1. Apa perbedaan asites pada pasien keganasan dan non keganasan baik secara klinis maupun histopatologi

Gambaran klinis yang khas dari ascites adalah distensi abdomen.Namun kadangkadang

distensi abdomen dapat disebabkan oleh keadaan lain seperti distensi oleh udara, retensi

fecal, masa tumor, perdarahan peritoneal, distensi bladder yang ekstrim, kehamilan dan

obesitas.Banyaknya akumulasi cairan peritoneal sebelum ascites dapat di deteksi dengan 5

tanda fisik klasik yaitu: bulging flanks, flank dullness, shifting dullness, fluid wave dan

puddle sign. Pasien dengan ascites harus dilakukan pemeriksaan radiology untuk konfirmasi

atau membuktikan adanya ascites,sirosis atau keganasan.(4) USG, CT Scan dan MRI sangat

berguna dalam mendiagnosa ascites. Alat-alat ini cukup sensitif untuk mendeteksi ascites

minimal juga penyebabnya berdasarkan karakteristik organ dan pembuluh darah intra

abdominal serta gambaran cairan intra abdomen. Ultrasonografy merupakan pilihan dengan

biaya dan efektifitas paling baik dan memiliki reliabilitas setingkat CT Scan..Di samping

itu,USG juga tanpa radiasi atau akses intravena sehingga tidak ada resiko alergy terhadap

kontras atau nefropathy

Asites pada kanker ovarium

Tanda diagnostik adanya kemungkinan keganasan pada tumor ovarium. Asites pada kanker

ovarium merupakan prognosis yang buruk, ditandai dengan perut yang makin membesar

karen a rongga berisi cairan, yang lama kelamaan akan menyebabkan penekanan pada rongga

traktus gastrointestinal sehingga akan timbul keluhan anoreksia. Bahkan jika cairan makin

bertambah akan menekan daerah diafragma sehingga akan timbul gangguan pernapasan.

Pada karsinoma Ovari, cairan asites diproduksi oleh ovarium yang akan mensekresikan

cairan yang dapat bersifat serous atau musin.

Menentukan adanya cairan asites intra abdominal, antara lain dengan pemeriksaan fisik.

Adanya suara redup pada perkusi yang berpindah pada saat dilakukan perubahan posisi serta

adanya undulasi yang merupakan tanda klasik. Dari 5 pemeriksaan penunjang dapat

dilakukan pemeriksaan Ultrasonografi, CT -scan dapat dilakukan jika cairan asites minimal.

Dari cairan asites sebaiknya dilakukan pemeriksaan sitologik, pemeriksaan sel darah putih

serta diferensiasinya, pemeriksaan mikrobiologi, pemeriksaan kadar protein, LDH, amilase

serta kalau memungkinkan dilakukan pemeriksaan petanda tumor. Pada cairan asites yang

maligna ditemuk an kadar protein yang lebih dari 40 % dari kadar protein serum, kadar

LDH yang tinggi dimana rasio LDH asites/LDH serum lebih dari 1,0. Jika kadar protein

yang tinggi dinyatakan sebagai adanya eksudat, sedangkan jika kadar protein rendah

dinyatakan sebagai transudat.

Asites pada gagal jantung

Gagal jantung kanan mengakibatkan peningkatan tekanan pada pembuluh darah yang

mengalirkan darah ke ventrikel kanan, Hal tersebut mengakibatkan terjadinya asites, efusi

pleura, dan edema perifer .8

Asites pada TB Peritonial

Asites adalah salah satu gejala pada TB peritoneal, selain demam, keringat malam, penurunan

berat badan dan nyeri abdomen. Banyak modalitas pemeriksaan penunjang dapat dipakai

namun kebijaksanaan dalam mencermati hasil anamnesa, pemeriksaan isik dan laboratorium

akan mampu menegakkan diagnosis TB abdominal.

Pada umumnya, pasien dengan asites akan mengeluhkan rasa kembung yang semakin

memberat, dan sesak napas yang diakibatkan penekanan diafragma secara mekanis oleh

cairan asites.

Manifestasi klinis dari TB peritoneal biasanya telah muncul sejak lebih dari 4 bulan sebelum

akhirnya diagnosis dapat ditegakkan pada sekitar 70% pasien.

2. Bagaimana pola hubungan antara konsentrasi VEGF, jumlah

sel kanker dan volum asites

Cairan kista Kanker Epitel Ovarium mengandung sejumlah besar Vascular Endothelial

Growth Factor (VEGF). VEGF dan Base Fibroblast Growth Factor (bFGF) dievaluasi pada

pasien dengan kista ovarium jinak, kista fungsional, tumor borderline, dan pasien dengan

tumor ganas. Ada perbedaan yang jelas dalam tingkat VEGF antara kista ganas dan kista

jinak, borderline atau kista fungsional.

Neoplasma ganas memiliki rata-rata peningkatan 26 kali lipat pada kadar VEGF dibanding

lesi jinak dan peningkatan 6 kali lipat dibanding tumor borderline. Tidak seperti VEGF, Base

Fibroblast Growth Factor umumnya sangat rendah atau tidak terdeteksi pada kista ganas dan

tidak berhubungan dengan keganasan. Dikatakan juga bahwa kadar VEGF dalam cairan kista

ovarium adalah 3 kali lipat lebih tinggi pada 6 pasien dengan bukti penyakit 1-2 tahun setelah

pembedahan(~ 50 ng / ml) dibandingkan dengan 7 pasien tanpa bukti penyakit (~ 18 ng / ml).

Akibatnya, evaluasi penanda angiogenik atau angiostatik yang beredar atau diekskresikan

mungkin relevan secara klinis untuk Kanker Ovarium Epitel.

Pada penelitian Drenberg, ditemukan tingginya konsentrasi VEGF dan sitokin angiogenik

lainnya pada tumor. Peningkatan kadar faktor pertumbuhan hepatosit (HGF) dapat terlihat

dalam darah, urin dan cairan asites pada pasien kanker, termasuk kanker epitel ovarium.

Tumor ganas juga menghasilkan inhibitor angiogenesis seperti endostatin (ES), angiostatin

(AS), dan trombospondin.

3. Jika telah mengetahui progresifitas kanker ovarium melalui aktivitas angiogenik, apa tindakan selanjutnya.

Terapi antiangiogenik termasuk kepada terapi berbasis target (targeted therapy). Targeted

therapy bekerja dengan berbagai pendekatan yang berbeda, antara lain dengan pendekatan

langsung yang mentargetkan antigen tumor untuk mengubah sinyalnya baik dengan antibodi

monoklonal atau dengan obat-obat bermolekul kecil yang mampu menganggu protein target.

Terapi antiangiogenik menghambat pertumbuhan pembuluh darah baru, menginduksi

apoptosis sel endotel, menghambat koorporasi sel progenitor endotelial dan hematopoietik ke

dalam pembuluh darah dan normalisasi pembuluh darah. Oleh karena peran pentingnya

dalam angiogenesis tumor, jalur VEGF/VEGFR telah menjadi fokus utama dalam

pengembangan berbagai antikanker baru. Anti-VEGF bevazicumab (Avastin) telah banyak

dievaluasi penggunannya sebagai agen tunggal atau dikombinasikan dengan kemoterapi

pada kasus kanker. Agen anti-VEGF lainnya adalah aflibercept dan inhibitor reseptor

tyrosine kinase.

4. Bagaimana menentukan angiogenesis indeks

Indeks angiogenesis dihitung sebagai kepadatan pembuluh darah kecil per unit permukaan

jaringan tumor

Metode untuk menghitung jumlah pembuluh darah, diberi label dengan imunohistokimia, per

1.000 sel tumor dan memiliki beberapa kemiripan dengan pengukuran indeks mitosis. AI

tidak berkorelasi dengan penghitungan pembuluh darah per milimeter persegi, menunjukkan

bahwa tidak ada tumpang tindih besar di antara kelompok-kelompok yang berkaitan untuk

menghitung pembulh darah. Karena metode baru ini menentukan rasio antara pembuluh

darah dan sel-sel tumor, menghilangkan pengaruh beberapa variabel yang mungkin

membingungkan seperti rasio sel tumor, ukuran sel tumor, dan kemungkinan perbedaan

diameter bidang antara mikroskop

5. Apa maksud nilai r pada table 2 pada indeks angiogenesis pada IL 8 dengan tanpa pengobatan

Koefisien korelasi adalah nilai yang menunjukan kuat/tidaknya hubungan linier antar dua

variabel. Koefisien korelasi biasa dilambangkan dengan huruf r dimana nilai r dapat

bervariasi dari -1 sampai +1. Nilai r yang mendekati -1 atau +1 menunjukan hubungan yang

kuat antara dua variabel tersebut dan nilai r yang mendekati 0 mengindikasikan lemahnya

hubungan antara dua variabel tersebut. Sedangkan tanda + (positif) dan  – (negatif)

memberikan informasi mengenai arah hubungan antara dua variabel tersebut. Jika bernilai +

(positif) maka kedua variabel tersebut memiliki hubungan yang searah. Dalam arti lain

peningkatan X akan bersamaan dengan peningkatan Y dan begitu juga sebaliknya. Jika

bernilai – (negatif) artinya korelasi antara kedua variabel tersebut bersifat berlawanan.

Peningkatan nilai X akan dibarengi dengan penurunan Y.

Indeks korelasi pada tabel 2 diestimasi dengan uji Pearson; Koefisien korelasi pearson atau

Product Moment  Coefficient of Correlation adalah nilai yang menunjukan keeratan hubungan linier

dua variabel dengan skala data interval atau rasio.

Pada tabel 2, hasil yang signifikan secara statistik dalam huruf tebal (r = r = 0.7113), yaitu pada indeks angiogenesis pada IL 8 dengan tanpa pengobatan. Hal ini menunjukkan adanya keeratan hubungan linear antara indeks angiogenesis pada IL 8 dengan tanpa pengobatan.

6. Pada penelitian disebutkan asites memiliki aktivitas angiogenik, apakah diperlukan tindakan tapping asites pada pasien dengan asites massif preoperative pada pasien kanker ovarium stadium lanjut

7. Dikatakan pada penelitian bahwa parasentesis berkala cairan peritoneal dapat meningkatkan hasil terapi, apakah dapat dilakukan di RSHAM

8. Bagaimana peran VEGF dalam angiogenesis

Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF)

VEGF adalah mitogen (zat pertumbuhan) yang sangat spesifik terhadap fungsi sel endotel

vaskuler. Peranan VEGF sangat dominan dalam proses pembentukan pembuluh darah baru

yang disebut sebagai angiogenesis. VEGF juga berperan pada peningkatan permeabilitas

pembuluh darah yang menyebabkan ekstravasasi dari banyak molekul. Angiogenesis terdiri

dari angiogenesis fisiologis dan patologis. VEGF sangat dominan dalam kedua proses

angiogenesis tersebut. Pada tumor angiogenesis, faktor internal dan eksternal dapat

mempengaruhi tingkat ekspresi dari VEGF. Faktor internal sel yang menyebabkan

pembentukan VEGF adalah aktivasi dari onkogen, inaktivasi gen penekan tumor, serta faktor

pertumbuhan dan hormon. Mutasi gene tertentu yang dapat memicu tumbuhnya tumor

(seperti p53) dapat menstimulasi ekspresi berlebihan VEGF pada sel tumor. Begitu pula

dengan inaktivasi dari gen penekan tumor yang berhubungan dengan peningkatan proses

angiogenesis pada sel tumor. Sedangkan hipoksia dan hipoglikemia merupakan faktor

eksternal yang utama dalam menstimulasi peningkatan ekspresi VEGF pada sel tumor.

Terdapat 5 jenis variasi VEGF yaitu VEGF121, VEGF145, VEGF165, VEGF189, dan

VEGF206. Angka di belakang nama VEGF mencerminkan jumlah asam amino yang

membentuk VEGF tersebut. Ciri biologis penting yang membedakan antara VEGF tersebut

adalah kemampuan berikatan dengan heparin dan heparan-sulfat. Hanya VEGF121 yang

tidak dapat berikatan dengan heparin dan heparan-sulfat. VEGF dapat berikatan dengan

heparin di permukaan sel dan matriks ekstraseluler serta memicu dilepaskannya faktor-faktor

lain yang juga berperan dalam proses angiogenesis. Heparin atau heparin-sulfat ini yang

mengatur ikatan antara VEGF dengan reseptornya. Matriks ekstraseluler merupakan tempat

penyimpanan dari VEGF. Terdapat 2 reseptor VEGF yang telah diketahui dan masih bagian

dari keluarga reseptor tirosin kinase. Kedua reseptor tersebut yaitu VEGFR-1 dan VEGFR-2

yang berperan dalam proses angiogenesis. Dari kedua reseptor tersebut, diketahui bahwa

VEGFR-2 memiliki peranan yang lebih dominan dalam proses angiogenesis. Aktivasi

VEGFR-2 diperlukan dalam proses diferensiasi dari sel endotel dan pergerakan sel endotel

precursor. Juga telah diketahui adanya VEGFR-3 yang banyak diekspresikan oleh pembuluh

limfe dan berikatan dengan VEGF C dan VEGF-D.

Gambar. Faktor pertumbuhan dan VEGF serta reseptornya (diambil dari: FASEB J/ 13. 9-22 (1999))

VEGF dan reseptornya memainkan peranan yang sangat penting sebagai regulator utama

dalam proses angiogenesis dan vaskulogenesis. VEGF mengatur proses angiogenesis dan

vaskulogenesis selama tahap awal perkembangan embrio termasuk sistim kardiovaskular dan

retina serta kelainan-kelainannya yang disebabkan oleh deregulasi VEGF.

Beberapa penyakit seperti tumor ditandai oleh adanya kelainan angiogenesis dan ekspresi

berlebihan VEGF. Pada tumor angiogenesis, sinyal VEGF yang dihambat akan mengganggu

proses angiogenesis dan berdampak pada pertumbuhan tumor, progresifitas tumor, dan

metastasis. Hal ini menunjukkan bahwa VEGF merupakan faktor utama dari proses

angiogenesis dan pertumbuhan tumor. Penghambatan fungsi VEGF ini dapat dilakukan oleh

berbagai cara, diantaranya adalah dengan antibodi monoklonal VEGF, VEGFR inhibitor,

antisense mRNA VEGF, konjugasi VEGF dengan toksin, dan mutan VEGF antagonis. Oleh

sebab itu, penghambatan dari fungsi VEGF ini akan berperan besar dalam keberhasilan dari

pengobatan penyakit ini.

(Neufeld, Cohen, Gengrinovitch, & Poltorak, 1999)