時的な免

疫機能低下のため発現した細菌の二次感染と考えられ，治験薬との因果関係は否定された．

(C) 劇症肝炎，肝機能障害，黄疸

安全性評価試験 3 試験において「劇症肝炎」及び「黄疸」は発現しなかった．

「肝機能障害」の有害事象は第 3 相静脈内単回投与試験及び第 3 相ハイリスク患者に対す

る静脈内投与試験において，それぞれ 1 例 1 件及び 2 例 2 件報告された．いずれの試験とも

各 1 例 1 件は，治験薬投与との時間的関係から因果関係が否定されなかった．

(D) 皮膚粘膜眼症候群，中毒性表皮壊死症

安全性評価試験 3 試験において「皮膚粘膜眼症候群」及び「中毒性表皮壊死症」は発現し

なかった．

(E) 急性腎不全

安全性評価試験 3 試験において「急性腎不全」は発現しなかった．

2.7.4-32


(F) 白血球数減少

第 2 相静脈内単回投与試験 (添付資料 5.3.5.1-01 )，第 3 相静脈内単回投与試験 (添付資料

5.3.5.1-02 ) 及び第 3相ハイリスク患者に対する静脈内投与試験 (添付資料 5.3.5.2-01 ) におい

て，「白血球数減少」の有害事象がそれぞれ 16 例 (8.1%) 16 件，9 例 (1.2%) 9 件，1 例 (2.4%)

1 件発現した．副作用は，第 2 相静脈内単回投与試験及び第 3 相静脈内単回投与試験に，

それぞれ 11 例 (5.6%) 11 件及び 4 例 (0.5%) 4 件発現した．

白血球数が減少した症例は多くが投与 2～4 日目までに低下しており，本剤投与との時間的

関係が認められた (2.7.6.5.2 項参照)．なお，プラセボ群でも有害事象が 4 例 4 件，副作用が 2

例 2 件に発現した．

(G) 血小板数減少

第 2 相静脈内単回投与試験では「血小板数減少」の有害事象が 3 例 3 件，第 3 相静脈内

単回投与試験では 2 例 2 件，副作用は，それぞれ 2 例 2 件及び 1 例 1 件に発現した．プラセ

ボ群でも有害事象が 3 例 3 件，副作用が 3 例 3 件発現した．

(H) 精神・神経症状

因果関係が不明ではあるが，類薬のタミフル®において 10 歳以上の未成年患者で，服薬後

に異常行動を発現した例が報告されている．ペラミビルでは，全試験が成人を対象としたも

のではあるものの，異常行動に繋がる可能性のある有害事象として，MedDRA の器官別大分

類 (SOC) の「神経系障害」及び「精神障害」を抽出したが，プラセボ群で「怒り」が 1 例 1

件発現したのみで，ペラミビル群では認められなかった．

(I) 出血性大腸炎

安全性評価試験 3 試験において「出血性大腸炎」は発現しなかった．

2.7.4-33


2.7.4.2.1.5 器官別又は症候群別の有害事象の解析

安全性評価試験 3 試験でのペラミビル群において発現した有害事象をまとめ，SOC 別に表

2.7.4.2-14 に示した．

SOC 別の有害事象発現率は，「胃腸障害」が 14.0% (136/968 例) とも多く，次いで「感染症

及び寄生虫症」が 8.4% (81/968 例)，「神経系障害」が 3.3% (32/968 例)，「皮膚及び皮下組織障害」

2.8% (27/968 例) の順であった．

「胃腸障害」のプラセボ群での有害事象発現率は 22.0% (22/100 例)，オセルタミビルリン酸塩

群では 18.1% (66/365 例) であった (表 2.7.4.7-4 参照)．「感染症及び寄生虫症」について，プラ

セボ群での有害事象発現率は 10.0% (10/100 例)，オセルタミビルリン酸塩群では 8.5% (31/365

例) であった (表 2.7.4.7-4 参照)．

表 2.7.4.2-14 SOC 別の有害事象

有害事象副作用評価対象例数 968 発現件数 418 149 発現例数 302 117 発現率 31.2% 12.1% 血液及びリンパ系障害 2 (2) 0.2% 1 (1) 0.1% 心臓障害 3 (3) 0.3% 0 (0) 0.0% 耳及び迷路障害 4 (4) 0.4% 2 (2) 0.2% 眼障害 4 (5) 0.4% 2 (2) 0.2% 胃腸障害 136 (165) 14.0% 79 (97) 8.2% 全身障害及び投与局所様態 12 (12) 1.2% 5 (5) 0.5% 肝胆道系障害 3 (3) 0.3% 2 (2) 0.2% 免疫系障害 3 (3) 0.3% 0 (0) 0.0% 感染症及び寄生虫症 81 (84) 8.4% 5 (5) 0.5% 傷害，中毒及び処置合併症 2 (2) 0.2% 0 (0) 0.0% 臨床検査 23 (24) 2.4% 2 (2) 0.2% 代謝及び栄養障害 11 (11) 1.1% 3 (3) 0.3% 筋骨格系及び結合組織障害 16 (17) 1.7% 1 (1) 0.1% 神経系障害 32 (32) 3.3% 9 (9) 0.9% 精神障害 6 (6) 0.6% 3 (3) 0.3% 腎及び尿路障害 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 生殖系及び乳房障害 4 (4) 0.4% 0 (0) 0.0% 呼吸器，胸郭及び縦隔障害 11 (12) 1.1% 1 (1) 0.1% 皮膚及び皮下組織障害 27 (28) 2.8% 16 (16) 1.7%

2.7.4-34


2.7.4.2.2 個別有害事象の文章による説明

(1) 第 2 相静脈内単回投与試験 (T0621)

本試験の重要な有害事象の叙述は治験総括報告書 (添付資料 5.3.5.1-01 ) に記載した．

(2) 第 3 相静脈内単回投与試験 (T0631)

本試験のその他の重篤な有害事象及び重要な有害事象の叙述は治験総括報告書 (添付資料

5.3.5.1-02 ) に記載した．

(3) 第 3 相ハイリスク患者に対する静脈内投与試験 (T0632)

本試験のその他の重篤な有害事象及び重要な有害事象の叙述は治験総括報告書 (添付資料

5.3.5.2-01 ) に記載した．

2.7.4-35


2.7.4.3 臨床検査値の評価

臨床検査値異常変動については「2.7.4.2.1.1 比較的よく見られる有害事象」に示し，顕著な変

動が認められたものは「2.7.4.2.1.4 その他の重要な有害事象」に示した．本項では，安全性評価

対象集団での全臨床検査値を用い，ペラミビル投与後の各項目の変動を評価した．

比較対照試験 2 試験の臨床検査値について投与前，投与 3 日目及び終了時の各観察時点の平

均値及び標準偏差を表 2.7.4.3-1 に，非対照試験で実施した第 3 相ハイリスク患者に対する静脈

内投与試験について，表 2.7.4.3-2 に示した．なお，安全性評価試験 3 試験において実施した尿

検査 (定性) の 2 元分布表を表 2.7.4.7-12 ，表 2.7.4.7-13 及び表 2.7.4.7-14 に示した．また，比較

対照試験での臨床検査項目ごとの推移図 (平均値 ± 標準偏差) を図 2.7.4.7-1 ，図 2.7.4.7-2 ，図

2.7.4.7-3 及び図 2.7.4.7-4 に，非対照試験での推移図を図 2.7.4.7-5 ，図 2.7.4.7-6 及び図 2.7.4.7-7

に示した．

比較対照試験での白血球数は，ペラミビル群において投与 3 日目で一旦減少し，終了時には

投与前と同程度の値となった．白血球分画 (%) の好中球は投与 3 日目以降減少したが，好酸球，

好塩基球，リンパ球は投与 3 日目以降に上昇した．これらいずれの項目も，プラセボ群でも同

様の推移を辿った．また，ペラミビル群のBUN及び電解質が投与3日目より増加傾向にあるが，

プラセボ群でも同様に推移した．なお，非対照試験でも，各臨床検査項目での変動の程度は比

較対照試験と同様であり，注目すべき変動は認められなかった．

非臨床試験のウサギ単回静脈内投与による毒性試験及びウサギ 1 週間反復静脈内投与による

毒性試験において，ペラミビルの投与により腎毒性を示唆する変化が認められ，ペラミビルの

毒性標的は腎臓であることが示唆された (2.6.6.1.7.2 項参照)．したがって，第 2 相静脈内単回

投与試験では尿検査項目として「NAG」，「α1-MG」，「β2-MG」及び「尿中アルブミン」を設定

し，ヒトにおける腎毒性発現の可能性を詳細に検討した．ペラミビル群で「NAG」が投与 3 日

目に上昇しているものの，プラセボ群と同様の推移であった．その他の項目も，ペラミビル群

はプラセボ群と同様の推移を示した．この他，全ての安全性評価試験で実施した「BUN」，「血

清クレアチニン」，「尿酸」においても顕著な変動は無かった．

2.7.4-36


表 2.7.4.3-1 投与前及び各観察時点での臨床検査値 (比較対照試験)

ペラミビル群 PBO 群 OP 群時点

例数平均値標準

偏差例数平均値

標準


標準

偏差

投与前 915 5.796 1.943 100 5.850 1.768 362 5.870 2.0033 日目 905 4.200 1.555 100 4.295 1.476 352 4.258 1.575

白血球数 (×103/µL)

終了時 866 5.556 1.846 99 6.368 2.385 340 5.317 1.803投与前 915 4.61 0.47 100 4.67 0.46 362 4.60 0.46 3 日目 905 4.71 0.48 100 4.78 0.42 352 4.72 0.46

赤血球数 (×106/µL)

終了時 866 4.61 0.46 99 4.59 0.43 340 4.61 0.46 投与前 915 13.80 1.59 100 13.83 1.79 362 13.84 1.45 3 日目 905 14.10 1.66 100 14.17 1.67 352 14.19 1.45

ヘモグロビン (g/dL)

終了時 866 13.71 1.58 99 13.50 1.66 340 13.80 1.45 投与前 901 42.0 4.2 100 41.7 4.6 356 42.1 4.0 3 日目 898 42.9 4.4 100 42.9 4.2 348 43.1 4.1

ヘマトクリット (%)

終了時 860 41.7 4.1 99 41.1 4.0 337 41.8 4.0 投与前 717 4.436 1.803 0 --- --- 362 4.603 1.8503 日目 709 2.319 1.377 0 --- --- 351 2.427 1.405

好中球 (×103/µL)

終了時 675 3.006 1.417 0 --- --- 340 2.983 1.445投与前 203 0.313 0.171 100 0.300 0.153 6 0.245 0.2803 日目 200 0.211 0.166 99 0.233 0.179 1 0.115 ---

好中球桿状核 (×103/µL)

終了時 191 0.267 0.130 99 0.247 0.145 0 --- --- 投与前 197 4.226 1.536 100 4.189 1.581 0 --- --- 3 日目 195 1.964 1.088 99 2.229 1.093 0 --- ---

好中球分葉核 (×103/µL)

終了時 191 3.524 1.561 99 3.704 2.015 0 --- --- 投与前 914 0.048 0.051 100 0.052 0.077 362 0.050 0.0543 日目 904 0.077 0.082 99 0.097 0.104 351 0.061 0.065

好酸球 (×103/µL)

終了時 866 0.099 0.093 99 0.159 0.133 340 0.088 0.076投与前 914 0.038 0.027 100 0.015 0.030 362 0.046 0.0253 日目 904 0.035 0.026 99 0.014 0.024 351 0.040 0.024

好塩基球 (×103/µL)

終了時 866 0.044 0.032 99 0.018 0.030 340 0.050 0.028投与前 914 0.824 0.379 100 0.845 0.346 362 0.765 0.3253 日目 904 1.487 0.488 99 1.356 0.429 351 1.417 0.444

リンパ球 (×103/µL)

終了時 866 1.944 0.587 99 1.890 0.665 340 1.933 0.577投与前 914 0.419 0.180 100 0.450 0.210 362 0.400 0.1633 日目 904 0.308 0.128 99 0.372 0.191 351 0.313 0.118

単球 (×103/µL)

終了時 866 0.284 0.118 99 0.347 0.176 340 0.257 0.104投与前 912 20.17 5.13 99 19.22 4.40 361 20.39 4.79 3 日目 898 20.23 5.06 97 19.10 4.28 349 20.36 4.69

血小板数 (×104/microL)

終了時 862 26.68 6.60 99 29.70 6.46 340 25.75 6.69 投与前 897 23.9 15.0 100 25.6 18.5 351 23.1 9.9 3 日目 895 25.9 13.6 100 28.5 19.0 347 25.0 11.1

AST (U/L)

終了時 865 20.7 9.4 99 20.6 7.9 340 20.7 7.4 投与前 911 25.0 23.6 100 26.1 23.0 359 23.7 17.4 3 日目 902 27.4 24.3 100 29.6 28.8 352 25.2 17.9

ALT (U/L)

終了時 869 25.3 21.9 99 23.3 15.2 342 24.3 17.3 投与前 891 167.0 33.5 100 168.8 32.2 347 164.7 28.5 3 日目 891 169.2 33.3 100 172.7 32.6 346 169.8 30.0

LDH (U/L)

終了時 859 167.5 30.8 99 160.1 29.7 337 169.5 27.1 投与前 717 25.9 25.8 --- --- --- 360 24.7 23.5 3 日目 710 26.9 26.4 --- --- --- 355 25.5 24.4

γ-GTP (U/L)

終了時 678 27.2 23.8 --- --- --- 342 25.9 22.8

2.7.4-37


表 2.7.4.3-1 投与前及び各観察時点での臨床検査値 (比較対照試験) (続き 1)




標準


標準

偏差

投与前 915 89.6 63.0 100 188.8 48.6 360 60.0 15.3 3 日目 905 86.0 62.7 100 183.1 49.0 355 56.5 14.6

ALP (U/L)

終了時 870 91.5 69.3 99 200.9 54.5 342 58.3 14.6 投与前 913 115.4 246.6 100 97.3 65.6 360 123.3 164.63 日目 904 124.1 257.9 100 95.3 69.1 352 122.8 128.2

CK (U/L)

終了時 870 85.8 73.4 99 96.6 78.0 342 85.0 52.6 投与前 921 0.51 0.26 100 0.61 0.38 364 0.49 0.24 3 日目 907 0.40 0.20 100 0.47 0.23 352 0.39 0.18

総ビリルビン (mg/dL)

終了時 870 0.51 0.24 99 0.61 0.26 342 0.46 0.21 投与前 884 0.16 0.08 100 0.23 0.14 345 0.14 0.06 3 日目 890 0.13 0.06 100 0.17 0.09 344 0.12 0.05

直接ビリルビン (mg/dL)

終了時 859 0.15 0.07 99 0.22 0.09 337 0.13 0.05 投与前 926 7.21 0.44 100 7.10 0.46 364 7.25 0.45 3 日目 908 7.20 0.41 100 7.12 0.41 355 7.25 0.40

総蛋白 (g/dL)

終了時 870 7.19 0.39 99 6.99 0.39 342 7.24 0.39 投与前 920 4.19 0.31 100 4.39 0.29 364 4.15 0.31 3 日目 907 4.06 0.30 100 4.27 0.26 352 4.01 0.27

アルブミン (g/dL)

終了時 870 4.13 0.30 99 4.33 0.29 342 4.06 0.28 投与前 925 10.8 3.2 100 10.2 2.7 364 10.6 3.1 3 日目 908 12.0 3.6 100 11.6 3.6 355 11.7 3.6

BUN (mg/dL)

終了時 870 12.7 3.3 99 12.5 2.8 342 12.4 3.1 投与前 926 0.83 0.19 100 0.76 0.17 364 0.85 0.20 3 日目 908 0.78 0.18 100 0.71 0.15 355 0.80 0.21

血清クレアチニン (mg/dL)

終了時 870 0.74 0.15 99 0.68 0.13 342 0.75 0.16 投与前 926 4.85 1.47 100 4.55 1.37 364 4.82 1.47 3 日目 908 4.73 1.38 100 4.38 1.23 355 4.67 1.39

尿酸 (mg/dL)

終了時 870 4.89 1.35 99 4.89 1.35 342 4.76 1.34 投与前 921 99.5 23.7 100 92.6 20.9 364 99.1 15.8 3 日目 906 106.2 31.7 100 96.1 25.2 352 104.2 23.1

血糖 (mg/dL)

終了時 870 97.6 25.0 99 92.8 22.6 342 98.4 23.6 投与前 926 138.0 2.1 100 137.4 2.0 364 138.2 2.2 3 日目 908 140.2 2.0 100 139.4 2.0 355 140.1 2.2

Na (mEq/L)

終了時 870 140.6 1.9 99 140.3 1.7 341 140.8 1.9 投与前 912 3.88 0.32 100 3.95 0.28 359 3.87 0.37 3 日目 903 3.98 0.35 100 4.08 0.32 355 3.95 0.36

K (mEq/L)

終了時 869 4.07 0.32 99 4.17 0.33 341 4.06 0.33 投与前 926 100.9 2.3 100 100.8 2.4 364 101.0 2.2 3 日目 908 102.4 2.3 100 101.6 2.4 355 102.2 2.5

Cl (mEq/L)

終了時 870 103.5 2.0 99 103.6 1.9 341 103.5 1.9 投与前 926 9.10 0.40 100 8.94 0.36 364 9.15 0.41 3 日目 908 9.09 0.36 100 8.87 0.31 355 9.13 0.37

Ca (mg/dL)

終了時 870 9.27 0.37 99 9.19 0.36 342 9.29 0.37

2.7.4-38


表 2.7.4.3-1 投与前及び各観察時点での臨床検査値 (比較対照試験) (続き 2)




標準


標準

偏差

投与前 918 3.20 0.64 100 3.20 0.61 362 3.19 0.65 3 日目 907 3.52 0.56 100 3.59 0.46 355 3.52 0.54

P (mg/dL)

終了時 870 3.43 0.55 99 3.56 0.49 342 3.42 0.52 投与前 925 2.05 0.17 100 2.06 0.17 364 2.04 0.17 3 日目 908 2.19 0.15 100 2.22 0.17 355 2.18 0.15

Mg (mg/dL)

終了時 870 2.19 0.15 99 2.15 0.19 342 2.20 0.15 投与前 197 4.30 4.34 100 4.89 4.55 --- --- --- 3 日目 195 6.76 5.41 100 7.67 6.50 --- --- ---

NAG (U/L)

終了時 192 4.33 3.91 99 4.79 3.48 --- --- --- 投与前 197 10.304 10.467 100 13.985 18.117 --- --- --- 3 日目 195 9.851 9.887 100 13.802 16.375 --- --- ---

α1-MG (mg/L)

終了時 192 3.818 3.894 99 4.713 5.411 --- --- --- 投与前 197 2126.8 4194.0 100 5270.6 21949.6 --- --- --- 3 日目 195 686.0 1389.4 100 2270.1 10015.7 --- --- ---

β2-MG (µg/L)

終了時 192 114.3 156.4 99 174.0 370.4 --- --- --- 投与前 197 18.89 75.85 100 15.91 29.15 --- --- --- 3 日目 195 13.95 33.99 100 20.86 50.17 --- --- ---

尿中アルブミン (mg/g.Cr)

終了時 192 9.87 34.57 99 8.04 14.22 --- --- --- 投与前 723 4.9 17.9 --- --- --- 365 6.9 23.8 3 日目 711 5.3 22.0 --- --- --- 356 7.4 26.3

沈渣 (赤血球) (/HPF)

終了時 678 3.0 16.8 --- --- --- 342 1.9 12.0 投与前 723 1.8 9.1 --- --- --- 365 2.3 9.7 3 日目 711 2.9 12.8 --- --- --- 356 3.3 14.7

沈渣 (白血球) (/HPF)

終了時 678 1.7 7.6 --- --- --- 342 2.0 7.7 PBO 群：プラセボ群，OP 群：オセルタミビルリン酸塩群 ---：測定値なし

2.7.4-39


表 2.7.4.3-2 投与前後の臨床検査値 (非対照試験)

時点例数平均値標準偏差投与前 42 6.847 2.838 3 日目 41 5.053 2.632

白血球数 (×103/microL)

終了時 41 5.969 1.668 投与前 42 4.53 0.49 3 日目 41 4.45 0.48

赤血球数 (×106/microL)

終了時 41 4.40 0.44 投与前 42 13.81 1.38 3 日目 41 13.57 1.42

ヘモグロビン (g/dL)

終了時 41 13.30 1.37 投与前 42 41.2 4.0 3 日目 41 40.4 4.0

ヘマトクリット (%)

終了時 41 39.9 3.8 投与前 37 75.09 13.58 3 日目 35 54.15 16.25

好中球 (%)

終了時 36 56.32 11.11 投与前 21 5.98 8.78 3 日目 18 4.17 5.53

好中球桿状核 (%)

終了時 19 2.13 4.19 投与前 21 68.12 17.34 3 日目 18 45.73 16.14

好中球分葉核 (%)

終了時 19 54.33 10.63 投与前 42 2.45 3.72 3 日目 41 5.08 6.02

好酸球 (%)

終了時 41 4.61 4.83 投与前 42 0.23 0.29 3 日目 41 0.49 0.51

好塩基球 (%)

終了時 41 0.44 0.70 投与前 42 15.00 9.76 3 日目 41 31.08 12.87

リンパ球 (%)

終了時 41 32.64 9.02 投与前 42 6.95 3.31 3 日目 41 9.23 4.37

単球 (%)

終了時 41 6.54 2.22 投与前 42 20.51 5.18 3 日目 41 20.04 4.90

血小板数 (×104/microL)

終了時 41 30.91 6.42 投与前 42 27.9 15.6 3 日目 41 32.6 31.0

AST (U/L)

終了時 41 22.0 9.6 投与前 42 24.7 20.3 3 日目 41 29.4 31.3

ALT (U/L)

終了時 41 23.3 16.2 投与前 42 224.3 77.0 3 日目 41 211.5 62.4

LDH (U/L)

終了時 41 202.1 57.1 投与前 42 37.7 35.7 3 日目 41 41.8 47.1

γ-GTP (U/L)

終了時 41 43.1 54.0 投与前 42 209.3 59.6 3 日目 41 194.9 78.9

ALP (U/L)

終了時 41 219.7 105.4

2.7.4-40


表 2.7.4.3-2 投与前後の臨床検査値 (非対照試験) (続き)

時点例数平均値標準偏差投与前 42 103.8 80.8 3 日目 41 103.5 97.0

CK (U/L)

終了時 41 74.2 60.5 投与前 42 0.78 0.35 3 日目 41 0.60 0.30

総ビリルビン (mg/dL)

終了時 41 0.62 0.23 投与前 42 0.17 0.10 3 日目 41 0.14 0.15

直接ビリルビン (mg/dL)

終了時 41 0.14 0.08 投与前 42 7.28 0.51 3 日目 41 6.91 0.53

総蛋白 (g/dL)

終了時 41 7.02 0.52 投与前 42 4.27 0.37 3 日目 41 3.93 0.39

アルブミン (g/dL)

終了時 41 4.06 0.39 投与前 42 11.7 3.8 3 日目 41 12.8 3.9

BUN (mg/dL)

終了時 41 12.8 3.5 投与前 42 0.74 0.16 3 日目 41 0.71 0.16

血清クレアチニン (mg/dL)

終了時 41 0.68 0.15 投与前 42 4.58 1.56 3 日目 41 4.65 1.49

尿酸 (mg/dL)

終了時 41 4.91 1.43 投与前 42 115.0 34.1 3 日目 40 130.5 55.9

血糖 (mg/dL)

終了時 41 113.1 31.9 投与前 42 137.5 2.7 3 日目 41 139.3 2.8

Na (mEq/L)

終了時 41 140.1 2.9 投与前 42 3.95 0.34 3 日目 41 4.01 0.37

K (mEq/L)

終了時 41 4.09 0.41 投与前 42 101.9 2.5 3 日目 41 102.7 3.4

Cl (mEq/L)

終了時 41 104.6 2.7 投与前 42 8.95 0.44 3 日目 41 8.85 0.44

Ca (mg/dL)

終了時 41 9.14 0.38 投与前 41 2.83 0.57 3 日目 40 3.18 0.53

P (mg/dL)

終了時 41 3.30 0.61 投与前 42 2.01 0.20 3 日目 40 2.18 0.24

Mg (mg/dL)

終了時 41 2.18 0.23

2.7.4-41


2.7.4.4 バイタルサイン，身体的所見及び安全性に関連する他の観察項目

比較対照試験 2 試験のバイタルサイン (血圧，脈拍数，呼吸数) について投与前及び投与後の

各観察時点の平均値及び標準偏差を表 2.7.4.4-1 に，非対照試験の結果を表 2.7.4.4-2 に示した．

また，比較対照試験でのバイタルサインの推移図を図 2.7.4.7-8 に，非対照試験での推移図を図

2.7.4.7-9 に示した．

ペラミビル群ではバイタルサインのうち，脈拍数の平均値が投与後以降，顕著に減少した．

プラセボ群でも同様の推移を示した．脈拍数以外の項目では，いずれの投与群も投与後の各時

点において変動は認められなかった．

表 2.7.4.4-1 投与前及び各観察時点でのバイタルサイン (比較対照試験)




標準


標準

偏差

投与前 925 72.1 11.9 100 73.3 11.1 364 72.7 11.2 投与後 925 70.8 11.4 100 70.6 12.2 365 71.9 11.7 3 日目 907 71.1 11.0 100 70.4 13.5 356 70.5 11.2

拡張期血圧 (mmHg)

14 日目 869 69.9 10.9 99 68.5 11.6 342 69.8 10.6 投与前 925 121.1 16.3 100 121.4 16.7 364 120.7 16.6 投与後 925 118.6 15.5 100 118.3 16.1 365 119.6 17.0 3 日目 907 115.2 14.8 100 114.6 17.0 356 114.6 16.2

収縮期血圧 (mmHg)

14 日目 869 115.2 14.6 99 114.3 15.1 342 114.8 14.8 投与前 925 92.7 15.7 100 92.7 15.4 364 93.7 16.7 投与後 925 88.5 13.9 100 87.9 14.6 365 88.6 14.4 3 日目 907 77.2 12.0 100 78.4 11.3 356 77.8 11.7

脈拍数 (回/分)

14 日目 869 75.4 11.0 99 73.3 10.7 342 75.1 10.8 投与前 925 19.7 4.3 100 19.3 4.6 364 19.9 3.9 投与後 925 19.3 4.1 100 18.6 4.5 365 19.4 3.9 3 日目 907 17.4 3.5 100 16.3 3.4 356 17.6 3.3

呼吸数 (回/分)

14 日目 869 16.8 3.2 99 15.7 3.1 342 17.2 3.0 PBO 群：プラセボ群，OP 群：オセルタミビルリン酸塩群

2.7.4-42


表 2.7.4.4-2 投与前及び各観察時点でのバイタルサイン (非対照試験)

時点例数平均値標準偏差投与前 42 76.0 13.4 投与後 42 71.0 11.4 2 日目 41 70.8 10.4 3 日目 41 71.5 9.6 10 日目 41 72.5 11.4

拡張期血圧 (mmHg)

終了時 41 74.1 11.0 投与前 42 128.0 21.9 投与後 42 122.6 21.1 2 日目 41 117.4 17.5 3 日目 41 117.0 13.3 10 日目 41 121.0 17.4

収縮期血圧 (mmHg)


脈拍数 (回/分)


呼吸数 (回/分)

終了時 41 16.1 3.0

比較対照試験 2 試験の 12 誘導心電図検査の測定項目 (心拍数，QT 間隔，QTcF) について投

与前及び投与後の各観察時点の要約統計量を表 2.7.4.4-3 に，非対照試験の結果を表 2.7.4.7-15

に示した．比較対照試験の薬剤ごとの 12 誘導心電図検査の推移図を図 2.7.4.7-10 に，非対照試

験の推移図を図 2.7.4.7-11 に示した．

ペラミビル群の心拍数は投与 3 日目及び終了時に減少したが，プラセボ群でも同様に推移し

た．QTcF はいずれの観測時点でも異常値 (480 msec 以上) は認められなかった．また，ペラミ

ビル群を含むいずれの投与群でも，投与 3 日目に QTcF の値が投与前より延長している傾向が

認められた．

QTcF の投与前から各観察時点での変化量について，比較対照試験 2 試験及び非対照試験の結

果を，それぞれ表 2.7.4.7-16 ，表 2.7.4.7-17 及び表 2.7.4.7-18 に示した．比較対照試験 2 試験にお

ける QTcF について，投与前からの変化量の推移を図 2.7.4.7-12 に，非対照試験の変化量の推移

を図 2.7.4.7-13 に示した．

プラセボを対照とした第 2 相静脈内単回投与試験では，投与前からの QTcF の変化量はペラ

ミビル群とプラセボ群との差がいずれの時点でも 5 msec 以内，また，その 95%信頼区間の上限

が 10 msec 以内であり，心血管系に関する自覚症状の訴えも無かった．なお，海外臨床試験に

て Thorough QT/QTc 試験を実施し，ペラミビルが torsade de pointes などの重大な不整脈を引き

起こす可能性はないことを確認している (2.7.6.4.1 項参照)．

2.7.4-43


表 2.7.4.4-3 投与前及び各観察時点での 12 誘導心電図検査 (比較対照試験)

【心拍数 (回/分)】ペラミビル群

時点統計量 300 mg 群 600 mg 群合計

PBO 群 OP 群

例数 463 463 926 100 364 平均値 90.3 89.3 89.8 88.1 91.2 標準偏差 13.4 13.8 13.6 14.2 14.3 最小値 59.0 47.0 47.0 54.0 53.0 中央値 90.0 90.0 90.0 87.0 91.0

投与前

最大値 130.0 129.0 130.0 119.0 130.0 例数 461 460 921 100 363 平均値 88.1 87.3 87.7 85.5 89.5 標準偏差 13.7 13.4 13.5 13.4 13.8 最小値 49.0 53.0 49.0 57.0 53.0 中央値 87.0 87.0 87.0 86.0 90.0

投与後


3 日目


終了時

最大値 110.0 110.0 110.0 93.0 93.0 PBO 群：プラセボ群，OP 群：オセルタミビルリン酸塩群

2.7.4-44


【QT 間隔 (msec)】ペラミビル群


PBO 群 OP 群


投与前


投与後


3 日目


終了時


2.7.4-45


【QTcF (msec)】ペラミビル群


PBO 群 OP 群


投与前


投与後


3 日目


終了時


2.7.4-46


2.7.4.5 特別な患者集団及び状況下における安全性

2.7.4.5.1 内因性要因

(A) 腎機能障害 (腎機能低下) が疑われる患者での安全性

ペラミビルは腎排泄型の薬物であり，投与された薬物のほとんどが未変化体として尿中に

排泄される (2.7.2.2.1 項参照)．海外の第 1 相腎障害患者に対する静脈内 PK 試験 (添付資料

5.3.3.3-01 ) の結果，腎障害患者ではペラミビルの体内からの消失は遅延し，AUC が増大する

ことが示され，中等度以上 (CLcr 50 mL/min 未満) の腎機能障害患者では用量調節の必要性

が示唆された (2.7.2.3.6.4 項参照)．

このため，安全性評価試験で発現した有害事象を腎機能障害の程度別 (CLcr 別) に集計し，

いずれかのカテゴリで 2.5%以上発現した事象について検討した．比較対照試験 2 試験での

CLcr 別の有害事象発現率は「CLcr 80 mL/min 以上」は 55.8% (439/787 例)，「CLcr 50 - 80 mL/min

未満」は 59.1% (78/132 例)，「CLcr 50 mL/min 未満」は 57.1% (4/7 例) であり，腎機能障害の

程度に依らず発現率は同程度であった (表 2.7.4.5-1 )．なお，非対照試験でも同様の結果であっ

た (表 2.7.4.5-2 )．

CLcr 50 mL/min 未満の患者は 7 例のみであったため，用量調節の必要がない腎機能正常者

(CLcr 80 mL/min 以上) と軽度腎障害者 (CLcr 50-80 mL/min) の有害事象を比較した．腎機能

正常者より，軽度腎障害患者で特に発現率が高くなる事象はなかった．

また，海外で実施した，軽度ないし末期腎機能障害患者にペラミビル 2 mg/kg を単回投与

した第 1 相腎障害患者に対する静脈内 PK 試験において，腎機能障害の程度による有害事象

の発現率に違いはなかった．

2.7.4-47


表 2.7.4.5-1 CLcr 別の比較的よく見られる有害事象 (比較対照試験)


CLcr 80 mL/min 以上

CLcr 50 - 80 mL/min未満

CLcr 50 mL/min 未満

全体 CLcr 80 mL/min以上

CLcr 50 - 80 mL/min 未満


全体

評価対象例数 787 132 7 926 787 132 7 926 発現件数 888 167 8 1063 366 59 5 430 発現例数 439 78 4 521 190 33 2 225 発現率 55.8% 59.1% 57.1% 56.3% 24.1% 25.0% 28.6% 24.3% 胃腸障害

下痢 74 (77) 9.4%

8 (8) 6.1%

1 (1) 14.3%

83 (86) 9.0%

49 (51) 6.2%

5 (5) 3.8%

1 (1) 14.3%

55 (57) 5.9%

悪心 24 (24) 3.0%

1 (1) 0.8%

0 (0) 0.0%

25 (25) 2.7%

14 (14) 1.8%

1 (1) 0.8%

0 (0) 0.0%

15 (15) 1.6%

臨床検査好中球数減少 65 (65)

8.3% 12 (12)9.1%

1 (1) 14.3%

78 (78) 8.4%

19 (19) 2.4%

4 (4) 3.0%

1 (1) 14.3%

24 (24) 2.6%

血中ブドウ糖増加 47 (47) 6.0%

12 (12) 9.1%

1 (1) 14.3%

60 (60) 6.5%

9 (9) 1.1%

2 (2) 1.5%

0 (0) 0.0%

11 (11) 1.2%

尿中蛋白陽性 41 (41) 5.2%

11 (11) 8.3%

1 (1) 14.3%

53 (53) 5.7%

20 (20) 2.5%

3 (3) 2.3%

1 (1) 14.3%

24 (24) 2.6%

尿中白血球陽性 29 (29) 3.7%

9 (9) 6.8%

1 (1) 14.3%

39 (39) 4.2%

8 (8) 1.0%

2 (2) 1.5%

0 (0) 0.0%

10 (10) 1.1%

単球百分率増加 36 (36) 4.6%

2 (2) 1.5%

0 (0) 0.0%

38 (38) 4.1%

0 (0) 0.0%

0 (0) 0.0%

0 (0) 0.0%

0 (0) 0.0%

ALT 増加 27 (27) 3.4%

4 (4) 3.0%

0 (0) 0.0%

31 (31) 3.3%

18 (18) 2.3%

2 (2) 1.5%

0 (0) 0.0%

20 (20) 2.2%

リンパ球百分率増加 25 (25) 3.2%

3 (3) 2.3%

0 (0) 0.0%

28 (28) 3.0%

8 (8) 1.0%

3 (3) 2.3%

0 (0) 0.0%

11 (11) 1.2%

白血球数減少 22 (22) 2.8%

2 (2) 1.5%

1 (1) 14.3%

25 (25) 2.7%

13 (13) 1.7%

1 (1) 0.8%

1 (1) 14.3%

15 (15) 1.6%

尿中 β2-MG 増加 21 (21) 2.7%

1 (1) 0.8%

0 (0) 0.0%

22 (22) 2.4%

18 (18) 2.3%

1 (1) 0.8%

0 (0) 0.0%

19 (19) 2.1%

血中リン減少 13 (13) 1.7%

7 (7) 5.3%

0 (0) 0.0%

20 (20) 2.2%

4 (4) 0.5%

3 (3) 2.3%

0 (0) 0.0%

7 (7) 0.8%

尿中ブドウ糖陽性 12 (12) 1.5%

5 (5) 3.8%

0 (0) 0.0%

17 (17) 1.8%

4 (4) 0.5%

1 (1) 0.8%

0 (0) 0.0%

5 (5) 0.5%

心電図 QT 延長 11 (11) 1.4%

4 (4) 3.0%

1 (1) 14.3%

16 (16) 1.7%

2 (2) 0.3%

0 (0) 0.0%

0 (0) 0.0%

2 (2) 0.2%

LDH 増加 5 (5) 0.6%

4 (4) 3.0%

0 (0) 0.0%

9 (9) 1.0%

5 (5) 0.6%

4 (4) 3.0%

0 (0) 0.0%

9 (9) 1.0%

血中尿素増加 3 (3) 0.4%

3 (3) 2.3%

1 (1) 14.3%

7 (7) 0.8%

2 (2) 0.3%

3 (3) 2.3%

1 (1) 14.3%

6 (6) 0.6%

2.7.4-48


表 2.7.4.5-2 CLcr 別の比較的よく見られる有害事象 (非対照試験)


CLcr 80 mL/min 以上

CLcr 50 - 80 mL/min未満

CLcr 50 mL/min未満

全体 CLcr 80 mL/min以上

CLcr 50 - 80 mL/min 未満


全体

評価対象例数 27 14 1 42 27 14 1 42 発現件数 42 31 9 82 8 12 1 21 発現例数 20 10 1 31 6 7 1 14 発現率 74.1% 71.4% 100.0% 73.8% 22.2% 50.0% 100.0% 33.3% 胃腸障害下痢 1 (1)

3.7% 1 (2) 7.1%

0 (0) 0.0%

2 (3) 4.8%

0 (0) 0.0%

1 (1) 7.1%

0 (0) 0.0%

1 (1) 2.4%

口内炎 2 (2) 7.4%

0 (0) 0.0%

0 (0) 0.0%

2 (2) 4.8%

0 (0) 0.0%

0 (0) 0.0%

0 (0) 0.0%

0 (0) 0.0%

感染症及び寄生虫症口腔ヘルペス 1 (1)

3.7% 2 (2)

14.3% 0 (0) 0.0%

3 (3) 7.1%

0 (0) 0.0%

0 (0) 0.0%

0 (0) 0.0%

0 (0) 0.0%

鼻咽頭炎 2 (2) 7.4%

0 (0) 0.0%

0 (0) 0.0%

2 (2) 4.8%

0 (0) 0.0%

0 (0) 0.0%

0 (0) 0.0%

0 (0) 0.0%

臨床検査血中ブドウ糖増加 5 (5)

18.5% 4 (4)

28.6% 1 (1)

100.0%10 (10) 23.8%

1 (1) 3.7%

2 (2) 14.3%

0 (0) 0.0%

3 (3) 7.1%

好中球数減少 2 (2) 7.4%

3 (3) 21.4%

0 (0) 0.0%

5 (5) 11.9%

1 (1) 3.7%

2 (2) 14.3%

0 (0) 0.0%

3 (3) 7.1%

好酸球数増加 3 (3) 11.1%

1 (1) 7.1%

0 (0) 0.0%

4 (4) 9.5%

0 (0) 0.0%

1 (1) 7.1%

0 (0) 0.0%

1 (1) 2.4%

尿中ブドウ糖陽性 2 (2) 7.4%

1 (1) 7.1%

1 (1) 100.0%

4 (4) 9.5%

0 (0) 0.0%

0 (0) 0.0%

0 (0) 0.0%

0 (0) 0.0%

総蛋白減少 3 (3) 11.1%

1 (1) 7.1%

0 (0) 0.0%

4 (4) 9.5%

0 (0) 0.0%

1 (1) 7.1%

0 (0) 0.0%

1 (1) 2.4%

血中リン減少 1 (1) 3.7%

2 (2) 14.3%

1 (1) 100.0%

4 (4) 9.5%

0 (0) 0.0%

1 (1) 7.1%

0 (0) 0.0%

1 (1) 2.4%

尿中白血球陽性 2 (2) 7.4%

1 (1) 7.1%

0 (0) 0.0%

3 (3) 7.1%

0 (0) 0.0%

0 (0) 0.0%

0 (0) 0.0%

0 (0) 0.0%

注 1) 表中には，「発現例数 (発現件数) 発現率」を示した注 2) いずれかのカテゴリで 2.5%以上発現したもののみ表示

2.7.4-49


(B) 高齢者における安全性

65 歳以上の高齢者がインフルエンザウイルスに感染した場合，基礎疾患の悪化，二次感染

の発現により重症化するおそれがあるとして，インフルエンザワクチンの接種が推奨されて

いる．したがって，比較対照試験 2 試験で発現した有害事象について，65 歳未満及び 65 歳

以上に分け，いずれかに 2.5%以上発現した事象を抽出し集計した (表 2.7.4.5-3 )．

65 歳以上の高齢者の有害事象発現率は 81.3% (13/16 例)，一方，65 歳未満の非高齢者では

55.8% (508/910 例) であった．また，副作用の発現率は 65 歳以上及び 65 歳未満でそれぞれ，

18.8% (3/16 例) 及び 24.4% (222/910 例) であった．

「血中ブドウ糖増加」の有害事象発現率が 65 歳以上で 18.8% (3/16 例)，65 歳未満で 6.3%

(57/910 例) と，高齢者で高かった．

また，海外臨床試験において健康な高齢者 (65 歳以上) にペラミビル 4 mg/kg を 1 日 2 回

反復静脈内投与した，第 1 相高齢者に対する静脈内 PK 試験 (添付資料 5.3.3.3-02 ) では，胃

腸障害及び心血管系の有害事象が認められたものの，忍容性は良好であった．

2.7.4-50


表 2.7.4.5-3 高齢者・非高齢者での有害事象


65 歳未満 65 歳以上全体 65 歳未満 65 歳以上全体評価対象例数 910 16 926 910 16 926 発現件数 1043 20 1063 426 4 430 発現例数 508 13 521 222 3 225 発現率 55.8% 81.3% 56.3% 24.4% 18.8% 24.3% 胃腸障害下痢 83 (86) 9.1% 0 (0) 0.0% 83 (86) 9.0% 55 (57) 6.0% 0 (0) 0.0% 55 (57) 5.9% 悪心 24 (24) 2.6% 1 (1) 6.3% 25 (25) 2.7% 15 (15) 1.6% 0 (0) 0.0% 15 (15) 1.6%全身障害及び投与局所様態胸痛 1 (1) 0.1% 2 (2) 12.5% 3 (3) 0.3% 0 (0) 0.0% 1 (1) 6.3% 1 (1) 0.1% 感染症及び寄生虫症膀胱炎 2 (2) 0.2% 1 (1) 6.3% 3 (3) 0.3% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 臨床検査好中球数減少 76 (76) 8.4% 2 (2) 12.5% 78 (78) 8.4% 23 (23) 2.5% 1 (1) 6.3% 24 (24) 2.6% 血中ブドウ糖増加 57 (57) 6.3% 3 (3) 18.8% 60 (60) 6.5% 11 (11) 1.2% 0 (0) 0.0% 11 (11) 1.2% 尿中蛋白陽性 53 (53) 5.8% 0 (0) 0.0% 53 (53) 5.7% 24 (24) 2.6% 0 (0) 0.0% 24 (24) 2.6% 尿中白血球陽性 37 (37) 4.1% 2 (2) 12.5% 39 (39) 4.2% 9 (9) 1.0% 1 (1) 6.3% 10 (10) 1.1% 単球百分率増加 38 (38) 4.2% 0 (0) 0.0% 38 (38) 4.1% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% ALT 増加 30 (30) 3.3% 1 (1) 6.3% 31 (31) 3.3% 20 (20) 2.2% 0 (0) 0.0% 20 (20) 2.2% リンパ球百分率増加 28 (28) 3.1% 0 (0) 0.0% 28 (28) 3.0% 11 (11) 1.2% 0 (0) 0.0% 11 (11) 1.2% 白血球数減少 24 (24) 2.6% 1 (1) 6.3% 25 (25) 2.7% 14 (14) 1.5% 1 (1) 6.3% 15 (15) 1.6% 血中リン減少 19 (19) 2.1% 1 (1) 6.3% 20 (20) 2.2% 7 (7) 0.8% 0 (0) 0.0% 7 (7) 0.8% AST 増加 16 (16) 1.8% 1 (1) 6.3% 17 (17) 1.8% 15 (15) 1.6% 0 (0) 0.0% 15 (15) 1.6% 尿中ブドウ糖陽性 16 (16) 1.8% 1 (1) 6.3% 17 (17) 1.8% 5 (5) 0.5% 0 (0) 0.0% 5 (5) 0.5% 尿中赤血球陽性 12 (12) 1.3% 1 (1) 6.3% 13 (13) 1.4% 5 (5) 0.5% 0 (0) 0.0% 5 (5) 0.5% 代謝及び栄養障害食欲不振 6 (6) 0.7% 1 (1) 6.3% 7 (7) 0.8% 2 (2) 0.2% 0 (0) 0.0% 2 (2) 0.2% 神経系障害浮動性めまい 14 (14) 1.5% 1 (1) 6.3% 15 (15) 1.6% 4 (4) 0.4% 0 (0) 0.0% 4 (4) 0.4% 皮膚及び皮下組織障害湿疹 3 (3) 0.3% 1 (1) 6.3% 4 (4) 0.4% 3 (3) 0.3% 0 (0) 0.0% 3 (3) 0.3% 注 1) 表中には，「発現例数 (発現件数) 発現率」を示した注 2) いずれかのカテゴリで 2.5%以上発現したもののみ表示

2.7.4-51


(C) 性別による安全性

比較対照試験 2 試験で発現した有害事象について，性別でいずれかに 2.5%以上発現した事

象を集計した (表 2.7.4.2-4 )．

有害事象発現率は男性で 51.9% (249/480 例)，女性で 61.0% (272/446 例) であり，男性に比

べて女性の発現率が高かった．副作用発現率ではそれぞれ，22.9% (110/480 例)，25.8% (115/446

例) であった．

有害事象別では「尿中白血球陽性」の発現率が女性は 8.3% (37/446 例)，男性は 0.4% (2/480

例) と，「好中球数減少」はそれぞれ 11.4% (51/446 例)，5.6% (27/480 例) と，女性で高かった．

その他の事象では有害事象の発現率に明らかな違いは認められなかった．

表 2.7.4.5-4 性別の有害事象


男女全体男女全体評価対象例数 480 446 926 480 446 926 発現件数 508 555 1063 227 203 430 発現例数 249 272 521 110 115 225 発現率 51.9% 61.0% 56.3% 22.9% 25.8% 24.3% 胃腸障害下痢 38 (38) 7.9% 45 (48) 10.1% 83 (86) 9.0% 26 (26) 5.4% 29 (31) 6.5% 55 (57) 5.9% 悪心 11 (11) 2.3% 14 (14) 3.1% 25 (25) 2.7% 5 (5) 1.0% 10 (10) 2.2% 15 (15) 1.6%臨床検査好中球数減少 27 (27) 5.6% 51 (51) 11.4% 78 (78) 8.4% 6 (6) 1.3% 18 (18) 4.0% 24 (24) 2.6% 血中ブドウ糖増加 36 (36) 7.5% 24 (24) 5.4% 60 (60) 6.5% 6 (6) 1.3% 5 (5) 1.1% 11 (11) 1.2% 尿中蛋白陽性 26 (26) 5.4% 27 (27) 6.1% 53 (53) 5.7% 13 (13) 2.7% 11 (11) 2.5% 24 (24) 2.6% 尿中白血球陽性 2 (2) 0.4% 37 (37) 8.3% 39 (39) 4.2% 0 (0) 0.0% 10 (10) 2.2% 10 (10) 1.1% 単球百分率増加 17 (17) 3.5% 21 (21) 4.7% 38 (38) 4.1% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% ALT 増加 22 (22) 4.6% 9 (9) 2.0% 31 (31) 3.3% 14 (14) 2.9% 6 (6) 1.3% 20 (20) 2.2% リンパ球百分率増加 15 (15) 3.1% 13 (13) 2.9% 28 (28) 3.0% 7 (7) 1.5% 4 (4) 0.9% 11 (11) 1.2% 白血球数減少 8 (8) 1.7% 17 (17) 3.8% 25 (25) 2.7% 3 (3) 0.6% 12 (12) 2.7% 15 (15) 1.6% 尿中 β2-MG 増加 16 (16) 3.3% 6 (6) 1.3% 22 (22) 2.4% 14 (14) 2.9% 5 (5) 1.1% 19 (19) 2.1% 血中ビリルビン増加 12 (12) 2.5% 5 (5) 1.1% 17 (17) 1.8% 8 (8) 1.7% 0 (0) 0.0% 8 (8) 0.9% 尿中ブドウ糖陽性 13 (13) 2.7% 4 (4) 0.9% 17 (17) 1.8% 4 (4) 0.8% 1 (1) 0.2% 5 (5) 0.5% 尿中血陽性 3 (3) 0.6% 14 (14) 3.1% 17 (17) 1.8% 1 (1) 0.2% 4 (4) 0.9% 5 (5) 0.5% 注 1) 表中には，「発現例数 (発現件数) 発現率」を示した注 2) いずれかのカテゴリで 2.5%以上発現したもののみ表示

2.7.4-52


(D) ハイリスク因子を有する患者における有害事象

第 3 相ハイリスク患者に対する静脈内投与試験はインフルエンザウイルス感染により，基

礎疾患が重症化するおそれがある被験者として，コントロール不良の糖尿病患者，薬物治療

中の慢性呼吸器疾患を有する患者，免疫機能を抑制する薬剤を使用中の患者を対象に実施し

た．

本試験における有害事象を表 2.7.4.5-5 に示した．なお，単回・反復投与別での比較的よく

見られる有害事象の集計結果を表 2.7.4.7-19 に示した．

有害事象の発現率は 73.8% (31/42 例)，副作用の発現率は 33.3% (14/42 例) であった．最も

多くみられた有害事象は「血中ブドウ糖増加」23.8% (10/42 例)，次いで「好中球数減少」11.9%

(5/42 例)，「好酸球数増加」，「尿中ブドウ糖陽性」，「総蛋白減少」及び「血中リン減少」9.5%

(4/42 例)，「肺炎」，「口腔ヘルペス」及び「尿中白血球陽性」が各 7.1% (3/42 例) であった．

表 2.7.4.5-5 第 3 相ハイリスク患者に対する静脈内投与試験での有害事象

有害事象副作用評価対象例数 42 42 発現件数 82 21 発現例数 31 14 発現率 73.8% 33.3% 胃腸障害下痢 2 (3) 4.8% 1 (1) 2.4% 口内炎 2 (2) 4.8% 0 (0) 0.0% 肝胆道系障害肝機能異常 2 (2) 4.8% 1 (1) 2.4% 感染症及び寄生虫症肺炎 3 (3) 7.1% 0 (0) 0.0% 口腔ヘルペス 3 (3) 7.1% 0 (0) 0.0% 鼻咽頭炎 2 (2) 4.8% 0 (0) 0.0% 臨床検査血中ブドウ糖増加 10 (10) 23.8% 3 (3) 7.1% 好中球数減少 5 (5) 11.9% 3 (3) 7.1% 好酸球数増加 4 (4) 9.5% 1 (1) 2.4% 尿中ブドウ糖陽性 4 (4) 9.5% 0 (0) 0.0% 総蛋白減少 4 (4) 9.5% 1 (1) 2.4% 血中リン減少 4 (4) 9.5% 1 (1) 2.4% 尿中白血球陽性 3 (3) 7.1% 0 (0) 0.0% 尿中ケトン体陽性 2 (2) 4.8% 1 (1) 2.4% 注 1) 表中には，「発現例数 (発現件数) 発現率」を示した注 2) 2 件以上認められた事象について表示

2.7.4-53


2.7.4.5.2 外因性要因

(A) 喫煙の有無別での安全性

比較対照試験 2 試験で発現した有害事象について，喫煙の有無別でいずれかに 2.5%以上発

現した事象を集計した (表 2.7.4.5-6 )．

有害事象の発現率は「喫煙なし」が 57.3％ (363/633 例)，「喫煙あり」が 53.9％ (158/293 例)

であった．

表 2.7.4.5-6 喫煙の有無別の有害事象


喫煙なし喫煙あり全体喫煙なし喫煙あり全体評価対象例数 633 293 926 633 293 926 発現件数 736 327 1063 294 136 430 発現例数 363 158 521 152 73 225 発現率 57.3% 53.9% 56.3% 24.0% 24.9% 24.3% 胃腸障害下痢 63 (66) 10.0% 20 (20) 6.8% 83 (86) 9.0% 41 (43) 6.5% 14 (14) 4.8% 55 (57) 5.9% 悪心 18 (18) 2.8% 7 (7) 2.4% 25 (25) 2.7% 11 (11) 1.7% 4 (4) 1.4% 15 (15) 1.6%臨床検査好中球数減少 55 (55) 8.7% 23 (23) 7.8% 78 (78) 8.4% 12 (12) 1.9% 12 (12) 4.1% 24 (24) 2.6% 血中ブドウ糖増加 43 (43) 6.8% 17 (17) 5.8% 60 (60) 6.5% 6 (6) 0.9% 5 (5) 1.7% 11 (11) 1.2% 尿中蛋白陽性 39 (39) 6.2% 14 (14) 4.8% 53 (53) 5.7% 18 (18) 2.8% 6 (6) 2.0% 24 (24) 2.6% 尿中白血球陽性 31 (31) 4.9% 8 (8) 2.7% 39 (39) 4.2% 7 (7) 1.1% 3 (3) 1.0% 10 (10) 1.1% 単球百分率増加 23 (23) 3.6% 15 (15) 5.1% 38 (38) 4.1% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% ALT 増加 19 (19) 3.0% 12 (12) 4.1% 31 (31) 3.3% 12 (12) 1.9% 8 (8) 2.7% 20 (20) 2.2% リンパ球百分率増加 16 (16) 2.5% 12 (12) 4.1% 28 (28) 3.0% 5 (5) 0.8% 6 (6) 2.0% 11 (11) 1.2% 白血球数減少 20 (20) 3.2% 5 (5) 1.7% 25 (25) 2.7% 12 (12) 1.9% 3 (3) 1.0% 15 (15) 1.6% 尿中 β2-MG 増加 13 (13) 2.1% 9 (9) 3.1% 22 (22) 2.4% 11 (11) 1.7% 8 (8) 2.7% 19 (19) 2.1% 血中リン減少 12 (12) 1.9% 8 (8) 2.7% 20 (20) 2.2% 4 (4) 0.6% 3 (3) 1.0% 7 (7) 0.8% 血中ビリルビン増加 9 (9) 1.4% 8 (8) 2.7% 17 (17) 1.8% 3 (3) 0.5% 5 (5) 1.7% 8 (8) 0.9% 尿中ブドウ糖陽性 9 (9) 1.4% 8 (8) 2.7% 17 (17) 1.8% 3 (3) 0.5% 2 (2) 0.7% 5 (5) 0.5% 注 1) 表中には，「発現例数 (発現件数) 発現率」を示した注 2) いずれかのカテゴリで 2.5%以上発現したもののみ表示

2.7.4-54


(B) 飲酒歴の有無での安全性

比較対照試験 2 試験で発現した有害事象について，飲酒歴の有無別でいずれかに 2.5%以上

発現した有害事象を集計した (表 2.7.4.5-7 )．

有害事象の発現率は「飲酒歴なし」では 49.9％ (184/369 例)，「飲酒歴あり」では 60.5％

(337/557 例) であった．また，副作用発現率はそれぞれ，19.0% (70/369 例) 及び 27.8% (155/557

例) であった．「飲酒歴あり」では「好中球数減少」が 8.6% (48/557 例)，「血中ブドウ糖増加」

が 8.1% (45/557 例)，「尿中蛋白陽性」が 6.5% (36/557 例)，「ALT 増加」が 4.7% (26/557 例) で

あった．

表 2.7.4.5-7 飲酒歴の有無別の有害事象


飲酒歴なし飲酒歴あり全体飲酒歴なし飲酒歴あり全体評価対象例数 369 557 926 369 557 926 発現件数 335 728 1063 111 319 430 発現例数 184 337 521 70 155 225 発現率 49.9% 60.5% 56.3% 19.0% 27.8% 24.3% 胃腸障害下痢 27 (29) 7.3% 56 (57) 10.1% 83 (86) 9.0% 21 (23) 5.7% 34 (34) 6.1% 55 (57) 5.9% 悪心 7 (7) 1.9% 18 (18) 3.2% 25 (25) 2.7% 3 (3) 0.8% 12 (12) 2.2% 15 (15) 1.6%臨床検査好中球数減少 30 (30) 8.1% 48 (48) 8.6% 78 (78) 8.4% 7 (7) 1.9% 17 (17) 3.1% 24 (24) 2.6% 血中ブドウ糖増加 15 (15) 4.1% 45 (45) 8.1% 60 (60) 6.5% 1 (1) 0.3% 10 (10) 1.8% 11 (11) 1.2% 尿中蛋白陽性 17 (17) 4.6% 36 (36) 6.5% 53 (53) 5.7% 6 (6) 1.6% 18 (18) 3.2% 24 (24) 2.6% 尿中白血球陽性 19 (19) 5.1% 20 (20) 3.6% 39 (39) 4.2% 4 (4) 1.1% 6 (6) 1.1% 10 (10) 1.1% 単球百分率増加 13 (13) 3.5% 25 (25) 4.5% 38 (38) 4.1% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% ALT 増加 5 (5) 1.4% 26 (26) 4.7% 31 (31) 3.3% 3 (3) 0.8% 17 (17) 3.1% 20 (20) 2.2% リンパ球百分率増加 6 (6) 1.6% 22 (22) 3.9% 28 (28) 3.0% 2 (2) 0.5% 9 (9) 1.6% 11 (11) 1.2% 白血球数減少 6 (6) 1.6% 19 (19) 3.4% 25 (25) 2.7% 3 (3) 0.8% 12 (12) 2.2% 15 (15) 1.6% 尿中 β2-MG 増加 6 (6) 1.6% 16 (16) 2.9% 22 (22) 2.4% 5 (5) 1.4% 14 (14) 2.5% 19 (19) 2.1% 血中リン減少 6 (6) 1.6% 14 (14) 2.5% 20 (20) 2.2% 1 (1) 0.3% 6 (6) 1.1% 7 (7) 0.8% AST 増加 3 (3) 0.8% 14 (14) 2.5% 17 (17) 1.8% 3 (3) 0.8% 12 (12) 2.2% 15 (15) 1.6% 血中ビリルビン増加 3 (3) 0.8% 14 (14) 2.5% 17 (17) 1.8% 1 (1) 0.3% 7 (7) 1.3% 8 (8) 0.9% 尿中ブドウ糖陽性 3 (3) 0.8% 14 (14) 2.5% 17 (17) 1.8% 1 (1) 0.3% 4 (4) 0.7% 5 (5) 0.5% 注 1) 表中には，「発現例数 (発現件数) 発現率」を示した注 2) いずれかのカテゴリで 2.5%以上発現したもののみ表示

2.7.4-55


(C) 国 (地域) 別での安全性

第 3 相静脈内単回投与試験 (添付資料 5.3.5.1-02 ) を国際共同治験で実施したため，国 (地

域) 別での集計を実施し，いずれかで発現率が 2.5%以上の事象を集計した (表 2.7.4.5-8 )．

国 (地域) 別の有害事象の発現率は日本では 48.6% (241/496 例)，韓国では 45.7% (32/70 例)，

台湾では 43.8% (71/162 例) であった．副作用の発現率は日本では 18.3% (91/496 例)，韓国で

は 14.3% (10/70 例)，台湾では 9.9% (16/162 例) であった．また，日本において多く発現した

有害事象は「下痢」が 9.3% (46/496 例)，「尿中蛋白陽性」が 5.2% (26/496 例)，「ALT 増加」が

3.6% (18/496 例) であった．

2.7.4-56


表 2.7.4.5-8 国 (地域) 別の有害事象


日本韓国台湾全体日本韓国台湾全体評価対象例数 496 70 162 728 496 70 162 728 発現件数 397 60 103 560 142 18 19 179 発現例数 241 32 71 344 91 10 16 117 発現率 48.6% 45.7% 43.8% 47.3% 18.3% 14.3% 9.9% 16.1% 胃腸障害下痢 46 (46) 9.3% 3 (3) 4.3% 5 (5) 3.1% 54 (54) 7.4% 29 (29) 5.8% 3 (3) 4.3% 2 (2) 1.2% 34 (34) 4.7% 悪心 12 (12) 2.4% 4 (4) 5.7% 0 (0) 0.0% 16 (16) 2.2% 6 (6) 1.2% 3 (3) 4.3% 0 (0) 0.0% 9 (9) 1.2% 感染症及び寄生虫症気管支炎 4 (4) 0.8% 0 (0) 0.0% 8 (8) 4.9% 12 (12) 1.6% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 臨床検査好中球数減少 59 (59) 11.9% 8 (8) 11.4% 10 (10) 6.2% 77 (77) 10.6% 21 (21) 4.2% 1 (1) 1.4% 1 (1) 0.6% 23 (23) 3.2% 尿中蛋白陽性 26 (26) 5.2% 2 (2) 2.9% 5 (5) 3.1% 33 (33) 4.5% 8 (8) 1.6% 1 (1) 1.4% 2 (2) 1.2% 11 (11) 1.5% 血中ブドウ糖増加 18 (18) 3.6% 4 (4) 5.7% 3 (3) 1.9% 25 (25) 3.4% 1 (1) 0.2% 1 (1) 1.4% 0 (0) 0.0% 2 (2) 0.3% 尿中白血球陽性 13 (13) 2.6% 4 (4) 5.7% 5 (5) 3.1% 22 (22) 3.0% 4 (4) 0.8% 1 (1) 1.4% 1 (1) 0.6% 6 (6) 0.8% ALT 増加 18 (18) 3.6% 0 (0) 0.0% 2 (2) 1.2% 20 (20) 2.7% 11 (11) 2.2% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 11 (11) 1.5% 血中リン減少 10 (10) 2.0% 3 (3) 4.3% 1 (1) 0.6% 14 (14) 1.9% 2 (2) 0.4% 1 (1) 1.4% 0 (0) 0.0% 3 (3) 0.4% 心電図 QT 延長 8 (8) 1.6% 1 (1) 1.4% 4 (4) 2.5% 13 (13) 1.8% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.6% 1 (1) 0.1% 尿中赤血球陽性 8 (8) 1.6% 1 (1) 1.4% 4 (4) 2.5% 13 (13) 1.8% 4 (4) 0.8% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.6% 5 (5) 0.7% 尿中血陽性 5 (5) 1.0% 2 (2) 2.9% 5 (5) 3.1% 12 (12) 1.6% 2 (2) 0.4% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.6% 3 (3) 0.4% 代謝および栄養障害食欲不振 1 (1) 0.2% 4 (4) 5.7% 0 (0) 0.0% 5 (5) 0.7% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 神経系障害浮動性めまい 3 (3) 0.6% 1 (1) 1.4% 6 (6) 3.7% 10 (10) 1.4% 0 (0) 0.0% 1 (1) 1.4% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.1% 精神障害不眠症 0 (0) 0.0% 3 (3) 4.3% 2 (2) 1.2% 5 (5) 0.7% 0 (0) 0.0% 2 (2) 2.9% 0 (0) 0.0% 2 (2) 0.3% 注 1) 表中には，「発現例数 (発現件数) 発現率」を示した注 2) いずれかのカテゴリで 2.5%以上発現したもののみ表示

2.7.4-57


2.7.4.5.3 薬物相互作用

非臨床試験及び臨床試験の成績より，ペラミビルと他剤との間で薬物相互作用が予測される

理論的根拠は得られていない．

ペラミビルは in vitro 試験においてヒト肝チトクローム P450 (CYP) 酵素に対して阻害及び誘

導作用を示さず，また，P-糖たん白の基質とならず，P-糖たん白による薬物輸送も阻害しなかっ

た．更に，ヒト血漿中及び尿中に代謝物は検出されなかった (2.7.2.3.2 項参照)．したがって，

ペラミビルが他剤に影響を及ぼす可能性，あるいは他剤から影響を受ける可能性はきわめて低

いと考えられる．

2.7.4.5.4 妊娠，産婦及び授乳婦への使用

(1) 妊婦，産婦への使用

臨床試験では国内，海外共に妊娠又は妊娠している可能性のある被験者へのペラミビル投与

例はなく，安全性は確立していない．

なお，非臨床試験の妊娠ラットにおける定量的全身オートラジオグラフィ試験 (添付資料

4.2.2.3-02 ) では，放射能が胎児に移行することが示され，胎盤通過性が確認された (2.6.4.4.3 項

参照)．ウサギ胚・胎児発生に関する静脈内投与試験 (添付資料 4.2.3.5-05 ) では，200 mg/kg で

母体毒性が認められ，流産の頻度が増加したが，ラット及びウサギにおいて胚・胎児への影響

は認められなかった (2.6.6.6.2 項参照)．

(2) 授乳婦

ラットにおけるペラミビルの乳汁中への移行性検討 (添付資料 4.2.2.5-03 ) の結果，乳汁への

移行が確認されている (2.6.4.6.4 項参照)．

2.7.4.5.5 過量投与

国内及び海外臨床試験で 1200 mg/回を超えた用量での投与経験はなく，過量投与時の情報は

得られていない．また，ペラミビルは血液透析により速やかに血漿中から除去されることが報

告されている (2.7.2.2.3.1)．

2.7.4.5.6 薬物乱用

ペラミビルの薬物乱用の可能性は検討されていない．既存の NA 阻害薬において薬物乱用及

び薬物依存に関する報告はなく，NA 阻害薬において依存性を示唆する根拠は得られていない．

2.7.4.5.7 離脱症状及び反跳現象

ペラミビルの投与中止により，有害事象の発現が増加する根拠は示されていない．なお，既

存の NA 阻害薬について，離脱症状や反跳現象が生じる可能性を示唆する報告はない．

2.7.4-58


2.7.4.5.8 自動車運転及び機械操作に対する影響又は精神機能の障害

ペラミビル投与後に自動車の運転能力や機械操作能力に対する明らかな影響，又は精神機能

の障害は認められていない．

類薬 (タミフル®) では，10 歳以上の未成年患者において因果関係は不明であるものの，投与

後に異常行動を発現し，転落等の事故に至った例が報告されている．これまでにペラミビルを

投与した症例は全例成人であるものの，投与後に異常行動に繋がる有害事象は認められていな

い [2.7.4.2.1.4 (3) (H) ]．

2.7.4.6 市販後データ

ペラミビルは市販されていないため，市販後のデータはない．

2.7.4-59


2.7.4.7 付録

表 2.7.4.7-1 安全性の評価項目，評価時期，重症度，因果関係区分，重要な有害事象の定義

項目内容添付資料

番号自覚症状・他覚症状及び下記の臨床検査項目・血液学的検査：白血球数，赤血球数，ヘモグロビン，ヘマトクリット，

白血球分画，血小板数・血液生化学的検査：AST，ALT，LDH，ALP，CK，総ビリルビン，直接ビリルビン，

総蛋白，アルブミン，BUN，血清クレアチニン，尿酸，血糖・電解質：Na，K，Cl，Mg，Ca，P ・尿検査：ビリルビン (定性)，蛋白 (定性)，糖 (定性)，ケトン体 (定性)，

ウロビリノゲン (定性)，潜血 (定性)，沈渣 (赤血球，白血球)， N-アセチル-β-D-グルコサミニダーゼ，β2-ミクログロブリン， α1-ミクログロブリン，尿中アルブミン

5.3.5.1-01

評価項目自覚症状・他覚症状及び下記の臨床検査項目・血液学的検査：白血球数，赤血球数，ヘモグロビン，ヘマトクリット，白血球分

画 (好中球，リンパ球，単球，好酸球，好塩基球，その他)，血小板数

・血液生化学的検査：AST，ALT，LDH，γ-GTP，ALP，CK，総ビリルビン，直接ビリル

ビン，総蛋白，アルブミン，BUN，血清クレアチニン，尿酸，血糖，

HbA1c* *：スクリーニング時のみ・電解質：Na，K，Cl，Mg，Ca，P ・尿検査：ビリルビン (定性)，蛋白 (定性)，糖 (定性)，ケトン体 (定性)，

ウロビリノゲン (定性)，潜血 (定性)，沈渣 (赤血球，白血球)

5.3.5.1-025.3.5.2-01

自覚症状他覚症状

治験薬前から投与 14 日目まで 5.3.5.1-015.3.5.1-025.3.5.2-01

治験薬投与 3 日目及び 14 日目 5.3.5.1-01治験薬投与 3 日目及び 8 日目 (治験薬投与 8 日目に異常値が認められた場

合 14 日目にも実施) 5.3.5.1-02評価時期

臨床検査治験薬投与 3，6，10 日目 (治験薬投与 10 日目に異常値が認められた場合

14 日目にも実施) 5.3.5.2-01

重症度

当該有害事象が認められる期間中，も重い程度とし，以下の定義と共に「DAIDS AE grading table」に従い，3 段階で記入する． 1. 軽度：(Grade 1) 徴候又は症状が認められるが，日常的活動が妨げられず処置を

要さないもの 2. 中等度：(Grade 2) 不快感のため日常的活動が妨げられる，又は臨床状態に影響が

認められるもので，処置を要するもの 3. 高度：(Grade 3，Grade 4) 日常的活動が不能となる，又は臨床上重大な影響が認

められるもの

5.3.5.1-015.3.5.1-025.3.5.2-01

因果関係

1. 明らかに関連あり：治験薬の投与からその有害事象の発生までの時間的関連性

に妥当性があり，治験薬以外の原因から説明できないもの 2. おそらく関連あり：治験薬以外のことが原因で発現した可能性が低いもの 3. 関連あるかもしれない：治験薬以外のことが原因で発現したと考えられるが，治験

薬との因果関係が否定できないもの 4. 関連なし：治験薬以外の要因により明瞭に説明できるもの，又は治験

薬とその有害事象との間に時間的関連性の面で妥当性のない

もの「4. 関連なし」以外に判定された有害事象を，治験薬に起因する副作用として取扱った．

5.3.5.1-015.3.5.1-025.3.5.2-01

高度な有害事象，処置を必要とした有害事象を，重要な有害事象と取扱う (ただし，重篤

な有害事象は除く)． 5.3.5.1-015.3.5.1-02

重要な有

害事象の

定義高度な有害事象，並びに中止理由が「有害事象発現」と判定された有害事象を重要な有害

事象と取扱う (ただし，重篤な有害事象は除く)． 5.3.5.2-01

2.7.4-60


表 2.7.4.7-2 MedDRA のバージョンの違いにより治験総括報告書と CTD で表示の異なる

有害事象

添付資料番号症例報告書記載名治験総括報告書での表示

(MedDRA Ver. 11.0) CTD での表示

(MedDRA Ver. 11.1) α-1 ミクログロブリン低下 α-1 グロブリン減少

尿中 α1 ミクログロブリン尿中 α1ミクログロブリン減少

咽頭痛咽喉頭疼痛口腔咽頭痛

5.3.5.1-01

筋肉痛筋痛筋肉痛

表 2.7.4.7-3 有害事象名の読み替え一覧

MedDRA 用語本文中での記載尿中 β2 ミクログロブリン増加尿中 β2-MG 増加アラニン・アミノトランスフェラーゼ増加 ALT 増加 β-N アセチル D グルコサミニダーゼ増加 β-NAG 増加尿中 α1 ミクログロブリン増加尿中 α1-MG 増加アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 AST 増加血中アルカリホスファターゼ増加 ALP 増加血中クレアチンホスホキナーゼ増加 CK 増加血中乳酸脱水素酵素減少 LDH 減少

2.7.4-61


表 2.7.4.7-4 投与群別の有害事象及び副作用 (比較対照試験)


PBO 群 N=100

OP 群 N=365

有害事象副作用有害事象副作用有害事象副作用発現件数 1145 451 255 102 297 104 発現例数 552 239 91 51 178 73 発現率 57.0% 24.7% 91.0% 51.0% 48.8% 20.0% 血液及びリンパ系障害 2 (2) 0.2% 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 貧血 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 好中球減少症 1 (1) 0.1% 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 心臓障害 3 (3) 0.3% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.3% 0 (0) 0.0% 心房細動 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 上室性期外収縮 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 頻脈 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 動悸 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.3% 0 (0) 0.0% 耳及び迷路障害 4 (4) 0.4% 2 (2) 0.2% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 4 (4) 1.1% 0 (0) 0.0% 耳痛 2 (2) 0.2% 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.3% 0 (0) 0.0% 耳鳴 1 (1) 0.1% 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.3% 0 (0) 0.0% 回転性めまい 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 耳管閉塞 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.3% 0 (0) 0.0% 耳不快感 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.3% 0 (0) 0.0% 眼障害 4 (5) 0.4% 2 (2) 0.2% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 2 (2) 0.5% 0 (0) 0.0% アレルギー性結膜炎 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 眼痛 1 (1) 0.1% 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.3% 0 (0) 0.0% 眼瞼浮腫 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 眼充血 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 霧視 1 (1) 0.1% 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 視力低下 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.3% 0 (0) 0.0% 胃腸障害 136 (165)

14.0% 79 (97) 8.2% 22 (26) 22.0% 15 (18) 15.0% 66 (79) 18.1% 42 (51) 11.5%

下痢 85 (89) 8.8% 56 (58) 5.8% 17 (18) 17.0% 11 (12) 11.0% 27 (27) 7.4% 19 (19) 5.2% 悪心 26 (26) 2.7% 15 (15) 1.5% 1 (1) 1.0% 1 (1) 1.0% 20 (20) 5.5% 16 (16) 4.4% 嘔吐 12 (12) 1.2% 7 (7) 0.7% 2 (2) 2.0% 1 (1) 1.0% 15 (15) 4.1% 9 (9) 2.5% 上腹部痛 5 (5) 0.5% 4 (4) 0.4% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 4 (4) 1.1% 3 (3) 0.8% 腹痛 4 (4) 0.4% 2 (2) 0.2% 2 (2) 2.0% 2 (2) 2.0% 1 (1) 0.3% 1 (1) 0.3% 胃炎 4 (4) 0.4% 2 (2) 0.2% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 口内炎 4 (4) 0.4% 2 (2) 0.2% 1 (1) 1.0% 1 (1) 1.0% 1 (1) 0.3% 0 (0) 0.0% 腹部不快感 3 (3) 0.3% 3 (3) 0.3% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 腹部膨満 3 (3) 0.3% 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 便秘 2 (2) 0.2% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 2 (2) 0.5% 1 (1) 0.3% 消化不良 2 (2) 0.2% 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 下腹部痛 1 (1) 0.1% 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% クローン病 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 齲歯 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 口内乾燥 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 腸炎 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 歯肉痛 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 口腔内潰瘍形成 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 唾液腺腫大 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 唾液腺痛 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 胃不快感 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.3% 0 (0) 0.0% 口腔そう痒症 1 (1) 0.1% 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 口唇炎 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 1 (1) 1.0% 1 (1) 1.0% 1 (1) 0.3% 1 (1) 0.3%

2.7.4-62


表 2.7.4.7-4 投与群別の有害事象及び副作用 (比較対照試験) (続き 1)


PBO 群 N=100

OP 群 N=365

有害事象副作用有害事象副作用有害事象副作用小腸炎 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.3% 0 (0) 0.0% おくび 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.3% 1 (1) 0.3% 胃腸障害 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 3 (3) 0.8% 0 (0) 0.0% 逆流性食道炎 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.3% 0 (0) 0.0% 舌苔 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.3% 0 (0) 0.0% 口の錯感覚 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 1 (1) 1.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 全身障害及び投与局所

様態 12 (12) 1.2% 5 (5) 0.5% 1 (1) 1.0% 1 (1) 1.0% 5 (7) 1.4% 1 (2) 0.3%

胸痛 4 (4) 0.4% 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 1 (2) 0.3% 1 (2) 0.3% 異常感 3 (3) 0.3% 2 (2) 0.2% 1 (1) 1.0% 1 (1) 1.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 注射部位知覚消失 2 (2) 0.2% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 胸部不快感 1 (1) 0.1% 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.3% 0 (0) 0.0% 疲労 1 (1) 0.1% 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 全身性浮腫 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 注射部位刺激感 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.3% 0 (0) 0.0% 発熱 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 2 (3) 0.5% 0 (0) 0.0% 肝胆道系障害 3 (3) 0.3% 2 (2) 0.2% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 肝機能異常 3 (3) 0.3% 2 (2) 0.2% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 免疫系障害 3 (3) 0.3% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 季節性アレルギー 3 (3) 0.3% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 感染症及び寄生虫症 81 (84) 8.4% 5 (5) 0.5% 10 (10) 10.0% 1 (1) 1.0% 31 (34) 8.5% 2 (2) 0.5% 気管支炎 16 (16) 1.7% 1 (1) 0.1% 3 (3) 3.0% 0 (0) 0.0% 6 (6) 1.6% 0 (0) 0.0% 鼻咽頭炎 16 (16) 1.7% 0 (0) 0.0% 6 (6) 6.0% 0 (0) 0.0% 6 (6) 1.6% 0 (0) 0.0% 口腔ヘルペス 8 (8) 0.8% 1 (1) 0.1% 1 (1) 1.0% 1 (1) 1.0% 3 (3) 0.8% 0 (0) 0.0% 胃腸炎 5 (5) 0.5% 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 2 (2) 0.5% 2 (2) 0.5% 肺炎 5 (5) 0.5% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 2 (2) 0.5% 0 (0) 0.0% 単純ヘルペス 4 (4) 0.4% 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 4 (4) 1.1% 0 (0) 0.0% 膀胱炎 3 (3) 0.3% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.3% 0 (0) 0.0% ウイルス性胃腸炎 3 (3) 0.3% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 2 (2) 0.5% 0 (0) 0.0% 外耳炎 3 (3) 0.3% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 扁桃炎 3 (3) 0.3% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 上気道感染 3 (3) 0.3% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.3% 0 (0) 0.0% 中耳炎 2 (2) 0.2% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 副鼻腔炎 2 (2) 0.2% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 2 (2) 0.5% 0 (0) 0.0% 急性副鼻腔炎 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 2 (2) 0.5% 0 (0) 0.0% 気管支肺炎 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% ヘルペス性状湿疹 1 (1) 0.1% 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 毛包炎 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% インフルエンザ 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 喉頭炎 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 肺炎球菌性肺炎 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 咽頭扁桃炎 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 細菌性肺炎 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 鼓膜炎 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% ノロウイルス性胃腸

炎 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0%

せつ 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.3% 0 (0) 0.0% 胃腸感染 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.3% 0 (0) 0.0% 咽頭炎 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.3% 0 (0) 0.0%

2.7.4-63




PBO 群 N=100

OP 群 N=365

有害事象副作用有害事象副作用有害事象副作用傷害，中毒及び処置合

併症 2 (2) 0.2% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 2 (2) 0.5% 0 (0) 0.0%

肋骨骨折 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 挫傷 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.3% 0 (0) 0.0% 関節捻挫 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.3% 0 (0) 0.0% 臨床検査 412 (751)

42.6% 159 (304)

16.4% 80 (203) 80.0%

39 (74) 39.0%

109 (139) 29.9%

33 (43) 9.0%

好中球数減少 83 (83) 8.6% 27 (27) 2.8% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 34 (34) 9.3% 13 (13) 3.6% 血中ブドウ糖増加 70 (70) 7.2% 14 (14) 1.4% 18 (18) 18.0% 2 (2) 2.0% 12 (12) 3.3% 1 (1) 0.3% 尿中蛋白陽性 53 (53) 5.5% 24 (24) 2.5% 18 (18) 18.0% 10 (10) 10.0% 22 (22) 6.0% 10 (10) 2.7% 尿中白血球陽性 42 (42) 4.3% 10 (10) 1.0% 8 (8) 8.0% 2 (2) 2.0% 16 (16) 4.4% 3 (3) 0.8% 単球百分率増加 38 (38) 3.9% 0 (0) 0.0% 31 (31) 31.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% ALT 増加 31 (31) 3.2% 20 (20) 2.1% 8 (8) 8.0% 4 (4) 4.0% 5 (5) 1.4% 3 (3) 0.8% リンパ球百分率増加 28 (28) 2.9% 11 (11) 1.1% 5 (5) 5.0% 2 (2) 2.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 白血球数減少 26 (26) 2.7% 15 (15) 1.5% 4 (4) 4.0% 2 (2) 2.0% 2 (2) 0.5% 1 (1) 0.3% 血中リン減少 24 (24) 2.5% 8 (8) 0.8% 2 (2) 2.0% 1 (1) 1.0% 1 (1) 0.3% 0 (0) 0.0% 尿中 β2-MG 増加 22 (22) 2.3% 19 (19) 2.0% 11 (11) 11.0% 10 (10) 10.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 尿中ブドウ糖陽性 21 (21) 2.2% 5 (5) 0.5% 2 (2) 2.0% 1 (1) 1.0% 8 (8) 2.2% 2 (2) 0.5% 尿中血陽性 18 (18) 1.9% 6 (6) 0.6% 1 (1) 1.0% 0 (0) 0.0% 2 (2) 0.5% 0 (0) 0.0% AST 増加 17 (17) 1.8% 15 (15) 1.5% 6 (6) 6.0% 4 (4) 4.0% 2 (2) 0.5% 2 (2) 0.5% 血中ビリルビン増加 17 (17) 1.8% 8 (8) 0.8% 7 (7) 7.0% 4 (4) 4.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 心電図 QT 延長 16 (16) 1.7% 2 (2) 0.2% 3 (3) 3.0% 0 (0) 0.0% 10 (10) 2.7% 0 (0) 0.0% リンパ球形態異常 15 (15) 1.5% 6 (6) 0.6% 6 (6) 6.0% 1 (1) 1.0% 1 (1) 0.3% 1 (1) 0.3% β-NAG 増加 14 (14) 1.4% 12 (12) 1.2% 5 (5) 5.0% 5 (5) 5.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 尿中赤血球陽性 13 (13) 1.3% 5 (5) 0.5% 1 (1) 1.0% 1 (1) 1.0% 6 (6) 1.6% 0 (0) 0.0% 総蛋白減少 12 (12) 1.2% 2 (2) 0.2% 6 (6) 6.0% 1 (1) 1.0% 2 (2) 0.5% 1 (1) 0.3% 尿中 α1-MG 増加 12 (12) 1.2% 11 (11) 1.1% 6 (6) 6.0% 6 (6) 6.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 尿中ケトン体陽性 11 (11) 1.1% 2 (2) 0.2% 2 (2) 2.0% 0 (0) 0.0% 2 (2) 0.5% 0 (0) 0.0% 尿中アルブミン陽性 10 (10) 1.0% 10 (10) 1.0% 6 (6) 6.0% 5 (5) 5.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% ヘモグロビン減少 10 (10) 1.0% 0 (0) 0.0% 2 (2) 2.0% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.3% 0 (0) 0.0% 血中ブドウ糖減少 9 (9) 0.9% 3 (3) 0.3% 2 (2) 2.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% LDH 増加 9 (9) 0.9% 9 (9) 0.9% 4 (4) 4.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 血中リン増加 9 (9) 0.9% 8 (8) 0.8% 4 (4) 4.0% 2 (2) 2.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 好酸球百分率増加 9 (9) 0.9% 4 (4) 0.4% 3 (3) 3.0% 1 (1) 1.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 血中尿素減少 8 (8) 0.8% 3 (3) 0.3% 4 (4) 4.0% 2 (2) 2.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% γ-GTP 増加 8 (8) 0.8% 5 (5) 0.5% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 2 (2) 0.5% 1 (1) 0.3% 血中 CK 増加 7 (7) 0.7% 6 (6) 0.6% 1 (1) 1.0% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.3% 1 (1) 0.3% 血中尿素増加 7 (7) 0.7% 6 (6) 0.6% 1 (1) 1.0% 0 (0) 0.0% 2 (2) 0.5% 1 (1) 0.3% 血中尿酸増加 7 (7) 0.7% 2 (2) 0.2% 4 (4) 4.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 好酸球数増加 6 (6) 0.6% 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.3% 0 (0) 0.0% 血小板数減少 5 (5) 0.5% 3 (3) 0.3% 3 (3) 3.0% 3 (3) 3.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% LDH 減少 4 (4) 0.4% 1 (1) 0.1% 2 (2) 2.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 血圧上昇 4 (4) 0.4% 0 (0) 0.0% 2 (2) 2.0% 1 (1) 1.0% 2 (2) 0.5% 1 (1) 0.3% ヘマトクリット減少 4 (4) 0.4% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 白血球数増加 4 (4) 0.4% 0 (0) 0.0% 2 (2) 2.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 血小板数増加 4 (4) 0.4% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% ALP 増加 4 (4) 0.4% 3 (3) 0.3% 2 (2) 2.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 血中アルブミン減少 3 (3) 0.3% 2 (2) 0.2% 2 (2) 2.0% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.3% 1 (1) 0.3% 血中カリウム減少 3 (3) 0.3% 2 (2) 0.2% 2 (2) 2.0% 1 (1) 1.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 拡張期血圧上昇 3 (3) 0.3% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 2 (2) 0.5% 0 (0) 0.0%

2.7.4-64




PBO 群 N=100

OP 群 N=365

有害事象副作用有害事象副作用有害事象副作用リンパ球数減少 3 (3) 0.3% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.3% 0 (0) 0.0% 好塩基球数増加 2 (2) 0.2% 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 抱合ビリルビン増加 2 (2) 0.2% 1 (1) 0.1% 1 (1) 1.0% 1 (1) 1.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 血中クロール増加 2 (2) 0.2% 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 総蛋白増加 2 (2) 0.2% 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 好中球百分率減少 2 (2) 0.2% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 好中球百分率増加 2 (2) 0.2% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% リンパ球百分率減少 2 (2) 0.2% 0 (0) 0.0% 1 (1) 1.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 尿中ウロビリン陽性 2 (2) 0.2% 2 (2) 0.2% 2 (2) 2.0% 2 (2) 2.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 血中カルシウム減少 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 血中クロール減少 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 血中クレアチニン増

加 1 (1) 0.1% 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.3% 1 (1) 0.3%

血中カリウム増加 1 (1) 0.1% 1 (1) 0.1% 1 (1) 1.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 収縮期血圧上昇 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 血中ナトリウム減少 1 (1) 0.1% 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 血中ナトリウム増加 1 (1) 0.1% 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% ヘマトクリット増加 1 (1) 0.1% 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% ヘモグロビン増加 1 (1) 0.1% 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 単球数増加 1 (1) 0.1% 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 赤血球数増加 1 (1) 0.1% 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 尿中 α1-MG 減少 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 2 (2) 2.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 代謝及び栄養障害 11 (11) 1.1% 3 (3) 0.3% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 3 (3) 0.8% 1 (1) 0.3% 食欲不振 7 (7) 0.7% 2 (2) 0.2% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 2 (2) 0.5% 1 (1) 0.3% 食欲減退 2 (2) 0.2% 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 痛風 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 低アルブミン血症 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 過小食 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.3% 0 (0) 0.0% 筋骨格系及び結合組織

障害 16 (17) 1.7% 1 (1) 0.1% 1 (1) 1.0% 0 (0) 0.0% 4 (4) 1.1% 1 (1) 0.3%

背部痛 5 (5) 0.5% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 3 (3) 0.8% 1 (1) 0.3% 関節痛 2 (3) 0.2% 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 筋肉痛 2 (2) 0.2% 0 (0) 0.0% 1 (1) 1.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 筋骨格硬直 2 (2) 0.2% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 側腹部痛 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 肋間筋肉痛 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 関節リウマチ 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 筋骨格系胸痛 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 四肢不快感 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 骨関節炎 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.3% 0 (0) 0.0% 神経系障害 32 (32) 3.3% 9 (9) 0.9% 6 (6) 6.0% 4 (4) 4.0% 8 (8) 2.2% 3 (3) 0.8% 浮動性めまい 16 (16) 1.7% 4 (4) 0.4% 2 (2) 2.0% 1 (1) 1.0% 1 (1) 0.3% 1 (1) 0.3% 頭痛 5 (5) 0.5% 0 (0) 0.0% 3 (3) 3.0% 3 (3) 3.0% 3 (3) 0.8% 1 (1) 0.3% 感覚鈍麻 2 (2) 0.2% 2 (2) 0.2% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 片頭痛 2 (2) 0.2% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.3% 0 (0) 0.0% 傾眠 2 (2) 0.2% 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 蟻走感 1 (1) 0.1% 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 錯感覚 1 (1) 0.1% 1 (1) 0.1% 1 (1) 1.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 血管迷走神経性失神 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.3% 0 (0) 0.0% 緊張性頭痛 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0%

2.7.4-65




PBO 群 N=100

OP 群 N=365

有害事象副作用有害事象副作用有害事象副作用睡眠の質低下 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 味覚消失 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.3% 1 (1) 0.3% 肋間神経痛 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.3% 0 (0) 0.0% 精神障害 6 (6) 0.6% 3 (3) 0.3% 2 (2) 2.0% 1 (1) 1.0% 1 (1) 0.3% 0 (0) 0.0% 不眠症 6 (6) 0.6% 3 (3) 0.3% 1 (1) 1.0% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.3% 0 (0) 0.0% 怒り 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 1 (1) 1.0% 1 (1) 1.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 腎及び尿路障害 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 失禁 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 生殖系及び乳房障害 4 (4) 0.4% 0 (0) 0.0% 1 (1) 1.0% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.3% 0 (0) 0.0% 月経困難症 2 (2) 0.2% 0 (0) 0.0% 1 (1) 1.0% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.3% 0 (0) 0.0% 月経前症候群 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 性器出血 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 呼吸器，胸郭及び縦隔

障害 11 (12) 1.1% 1 (1) 0.1% 3 (3) 3.0% 1 (1) 1.0% 7 (8) 1.9% 0 (0) 0.0%

鼻出血 2 (2) 0.2% 1 (1) 0.1% 1 (1) 1.0% 1 (1) 1.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 上気道の炎症 2 (2) 0.2% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 3 (3) 0.8% 0 (0) 0.0% 口腔咽頭痛 2 (2) 0.2% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 喘息 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.3% 0 (0) 0.0% 咽喉乾燥 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 喀血 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% アレルギー性鼻炎 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 季節性鼻炎 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 喘鳴 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 咳嗽 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 1 (1) 1.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 発声障害 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 1 (1) 1.0% 0 (0) 0.0% 2 (2) 0.5% 0 (0) 0.0% 湿性咳嗽 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.3% 0 (0) 0.0% 血管運動性鼻炎 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.3% 0 (0) 0.0% 皮膚及び皮下組織障害 27 (28) 2.8% 16 (16) 1.7% 2 (2) 2.0% 2 (2) 2.0% 3 (3) 0.8% 1 (1) 0.3% 発疹 8 (8) 0.8% 6 (6) 0.6% 1 (1) 1.0% 1 (1) 1.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 湿疹 4 (4) 0.4% 3 (3) 0.3% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 蕁麻疹 3 (3) 0.3% 2 (2) 0.2% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 薬疹 2 (2) 0.2% 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 脱毛症 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 水疱 1 (1) 0.1% 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 皮膚炎 1 (1) 0.1% 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% アトピー性皮膚炎 1 (1) 0.1% 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 皮下出血 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 多汗症 1 (2) 0.1% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% そう痒性皮疹 1 (1) 0.1% 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.3% 1 (1) 0.3% 小水疱性皮疹 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% ひび・あかぎれ 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 皮膚剥脱 1 (1) 0.1% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% ざ瘡 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.3% 0 (0) 0.0% 紅斑 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 1 (1) 1.0% 1 (1) 1.0% 1 (1) 0.3% 0 (0) 0.0% 血管障害 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.3% 0 (0) 0.0% 低血圧 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 1 (1) 0.3% 0 (0) 0.0%


2.7.4-66


表 2.7.4.7-5 海外臨床試験における死亡例の詳細 (申請パッケージに含まれるもの)

試験番号 BCX1812-201 試験名第 2 相重篤なインフルエンザ患者に対する静脈内投与試験添付資料添付資料 5.3.5.1-03 患者情報 60 歳，女有害事象名ウイルス性心筋炎

治療歴原疾患：インフルエンザ病歴：後壁心筋梗塞 (時期不明)

処置・経過

投与日＊ 60 歳の女性患者が高熱，頻脈のために午後に診察を受け，RAT 検査は陽性であった．48 時間～72時間前から具合が悪かった．患者は胸部左上に多少の疼痛があると訴えた．スクリーニング時の心

電図では，頻脈，”心房過負荷”が示されたが，虚血性の変化はなかった．胸部 X 線では，両下葉，

右中葉及び左肺小舌での集合を伴う両側性びまん性結節性浸潤が示された．左上葉への多少の拡大

がみられた．三日月徴候を伴った左肋骨横隔膜角の鈍化がみられた．この所見から滲出液が示唆さ

れた．心臓は球形の外観で，心胸比がわずかに増加していた．骨及び軟部組織の検査像は正常であっ

た．また，TB (結核) は除外すべきであると記録されている．スクリーニング時の大気下での酸素

飽和度：95%．スクリーニング時の追加臨床検査で上昇が示されたのは，ALT：41 U/L，AST：81 U/L，アルカリホスファターゼ：210 U/L，LDH：275 U/L．全血球算定で著しい減少が示されたのは，ヘ

モグロビン：71 g/L，ヘマトクリット：0.24，赤血球数：2.8 TI/L．白血球数：4.43 GI/L で正常，血

小板：256 GI/L．尿検査は，尿中血+1 であった以外は正常．試験に参加し，午後 8 時に治験薬の静脈内投与開始．投与 1 日後＊朝は安定していたが，ある時点で酸素飽和度が 72%に減少した．専門家との相談が検討されたが，

鼻カニューレから酸素が供給され，酸素飽和度は 94%に増加した．午後 8 時に，2 度目の治験薬が

静脈内投与された．軽度の乾性咳嗽が持続していた．心拍数：116-118 拍/分，呼吸数：16-20/分．

患者は運動可能で，軽快したと感じていた．投与 2 日後＊ (発現日) 朝は浴室に歩いて行き，気分は良好であった．8 時に看護師が患者の部屋に入った時，患者は無反

応で脈拍はなくベッドに横たわっていた．救急病棟から医師が呼ばれ，患者の死亡が宣告された．

蘇生は試みられなかった．病院で投与された薬剤は，paracetamol (投与日＊から投与 1 日後＊まで) と酸素だけである．死因はウイルス性心筋炎であった．治験責任医師は，盲検薬の分配担当者から，患者がペラミビル

400 mg 1 日 1 回 (1 日間) を投与されていたことを知らされた．治験プロトコルに従い，開鍵は音声

自動応答システム (IVRS：Interactive Voice Response System) を介さず実施された．投与 12 日後＊剖検が実施され，胸郭と横隔膜に淡黄色の滲出液が含まれていたことが示された．右肺には癒着，

うっ血，浮腫があり，硬結していた．左肺にも癒着があり，硬化していた．心臓と心膜の検査では，

冠動脈及び大動脈のアテロームによる狭窄，左心室後方の広範囲にわたる線維化が認められた．頭

部，頚部，腹部及び脊椎は全て正常であった．死因は，虚血性心疾患を持つ女性に起こった気管支

肺炎と報告された．肺と心筋組織から採取された標本の組織学的検査が実施された．どちらの標本

にも細菌性肺炎の徴候がないことが示された．線維化及び筋肥大と共に，以前からの後壁心筋梗塞

の徴候が確認された．心筋の非特異的な慢性炎症性浸潤がみられ，これはウイルス性心筋炎に関連

があるかもしれない．担当医意見治験責任医師は，推定される病因のウイルス性心筋炎は治験薬には関連がない

依頼者意見担当医の意見に同意します．解剖所見からも当該事象はインフルエンザの合併症と考えられ，治験

薬との関連性はないと考えられる．

2.7.4-67



表 2.7.4.7-6 海外臨床試験における死亡例の詳細 (申請パッケージに含まれないもの)

試験番号 BCX1812-211 試験名第 2 相低用量筋肉内投与試験添付資料該当無し患者情報 46 歳，女有害事象名髄膜炎

治療歴原疾患：インフルエンザ病歴：僧帽弁逸脱 (19■年■月)，乳癌 (20■年■月)，非喫煙者

処置・経過

投与前日＊ 46 歳の女性が治験 BCX1812-211 に参加．RAT 検査：インフルエンザ A 型徴候陽性．投与日＊ 8:00～8:04 治験薬 (1 回 300 mg，1 日間) による治療を受けた．この時の患者の容態は，重度の咽喉痛，咳嗽，

体のあちこちの痛み，頭痛．患者の評価による日常活動の動作可能度：3 (0 から 10 までの尺度)．患者が自分で計測した体温では，19 時の時点では発熱はなかった．投与 2 日後＊診療所で診察を受け，この朝は，重度の咳嗽，中等度の鼻閉，その他の症状は軽度であった．臨床

検査結果は，白血球数：5.82，好中球：58%．尿検査は，血液：2+，蛋白：陰性．患者の評価によ

る日常活動の動作可能度：5．投与 5 日後＊診療所で診察を受け，この朝は，鼻閉，咳嗽，体のあちこちの痛みは中等度であったが，頭痛と疲

労は軽度であった．臨床検査結果は，白血球数：8.31，好中球：67%．尿検査は，血液：陰性，蛋

白：陰性．患者の評価による日常活動の動作可能度：6．治験責任医師は，鼻閉と両側肺低音性連続

性ラ音に基づき，副鼻腔炎及び気管支炎の推定診断をした．投与 6 日後＊患者の日記によると，日常活動の動作可能度：8．投与 7 日後＊患者の日記によると，日常活動の動作可能度：7．投与 8 日後＊診療所で診察を受け，この朝は中等度の鼻閉，その他は全て，症状がないか軽度であった (頭痛は

軽度)．体温：摂氏 36.8 度．治験責任医師は，推定診断された副鼻腔炎と気管支炎は，まだ持続し

ていると記録した．投与 10 日後＊ 9:00 患者は治験責任医師に連絡をとり，"やや失見当識の状態で，まだ頭痛を訴えていた"．また，"イン

フルエンザ症状は軽快しており，発熱の訴えはなかった"と報告している．有害事象として頭痛と嘔

吐が記録された．診療所で診察を受け，バイタルサインは以下のとおり．血圧：100/70，体温：摂

氏 36.8 度，心拍数：90/分，呼吸数：20/分．片頭痛，髄膜刺激症状の診断が考慮された．頭痛の経

験的な治療法として，筋肉内 diclofenac 75 mg と ketorolac 20 mg が投与された． 16:00 患者の夫から治験責任医師に電話があり，患者はずっと頭痛を訴えており，失見当識になったと報

告を受け，患者は診療所に運ばれた．治験責任医師は，患者が半昏睡状態で落ち着きがなく，浅呼

吸であったと記録している．血圧：120/70，体温：摂氏 36.7 度，脈拍：110/分．瞳孔は両目とも 3 mmで，反応しなかった．項部硬直が発現しており，患者は挿管され，南アフリカの Potchefstroom にあ

る診療所に救急車で搬送された．治験責任医師は，患者の容態と，暫定的な診断は髄膜刺激症状/髄膜炎であること，患者が病院に送られたことを，電話で治験依頼者 (BioCryst) に報告した．

BioCryst は Encorium に報告した． (患者は集中治療室に入院し，M.J.Kleynhans 医師の治療を受けた．医師は，患者がこれまで治験薬

によるインフルエンザ治療を受け，過去 2 日間は軽快していたことに留意した．この日の朝は，患

者は気分が良くなく，頭痛があったことにも留意した．13 時 0 分に重度の頭痛が発現し，その後 16時 0 分に錯乱が発現し，18 時 30 分に挿管され病院に運ばれた)

2.7.4-68



表 2.7.4.7-6 海外臨床試験における死亡例の詳細 (申請パッケージに含まれないもの) (続き 1)

処置・経過

18:30 集中治療室に到着した時，バイタルサインは，体温：摂氏 38.3 度，心拍数：145/分，昏睡状態で，

反応がなかった．左側の不全片麻痺，更に除皮質運動，眼球偏位，頚部硬直が認められた．脳の CTスキャン (翻訳された報告) では重度の汎副鼻腔炎，頭蓋内圧上昇が示されたが，膿瘍もしくは梗

塞はなかった．臨床検査結果は次のとおり．白血球数：9.05，好中球：91%．ヘモグロビン：13.8 gm，血小板：198 k，クレアチニン：わずかに上昇，重炭酸塩：15 mEq/L に減少．胸部 X 線写真は正常．髄膜炎?と診断され，静脈内 rocephin 2.0 gm (20 時 30 分)，静脈内 solucortef 100 mg，静脈内 decadron 8 mg，chloramphenicol 1 gm (21 時 30 分) が投与され，機械的換気が開始された． 20:35 左瞳孔：5 mm で反応なし，右瞳孔：3 mm で反応あり． 22:00 低血圧 (64/37) が示され，静脈内 dobutrex の投与が開始された． 22:15 34/分で徐脈が示され，静脈内 atropin が投与された．そのすぐ後，心停止が起こり，心臓マッサージと adrenaline 投与により蘇生した． 22:30 心室性頻脈が起こり，瞳孔は散大固定． 22:50 心停止が起こったが，蘇生は行われなかった．家族は剖検を断った．患者と密接な接触をした病院職員に，予防のため直ちに Ciprofloxacin (500 mg) を投与した．

Kleynhans 医師は，"患者の死は突然であった．頭蓋内圧上昇から突然に起こった．"と述べている．

集中治療室に入院中，血液培養が行われた．正確には記録されていないが，これらの血液培養は，

静脈内 Rocephin 投与後に行われたようであり，24 時間目と 5 日目の好気生育と嫌気的生育の血液

培養の結果は陰性であった．頭蓋内圧の上昇のため，髄液の生前採取は実施しなかった．担当医意見治験責任医師は，当該事象との因果関係は「関連なし (unlikely)」と報告している．

依頼者意見髄膜炎，脳炎の所見と考えられるが，それらと診断するための髄液検査などの検査はされていない．

インフルエンザの症状として発熱は消失していたものの頭痛は軽度ながら継続していること，診断

に至る最終的検査がなされていないことなどから本薬と有害事象との因果関係は不明と考える．

2.7.4-69


試験番号該当なし試験名 Compassionate Use 添付資料該当なし有害事象名菌血症患者情報 40 歳，女

治療歴原疾患：インフルエンザ病歴：急性リンパ性白血病 (発現時期不明)，非血縁者間幹細胞移植 (20■年■月■日)，B 型肝炎 (発現時期不明)，移植片対宿主病 (発現時期不明)，サイトメガロウイルス抗原陽性 (発現時期不明)

処置・経過

20■年■月■日付けで治験依頼者が Dr. ■■■ ■■■■からの依頼を受領し，■■■保健省による

承認後，40 歳韓国人女性 (生年月日：19■年■月■日) が peramivir の静脈内注射による緊急処置を

許可された．投与 2 ヶ月前＊咳嗽悪化．投与 32 日前＊肺炎と診断された．投与 30 日前＊鼻咽頭スワブが採取され，インフルエンザ A であった．吸入 zanamivir 及び levofloxacin を投与．投与 20 日前＊肺炎が悪化し，挿管及び換気を必要とした．投与 19 日前＊持続性のインフルエンザ A/H1N1 感染と判明した．インフルエンザ分離株からノイラミニダーゼ

H274Y 変異を有することが判明した．投与 15 日前＊患者は oseltamivir (投与 15 日前＊に投与) 及び amantadine (投与 4～15 日前＊に投与) 投与による抗

ウイルス療法を受けたが，引き続きウイルスの排出の所見がみられた．投与日＊身体所見体重 50 kg 鎮静及び麻痺状態，振動換気, Fi02 55% 体温 37 (ax)，心拍数 117，血圧 135/91．クッシング様，輻輳反射正常胸部可動域対称，両側胸腔チューブ留置，上胸部及び上腕部の皮下気腫腹部：軟らかい，圧痛なし，腸音あり直腸チューブ及びフォーリーカテーテル留置 18 時 30 分，peramivir の静脈内注射 (4 mg/kg， 1 日 2 回) を開始．投与 1 日後＊ (発現日) 酸素需要量が増加し，白血球数は低下した．以降 36 時間にわたり，再発性敗血症を示唆する低血圧

及び乳酸値上昇を認めた．心停止時の蘇生において十分な注意を払うことが決定された．投与 3 日後＊午前 5 時，心停止が発現．蘇生できず．投与 1 日後＊にサンプリングした血液培養で中心静脈ライン関連感染による緑膿菌陽性と報告され

た． peramivir 投与前後のウイルス価及び血漿中 peramivir 濃度分析を含む追加の臨床検査値情報を受領

する予定である．

担当医意見投与 1 日後＊にサンプリングした血液培養で中心静脈ライン関連感染による緑膿菌陽性と報告され

た．当該事象と本薬との因果関係について関連なしと評価している．依頼者意見緑膿菌感染症であることが明白であり，本剤とは関連なく，偶発症であると考えられる．

2.7.4-70




試験番号該当なし試験名 Compassionate Use 添付資料該当なし有害事象名敗血症性ショック，シュードモナス菌性肺感染患者情報 58 歳，男

治療歴原疾患：インフルエンザ病歴：腎血管炎及び肺血管炎 (投与 5 ヶ月～投与 14 日前＊)，市中感染性肺炎 (投与 14 日前＊より)，急性腎不全 (投与 14 日前＊より)，呼吸不全 (投与 8 日前＊より)

処置・経過

20■年■月■日付けでスポンサーが Dr. ■■■ ■■■からの依頼を受領し，■■■保健省による

承認後，58 歳男性 (生年月日：19■年■月■日) が peramivir の静脈内注射による緊急処置を許可さ

れた．投与 5 ヶ月前＊患者は抗好中球細胞質抗体(cANCA)関連の肺血管炎及び腎血管炎と診断され，cyclophosphamide 及

び prednisone にて治療されていた．投与 14 日前＊市中感染性肺炎及び急性腎不全のため，■■■■病院に入院．投与 8 日前＊進行性の呼吸不全を発現し，集中治療室への搬送，挿管，機械的人工換気を必要とした．気管支肺胞洗浄 (BAL) が実施され，黄色ブドウ球菌，アスペルギルス・フミガーツス及びインフ

ルエンザウイルス抗原が検出され，培養で陽性であった．インフルエンザウイルス感染は，oseltamivir 耐性を示すノイラミニダーゼ変異を有するインフルエ

ンザ A/H1N1 によるものであった．投与前日＊静脈内投与治療のため peramivir 使用が要請され，スポンサーが peramivir を提供した．投与日＊あとに予定されていた血液透析治療前に，peramivir を初回投与 (1 回 180 mg)．投与 1 日後＊同日朝，患者は敗血症性ショックと疑われる症状を発現した．新たな肺浸潤が認められ，meropenem治療が開始された．2 回目の peramivir 静脈内投与を実施．血液透析は実施されなかった．その後，患者は進行性ショックのため死亡．投与日＊に採取した気管吸引物培養で緑膿菌を検出し

た．剖検は実施されず．患者は急性腎不全のため血液透析を受けていた．治験責任医師に推奨された peramivir の投与法は，

血液透析治療前に 3 mg/kg の 1 回静脈内投与 (2-3 時間) であった (透析後の peramivir 投与はなし)．担当医意見治験責任医師は，当該事象は peramivir と関連がないと判断した．

依頼者意見患者の基礎疾患及び cyclophosphamide 及び prednisone による易感染性が細菌感染及びショックを誘

発したと考えられ，本剤との因果関係を否定できると考える．

2.7.4-71



表 2.7.4.7-7 安全性評価試験におけるその他の重篤な有害事象発現例の詳細

(オセルタミビルリン酸塩群)

試験番号 ■15T0631 試験名第 3 相静脈内単回投与試験添付資料 5.3.5.1-02 有害事象名肺炎患者情報地域：日本

民族 Not Hispanic or Latino，人種 Asian 40 歳，男性，身長 166.8 cm，体重 56.0 kg，外来喫煙の有無：以前喫煙していた，飲酒歴：たまに飲むインフルエンザワクチン接種：12 ヵ月以内なし

病歴なし経過投与日＊迅速診断にてインフルエンザ A 型と診断され，治験登録 (インフルエンザ発症 24～36

時間後，体温 39.6°C，インフルエンザ合計スコア 14 点，活動の評価 3 点)．治験薬投

与開始．投与 1 日後＊Visit 2 来院．解熱し，楽になったとの訴えあり．午後より左耳痛発現．投与 2 日後＊Visit 3 来院．39°C 台の発熱持続．耳鏡実施するが中耳異常なし．嘔気に対し，プリ

ンペラン錠 5 処方．投与 3 日後＊患者より電話にて左耳痛，発熱が持続しており，アセトアミノフェンを服用しても

改善しないとの連絡があり，耳鼻科受診を勧めた．投与 4 日後＊左耳痛持続のため耳鼻科受診．副鼻腔及び中耳に異常がなく，耳痛の原因は発熱に

伴う側頭動脈拡張による偏頭痛ではないかと診断された．その後，治験実施医療機関

にてカロナール錠 200 を追加処方．投与 5 日後＊症状改善せず，総合病院受診．胸部単純 X 線所見「右肺に浸潤影」，胸部 CT 所見「両

側非区域性にスリガラス影，所々に consolidation を伴う」，臨床検査結果よりインフル

エンザ後の細菌性肺炎と診断され，治療のため入院．入院時より，点滴 (ユナシン S 1.5 ｇ×4)，ネブライザー (メプチン吸入液 0.01%，ブロムヘキシン塩酸塩吸入液 0.2%，

生理食塩水)，投薬 (クラリシッド錠 400 mg 2×，メジコン散 45 mg 3×，ムコダイン

錠 1500 mg 3×) を行う．治験中止 (治験薬の投薬は投与 4 日後＊にて終了)．投与 11 日後＊肺炎による炎症反応ほぼ正常化したが，入院中に肝機能障害が発現した．肺炎治療

に使用された薬剤 (抗菌剤) による薬剤性肝障害と診断された．自覚症状はなく，外

来通院にて経過観察となり，退院した．治験薬ペラミビルプラセボ，点滴静注，投与日＊ 11:50 投与開始，投与日＊ 12:14 投与終了

オセルタミビルリン酸塩 75 mg/回，1 日 2 回，経口投与，5 日間＊

担当医意見インフルエンザ感染後に関連してみられる細菌による二次感染と考えられ，治験薬との因果関係

はないと判断した．依頼者意見インフルエンザに感染症を合併した結果である．本剤と肺炎との関連性はない．

2.7.4-72





表 2.7.4.7-7 安全性評価試験におけるその他の重篤な有害事象発現例の詳細

(オセルタミビルリン酸塩群) (続き)

試験番号 ■15T0631 試験名第 3 相静脈内単回投与試験添付資料 5.3.5.1-02 有害事象名嘔吐

患者情報

地域：台湾民族 Not Hispanic or Latino，人種 Asian 32 歳，男性，身長 168.0 cm，体重 67.0 kg，外来喫煙の有無：なし，飲酒歴：なしインフルエンザワクチン接種：12 ヵ月以内なし

病歴胃食道逆流性疾患 (発現日不明)，十二指腸潰瘍 (20■年より)

経過

投与日＊悪寒 (発汗はなし) を伴う高熱が発現．他に全身の筋肉痛及び関節痛，頭痛，浮動性

めまい，黄色の痰を伴う咳及び鼻閉が認められた．投与 1 日後＊当日の朝，症状が認められたため治験責任医師の病院を受診．インフルエンザであ

ると判明した．患者は治験に参加した (インフルエンザ発症 36～48 時間後，体温

38.5°C，インフルエンザ合計スコア 8 点，活動の評価 6 点)．インフルエンザ及びその

他の症状の治療のため，17 時 25 分に治験薬を経口投与し，更に 17 時 30 分から 17 時

50 分まで治験薬を静脈内投与した． 18 時 31 分に嘔吐を発現した．患者の状態が改善したため，外来診療から帰宅した．

19 時 30 分及び 20 時 30 分に，自宅にて高熱 (39°C) を伴う重篤な嘔吐を発現した．

20 時 58 分，嘔吐を繰り返した．治験実施施設の緊急治療室を訪れた．意識消失はな

く，同日同施設に入院した．21 時 05 分，Primperan (Metoclopramide) 10 mg (点滴静注) 及び Keto (Ketorolac) 30 mg (筋注) を投与した．Primperan 10 mg (点滴静注，8 時間毎) 及び Strocaine (Oxethazaine 5 mg, Polymigel 244 mg) 1 錠 (1 日 4 回) を投与した．イン

フルエンザ症状は改善した．嘔吐物には摂取した食物がみられ，血液が線状に付着していた．患者は最近友人宅に

て発熱者との接触があったが，最近の旅行歴はなく，昨年インフルエンザの予防接種

を受けなかった．投与 2 日後＊9 時 45 分，体温 38.8 度．paracetamol 及び dihydrocodeine (Paramol) 配合薬 1 錠を経

口投与．17 時 50 分，咽喉痛を訴えた．paracetamol 及び dihydrocodeine 配合薬 1 錠を

経口にて再投与した．嘔吐を 1 回認めた．線状の血液の付着はみられなかった．

投与 3 日後＊熱は下がった．嘔吐を 1 回認めた．線状の血液の付着はみられなかった．投与 4 日後＊10 時 00 分，症状は改善．嘔吐は認められず．投与 5 日後＊回復し，退院．退院時の処方薬は，臍周囲痛のための oxethazaine (Strocaine) 1 錠 (1

日 4 回)，胃腸障害のための dimethylpolysiloxane (Gasnone) 1 錠 (1 日 4 回)，痰のため

の ambroxol hydrochloride (Axol) 30 mg (1 日 4 回) であった．投与 6 日後＊治験薬の最終投与を受けた．臍周囲痛は回復．患者は oxethazaine ，

dimethylpolysiloxane，及び ambroxol hydrochloride を 2 錠服用した．投与 21 日後＊投与 4 日後＊以降，嘔吐は認められていない．臍周囲痛は非重篤事象と評価された．

治験薬ペラミビルプラセボ，点滴静注，投与日＊ 17:30 投与開始，投与日＊ 17:50 投与終了オセルタミビルリン酸塩 75 mg/回，1 日 2 回，経口投与，5 日間＊

担当医意見

治験責任医師は，嘔吐は入院のため重篤であるとし，治験薬との因果関係は否定できないと考え

た．また，治験責任医師は，患者が胃食道逆流性疾患 (発現日不明) 及び十二指腸潰瘍 (20■年～) を有しており，報告時に継続中であったことに注意している．治験責任医師は，患者が治験薬の静脈内投与後に嘔吐を発現したと判断している．胃腸障害は治

験参加前には認められていない．嘔吐は治験薬に関連があるかもしれないと推測される．治験薬投与後，臍周囲痛が発現．嘔吐も認められた．事象は治験薬によるものである可能性が高

く，十二指腸潰瘍及び GERD と関連している可能性は低い．患者が治験薬を投与された外来を受

診したときには，上記症状についての訴えはなかった．したがって，症状は本治験薬と関連があ

るかもしれない．

依頼者意見合併症やインフルエンザの影響も考えられるが，本剤投与後であり，時間的経過から，本剤の関

与の可能性も否定できない．

2.7.4-73＊投与開始日を基準に日数に置き換え


表 2.7.4.7-8 海外臨床試験でのその他の重篤な有害事象発現例の詳細

(ペラミビルとの因果関係が否定されなかった症例)

試験番号 BCX1812-201 試験名第 2 相重篤なインフルエンザ患者に対する静脈内投与試験添付資料 5.3.5.1-03 有害事象名下痢患者情報 43 歳，男

治療歴

原疾患：インフルエンザ病歴：HIV 感染 (20■年～継続中)，薬物過敏症 (bactrim，20■年■月■日～継続中)，薬物過敏症 (sustiva，20■年■月■日～継続中)，高血圧 (発現日不明～継続中) 併用薬：MOXIFLOXACIN (20■年■月■日～20■年■月■日)，ATENOLOL (20■年■月■日～継

続中)，TENOFOVIR (20■年■月■日～継続中)，LAMIVUDINE (20■年■月■日～継続中)，ZIDOVUDINE (20■年■月■日～継続中)，IBUPROFEN (20■年■月■日～20■年■月■日)，PARACETAMOL (20■年■月■日～20■年■月■日)

処置・経過

----/--/-- 最新の CD4 陽性リンパ球数：915/mm3．投与日＊スクリーニング時，患者は RAT 検査でインフルエンザ A に陽性であった．大気下での酸素飽和度

は 94%，体温は華氏 102 度と記録された．症状の発現は，スクリーニングの 36-48 時間前であっ

た．スクリーニングの臨床検査サンプルは 16 時 25 分に採取され，血液学的検査及び化学的検査

の検体では，尿酸：10.8 mg/dL (グレード 2) を除いて，全てが正常範囲内もしくはグレード 1 で

あった．胸部 X 線写真は，肺炎の可能性を示していると報告され，moxifloxacin 400 mg/日の投与

が開始された．患者は試験に参加し，治験薬の投与を受けた．投与 2 日後＊ (発現日) 患者は退院できる状態になっていると判断され，治験薬は外来で継続する予定であったが，その

朝，新たに下痢の発現が記録され，入院を延長することが決定された．17 時 09 分の時点で，液

状下痢の排便が 5 回起こっていた．便のクロストリジウム・ディフィシレ毒素検査が実施された．投与 3 日後＊退院時，化学的検査の検体は，正常範囲内かグレード 1 であった．血液学的検査では，白血球数

上昇：21.9 K，好中球：74%が示された．患者は退院した．投与 14 日後＊治験施設での最終診察時には，血清尿酸：7.7 mg/dL (正常範囲) であった．投与 16 日後＊に治験医師より追加情報を入手．便のクロストリジウム・ディフィシレ毒素検査は陰性と報告された．投与 5 日後＊退院後の報告によると，この日までグレード 2 の下痢が持続していた．経口薬剤の服用時と下痢の症状を患者が関連付けていたことから，持続する下痢は，治験薬の経

口 oseltamivir/プラセボに起因するかもしれないと評価された．治験責任医師は，下痢は治験薬 (経口 oseltamivir/プラセボ) に関連しているかもしれないと判断し

た．治験責任医師は治験薬を開鍵しなかったが，治験依頼者は，当該 SAE (重度の下痢) の報告要件を

正確に究明するためにその薬剤を開鍵した．患者は peramivir 400 mg の静脈内投与及び oseltamivirプラセボの経口投与に無作為に割り付けられていた．

担当医意見

経口薬剤の服用時と下痢の症状を患者が関連付けていたことから，持続する下痢は，治験薬の経

口 oseltamivir/プラセボに起因するかもしれないと評価された．治験責任医師は，下痢は治験薬 (経口 oseltamivir/プラセボ) に関連しているかもしれないと判断し

た．治験責任医師は，SAE [重篤有害事象] 報告書の治験薬との関連性を，”関連あるかもしれない”

に変更した．

依頼者意見モキシフロキサシンによる関与を強く疑っていたが，菌交代症の所見もなく，peramivir であるこ

とが明確になり本剤の関与を否定できないと考える．

2.7.4-74




表 2.7.4.7-9 比較対照試験におけるその他の重要な有害事象の発現症例 (ペラミビル群) の詳細

(第 2 相静脈内単回投与試験)

性別年齢 (歳)

有害事象名 PT (記載用語)

程度重篤区分

因果関係発現時期

(日) 転帰

消失時期 (日)

治験薬の処置治験薬以外の処置

300 mg 群

024-3 男 27

白血球数減少 (白血球数減少)

軽度非重篤

関連なし 3 回復 12 該当せず

無

062-2 女 60

白血球数減少 (白血球減少)

軽度非重篤

関連あるか

もしれない 3 回復 16 該当せず

無

078-1 女 20

白血球数減少 (白血球数低下)

軽度非重篤


無

079-6 男 25


軽度非重篤

関連あるか

もしれない 3 不変 1 該当せず

無

093-2 男 50


中等度

非重篤

関連あるか


無

153-4 男 26

血小板数減少 (血小板数減少)

軽度非重篤

関連あるか


無

157-1 男 32

心電図 QT 延長 (QTcF 延長)

高度非重篤

関連あるか


無

161-4 女 46


軽度非重篤

関連あるか


無

162-4 女 43


軽度非重篤

関連あるか


無

175-1 女 29


軽度非重篤

関連あるか


無

186-3 女 36

心電図 QT 延長 (QTcF の延長)

高度非重篤

関連なし 3 軽快 22 該当せず

無

200-4 女 40


軽度非重篤

関連あるか


無

2.7.4-75


表 2.7.4.7-9 比較対照試験におけるその他の重要な有害事象の発現症例 (ペラミビル群)

の詳細 (第 2 相静脈内単回投与試験) (続き)

性別年齢 (歳)


程度重篤区分


(日) 転帰

消失時期 (日)


600 mg 群

011-2 女 53


軽度非重篤


無

031-4 男 28


軽度非重篤


無

044-1 男 61


中等度

非重篤関連なし 3 回復 17

該当せず無

049-4 男 26


軽度非重篤


無

062-3 男 37

血中クレアチニン増加 (血清クレアチニン上昇)

高度非重篤

関連あるか


無

129-3 男 46

血中ブドウ糖増加 (血糖上昇)

高度非重篤


無

139-6 女 31


軽度非重篤

関連あるか


無

148-4 男 22


軽度非重篤

関連あるか


無

153-2 女 59

心電図 QT 延長 (QTc 延長)

高度非重篤


無

163-3 女 24


軽度非重篤

関連あるか


無

175-2 女 27


軽度非重篤

関連あるか


無

183-6 女 25


軽度非重篤

関連あるか


無

2.7.4-76



(第 3 相静脈内単回投与試験)

性別年齢 (歳)


程度重篤区分


(日) 転帰

消失時期 (日)


300 mg 群

002-2 女 30

好中球数減少 (neutropenia)

高度非重篤

関連あるか

もしれない 3 回復 6 継続無

003-2 女 60

気管支肺炎 (bronchopneumonia)

中等度


中止有

022-1 女 54

血中ブドウ糖増加 (Sugar blood level increased)

高度非重篤

関連なし 3 軽快 7 継続無

055-1 男 24

肝機能異常 (Hepatic function disorder)

軽度非重篤

関連あるか

もしれない7 回復 37

該当せず無

064-5 女 30

好中球数減少 (neutrophil count decreased)

高度非重篤


無

067-5 女 55

唾液腺痛 (parotid pain)

中等度


中止有

077-2 男 30

歯肉痛 (Gingival pains)

中等度


該当せず有

078-1 女 55

心電図 QT 延長 (Electrocardiogram QTc interval prolonged)

高度非重篤


無

079-5 男 46

血小板数減少 (Platelets decreased)

中等度

非重篤

関連あるか


継続無

091-6 女 37

肺炎球菌性肺炎 (pneumonia)

中等度


該当せず有

尿中ブドウ糖陽性 (Urine sugar positive)

高度非重篤

関連なし 3 回復 6 継続無

106-4 女 45 血中ブドウ糖増加

(Blood sugar increased) 高度非重篤


151-2 男 44

血中 CK 増加 (CK increased)

高度非重篤

関連あるか


165-2 女 44

心電図 QT 延長 (Electrocardiogram QT corrected interval prolonged)

高度非重篤

関連なし 8 不変 31 該当せず

無

184-6 女 44

白血球数減少 (White blood cell count decreased)

中等度


継続無

186-1 男 28

尿中血陽性 (blood urine present)

高度非重篤


209-5 女 36

急性副鼻腔炎 (left acute maxillary sinusitis)

中等度


該当せず有

218-6 男 40

唾液腺腫大 (swelling of right submandibular gland)

中等度


継続有

232-6 男 38

気管支炎 (acute bronchitis)

中等度


該当せず有

2.7.4-77



(第 3 相静脈内単回投与試験) (続き 1)

性別年齢 (歳)


程度重篤区分


(日) 転帰

消失時期 (日)


300 mg 群

240-4 男 32

鼻咽頭炎 (common cold)

中等度


該当せず有

260-1 女 31

好中球数減少 (Neutrophil decreased)

高度非重篤


無

302-3 男 53

血中リン減少 (Blood phosphorus decreased)

高度非重篤


無

427-4 女 31

白血球数減少 (Leukocytes decreased)

中等度


該当せず無

430-1 男 59

筋肉痛 (Myalgia)

高度重篤

関連なし 1 回復 4 継続有

473-6 女 35

好中球数減少 (Neutrophil count decrease)

高度非重篤

おそらく関

連あり 3 回復 6 継続無

681-6 男 27

心電図 QT 延長 (QTc prolongation)

高度非重篤


無リンパ球数減少 (Lymphocyte count decrease)

高度非重篤


693-2 女 44

血中リン減少 (Phosphate decrease)

高度非重篤


693-5 男 47

心電図 QT 延長 (QTc prolongation)

高度非重篤


無

699-6 女 32

心電図 QT 延長 (v4 QTC prolong)

高度非重篤

関連なし 7 不変 1 該当せず

無

719-5 女 50

ヘモグロビン減少 (v3 hemoglobin decrease)

高度非重篤

関連なし 3 不変 12 継続無

721-5 女 40

白血球数減少 (Leukocytes decrease)

中等度


継続無

728-4 男 30

ALT 増加 (elevation of ALT)

高度非重篤


無

736-6 女 47

発疹 (Skin rash)

中等度

非重篤

おそらく関

連あり 2 回復 2 中止有

739-4 女 47

肺炎 (Pneumonia)

高度重篤

関連なし 3 回復 4 継続有

2.7.4-78




性別年齢 (歳)


程度重篤区分


(日) 転帰

消失時期 (日)


600 mg 群発疹 (rash)

中等度

非重篤

関連あるか

もしれない 3 回復 7 中止有

009-3 男 61 心電図 QT 延長

(QTc interval prolonged) 高度非重篤


011-6 男 36

尿中ブドウ糖陽性 (Glucose urine positive)

高度非重篤


023-4 女 50

ヘモグロビン減少 (hemoglobin decreased)

高度非重篤


無

027-1 女 35

尿中血陽性 (Urinary occult blood positive)

高度非重篤

関連あるか


033-6 女 69


中等度

非重篤

関連あるか


040-4 男 31


中等度

非重篤

関連あるか

もしれない 3 軽快 6 継続無

白血球数減少 (WBC decreased)

中等度

非重篤

関連あるか


052-5 女 23

好中球数減少 (Neutrophil count decreased)

高度非重篤

おそらく関

連あり 3 回復 14 継続無

膀胱炎 (cystitis)

中等度


該当せず有

血中リン減少 (blood phosphorus decreased)

高度非重篤


血小板数減少 (platelet count decreased)

中等度


継続無

053-2 女 45

血中ブドウ糖増加 (sugar blood level increased)

高度非重篤


056-1 女 25


高度非重篤

おそらく関

連あり 3 軽快 5 継続無

083-5 男 28

γ-GTP 増加 (gamma GTP increased)

高度非重篤

関連あるか

もしれない 3 軽快 13 継続無

095-1 女 58


高度非重篤

関連あるか


101-2 女 20

リンパ球数減少 (Lymphocyte count decreased)

高度非重篤


102-5 男 29


高度非重篤


無

2.7.4-79




性別年齢 (歳)


程度重篤区分


(日) 転帰

消失時期 (日)


600 mg 群

109-2 女 23


高度非重篤

関連あるか


白血球数減少 (WBC count decreased)

中等度

非重篤

関連あるか



高度非重篤

関連あるか

もしれない 3 回復 6 継続無 126-1

女 22

扁桃炎 (Acute purulent tonsillitis)

中等度


該当せず有

154-3 男 40

関節痛 (gonalgia(rt))

中等度

非重篤

関連あるか


中止有

157-3 男 61

尿中ブドウ糖陽性 (urine sugar positive)

高度非重篤


171-5 女 33


高度非重篤

関連あるか


173-2 女 37

リンパ球数減少 (Lymphocyte decreased)

高度非重篤


無

176-3 女 39

中耳炎 (tympanitis)

中等度


継続有

186-6 女 60


高度非重篤


189-2 男 26

気管支炎 (Bronchitis acute)

中等度


継続有

198-4 男 60

血圧上昇 (Blood pressure increased)

高度非重篤


肺炎 (pneumonia)

中等度


中止有

209-1 男 62

血中リン減少 (Blood phosphorus decreased)

高度非重篤

関連あるか


212-3 男 36

白血球数減少 (white blood cell decreased)

中等度

非重篤関連なし 3 軽快 5

継続無

225-4 男 32

心電図 QT 延長 (Electrocardiogram QT correctedinterval prolonged)

高度非重篤


無

226-4 女 30


高度非重篤


2.7.4-80




性別年齢 (歳)


程度重篤区分


(日) 転帰

消失時期 (日)


600 mg 群

233-5 男 22


中等度

非重篤関連なし 3 軽快 5

継続無

240-2 女 58

鼻咽頭炎 (common cold)

中等度


中止有


高度非重篤


244-5 女 29

尿中ケトン体陽性 (Urine Ketone body present)

高度非重篤


無

447-2 男 32


高度非重篤


461-6 女 48

心電図 QT 延長 (QTc Prolongation)

高度非重篤


474-2 男 43


高度非重篤


676-1 男 36

心電図 QT 延長 (QTC prolongation)

高度非重篤

関連あるか

もしれない9 不変 1

該当せず無

685-6 女 40

尿中蛋白陽性 (protein in urine is increased)

高度非重篤


無

698-4 女 50

収縮期血圧上昇 (systolic blood pressure increase of v1)

高度非重篤

関連なし 1 不変 14 継続無

700-2 男 41

湿疹 (Eczema)

中等度

非重篤

おそらく関

連あり 3 不変 3 継続有

701-3 女 48

血中ブドウ糖増加 (Blood Glucose increase)

高度非重篤


710-6 女 38

上腹部痛 (epigastric pain)

中等度

非重篤

関連あるか

もしれない1 不変 6

中止有

751-2 女 30

好中球数減少 (Low neutrophil count)

高度非重篤


無

2.7.4-81


表 2.7.4.7-11 非対照試験におけるその他の重要な有害事象の発現症例の詳細

(第 3 相ハイリスク患者に対する静脈内投与試験)

性別年齢 (歳)


程度重篤区分


(日) 転帰

消失時期 (日)


300 m g 群

011-1 女 60

血中ブドウ糖増加 (血糖上昇)

高度非重篤

関連あるか


無

024-4 女 86


軽度非重篤


無

057-3 女 59

肺炎 (肺炎)

軽度非重篤


無肝機能異常 (肝機能障害の悪化)

軽度非重篤


無血中ブドウ糖増加 (血糖の上昇)

高度非重篤


無 076-2 男 39

尿中ブドウ糖陽性 (尿糖の上昇)

高度非重篤


無 600 mg 群

002-2 女 52

肺炎 (肺炎)

中等度非重篤


有肺炎 (肺炎)

中等度重篤


有肝機能異常 (肝機能障害)

中等度非重篤

関連あるか


無 056-1 女 74

尿中ブドウ糖陽性 (尿糖陽性)

高度非重篤


無

2.7.4-82


表 2.7.4.7-12 第 2 相静脈内単回投与試験における尿検査 (定性) の 2 元分布表

ペラミビル 300 mg ペラミビル 600 mg Placebo 検査項

目名 Time Point

投与前 - +/- 1+ 2+ 3+ 4+ 不明合計 - +/- 1+ 2+ 3+ 4+ 不明合計 - +/- 1+ 2+ 3+ 4+ 不明合計

- 98 0 0 0 0 0 0 98 96 0 0 0 0 0 1 97 100 0 0 0 0 0 0 100

+/- 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

1+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

2+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

3+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

4+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

不明 1 0 0 0 0 0 0 1 2 0 0 0 0 0 0 2 0 0 0 0 0 0 0 0

3 日目

合計 99 0 0 0 0 0 0 99 98 0 0 0 0 0 1 99 100 0 0 0 0 0 0 100

- 97 0 0 0 0 0 0 97 94 0 0 0 0 0 1 95 99 0 0 0 0 0 0 99

+/- 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

1+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

2+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

3+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

4+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

不明 2 0 0 0 0 0 0 2 4 0 0 0 0 0 0 4 1 0 0 0 0 0 0 1

終了時

合計 99 0 0 0 0 0 0 99 98 0 0 0 0 0 1 99 100 0 0 0 0 0 0 100

- 1 0 0 0 0 0 0 1 3 0 0 0 0 0 0 3 1 0 0 0 0 0 0 1

+/- 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

1+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

2+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

3+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

4+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 不明 1 0 0 0 0 0 0 1 1 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0

Bilirubin

中止時

合計 2 0 0 0 0 0 0 2 4 0 0 0 0 0 0 4 1 0 0 0 0 0 0 1

2.7.4-83

2.7.4 臨床的安全性の概要 2.7.4 臨床的安全性の概要

表 2.7.4.7-12 第 2 相静脈内単回投与試験における尿検査 (定性) の 2 元分布表 (続き 1)


目名 Time Point


- 69 4 4 0 0 0 0 77 55 8 6 0 0 0 1 70 59 2 7 0 0 0 0 68

+/- 5 4 0 0 0 0 0 9 5 2 5 1 0 0 0 13 3 0 6 0 0 0 0 9

1+ 7 0 4 1 0 0 0 12 8 0 3 1 0 0 0 12 14 2 3 2 0 0 0 21

2+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 0 0 0 0 2 1 0 0 1 0 0 0 2

3+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

4+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 不明 1 0 0 0 0 0 0 1 2 0 0 0 0 0 0 2 0 0 0 0 0 0 0 0

3 日目

合計 82 8 8 1 0 0 0 99 70 10 16 2 0 0 1 99 77 4 16 3 0 0 0 100

- 78 8 8 0 0 0 0 94 64 10 15 2 0 0 1 92 73 3 15 2 0 0 0 93

+/- 1 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 3 0 1 0 0 0 0 4

1+ 1 0 0 1 0 0 0 2 2 0 0 0 0 0 0 2 1 0 0 1 0 0 0 2

2+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0

3+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

4+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 不明 2 0 0 0 0 0 0 2 4 0 0 0 0 0 0 4 0 1 0 0 0 0 0 1

終了時

合計 82 8 8 1 0 0 0 99 70 10 16 2 0 0 1 99 77 4 16 3 0 0 0 100

- 0 0 0 0 0 0 0 0 3 0 0 0 0 0 0 3 0 1 0 0 0 0 0 1

+/- 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

1+ 1 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

2+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

3+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

4+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

不明 1 0 0 0 0 0 0 1 1 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0

Protein

中止時

合計 2 0 0 0 0 0 0 2 4 0 0 0 0 0 0 4 0 1 0 0 0 0 0 1

2.7.4-84




目名 Time Point


- 86 1 0 0 0 0 0 87 91 2 0 1 0 0 1 95 92 2 0 0 1 0 0 95

+/- 4 0 0 1 0 0 0 5 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 1 0 0 0 2

1+ 1 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

2+ 1 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 1

3+ 1 0 0 0 0 0 0 1 1 0 0 0 0 0 0 1 0 0 1 0 0 0 0 1

4+ 1 0 0 0 0 2 0 3 0 0 0 0 1 0 0 1 0 0 0 0 1 0 0 1

不明 1 0 0 0 0 0 0 1 2 0 0 0 0 0 0 2 0 0 0 0 0 0 0 0

3 日目

合計 95 1 0 1 0 2 0 99 94 2 0 1 1 0 1 99 94 2 1 1 2 0 0 100

- 92 1 0 1 0 0 0 94 89 2 0 0 0 0 1 92 92 2 0 1 1 0 0 96

+/- 1 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 1 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0

1+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 1

2+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

3+ 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 1 1 0 0 0 0 0 0 1

4+ 0 0 0 0 0 2 0 2 0 0 0 0 1 0 0 1 0 0 0 0 1 0 0 1

不明 2 0 0 0 0 0 0 2 4 0 0 0 0 0 0 4 1 0 0 0 0 0 0 1

終了時

合計 95 1 0 1 0 2 0 99 94 2 0 1 1 0 1 99 94 2 1 1 2 0 0 100

- 1 0 0 0 0 0 0 1 3 0 0 0 0 0 0 3 1 0 0 0 0 0 0 1

+/- 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

1+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

2+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

3+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

4+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

不明 1 0 0 0 0 0 0 1 1 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0

Glucose

中止時

合計 2 0 0 0 0 0 0 2 4 0 0 0 0 0 0 4 1 0 0 0 0 0 0 1

2.7.4-85




目名 Time Point


- 87 0 7 1 0 0 0 95 72 0 16 5 0 0 1 94 79 0 10 8 1 0 0 98

+/- 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

1+ 1 0 0 1 0 0 0 2 3 0 0 0 0 0 0 3 2 0 0 0 0 0 0 2

2+ 0 0 0 1 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

3+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

4+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

不明 1 0 0 0 0 0 0 1 2 0 0 0 0 0 0 2 0 0 0 0 0 0 0 0

3 日目

合計 89 0 7 3 0 0 0 99 77 0 16 5 0 0 1 99 81 0 10 8 1 0 0 100

- 84 0 7 3 0 0 0 94 73 0 16 5 0 0 1 95 81 0 9 8 1 0 0 99

+/- 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

1+ 1 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

2+ 2 0 0 0 0 0 0 2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

3+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

4+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

不明 2 0 0 0 0 0 0 2 4 0 0 0 0 0 0 4 0 0 1 0 0 0 0 1

終了時

合計 89 0 7 3 0 0 0 99 77 0 16 5 0 0 1 99 81 0 10 8 1 0 0 100

- 1 0 0 0 0 0 0 1 3 0 0 0 0 0 0 3 0 0 1 0 0 0 0 1

+/- 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

1+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

2+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

3+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

4+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

不明 1 0 0 0 0 0 0 1 1 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0

Ketone Body

中止時

合計 2 0 0 0 0 0 0 2 4 0 0 0 0 0 0 4 0 0 1 0 0 0 0 1

2.7.4-86




目名 Time Point


- 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

+/- 0 87 7 1 0 0 0 95 0 85 6 1 0 0 1 93 0 85 5 1 0 0 0 91

1+ 0 3 0 0 0 0 0 3 0 4 0 0 0 0 0 4 0 6 2 0 0 0 0 8

2+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 1

3+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

4+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

不明 0 1 0 0 0 0 0 1 0 2 0 0 0 0 0 2 0 0 0 0 0 0 0 0

3 日目

合計 0 91 7 1 0 0 0 99 0 91 6 1 0 0 1 99 0 92 7 1 0 0 0 100

- 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

+/- 0 85 6 1 0 0 0 92 0 85 5 1 0 0 1 92 0 88 6 1 0 0 0 95

1+ 0 4 1 0 0 0 0 5 0 2 1 0 0 0 0 3 0 2 1 0 0 0 0 3

2+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 1

3+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

4+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

不明 0 2 0 0 0 0 0 2 0 4 0 0 0 0 0 4 0 1 0 0 0 0 0 1

終了時

合計 0 91 7 1 0 0 0 99 0 91 6 1 0 0 1 99 0 92 7 1 0 0 0 100

- 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

+/- 0 1 0 0 0 0 0 1 0 3 0 0 0 0 0 3 0 1 0 0 0 0 0 1

1+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

2+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

3+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

4+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

不明 0 1 0 0 0 0 0 1 0 1 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0

Urobili- nogen

中止時

合計 0 2 0 0 0 0 0 2 0 4 0 0 0 0 0 4 0 1 0 0 0 0 0 1

2.7.4-87




目名 Time Point


- 62 8 4 1 0 0 0 75 65 6 2 2 0 0 1 76 69 4 0 3 0 0 0 76

+/- 4 0 0 0 0 0 0 4 2 3 3 1 0 0 0 9 1 0 3 0 0 0 0 4

1+ 4 4 3 0 0 0 0 11 1 2 1 0 1 0 0 5 3 2 2 1 0 0 0 8

2+ 2 0 0 2 0 0 0 4 1 0 2 1 0 0 0 4 1 1 2 1 1 0 0 6

3+ 2 0 0 2 0 0 0 4 1 0 0 1 1 0 0 3 4 1 0 0 1 0 0 6

4+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

不明 0 0 1 0 0 0 0 1 2 0 0 0 0 0 0 2 0 0 0 0 0 0 0 0

3 日目

合計 74 12 8 5 0 0 0 99 72 11 8 5 2 0 1 99 78 8 7 5 2 0 0 100

- 68 9 6 4 0 0 0 87 64 8 3 2 0 0 1 78 74 8 3 5 1 0 0 91

+/- 3 1 0 1 0 0 0 5 1 1 3 1 1 0 0 7 1 0 3 0 0 0 0 4

1+ 0 0 1 0 0 0 0 1 1 1 1 1 0 0 0 4 0 0 1 0 0 0 0 1

2+ 2 2 0 0 0 0 0 4 2 0 0 0 1 0 0 3 1 0 0 0 1 0 0 2

3+ 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 0 1 0 0 0 3 1 0 0 0 0 0 0 1

4+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

不明 1 0 1 0 0 0 0 2 3 0 1 0 0 0 0 4 1 0 0 0 0 0 0 1

終了時

合計 74 12 8 5 0 0 0 99 72 11 8 5 2 0 1 99 78 8 7 5 2 0 0 100

- 0 0 0 0 0 0 0 0 2 0 0 0 0 0 0 2 1 0 0 0 0 0 0 1

+/- 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0

1+ 0 0 1 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

2+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

3+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

4+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

不明 1 0 0 0 0 0 0 1 1 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0

Occult Blood

中止時

合計 1 0 1 0 0 0 0 2 3 0 1 0 0 0 0 4 1 0 0 0 0 0 0 1

2.7.4-88




目名 Time Point


- 83 0 7 1 0 0 0 91 78 0 8 1 1 0 1 89 78 0 10 0 0 0 0 88

+/- 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

1+ 2 0 2 0 0 0 0 4 2 0 2 0 0 0 0 4 5 0 2 0 0 0 0 7

2+ 1 0 1 0 0 0 0 2 1 0 1 1 0 0 0 3 3 0 1 0 0 0 0 4

3+ 0 0 1 0 0 0 0 1 1 0 0 0 0 0 0 1 1 0 0 0 0 0 0 1

4+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

不明 0 0 1 0 0 0 0 1 2 0 0 0 0 0 0 2 0 0 0 0 0 0 0 0

3 日目

合計 86 0 12 1 0 0 0 99 84 0 11 2 1 0 1 99 87 0 13 0 0 0 0 100

- 82 0 9 1 0 0 0 92 76 0 9 1 1 0 1 88 84 0 12 0 0 0 0 96

+/- 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

1+ 2 0 2 0 0 0 0 4 3 0 1 1 0 0 0 5 2 0 1 0 0 0 0 3

2+ 1 0 0 0 0 0 0 1 0 0 1 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0

3+ 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0

4+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

不明 1 0 1 0 0 0 0 2 4 0 0 0 0 0 0 4 1 0 0 0 0 0 0 1

終了時

合計 86 0 12 1 0 0 0 99 84 0 11 2 1 0 1 99 87 0 13 0 0 0 0 100

- 0 0 0 0 0 0 0 0 3 0 0 0 0 0 0 3 1 0 0 0 0 0 0 1

+/- 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

1+ 0 0 1 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

2+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

3+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

4+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

不明 1 0 0 0 0 0 0 1 1 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0

Urine Sedime-nts (RBC)

中止時

合計 1 0 1 0 0 0 0 2 4 0 0 0 0 0 0 4 1 0 0 0 0 0 0 1

2.7.4-89




目名 Time Point


- 92 0 4 0 0 0 0 96 86 0 2 1 0 0 1 90 89 0 4 0 0 0 0 93

+/- 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

1+ 2 0 0 0 0 0 0 2 4 0 1 0 0 0 0 5 3 0 3 0 0 0 0 6

2+ 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 1 0 0 0 0 2 1 0 0 0 0 0 0 1

3+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

4+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

不明 1 0 0 0 0 0 0 1 2 0 0 0 0 0 0 2 0 0 0 0 0 0 0 0

3 日目

合計 95 0 4 0 0 0 0 99 93 0 4 1 0 0 1 99 93 0 7 0 0 0 0 100

- 86 0 4 0 0 0 0 90 85 0 1 1 0 0 1 88 88 0 4 0 0 0 0 92

+/- 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

1+ 7 0 0 0 0 0 0 7 5 0 2 0 0 0 0 7 3 0 3 0 0 0 0 6

2+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 1

3+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

4+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

不明 2 0 0 0 0 0 0 2 3 0 1 0 0 0 0 4 1 0 0 0 0 0 0 1

終了時

合計 95 0 4 0 0 0 0 99 93 0 4 1 0 0 1 99 93 0 7 0 0 0 0 100

- 1 0 0 0 0 0 0 1 2 0 0 0 0 0 0 2 1 0 0 0 0 0 0 1

+/- 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

1+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0

2+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

3+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

4+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

不明 1 0 0 0 0 0 0 1 1 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0

Urine Sedime-nts (WBC)

中止時

合計 2 0 0 0 0 0 0 2 3 0 1 0 0 0 0 4 1 0 0 0 0 0 0 1

2.7.4-90


表 2.7.4.7-13 第 3 相静脈内単回投与試験における尿検査 (定性) の 2 元分布表

ペラミビル 300 mg ペラミビル 600 mg オセルタミビルリン酸塩検査項

目名 Time Point

投与前 - +/- 1+ 2+ 3+ 4+

不

明合計 - +/- 1+ 2+ 3+ 4+

不

明合計 - +/- 1+ 2+ 3+ 4+

不

明合計

Bilirubin 3 日目 - 351 0 0 0 0 0 1 352 356 0 0 0 0 0 3 359 355 0 0 0 0 0 0 355 +/- 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 3+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 4+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 不明 12 0 0 0 0 0 0 12 5 0 0 0 0 0 0 5 10 0 0 0 0 0 0 10 合計 363 0 0 0 0 0 1 364 361 0 0 0 0 0 3 364 365 0 0 0 0 0 0 365 8 日目 - 332 0 0 0 0 0 1 333 342 0 0 0 0 0 3 345 342 0 0 0 0 0 0 342 +/- 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 3+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 4+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 不明 31 0 0 0 0 0 0 31 19 0 0 0 0 0 0 19 23 0 0 0 0 0 0 23 合計 363 0 0 0 0 0 1 364 361 0 0 0 0 0 3 364 365 0 0 0 0 0 0 365 終了時 - 58 0 0 0 0 0 1 59 71 0 0 0 0 0 1 72 75 0 0 0 0 0 0 75 +/- 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 3+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 4+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 不明 305 0 0 0 0 0 0 305 290 0 0 0 0 0 2 292 290 0 0 0 0 0 0 290 合計 363 0 0 0 0 0 1 364 361 0 0 0 0 0 3 364 365 0 0 0 0 0 0 365

2.7.4-91




目名 Time Point

投与前 - +/- 1+ 2+ 3+ 4+

不

明合計 - +/- 1+ 2+ 3+ 4+

不

明合計 - +/- 1+ 2+ 3+ 4+

不

明合計

Bilirubin - 17 0 0 0 0 0 0 17 11 0 0 0 0 0 0 11 15 0 0 0 0 0 0 15 +/- 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 3+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 4+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 不明 5 0 0 0 0 0 0 5 4 0 0 0 0 0 0 4 3 0 0 0 0 0 0 3

中止時

合計 22 0 0 0 0 0 0 22 15 0 0 0 0 0 0 15 18 0 0 0 0 0 0 18 Protein 3 日目 - 48 33 30 3 1 0 0 115 59 35 22 4 0 0 0 120 39 30 24 3 0 0 0 96 +/- 31 29 32 4 0 0 0 96 31 23 30 7 0 2 1 94 36 27 32 7 0 0 0 102 1+ 28 34 45 8 2 0 1 118 31 27 54 10 2 0 1 125 27 39 51 10 0 0 0 127 2+ 4 5 8 2 1 0 0 20 3 3 5 4 2 0 1 18 4 4 9 5 2 0 0 24 3+ 0 1 1 1 0 0 0 3 0 1 1 0 0 0 0 2 1 2 2 0 1 0 0 6 4+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 不明 4 3 4 1 0 0 0 12 2 1 2 0 0 0 0 5 4 2 3 1 0 0 0 10 合計 115 105 120 19 4 0 1 364 126 90 114 25 4 2 3 364 111 104 121 26 3 0 0 365 8 日目 - 69 54 47 11 1 0 1 183 71 47 46 11 0 1 2 178 69 39 48 12 0 0 0 168 +/- 29 32 38 4 2 0 0 105 39 31 37 9 1 0 0 117 32 41 34 9 2 0 0 118 1+ 9 10 22 1 0 0 0 42 9 6 25 1 2 1 1 45 6 14 31 3 1 0 0 55 2+ 1 0 1 0 1 0 0 3 1 2 0 1 0 0 0 4 0 0 0 1 0 0 0 1 3+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 4+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 不明 7 9 12 3 0 0 0 31 6 4 6 3 0 0 0 19 4 10 8 1 0 0 0 23 合計 115 105 120 19 4 0 1 364 126 90 114 25 4 2 3 364 111 104 121 26 3 0 0 365

2.7.4-92




目名 Time Point

投与前 - +/- 1+ 2+ 3+ 4+

不

明合計 - +/- 1+ 2+ 3+ 4+

不

明合計 - +/- 1+ 2+ 3+ 4+

不

明合計

Protein 終了時 - 13 7 10 1 0 0 1 32 19 13 8 3 1 0 0 44 15 12 13 2 0 0 0 42 +/- 7 2 8 0 0 0 0 17 6 6 6 3 1 0 1 23 5 8 6 2 0 0 0 21 1+ 2 2 4 0 2 0 0 10 1 1 3 0 0 0 0 5 2 1 7 0 1 0 0 11 2+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 1 3+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 4+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 不明 93 94 98 18 2 0 0 305 100 70 97 19 2 2 2 292 89 82 95 22 2 0 0 290 合計 115 105 120 19 4 0 1 364 126 90 114 25 4 2 3 364 111 104 121 26 3 0 0 365 - 3 3 2 0 0 0 0 8 2 1 2 0 0 0 0 5 0 3 2 0 0 0 0 5 +/- 1 2 1 0 0 0 0 4 1 2 0 1 0 0 0 4 0 2 2 0 0 0 0 4 1+ 1 0 2 0 0 0 0 3 0 0 0 2 0 0 0 2 0 2 1 0 0 0 0 3 2+ 0 0 1 1 0 0 0 2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 1 0 0 0 3 3+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 4+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 不明 1 1 2 1 0 0 0 5 2 0 2 0 0 0 0 4 1 0 2 0 0 0 0 3

中止時

合計 6 6 8 2 0 0 0 22 5 3 4 3 0 0 0 15 1 8 8 1 0 0 0 18 Glucose 3 日目 - 322 5 4 0 2 1 1 335 325 6 4 1 2 0 3 341 322 5 4 2 1 1 0 335 +/- 6 0 0 1 1 1 0 9 6 0 0 0 0 0 0 6 8 1 0 0 0 0 0 9 1+ 3 0 0 1 0 0 0 4 3 2 1 0 0 0 0 6 2 0 2 0 0 0 0 4 2+ 1 0 0 0 0 0 0 1 1 0 0 0 0 0 0 1 4 0 0 0 0 0 0 4 3+ 1 1 0 0 0 0 0 2 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 1 0 0 2 4+ 0 0 0 0 1 0 0 1 0 0 0 2 0 3 0 5 0 0 0 0 1 0 0 1 不明 11 0 0 0 1 0 0 12 5 0 0 0 0 0 0 5 7 2 0 1 0 0 0 10 合計 344 6 4 2 5 2 1 364 340 8 5 3 2 3 3 364 344 8 6 3 3 1 0 365

2.7.4-93




目名 Time Point

投与前 - +/- 1+ 2+ 3+ 4+

不

明合計 - +/- 1+ 2+ 3+ 4+

不

明合計 - +/- 1+ 2+ 3+ 4+

不

明合計

Glucose 8 日目 - 314 5 2 1 3 1 1 327 319 8 4 2 1 1 3 338 319 6 6 2 2 1 0 336 +/- 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 0 0 0 0 0 0 2 1+ 2 0 0 1 0 0 0 3 1 0 1 0 0 0 0 2 1 0 0 0 0 0 0 1 2+ 0 0 0 0 0 0 0 0 2 0 0 0 0 1 0 3 0 0 0 0 0 0 0 0 3+ 1 0 0 0 1 0 0 2 0 0 0 0 0 0 0 0 2 0 0 0 0 0 0 2 4+ 0 0 0 0 0 1 0 1 0 0 0 1 0 1 0 2 0 0 0 0 1 0 0 1 不明 27 1 2 0 1 0 0 31 18 0 0 0 1 0 0 19 20 2 0 1 0 0 0 23 合計 344 6 4 2 5 2 1 364 340 8 5 3 2 3 3 364 344 8 6 3 3 1 0 365 終了時 - 51 1 1 0 1 0 1 55 66 1 1 1 1 1 1 72 69 1 2 0 2 0 0 74 +/- 1 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1+ 2 0 0 0 0 0 0 2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 3+ 0 0 0 0 0 1 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 1 4+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 不明 290 5 3 2 4 1 0 305 274 7 4 2 1 2 2 292 274 7 4 3 1 1 0 290 合計 344 6 4 2 5 2 1 364 340 8 5 3 2 3 3 364 344 8 6 3 3 1 0 365 - 13 1 1 0 1 0 0 16 10 0 0 0 0 0 0 10 13 0 0 0 0 0 0 13 +/- 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 1 1+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 1 1 0 0 0 0 0 0 1 2+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 3+ 0 0 1 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 4+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 不明 4 0 1 0 0 0 0 5 4 0 0 0 0 0 0 4 2 1 0 0 0 0 0 3

中止時

合計 17 1 3 0 1 0 0 22 14 0 0 0 0 1 0 15 16 2 0 0 0 0 0 18

2.7.4-94




目名 Time Point

投与前 - +/- 1+ 2+ 3+ 4+

不

明合計 - +/- 1+ 2+ 3+ 4+

不

明合計 - +/- 1+ 2+ 3+ 4+

不

明合計

3 日目 - 249 24 39 10 2 1 1 326 269 20 36 9 3 4 3 344 251 24 28 10 0 0 0 313 +/- 7 3 4 0 1 0 0 15 5 2 2 1 0 0 0 10 12 4 3 2 0 0 0 21 1+ 4 0 2 2 0 0 0 8 3 0 1 0 0 0 0 4 7 1 3 3 1 0 0 15 2+ 0 0 2 0 1 0 0 3 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 4 1 0 0 5 3+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 1 1 0 0 0 0 0 0 1 4+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 不明 11 1 0 0 0 0 0 12 4 0 0 1 0 0 0 5 7 2 0 0 0 1 0 10 合計 271 28 47 12 4 1 1 364 281 22 39 12 3 4 3 364 278 31 34 19 2 1 0 365 8 日目 - 241 27 43 10 4 1 1 327 260 19 38 10 2 3 3 335 260 28 32 16 2 0 0 338 +/- 2 0 0 2 0 0 0 4 5 1 0 0 0 0 0 6 2 0 0 1 0 0 0 3 1+ 2 0 0 0 0 0 0 2 3 0 0 0 0 0 0 3 1 0 0 0 0 0 0 1 2+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 3+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 4+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 不明 26 1 4 0 0 0 0 31 13 2 1 1 1 1 0 19 15 3 2 2 0 1 0 23 合計 271 28 47 12 4 1 1 364 281 22 39 12 3 4 3 364 278 31 34 19 2 1 0 365 終了時 - 38 9 6 4 0 0 1 58 52 4 8 3 1 1 1 70 51 8 6 5 2 0 0 72 +/- 1 0 0 0 0 0 0 1 1 0 0 1 0 0 0 2 3 0 0 0 0 0 0 3 1+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 3+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 4+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 不明 232 19 41 8 4 1 0 305 228 18 31 8 2 3 2 292 224 23 28 14 0 1 0 290

Ketone Body

合計 271 28 47 12 4 1 1 364 281 22 39 12 3 4 3 364 278 31 34 19 2 1 0 365

2.7.4-95




目名 Time Point

投与前 - +/- 1+ 2+ 3+ 4+

不

明合計 - +/- 1+ 2+ 3+ 4+

不

明合計 - +/- 1+ 2+ 3+ 4+

不

明合計

- 15 0 2 0 0 0 0 17 7 1 0 1 0 1 0 10 9 1 1 0 0 0 0 11 +/- 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 0 0 0 0 0 2 1+ 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 2+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 1 3+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 4+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 1 不明 5 0 0 0 0 0 0 5 2 0 1 0 1 0 0 4 2 0 0 1 0 0 0 3

Ketone Body

中止時

合計 20 0 2 0 0 0 0 22 10 1 1 1 1 1 0 15 12 3 1 1 0 1 0 18 3 日目 - 342 0 6 0 0 0 1 349 351 0 5 0 0 0 3 359 349 0 4 0 0 0 0 353 +/- 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1+ 1 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 2 0 0 0 0 0 0 2 2+ 1 0 1 0 0 0 0 2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 3+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 4+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 不明 12 0 0 0 0 0 0 12 4 0 1 0 0 0 0 5 10 0 0 0 0 0 0 10 合計 356 0 7 0 0 0 1 364 355 0 6 0 0 0 3 364 361 0 4 0 0 0 0 365 8 日目 - 322 0 7 0 0 0 1 330 336 0 4 0 0 0 3 343 336 0 4 0 0 0 0 340 +/- 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1+ 2 0 0 0 0 0 0 2 1 0 1 0 0 0 0 2 2 0 0 0 0 0 0 2 2+ 1 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 3+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 4+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 不明 31 0 0 0 0 0 0 31 18 0 1 0 0 0 0 19 23 0 0 0 0 0 0 23

Urobili- nogen

合計 356 0 7 0 0 0 1 364 355 0 6 0 0 0 3 364 361 0 4 0 0 0 0 365

2.7.4-96




目名 Time Point

投与前 - +/- 1+ 2+ 3+ 4+

不

明合計 - +/- 1+ 2+ 3+ 4+

不

明合計 - +/- 1+ 2+ 3+ 4+

不

明合計

終了時 - 56 0 2 0 0 0 1 59 71 0 0 0 0 0 1 72 75 0 0 0 0 0 0 75 +/- 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 3+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 4+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 不明 300 0 5 0 0 0 0 305 284 0 6 0 0 0 2 292 286 0 4 0 0 0 0 290 合計 356 0 7 0 0 0 1 364 355 0 6 0 0 0 3 364 361 0 4 0 0 0 0 365

- 17 0 0 0 0 0 0 17 8 0 1 0 0 0 0 9 15 0 0 0 0 0 0 15 +/- 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1+ 0 0 0 0 0 0 0 0 2 0 0 0 0 0 0 2 0 0 0 0 0 0 0 0 2+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 3+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 4+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 不明 5 0 0 0 0 0 0 5 4 0 0 0 0 0 0 4 3 0 0 0 0 0 0 3

Urobili- nogen

中止時

合計 22 0 0 0 0 0 0 22 14 0 1 0 0 0 0 15 18 0 0 0 0 0 0 18 3 日目 - 242 7 13 2 1 0 0 265 263 16 12 2 0 0 3 296 231 15 12 5 1 0 0 264 +/- 18 3 5 3 0 0 0 29 8 3 4 4 0 0 0 19 16 3 5 3 3 0 0 30 1+ 10 5 7 1 2 0 0 25 6 2 5 4 2 0 0 19 13 3 3 5 2 0 0 26 2+ 4 2 4 6 1 0 1 18 6 1 3 3 2 0 0 15 5 0 2 9 4 0 0 20 3+ 6 0 2 6 1 0 0 15 2 1 1 2 4 0 0 10 5 2 2 2 4 0 0 15 4+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 不明 9 1 1 0 1 0 0 12 4 1 0 0 0 0 0 5 7 0 1 2 0 0 0 10

Occult Blood

合計 289 18 32 18 6 0 1 364 289 24 25 15 8 0 3 364 277 23 25 26 14 0 0 365

2.7.4-97




目名 Time Point

投与前 - +/- 1+ 2+ 3+ 4+

不

明合計 - +/- 1+ 2+ 3+ 4+

不

明合計 - +/- 1+ 2+ 3+ 4+

不

明合計

8 日目 - 246 14 21 10 3 0 0 294 248 20 19 11 3 0 2 303 238 18 20 13 9 0 0 298 +/- 3 0 2 2 2 0 1 10 5 1 1 2 0 0 0 9 6 1 1 4 0 0 0 12 1+ 7 0 2 3 0 0 0 12 5 0 3 2 1 0 1 12 4 2 0 3 3 0 0 12 2+ 6 1 1 1 0 0 0 9 7 0 1 0 2 0 0 10 8 0 2 2 1 0 0 13 3+ 5 0 2 1 0 0 0 8 9 1 0 0 1 0 0 11 3 0 0 3 1 0 0 7 4+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 不明 22 3 4 1 1 0 0 31 15 2 1 0 1 0 0 19 18 2 2 1 0 0 0 23 合計 289 18 32 18 6 0 1 364 289 24 25 15 8 0 3 364 277 23 25 26 14 0 0 365 終了時 - 38 1 3 7 0 0 0 49 51 4 4 3 0 0 1 63 51 5 3 6 2 0 0 67 +/- 3 0 1 0 0 0 0 4 2 0 1 0 0 0 0 3 0 0 1 1 1 0 0 3 1+ 1 0 2 0 1 0 1 5 1 0 0 2 0 0 0 3 0 0 0 0 0 0 0 0 2+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 1 0 0 2 3 0 0 0 0 0 0 3 3+ 1 0 0 0 0 0 0 1 1 0 0 0 0 0 0 1 2 0 0 0 0 0 0 2 4+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 不明 246 17 26 11 5 0 0 305 234 20 19 10 7 0 2 292 221 18 21 19 11 0 0 290 合計 289 18 32 18 6 0 1 364 289 24 25 15 8 0 3 364 277 23 25 26 14 0 0 365

- 11 1 1 0 0 0 0 13 7 2 0 0 1 0 0 10 11 0 0 1 0 0 0 12 +/- 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 1 0 0 0 0 2 1+ 1 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2+ 1 0 1 1 0 0 0 3 1 0 0 0 0 0 0 1 1 0 0 0 0 0 0 1 3+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 4+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 不明 3 0 1 0 1 0 0 5 4 0 0 0 0 0 0 4 3 0 0 0 0 0 0 3

Occult Blood

中止時

合計 16 1 3 1 1 0 0 22 12 2 0 0 1 0 0 15 16 0 1 1 0 0 0 18

2.7.4-98


表 2.7.4.7-14 第 3 相ハイリスク患者に対する静脈内投与試験における尿検査 (定性) の 2 元分布表

Time Point ペラミビル 300 mg ペラミビル 600 mg 検査項目名

投与前 - +/- 1+ 2+ 3+ 4+ 不明合計 - +/- 1+ 2+ 3+ 4+ 不明合計

- 19 0 0 0 0 0 0 19 21 0 0 0 0 0 0 21 +/- 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1+ 1 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 2+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 3+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 4+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 不明 1 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0

3 日目

合計 21 0 0 0 0 0 0 21 21 0 0 0 0 0 0 21 - 20 0 0 0 0 0 0 20 21 0 0 0 0 0 0 21

+/- 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 3+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 4+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 不明 1 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0

6 日目

合計 21 0 0 0 0 0 0 21 21 0 0 0 0 0 0 21 - 20 0 0 0 0 0 0 20 21 0 0 0 0 0 0 21

+/- 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 3+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 4+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 不明 1 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0

ビリルビン

7 日目

合計 21 0 0 0 0 0 0 21 21 0 0 0 0 0 0 21

2.7.4-99


表 2.7.4.7-14 第 3 相ハイリスク患者に対する静脈内投与試験における尿検査 (定性) の 2 元分布表 (続き 1)


投与前 - +/- 1+ 2+ 3+ 4+ 不明合計 - +/- 1+ 2+ 3+ 4+ 不明合計

- 5 2 1 0 1 0 0 9 7 2 0 0 0 0 0 9 +/- 3 5 2 0 0 0 0 10 5 1 4 1 0 0 0 11 1+ 0 1 0 0 0 0 0 1 0 0 1 0 0 0 0 1 2+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 3+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 4+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 不明 0 1 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0

3 日目

合計 8 9 3 0 1 0 0 21 12 3 5 1 0 0 0 21 - 8 5 2 0 1 0 0 16 11 2 4 0 0 0 0 17

+/- 0 2 0 0 0 0 0 2 1 1 1 1 0 0 0 4 1+ 0 1 1 0 0 0 0 2 0 0 0 0 0 0 0 0 2+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 3+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 4+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 不明 0 1 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0

6 日目

合計 8 9 3 0 1 0 0 21 12 3 5 1 0 0 0 21 - 8 5 3 0 1 0 0 17 12 3 4 0 0 0 0 19

+/- 0 3 0 0 0 0 0 3 0 0 1 1 0 0 0 2 1+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 3+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 4+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 不明 0 1 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0

蛋白

7 日目

合計 8 9 3 0 1 0 0 21 12 3 5 1 0 0 0 21

2.7.4-100




投与前 - +/- 1+ 2+ 3+ 4+ 不明合計 - +/- 1+ 2+ 3+ 4+ 不明合計

- 17 0 1 0 0 0 0 18 17 0 0 0 0 1 0 18 +/- 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2+ 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 0 0 0 0 0 2 3+ 0 0 0 0 1 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 4+ 0 0 0 0 1 0 0 1 0 0 1 0 0 0 0 1 不明 1 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0

3 日目

合計 18 0 1 0 2 0 0 21 18 1 1 0 0 1 0 21 - 17 0 1 0 1 0 0 19 18 0 0 0 0 1 0 19

+/- 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 1 1+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 1 2+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 3+ 0 0 0 0 1 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 4+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 不明 1 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0

6 日目

合計 18 0 1 0 2 0 0 21 18 1 1 0 0 1 0 21 - 17 0 1 0 1 0 0 19 17 0 1 0 0 1 0 19

+/- 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 1 1+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2+ 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 1 3+ 0 0 0 0 1 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 4+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 不明 1 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0

糖

7 日目

合計 18 0 1 0 2 0 0 21 18 1 1 0 0 1 0 21

2.7.4-101




投与前 - +/- 1+ 2+ 3+ 4+ 不明合計 - +/- 1+ 2+ 3+ 4+ 不明合計

- 14 1 1 1 1 0 0 18 11 1 1 1 1 0 0 15 +/- 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 1 1+ 0 0 1 1 0 0 0 2 1 0 0 0 0 0 0 1 2+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 1 0 0 2 3+ 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 1 0 0 0 2 4+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 不明 0 0 1 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0

3 日目

合計 14 1 3 2 1 0 0 21 13 1 3 2 2 0 0 21 - 14 1 2 2 1 0 0 20 13 1 2 2 2 0 0 20

+/- 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 1 2+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 3+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 4+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 不明 0 0 1 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0

6 日目

合計 14 1 3 2 1 0 0 21 13 1 3 2 2 0 0 21 - 14 1 2 2 1 0 0 20 13 1 2 2 2 0 0 20

+/- 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 1 1+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 3+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 4+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 不明 0 0 1 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0

ケトン体

7 日目

合計 14 1 3 2 1 0 0 21 13 1 3 2 2 0 0 21

2.7.4-102




投与前 - +/- 1+ 2+ 3+ 4+ 不明合計 - +/- 1+ 2+ 3+ 4+ 不明合計

- 1 0 0 0 0 0 0 1 2 0 0 0 0 0 0 2 +/- 0 18 0 0 0 0 0 18 0 18 0 1 0 0 0 19 1+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2+ 0 0 0 0 1 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 3+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 4+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 不明 0 1 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0

3 日目

合計 1 19 0 0 1 0 0 21 2 18 0 1 0 0 0 21 - 1 0 0 0 0 0 0 1 2 0 0 0 0 0 0 2

+/- 0 18 0 0 1 0 0 19 0 18 0 1 0 0 0 19 1+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 3+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 4+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 不明 0 1 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0

6 日目

合計 1 19 0 0 1 0 0 21 2 18 0 1 0 0 0 21 - 1 0 0 0 0 0 0 1 2 0 0 0 0 0 0 2

+/- 0 18 0 0 0 0 0 18 0 18 0 1 0 0 0 19 1+ 0 0 0 0 1 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 2+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 3+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 4+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 不明 0 1 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0

ウロビリノゲン

7 日目

合計 1 19 0 0 1 0 0 21 2 18 0 1 0 0 0 21

2.7.4-103




投与前 - +/- 1+ 2+ 3+ 4+ 不明合計 - +/- 1+ 2+ 3+ 4+ 不明合計

- 8 2 1 0 0 0 0 11 10 3 2 0 0 0 0 15 +/- 2 0 1 1 0 0 0 4 0 1 1 0 0 0 0 2 1+ 1 0 0 1 1 0 0 3 0 1 1 0 0 0 0 2 2+ 0 0 0 0 1 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 3+ 0 0 1 0 0 0 0 1 1 0 0 0 1 0 0 2 4+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 不明 1 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0

3 日目

合計 12 2 3 2 2 0 0 21 11 5 4 0 1 0 0 21 - 11 2 2 1 1 0 0 17 10 5 3 0 0 0 0 18

+/- 0 0 0 1 0 0 0 1 0 0 1 0 0 0 0 1 1+ 0 0 1 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 2+ 0 0 0 0 1 0 0 1 1 0 0 0 0 0 0 1 3+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 1 4+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 不明 1 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0

6 日目

合計 12 2 3 2 2 0 0 21 11 5 4 0 1 0 0 21 - 10 2 3 1 1 0 0 17 10 5 3 0 0 0 0 18

+/- 0 0 0 1 1 0 0 2 1 0 1 0 0 0 0 2 1+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 1 2+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 3+ 1 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 4+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 不明 1 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0

潜血

7 日目

合計 12 2 3 2 2 0 0 21 11 5 4 0 1 0 0 21

2.7.4-104


図 2.7.4.7-1 比較対照試験の臨床検査値の推移 (血液学的検査)

2.7.4-105


図 2.7.4.7-1 比較対照試験の臨床検査値の推移 (血液学的検査) (続き 1)

2.7.4-106



2.7.4-107



2.7.4-108


図 2.7.4.7-2 比較対照試験の臨床検査値の推移 (血液生化学的検査)

2.7.4-109


図 2.7.4.7-2 比較対照試験の臨床検査値の推移 (血液生化学的検査) (続き 1)

2.7.4-110



2.7.4-111



2.7.4-112



2.7.4-113


図 2.7.4.7-3 比較対照試験の臨床検査値の推移 (電解質)

2.7.4-114


図 2.7.4.7-3 比較対照試験の臨床検査値の推移 (電解質) (続き)

2.7.4-115


図 2.7.4.7-4 比較対照試験の臨床検査値の推移 (尿検査：定量)

2.7.4-116


図 2.7.4.7-4 比較対照試験の臨床検査値の推移 (尿検査：定量) (続き)

2.7.4-117


図 2.7.4.7-5 非対照試験の臨床検査値の推移 (血液学的検査)

2.7.4-118


図 2.7.4.7-5 非対照試験の臨床検査値の推移 (血液学的検査) (続き 1)

2.7.4-119



2.7.4-120



2.7.4-121


図 2.7.4.7-6 非対照試験の臨床検査値の推移 (血液生化学的検査)

2.7.4-122


図 2.7.4.7-6 非対照試験の臨床検査値の推移 (血液生化学的検査) (続き 1)

2.7.4-123



2.7.4-124



2.7.4-125



2.7.4-126


図 2.7.4.7-7 非対照試験の臨床検査値の推移 (電解質)

2.7.4-127


図 2.7.4.7-7 非対照試験の臨床検査値の推移 (電解質) (続き)

2.7.4-128


図 2.7.4.7-8 比較対照試験のバイタルサイン (血圧，脈拍数，呼吸数) の推移

2.7.4-129


図 2.7.4.7-8 比較対照試験のバイタルサイン (血圧，脈拍数，呼吸数) の推移 (続き)

図 2.7.4.7-9 非対照試験のバイタルサイン (血圧，脈拍数，呼吸数) の推移

2.7.4-130


図 2.7.4.7-9 非対照試験のバイタルサイン (血圧，脈拍数，呼吸数) の推移 (続き)

2.7.4-131


表 2.7.4.7-15 投与前及び各観察時点での 12 誘導心電図検査 (非対照試験)

【心拍数 (回/分)】ペラミビル群

時点統計量300 mg 群 600 mg 群合計

例数 21 21 42 平均値 91.7 95.3 93.5 標準偏差 16.3 14.6 15.4

小値 62.0 68.0 62.0 中央値 90.0 93.0 91.5

投与前

大値 134.0 128.0 134.0 例数 21 21 42 平均値 91.0 94.3 92.6 標準偏差 13.3 11.2 12.2

小値 60.0 76.0 60.0 中央値 91.0 93.0 92.5

投与後

大値 115.0 120.0 120.0 例数 20 21 41 平均値 75.2 72.4 73.7 標準偏差 13.1 9.4 11.3

小値 56.0 51.0 51.0 中央値 73.0 75.0 75.0

3 日目

大値 104.0 86.0 104.0 例数 20 21 41 平均値 71.8 71.5 71.7 標準偏差 12.1 8.0 10.1

小値 54.0 59.0 54.0 中央値 69.5 69.0 69.0

終了時

大値 96.0 87.0 96.0

2.7.4-132


【QT 間隔 (msec)】ペラミビル群


例数 21 21 42 平均値 345.8 334.2 340.0 標準偏差 37.4 26.3 32.4

小値 284.0 292.0 284.0 中央値 345.0 339.0 340.5

投与前

大値 432.0 384.0 432.0 例数 21 21 42 平均値 348.8 342.4 345.6 標準偏差 36.0 22.6 29.9

小値 287.0 307.0 287.0 中央値 339.0 342.0 342.0

投与後

大値 427.0 400.0 427.0 例数 20 21 41 平均値 373.5 377.2 375.4 標準偏差 35.6 20.3 28.5

小値 310.0 344.0 310.0 中央値 366.0 377.0 376.0

3 日目

大値 444.0 432.0 444.0 例数 20 21 41 平均値 386.5 381.2 383.8 標準偏差 40.6 18.8 31.1

小値 323.0 335.0 323.0 中央値 389.5 380.0 380.0

終了時

大値 469.0 428.0 469.0

2.7.4-133


【QTcF (msec)】ペラミビル群


例数 21 21 42 平均値 395.0 387.8 391.4 標準偏差 27.4 19.9 23.9

小値 342.0 349.0 342.0 中央値 393.0 385.0 387.0

投与前

大値 459.0 431.0 459.0 例数 21 21 42 平均値 398.0 396.7 397.4 標準偏差 31.0 16.8 24.6

小値 352.0 373.0 352.0 中央値 394.0 393.0 393.5

投与後

大値 475.0 437.0 475.0 例数 20 21 41 平均値 399.8 400.0 399.9 標準偏差 25.4 12.3 19.5

小値 352.0 373.0 352.0 中央値 401.0 401.0 401.0

3 日目

大値 464.0 419.0 464.0 例数 20 21 41 平均値 407.4 403.5 405.4 標準偏差 31.1 13.6 23.6

小値 348.0 380.0 348.0 中央値 405.0 406.0 406.0

終了時

大値 471.0 425.0 471.0

2.7.4-134


図 2.7.4.7-10 比較対照試験の 12 誘導心電図検査の推移

2.7.4-135


図 2.7.4.7-11 非対照試験の 12 誘導心電図検査の推移

2.7.4-136


表 2.7.4.7-16 投与前及び各観察時点での QTcF 変化量 (msec) (第 2 相静脈内単回投与試験)

ペラミビル群時点統計量

300 mg 群 600 mg 群合計 PBO 群

例数 92 92 184 95 平均値 1.4 1.0 1.2 3.3 標準偏差 14.8 13.5 14.1 17.0

小値 -29.2 -28.9 -29.2 -34.0 中央値 1.0 0.7 0.9 0.5 大値 44.8 52.8 52.8 97.5

PBO 群との差 -1.9 -2.3 -2.1 ---

投与後

95%信頼区間 (-6.5, 2.7) (-6.7, 2.1) (-5.9, 1.7) --- 例数 93 90 183 97 平均値 14.2 12.3 13.3 9.6 標準偏差 19.9 16.6 18.3 17.2

小値 -58.7 -36.5 -58.7 -76.0 中央値 14.8 11.1 12.7 9.2 大値 68.0 54.8 68.0 47.8

PBO 群との差 4.5 2.6 3.6 ---

3 日目

95%信頼区間 (-0.8, 9.9) (-2.3, 7.5) (-0.8, 8.0) --- 例数 90 90 180 97 平均値 12.8 11.0 11.9 12.2 標準偏差 20.5 18.8 19.7 22.1

小値 -59.2 -46.2 -59.2 -65.2 中央値 14.5 11.3 12.7 13.5 大値 61.1 58.2 61.1 66.7

PBO 群との差 0.5 -1.3 -0.4 ---

終了時

95%信頼区間 (-5.7, 6.7) (-7.2, 4.7) (-5.5, 4.7) ---

2.7.4-137


表 2.7.4.7-17 投与前及び各観察時点での QTcF 変化量 (msec) (第 3 相静脈内単回投与試験)


300 mg 群 600 mg 群合計 OP 群

例数 362 360 722 363 平均値 1.1 0.7 0.9 1.3 標準偏差 13.1 12.5 12.8 12.8

小値 -76.0 -49.0 -76.0 -40.0 中央値 2.0 1.0 1.0 1.0

投与後

大値 44.0 51.0 51.0 47.0 例数 351 360 711 356 平均値 15.4 14.2 14.8 14.6 標準偏差 18.0 17.2 17.6 18.2

小値 -70.0 -57.0 -70.0 -39.0 中央値 16.0 14.0 15.0 15.0

3 日目

大値 73.0 63.0 73.0 70.0 例数 335 346 681 342 平均値 21.8 20.0 20.9 22.2 標準偏差 17.2 18.1 17.7 18.4

小値 -36.0 -61.0 -61.0 -45.0 中央値 22.0 18.5 21.0 21.5

終了時

大値 93.0 71.0 93.0 74.0

表 2.7.4.7-18 投与前及び各観察時点での QTcF 変化量 (msec) (非対照試験)


300 mg 群 600 mg 群合計例数 21 21 42 平均値 3.0 8.9 6.0 標準偏差 14.3 12.9 13.8

小値 -25.0 -15.0 -25.0 中央値 3.0 6.0 5.0

投与後

大値 38.0 36.0 38.0 例数 20 21 41 平均値 6.1 12.2 9.2 標準偏差 21.6 17.1 19.4

小値 -43.0 -30.0 -43.0 中央値 6.0 16.0 11.0

3 日目

大値 57.0 36.0 57.0 例数 20 21 41 平均値 13.7 15.7 14.7 標準偏差 22.1 16.9 19.4

小値 -28.0 -21.0 -28.0 中央値 12.0 12.0 12.0

終了時

大値 56.0 41.0 56.0

2.7.4-138


図 2.7.4.7-12 比較対照試験の QTcF の投与前からの変化量の推移

図 2.7.4.7-13 非対照試験の QTcF の投与前からの変化量の推移

2.7.4-139


表 2.7.4.7-19 非対照試験における単回・反復投与別比較的よく見られる有害事象

非対照試験単回投与反復投与

有害事象副作用有害事象副作用評価対象例数 11 11 31 31 発現件数 15 1 67 20 発現例数 7 1 24 13 発現率 63.6% 9.1% 77.4% 41.9% 胃腸障害下痢 1 (1) 9.1% 0 (0) 0.0% 1 (2) 3.2% 1 (1) 3.2% 口内炎 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 2 (2) 6.5% 0 (0) 0.0% 肝胆道系障害肝機能異常 1 (1) 9.1% 0 (0) 0.0% 1 (1) 3.2% 1 (1) 3.2% 感染症及び寄生虫症肺炎 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 3 (3) 9.7% 0 (0) 0.0% 口腔ヘルペス 2 (2) 18.2% 0 (0) 0.0% 1 (1) 3.2% 0 (0) 0.0% 鼻咽頭炎 1 (1) 9.1% 0 (0) 0.0% 1 (1) 3.2% 0 (0) 0.0% 臨床検査血中ブドウ糖増加 2 (2) 18.2% 0 (0) 0.0% 8 (8) 25.8% 3 (3) 9.7% 好中球数減少 1 (1) 9.1% 1 (1) 9.1% 4 (4) 12.9% 2 (2) 6.5% 好酸球数増加 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 4 (4) 12.9% 1 (1) 3.2% 尿中ブドウ糖陽性 2 (2) 18.2% 0 (0) 0.0% 2 (2) 6.5% 0 (0) 0.0% 総蛋白減少 1 (1) 9.1% 0 (0) 0.0% 3 (3) 9.7% 1 (1) 3.2% 血中リン減少 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 4 (4) 12.9% 1 (1) 3.2% 尿中白血球陽性 1 (1) 9.1% 0 (0) 0.0% 2 (2) 6.5% 0 (0) 0.0% 尿中ケトン体陽性 0 (0) 0.0% 0 (0) 0.0% 2 (2) 6.5% 1 (1) 3.2% 注 1) 発現率は「発現例数 (件数) 発現率」で表示注 2) いずれかのカテゴリで 2 件以上した事象について表示

2.7.4-140

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J CTD s021812 iv 2-7-1...添加濃度 (ng/mL) 測定値 (ng/mL) CV (%) Bias (%) 0.250 0.800 8.00 80.0 800 20000 0.257 0.764 8.28 81.6 755 18058a) 11.0 12.0 5.3 3.4 5.3 3.0 2.9 -4.5