Javna rasprava o temi doktorske disertacijeJavna rasprava o temi doktorske disertacije

Naslov teme: Naslov teme: “Kombinacija kapecitabina i “Kombinacija kapecitabina i

mitomicina kao prvolinijska terapija bolesnica s mitomicina kao prvolinijska terapija bolesnica s metastatskim rakom dojke – klinička studija faze II”metastatskim rakom dojke – klinička studija faze II”

Pristupnik: Marijo Boban, dr. medPristupnik: Marijo Boban, dr. med

Mentor: Prof. dr. sc. E. Vrdoljak, dr. medMentor: Prof. dr. sc. E. Vrdoljak, dr. med

Split, 23. lipnja 2010.Split, 23. lipnja 2010.

Karcinom dojke-epidemiologijaKarcinom dojke-epidemiologija

Najčešći zloćudni tumor u žena Zapadnog svijeta, Najčešći zloćudni tumor u žena Zapadnog svijeta, drugi (SAD) odnosno treći (Europa) najčešći uzrok drugi (SAD) odnosno treći (Europa) najčešći uzrok smrti u žena povezan sa karcinomomsmrti u žena povezan sa karcinomom1,21,2

Hrvatska (2007): 2600 novooboljelihHrvatska (2007): 2600 novooboljelih33

11 Jemal A et al. CA Cancer J Clin 2009;59(4):225-249 Jemal A et al. CA Cancer J Clin 2009;59(4):225-24922 Ferlay J et al. Ann Oncol 2007;18(3):581-592 Ferlay J et al. Ann Oncol 2007;18(3):581-59233 http://hzjz.hr http://hzjz.hr

Metastatski rak dojkeMetastatski rak dojke

neizlječiva bolestneizlječiva bolest u liječenju metastatske bolesti u obzir u liječenju metastatske bolesti u obzir

dolazi primjena svih modaliteta dolazi primjena svih modaliteta onkološke terapije (kemoterapija, onkološke terapije (kemoterapija, hormonska terapija, imunoterapija, hormonska terapija, imunoterapija, radioterapija)radioterapija)

optimalni način liječenja bolesnika s optimalni način liječenja bolesnika s metastatskom bolešću se definira metastatskom bolešću se definira ovisno o karakteristikama tumora, ovisno o karakteristikama tumora, općem stanju, prethodno ordiniranoj općem stanju, prethodno ordiniranoj onkološkoj terapiji i stupnju onkološkoj terapiji i stupnju uznapredovalosti bolestiuznapredovalosti bolesti

KapecitabinKapecitabin

fluoropirimidinfluoropirimidin oralno raspoloživ predlijek 5-oralno raspoloživ predlijek 5-

fluorouracila (5-FU)- antimetabolit, fluorouracila (5-FU)- antimetabolit, inhibira sintezu nukelinskih inhibira sintezu nukelinskih kiselinakiselina

transformira se u 5-FU kroz transformira se u 5-FU kroz trostupanjski aktivacijski proces trostupanjski aktivacijski proces

Aktivacija kapecitabinaAktivacija kapecitabina

crijevo jetra

kapecitabin

5'-DFCR

5'-DFUR

CiD

5'-DFCR

5'-DFUR

5-FU

tumor >> zdravo tkivo

kapecitabin

timidin fosforilaza

CiD

KE

5'-DFCR = 5'-deoksi-5-fluorocitidin; 5'-DFUR = 5'-deoksi-5-fluorouridin;CiD = citidin deaminaza; KE = karboksilesteraza

Aktivnost timidin fosforilaze (TP)Aktivnost timidin fosforilaze (TP)

zdravo tkivo

tumorsko tkivo

debelo crijevo

zeludac

dojka

grlić maternice

maternica

jajnik

bubreg

mokraćni mjehur

štitnjača

jetra

jetrene metastaze

0 100 200 300 400 Aktivnost TP (µg 5-FU/mg protein/sat)

*p<0.05

Miwa M et al. Eur J Cancer 1998;34:1274–81

n=

115

115

291

351

309

309

8

13

17

18

14

23

24

37

13

11

36

35

25

27

16

20

Postoji pozitivna korelacija između Postoji pozitivna korelacija između učinkovitosti kapecitabina i omjera učinkovitosti kapecitabina i omjera aktivnosti TP/dihidropirimidin aktivnosti TP/dihidropirimidin dehidrogenaze(DPD) – ksenograft dehidrogenaze(DPD) – ksenograft humanog karcinomahumanog karcinoma11

1 Ishikawa T et al. Cancer res. 1998 Feb 15;58(4):685-690

Kako povećati aktivnost TP?Kako povećati aktivnost TP?

mitomicin C (MMC), paklitaksel i mitomicin C (MMC), paklitaksel i docetaksel, među brojnim testiranim docetaksel, među brojnim testiranim citostaticima, uzrokuju najveći porast citostaticima, uzrokuju najveći porast aktivnosti TP u tumoru (ksenograft aktivnosti TP u tumoru (ksenograft humanog karcinoma)humanog karcinoma)11

1 Sawada N, et al. Clin Cancer Res 1998;4(4):1013-1019

MMC povećava aktivnost TP kao i MMC povećava aktivnost TP kao i omjer TP/DPD u rektalnom karcinomuomjer TP/DPD u rektalnom karcinomu

1 Ogata Y et al. J Surg Oncol 2006;93(1):47-55

Xeloda – 1. linija liječenja Xeloda – 1. linija liječenja metastatskog raka dojkemetastatskog raka dojke

Monoterapija: visoka učinkovitost, Monoterapija: visoka učinkovitost, minimalna toksičnostminimalna toksičnost1,2,31,2,3

Polikemoterapija: odlični rezultati, Polikemoterapija: odlični rezultati, poboljšava učinak docetakselapoboljšava učinak docetaksela4,5,64,5,6

1 O`Shaughnessy JA et al. Ann Oncol 2001;12(9):1247-12542 Talbot DC et al. Br J Cancer 2002;86(9):1367-13723 Bajetta E et al. J Clin Oncol 2005;23(10):2155-21614 O`Shaugnessy J et al. J Clin Oncol 2002;20(12):2812-28235 Gradishar WJ et al. J Clin Oncol 2004;22(12):2321-23276 Tubiana-Mathieu N et al. Br J Cancer 2009;101(2):232-237

MitomicinMitomicin

antitumorski antibiotik s alkilirajućim antitumorski antibiotik s alkilirajućim djelovanjemdjelovanjem

djeluje uglavnom preko inhibicije djeluje uglavnom preko inhibicije sinteze DNAsinteze DNA

Uloga MMC u liječenju Uloga MMC u liječenju metastatskog raka dojkemetastatskog raka dojke

Monoterapija: stopa odgovora u 1. liniji Monoterapija: stopa odgovora u 1. liniji oko 35%, u pretretiranih bolesnika 15-oko 35%, u pretretiranih bolesnika 15-26% 26% 1,21,2

Polikemoterapija: visoka učinkovitost, Polikemoterapija: visoka učinkovitost, zadovoljavajući toksični profil zadovoljavajući toksični profil 3,43,4

1 Crooke ST et al. Cancer Treat Rev 1976;3(3):121-1392 Pasterz RB et al. Cancer 1985;56(10):2381-23843 Pacini P et al. Eur J Cancer 2000;36(8):966-9754 Francini G et al. Cancer Chemoth Pharmacol 2002;50(4):271-276

Kombinacija kapecitabina i MMCKombinacija kapecitabina i MMC

Potvrđena učinkovitost i povoljan toksični Potvrđena učinkovitost i povoljan toksični profil kod:profil kod:

- bolesnika s metastatskim kolorektalnim - bolesnika s metastatskim kolorektalnim karcinom (1. linija, pretretirani bolesnici)karcinom (1. linija, pretretirani bolesnici)1,2,31,2,3

- pretretiranih bolesnica s metastatskim rakom - pretretiranih bolesnica s metastatskim rakom dojke dojke 4,54,5

1 Rao S et al. Br J Cancer 2004;91(5):839-843

2 Chong G et al. Br J Cancer 2005;93(5):510-514 3 Vrdoljak E et al. J Buon 2008;13(4):513-518 4 Massacesi C et al. Oncology 2006;70(4):294-300 5 Maisano R et al. Anticancer Res 2007;27(4C):2871-2875

““Kombinacija kapecitabina i mitomicina kao Kombinacija kapecitabina i mitomicina kao prvolinijska terapija bolesnica s metastatskim prvolinijska terapija bolesnica s metastatskim rakom dojke – klinička studija faze II”rakom dojke – klinička studija faze II”

ProblematikaProblematika- definiranje optimalnog prvolinijskog liječenja definiranje optimalnog prvolinijskog liječenja

bolesnica s metastatskim rakom dojke je bolesnica s metastatskim rakom dojke je složeno, dodatno zakomplicirano činjenicom složeno, dodatno zakomplicirano činjenicom da velik broj bolesnica primi antracikline i/ili da velik broj bolesnica primi antracikline i/ili taksane u adjuvantnoj terapijitaksane u adjuvantnoj terapiji

- neupitna potreba za pronalaženjem neupitna potreba za pronalaženjem učinkovitijih, podnošljivijih i jeftinijih učinkovitijih, podnošljivijih i jeftinijih protokola liječenja protokola liječenja

Cilj istraživanjaCilj istraživanja

po prvi put istražiti učinkovitost i po prvi put istražiti učinkovitost i podnošljivost kombinacije kapecitabina podnošljivost kombinacije kapecitabina i MMC kao prvolinijske terapije i MMC kao prvolinijske terapije bolesnica s metastatskim rakom dojke, bolesnica s metastatskim rakom dojke, a poradi pronalaženja učinkovitijih i a poradi pronalaženja učinkovitijih i podnošljivijih protokola liječenjapodnošljivijih protokola liječenja

HipotezaHipoteza

kombinacija kapecitabina i MMC predstavlja kombinacija kapecitabina i MMC predstavlja potencijalno najučinkovitiji protokol u potencijalno najučinkovitiji protokol u prvolinijskom liječenju bolesnica s prvolinijskom liječenju bolesnica s metastatskim rakom dojke koji će polučiti metastatskim rakom dojke koji će polučiti stopu odgovora od preko 50%, stopu stopu odgovora od preko 50%, stopu preživljenja i vremena do progresije bolesti preživljenja i vremena do progresije bolesti usporedive s ponajboljim prvolinijskim usporedive s ponajboljim prvolinijskim protokolima liječenja uz održanje protokolima liječenja uz održanje zadovoljavajuće kvalitete životazadovoljavajuće kvalitete života

Hipoteza se temelji na činjenici da su to citostatici Hipoteza se temelji na činjenici da su to citostatici koji:koji:

- imaju veliku monokemoterapijsku učinkovitost- imaju veliku monokemoterapijsku učinkovitost- imaju komplementarnu toksičnost (kod kapecitabinaimaju komplementarnu toksičnost (kod kapecitabina

dominira gastrointestinalna i kožna, a kod MMC dominira gastrointestinalna i kožna, a kod MMC hematološka toksičnost)hematološka toksičnost)

- u predkliničkim istraživanjima pokazuju sinergistički u predkliničkim istraživanjima pokazuju sinergistički učinakučinak

- imaju dokazanu kliničku učinkovitost primijenjeni u imaju dokazanu kliničku učinkovitost primijenjeni u kombinacijikombinaciji

Studijski protokol - terapijaStudijski protokol - terapija

kapecitabin u dozi od 1000 mg/m² dva puta dnevno, kapecitabin u dozi od 1000 mg/m² dva puta dnevno, per os, kroz 14 dana, svaka 3 tjednaper os, kroz 14 dana, svaka 3 tjedna

MMC u dozi od 8 mg/m² i.v. bolus, ordinira se 1. MMC u dozi od 8 mg/m² i.v. bolus, ordinira se 1. dan, svaka tri tjedna.dan, svaka tri tjedna.

premedikacija, prije svakog ciklusa kemoterapije: premedikacija, prije svakog ciklusa kemoterapije: Zofran amp a 8 mg 1 x 1 amp i.v., Dexamethason Zofran amp a 8 mg 1 x 1 amp i.v., Dexamethason amp a 4 mg 1 x 2 amp i.v., Peptoran amp a 50 mg amp a 4 mg 1 x 2 amp i.v., Peptoran amp a 50 mg 1 x 1 amp i.v.1 x 1 amp i.v.

planira se ordinirati ukupno 6 ciklusa planira se ordinirati ukupno 6 ciklusa navedene polikemoterapije osim ako se navedene polikemoterapije osim ako se progresija bolesti ili neprihvatljiva toksičnost progresija bolesti ili neprihvatljiva toksičnost dogodi ranijedogodi ranije

nakon ordiniranih 6 ciklusa nastavlja se nakon ordiniranih 6 ciklusa nastavlja se liječenje monokemoterapijom s liječenje monokemoterapijom s kapecitabinom do pojave progresije bolesti kapecitabinom do pojave progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnostiili neprihvatljive toksičnosti

Kriteriji uvrstivostiKriteriji uvrstivosti

histološki i/ili citološki potvrđen rak dojke histološki i/ili citološki potvrđen rak dojke metastatski rak dojke, s najmanje jednom ciljnom metastatski rak dojke, s najmanje jednom ciljnom lezijom prema RECIST kriterijimalezijom prema RECIST kriterijima dob ≥ 18 goddob ≥ 18 god potpisan informirani pristanak prije započinjanja bilopotpisan informirani pristanak prije započinjanja bilo kakve studijske procedure ili liječenjakakve studijske procedure ili liječenja nepostojanje prethodnog liječenja kemoterapijom ili nepostojanje prethodnog liječenja kemoterapijom ili

aktivnom/pasivnom imunoterapijom za metastatsku aktivnom/pasivnom imunoterapijom za metastatsku bolest dojkebolest dojke ECOG status 0 ili 1 ECOG status 0 ili 1

Odgovarajuće hematološke, bubrežne i jetrene funkcije:Odgovarajuće hematološke, bubrežne i jetrene funkcije: - hemoglobin > 8.0 g/dl- hemoglobin > 8.0 g/dl - apsolutna vrijednost neutrofila (ANC) > 1.5 x 109/L- apsolutna vrijednost neutrofila (ANC) > 1.5 x 109/L - trombociti > 100 x 109/L - trombociti > 100 x 109/L - serumski kreatinin < 1,25 x N*- serumski kreatinin < 1,25 x N* - ukupni bilirubin < 2.0 x N*- ukupni bilirubin < 2.0 x N* - AST i/ili ALT < 2.5 x N*- AST i/ili ALT < 2.5 x N* (kod jetrenih metastaza < 5 x N* )(kod jetrenih metastaza < 5 x N* ) - alkalna fosfataza < 2.5 x N*- alkalna fosfataza < 2.5 x N* (kod jetrenih metastaza < 5 x N*, kod koštanih metastaza < (kod jetrenih metastaza < 5 x N*, kod koštanih metastaza < 10 x N*)10 x N*) *N = gornja granica standardne vrijednosti*N = gornja granica standardne vrijednosti - kreatinin klirens > 50 ml/min (prema Cockfort – Gault)- kreatinin klirens > 50 ml/min (prema Cockfort – Gault)

imunohistokemijska ekspresija HER2 neg, 1+ ili 2+imunohistokemijska ekspresija HER2 neg, 1+ ili 2+ nepostojanje klinički značajne bolesti srca nepostojanje klinički značajne bolesti srca nepostojanje kliničkih ili radioloških znakova nepostojanje kliničkih ili radioloških znakova

metastaza u središnjem živčanom sustavumetastaza u središnjem živčanom sustavu nepostojanje klinički značajnog malapsorpcijskog nepostojanje klinički značajnog malapsorpcijskog

sindromasindroma

Studijski protokolStudijski protokol

procjena odgovora na terapiju svaka 2 ciklusa, te u procjena odgovora na terapiju svaka 2 ciklusa, te u slučaju prekida liječenja bez obzira na uzrokslučaju prekida liječenja bez obzira na uzrok

odgovor tumora na terapiju definira se po RECIST odgovor tumora na terapiju definira se po RECIST kriterijimakriterijima11

stupanj toksičnosti određuje se prema kriterijima stupanj toksičnosti određuje se prema kriterijima “National Cancer Institute Common Toxicity Criteria “National Cancer Institute Common Toxicity Criteria version 3,0”version 3,0”22

detaljne upute o načinu redukcije doze citostatika, detaljne upute o načinu redukcije doze citostatika, te odgode ili prekida liječenja uslijed toksičnostite odgode ili prekida liječenja uslijed toksičnosti

1 Therasse P et al. J Natl Cancer Inst 2000;92(3):205-2162 http://ctep.cancer.gov

Statistički postupciStatistički postupci

Primarni cilj istraživanjaPrimarni cilj istraživanja: stopa : stopa odgovora na terapijuodgovora na terapiju

Sekundarni ciljevi istraživanjaSekundarni ciljevi istraživanja: :

- vrijeme do progresije bolesti- vrijeme do progresije bolesti

- ukupno preživljenje- ukupno preživljenje

- incidencija i ozbiljnost neželjenih - incidencija i ozbiljnost neželjenih posljedica liječenjaposljedica liječenja

Izračun veličine uzorkaIzračun veličine uzorka

Uključenje bolesnica u studiju je planirano u Uključenje bolesnica u studiju je planirano u skladu sa Simonovim optimalnim skladu sa Simonovim optimalnim dvostupanjskim dizajnom za klinička dvostupanjskim dizajnom za klinička istraživanja faze II (minimaks varijanta)istraživanja faze II (minimaks varijanta)11

- metoda minimalizira broj pacijentica, a za - metoda minimalizira broj pacijentica, a za slučaj slabe stope odgovora , koju smo slučaj slabe stope odgovora , koju smo definirali kao definirali kao ≤ 30% (nulta hipoteza)≤ 30% (nulta hipoteza)

1 Simon R. Control Clin Trials 1989;10(1):1-10

- dopušta se rani završetak studije nakon - dopušta se rani završetak studije nakon završetka prve faze istraživanja ako nulta završetka prve faze istraživanja ako nulta hipoteza bude prihvaćena uz alfa pogrešku, koju hipoteza bude prihvaćena uz alfa pogrešku, koju smo postavili na 5%smo postavili na 5%

- osigurava se također, uz beta pogrešku od 20%, - osigurava se također, uz beta pogrešku od 20%, da testirani lijek neće biti odbačen ukoliko razina da testirani lijek neće biti odbačen ukoliko razina odgovora bude jednaka ili veća od minimuma odgovora bude jednaka ili veća od minimuma klinički zadovoljavajuće aktivnosti koju smo klinički zadovoljavajuće aktivnosti koju smo definirali kao stopu odgovora od 50%definirali kao stopu odgovora od 50%

- nulta hipoteza će se testirati na prvih 19 bolesnica; - nulta hipoteza će se testirati na prvih 19 bolesnica; u slučaju pozitivnog odgovora kod samo 6 ili manje u slučaju pozitivnog odgovora kod samo 6 ili manje bolesnica nulta hipoteza se prihvaća, studija bolesnica nulta hipoteza se prihvaća, studija prekidaprekida

- u slučaju pozitivnog odgovora kod više od 6 - u slučaju pozitivnog odgovora kod više od 6 bolesnica, studija se nastavlja, dodatnih 20 bolesnica, studija se nastavlja, dodatnih 20 bolesnica se uključuje u istraživanje (ukupno 39 bolesnica se uključuje u istraživanje (ukupno 39 bolesnica)bolesnica)

- nulta hipoteza će se odbaciti ako najmanje 16/39 - nulta hipoteza će se odbaciti ako najmanje 16/39 bolesnica pozitivno odgovori na terapijubolesnica pozitivno odgovori na terapiju

Znanstveni doprinosZnanstveni doprinos

ukoliko se potvrde hipoteze našeg ukoliko se potvrde hipoteze našeg istraživanja, ispitivana kombinacija istraživanja, ispitivana kombinacija lijekova mogla bi postati terapijska lijekova mogla bi postati terapijska opcija u prvolinijskom liječenju opcija u prvolinijskom liječenju metastatskog raka dojke (u svrhu metastatskog raka dojke (u svrhu potvrde takvih rezultata prethodno bi potvrde takvih rezultata prethodno bi se provela faza III kliničkog se provela faza III kliničkog istraživanja)istraživanja)

Rezultati istraživanjaRezultati istraživanja

Prva faza (19 bolesnica): Prva faza (19 bolesnica): - stopa odgovora 66,7%stopa odgovora 66,7%

Uključeno 30 bolesnica: Uključeno 30 bolesnica:

- stopa odgovora 65,5% - stopa odgovora 65,5%

- vrijeme do progresije bolesti 8,5 mjeseci- vrijeme do progresije bolesti 8,5 mjeseci

- najznačajnija toksičnost: trombocitopenija,- najznačajnija toksičnost: trombocitopenija,

pneumonitis, hemolitičko uremički sindrom (2 pneumonitis, hemolitičko uremički sindrom (2 bolesnice)bolesnice)