8/3/2019 jcinvest00231-0191

1/12

J o u r n a l o f C l i n i c a l I n v e s t i g a t i o nV o l . 4 6 , N o . 3 , 1 9 6 7

D e t e r m i n a t i o n o f D i s t r i b u t i o n o f D i f f u s i n g C a p a c i t y i nR e l a t i o n t o B l o o d Flow i n t h e Human Lung *

R I C H A R D W. H Y D E , t R I C H A R D R Y N E S , t GORDON G . P O W E R , AND JEAN N A I R N I IWITH THE TECHNICAL ASSISTANCE OF PAUL MOYER( F r o m t h e D e p a r t m e n t o f P h y s i o l o g y , G r a d u a t e D i v i s i o n , a n d t h e D e p a r t m e n t o f M e d i c i n e ,U n i v e r s i t y o f P e n n s y l v a n i a , P h i l a d e l p h i a , P a . )

S u m m a r y . A m e t h o d f o r a p p r a i s i n g t h e d i s t r i b u t i o n o f d i f f u s i n g c a p a c i t y o f t h el u n g s ( D L ) i n r e l a t i o n s h i p t o p u l m o n a r y c a p i l l a r y b l o o d f l o w ( Q c ) i n n o r m a lhuman s u b j e c t s was d e r i v e d f r o m measurements o f oxygen d i f f u s i n g c a p a c i t y( D L O 2 ) a n d c a r b o n m o n o x i d e d i f f u s i n g c a p a c i t y ( D L c o ) p e r f o r m e d d u r i n g b r e a t hh o l d i n g . T h i s m e t h o d u t i l i z e s t h e f a c t t h a t t h e o b s e r v e d D L O 2 i s c o n s i d e r a b l yr e d u c e d i n v a l u e i f uneven d i s t r i b u t i o n o f D L w i t h r e s p e c t t o Qc ( u n e v e n D L / Q c )i s p r e s e n t . I n c o n t r a s t , D i c o i s b a r e l y a f f e c t e d b y uneven D L / Q C , a n d f r o m i t sm e a s u r e d v a l u e o ne can c a l c u l a t e t h e v a l u e D L O , w o u l d h a v e i f no uneven DL/Qcwere p r e s e n t ( t r u e D L O 2 ) . Once o b s e r v e d D L o 2 a n d t r u e D L O 2 are k n o w n , t h ed e g r e e o f uneven D L / Q C i n t h e l u n g c an b e c a l c u l a t e d .I n f i v e n o r m a l , r e s t i n g , s i t t i n g s u b j e c t s average v a l u e s f o r t r u e D L O 2 were 5 7ml per ( m i n u t e XmmH g ) , a n d t h e d i r e c t l y m e a s u r e d D L O 2 was 3 3 ml per( m i n u t e X mm H g ) . T h e s e v a l u e s c o u l d b e e x p l a i n e d i f o n e - h a l f o f t o t a l Qcw e r e d i s t r i b u t e d t o a p p r o x i m a t e l y 15% o f t o t a l D L .T h e s e measurements d i d n o t p e r m i t t h e d e t e r m i n a t i o n o f t h e a l v e o l a r t o e n dc a p i l l a r y 02 g r a d i e n t , b u t c a l c u l a t i o n s d e m o n s t r a t e t h a t an i m p o r t a n t f a c t o r i nd e t e r m i n i n g i t s s i z e may b e t h e p a t t e r n o f uneven DL/Qc p r e s e n t i n t h e l u n g s .E s t i m a t i o n s o f t h e a l v e o l a r - e n d c a p i l l a r y 02 g r a d i e n t f r o m measurements o fD L c o o r D L O 2 t h a t d o n o t t a k e i n t o a c c o u n t uneven DL/Qc may u n d e r e s t i m a t ei t s s i z e .

I n t r o d u c t i o nA l t h o u g h t h e d i s t r i b u t i o n o f v e n t i l a t i o n w i t h

r e s p e c t t o p e r f u s i o n i n t h e l u n g s h a s b e e n e x -t e n s i v e l y i n v e s t i g a t e d , l i t t l e a t t e n t i o n h a s b e e ng i v e n t o t h e d i s t r i b u t i o n o f d i f f u s i n g c a p a c i t y i n* S u b m i t t e d f o r p u b l i c a t i o n J u n e 2 9 , 1 9 6 6 ; a c c e p t e d D e -c e m b e r 1 , 1 9 6 6 .T h i s w o r k w a s s u p p o r t e d i n p a r t b y U . S . P u b l i c H e a l t hS e r v i c e g r a n t HE 1 0 3 2 4 - 0 1 a n d b y a g r a n t f r o m t h e L i f e

I n s u r a n c e M e d i c a l R e s e a r c h F u n d .t A d d r e s s r e q u e s t s f o r r e p r i n t s t o D r . R i c h a r d W. H y d e ,D e p t . o f P h y s i o l o g y , G r a d u a t e D i v i s i o n , U n i v e r s i t y o fP e n n s y l v a n i a , P h i l a d e l p h i a , P a . 1 9 1 0 4 .D a l a n d F e l l o w o f t h e A m e r i c a n P h i l o s o p h i c a l S o c i e t y .t P r e s e n t a d d r e s s : D e p t . o f M e d i c i n e , U n i v e r s i t y o fM i c h i g a n M e d i c a l S c h o o l , A nn A r b o r , M i c h . P o s t d o c t o r a l r e s e a r c h f e l l o w , N a t i o n a l I n s t i t u t e s o fH e a l t h .1 1 I s a a c O t t R e s e a r c h F e l l o w a n d F e l l o w o f t h e W i l l i a mMcCann R e s e a r c h T r u s t .P r e s e n t a dd r e s s : I n s t i t u t e o f D i s e a s e s o f t h e C h e s t ,B r o m p t o n , L o n d o n , S . W . 3 , E n g l a n d .

r e l a t i o n t o b l o o d f l o w ( 1 - 4 ) . R e c e n t l y a b r e a t h -h o l d i n g m e t h o d f o r t h e d e t e r m i n a t i o n o f D L o 2h a s b e e n d e v e l o p e d t h a t p e r m i t s t h e s i m u l t a n e -o u s m e a s u r e m e n t o f D L o 2 a n d D L c o ( 5 ) . Then u m e r i c a l v a l u e o f D L o 2 w a s f o u n d o n a t h e -o r e t i c a l b a s i s t o b e q u i t e s e n s i t i v e t o u n e v e n d i s -t r i b u t i o n o f d i f f u s i n g c a p a c i t y w i t h r e s p e c t t ob l o o d f l o w ( u n e v e n D L / Q c ) , w h e r e a s D L c O w a sr e l a t i v e l y i n s e n s i t i v e . By c o m p a r i n g t h e n u -m e r i c a l v a l u e s o f D L O 2 a n d D L c O , w e c a n e v a l u a t et h e d e g r e e o f u n e v e n D L / Q c i n t h e l u n g s . Thep r e s e n t w o r k u s e s t h i s a p p r o a c h t o s t u d y t h e d i f -f u s i o n - b l o o d f l o w r e l a t i o n s h i p s i n t h e l u n g s o f f i v en o r m a l r e s t i n g s u b j e c t s .

MethodsT h e o r y

B o t h s t e a d y s t a t e a n d b r e a t h - h o l d i n g m e t h o d s f o rm e a s u r i n g 0 2 d i f f u s i n g c a p a c i t y o f t h e l u n g s r e q u i r e t h ea s s u m p t i o n s o f e v e n d i s t r i b u t i o n o f d i f f u s i n g c a p a c i t y ( D L ) ,4 6 3

8/3/2019 jcinvest00231-0191

2/12

HYDE, RYNES, PO W E R , AND NAIRN

A

C

B

P V .

P A .F I G . 1 . DIAGRAMS O F THE PULMONARY C A P I L L A R Y B E D .

D i a g r a m A i l l u s t r a t e s t h e m o d e l o f t h e l u n g a n d i t s p u l m o -nary c a p i l l a r y b e d t h a t must b e a s s u m e d f o r t h e d e t e r m i n a -t i o n o f oxygen d i f f u s i n g c a p a c i t y ( D L o 2 ) by e i t h e r t h eb r e a t h - h o l d i n g m e t h o d w i t h 3 4 0 2 o r b y t h e s t e a d y s t a t em e t h o d . D i f f u s i n g c a p a c i t y , c a p i l l a r y b l o o d f l o w , Q c, l u n gv o l u m e , a n d v e n t i l a t i o n ar e a s s u m e d t o b e d i s t r i b u t e de v e n l y . T h i s a s s u m p t i o n makes t h e c a p i l l a r y t r a n s i t t i m e( T L ) f r o m t h e p u l m o n a r y a r t e r i o l e s ( l a b e l e d P . A . ) t o t h ep u l m o n a r y v e i n s ( l a b e l e d P . V . ) c o n s t a n t a n d t h e e n d c a p i l -l a r y oxygen pressure ( P o 2 o r P 3 4 o 2 ) c o n s t a n t t h r o u g h o u tt h e l u n g . D i a g r a m B , a d a p t e d f r o m Von Hayek ( 9 ) , repre-s e n t s a more a n a t o m i c a l l y c o r r e c t v i e w o f t h e p u l m o n a r yc a p i l l a r y b e d , a n d s i n c e i t i s l i k e l y t h a t some o f t h e b l o o dt r a v e l s f r o m P . A . t o P . V . a t d i f f e r e n t s p e e d s , uneven d i s -t r i b u t i o n o f d i f f u s i n g c a p a c i t y t o c a p i l l a r y b l o o d f l o w ( u n -even D L / Q c ) i s a d i s t i n c t p o s s i b i l i t y . D i a g r a m C i s t h el u n g m o d e l u s e d i n t h i s paper. Each a l v e o l u s i s c o n s i d e r e dt o b e p e r f u s e d b y t w o c a p i l l a r i e s t h a t may h a v e d i f f e r e n tl e n g t h s a n d r e c e i v e d i f f e r e n t amounts o f Q c . U n l i k ed i a g r a m A , i n t h i s m o d e l uneven DL/Qc may b e p r e s e n td e p e n d i n g on t h e v a l u e s c h o s e n f o r t h e l e n g t h o f t h e tw oc a p i l l a r i e s a n d t h e i r r e s p e c t i v e Qc.p u l m o n a r y c a p i l l a r y b l o o d f l o w ( Q c ) , and p u l m o n a r y c a p i l -l a r y b l o o d v o l u m e ( V c ) a l o n g t h e c a p i l l a r i e s . T h e s e as -s u m p t i o n s ar e made i n o r d e r t o h a v e a c o n s t a n t a l v e o l a r -e n d c a p i l l a r y g r a d i e n t f o r 02 ( 6 ) o r 02 i s o t o p e t h r o u g h o u tt h e l u n g s ( 5 ) . A number o f a n a t o m i c a l o b s e r v a t i o n s invivo a n d in v i t r o i n d i c a t e t h a t t h e p u l m o n a r y c a p i l l a r y b e di s i n f a c t a m e s h w o r k o f c a p i l l a r i e s a l o n g t h e w a l l o f e a c ha l v e o l u s ( 7 , 8 ) . I t i s t h e r e f o r e l i k e l y t h a t as b l o o d movesf r o m t h e p u l m o n a r y a r t e r i o l e s t o t h e p u l m o n a r y v e i n s ,some c a p i l l a r y p a t h w a y s w i l l b e l o n g e r t h a n o t h e r s . I nc o m p a r i s o n t o t h e s h o r t e r ones, t h e s e l o n g c a p i l l a r i e s havea g r e a t e r s u r f a c e a rea and t h e r e b y a l a r g e r DL . I f b l o o df l o w i s n o t d i s t r i b u t e d t o t h e d i f f e r e n t c a p i l l a r y p a t h w a y si n p r o p o r t i o n t o t h e i r r e s p e c t i v e l e n g t h s ( 7 ) , uneven d i s -t r i b u t i o n o f D L w i t h r e s p e c t t o Qc w i l l r e s u l t ( s e e F i g u r e 1 ) .

S i n c e e a c h a l v e o l u s h a s many c a p i l l a r y p a t h w a y s o f v a r y -i n g l e n g t h , t h e r e i s t h e p o s s i b i l i t y o f a l a r g e n u m b e r o fd i f f e r e n t D L / Q c c o m p a r t m e n t s w i t h i n e a c h g a s e x c h a n g eu n i t .

A n a n a l y s i s t h a t t a k e s i n t o c o n s i d e r a t i o n many D L / Q cc o m p a r t m e n t s , a l t h o u g h p r o b a b l y m o r e r e p r e s e n t a t i v e o ft h e l u n g s i n v i v o , m a k e s c a l c u l a t i o n s e x t r e m e l y t e d i o u s .W \ e , t h e r e f o r e , a s s u m e d a t w o c o m p a r t m e n t s y s t e m r e p r e -s e n t i n g t w o c a p i l l a r i e s o f d i f f e r e n t l e n g t h c o u r s i n g a l o n g t h ea l v e o l a r w a l l ( s e e F i g u r e I C ) . I n a d d i t i o n , we a s s u m e dt h a t a l l t h e c a p i l l a r i e s h a v e t h e s a m e c r o s s - s e c t i o n a l a r e aa n d c a p i l l a r y w a l l t h i c k n e s s ( e v e n d i s t r i b u t i o n o f d i f f u s i n gc a p a c i t y w i t h r e s p e c t t o p u l m o n a r y c a p i l l a r y b l o o d v o l -u m e ) . The D L / Q c r a t i o o f d i f f e r e n t c a p i l l a r y p a t h w a y sc a n t h e n b e e x p r e s s e d i n t e r m s o f c a p i l l a r y t r a n s i t t i m e( T L ) . l F o r i n s t a n c e , p a t h w a y s w i t h a l o w D L / Q c r a t i ow i l l h a v e a r e l a t i v e l y s h o r t T L , a n d c a p i l l a r i e s w i t h a h i g hD L / Q c r a t i o w i l l h a v e a r e l a t i v e l y l o n g T L . I t s h o u l d b en o t e d t h a t t h i s m o d e l p l a c e s u n e v e n D L / Q c w i t h i n e a c hg a s e x c h a n g e u n i t r a t h e r t h a n i n g r o s s r e g i o n s o f t h e l u n g ss u c h a s l o b e s o r s e g m e n t s .E f f e c t o f u n e v e n D L / Q C o n D L O 2 . The m e a s u r e m e n t o fD L 0 2 w i t h 3 4 O 2 r e q u i r e s b r e a t h h o l di n g a f t e r t h e i n s p i r a t i o no f a g a s m i x t u r e e n r ic h ed w i t h t h e s t a b l e 0 2 i s o t o p e o f m a s s3 4 ( 3 4 0 2 ) . T h e p a r t i a l p r e s s u r e o f 3 4 O 2 ( P 3 4 0 2 ) i s v e r y l o wi n t h e b l o o d a t t h e s t a r t o f t h e c a p i l l a r y a n d t h e n p r o g r e s -s i v e l y i n c r e a s e s u n t i l a t t h e e n d o f t h e c a p i l l a r y i t s meanv a l u e d e t e r m i n e d e x p e r i m e n t a l l y i s a p p r o x i m a t e l y 70% o ft h e a l v e o l a r P 3 4 0 2 ( 5 ) . H o w e v e r , i f u n e v e n D L / O c i sp r e s e n t , i n t h o s e c a p i l l a r i e s w i t h a l o n g TL ( o r h i g h D L / Q c ) ,t h e a l v e o l a r P 3 4 0 2 a n d c a p i l l a r y P 2 4 0 2 w i l l h a v e s u f f i c i e n tt i m e t o come a l m o s t i n t o e q u i l i b r i u m b e f o r e r e a c h i n g t h ee n d o f t h e c a p i l l a r y . O n c e e q u i l i b r i u m i s a p p r o a c h e d ,m i n i m a l 3 4 0 2 u p t a k e t a k e s p l a c e a l o n g t h a t p o r t i o n o f t h ec a p i l l a r y . B e c a u s e 3 4 0 2 u p t a k e i s s l i g h t a t t h e e n d o f t h o s ec a p i l l a r i e s w i t h a l o n g T L , t h e ' 4 O 2 u p t a k e f o r a n y g i v e na l v e o l a r P 3 4 o 2 i s r e d u c e d . T h i s r e d u c t i o n r e s u l t s i n a d e -c r e a s e i n c a l c u l a t e d D L O 2 . T h e r e f o r e i f u n e v e n D L / Q c i sp r e s e n t , t h e o b s e r v e d d i f f u s i n g c a p a c i t y w i l l b e l o w e r t h a n i fD L / Q c i s e v e n l y d i s t r i b u t e d ( s e e F i g u r e 2 ) .E f f e c t o f u n e v e n D L / Q C o n D L C o . I n t h e d e t e r m i n a t i o no f DLco a l v e o l a r CO i s s o l o w ( a p p r o x i m a t e l y 1 . 5 mm H g )t h a t o n l y a s m a l l amount o f CO d i f f u s e s i n t o t h e b l o o d i nt h e p u l m o n a r y c a p i l l a r i e s . B e c a u s e t h e CO e n t e r i n g t h ec a p i l l a r y b l o o d i s s u c h a s m a l l f r a c t i o n o f i t s t o t a l c a p a c i t yf o r C O , u n l i k e t h e c a s e f o r 3 4 0 2 d e s c r i b e d a b o v e , t h e r e i sl i t t l e c h a n g e i n c a p i l l a r y P c o d u r i n g b r e a t h h o l d i n g . Eveni f i n s o m e o f t h e c a p i l l a r i e s TL i s c o n s i d e r a b l y l o n g e r t h a nt h e mean T L , t h e r e i s o n l y a s l i g h t i n c r e a s e i n c a p i l l a r y

1 T h e a s s u m p t i o n o f e v e n d i s t r i b u t i o n o f d i f f u s i n g c a p a c -i t y w i t h r e s p e c t t o Vc i s n o t e s s e n t i a l , b u t s e e m s r e a s o n a b l eo n t h e b a s i s o f b o t h a n a t o m i c a l a n d p h y s i o l o g i c a l c o n s i d -e r a t i o n s ( 8 , 1 0 ) . I f t h i s a s s u m p t i o n i s g r a n t e d , Vc i sp r o p o r t i o n a l t o D L , a n d t h e TL f o r a n y c a p i l l a r y o r g r o u p o fc a p i l l a r i e s c a n b e c a l c u l a t e d f r o m t h e f o l l o w i n g r e l a t i o n -s h i p : TL = V c / Q c . T h i s e q u a t i o n p e r m i t s t h e a n a l y s i so f u n e v e n D L / Q c i n t e r m s o f T L , w h i c h i s s y n o n y m o u s w i t ht h e t e r m s a l v e o l a r - c a p i l l a r y c o n t a c t t i m e ( 1 1 ) o r t i m ea l o n g t h e c a p i l l a r y ( 1 2 ) u s e d b y o t h e r s .

4 6 4

8/3/2019 jcinvest00231-0191

3/12

DISTRIBUTION O F DIF F USING CAPACITY AND BLOOD FLOW IN THE LUNGSP c o as b l o o d moves a l o n g t h e p u l m o n a r y c a p i l l a r i e s . B e -cau se t h e r e i s l i t t l e i n c r e a s e i n c a p i l l a r y P c o , t o t a l CO up-t a k e a n d c a l c u l a t e d D L C o are r e l a t i v e l y i n s e n s i t i v e t o un-even DL/Qc c o m p a r e d t o D L O 2 . F o r i n s t a n c e , i f i n 80% o ft h e c a p i l l a r y b e d t h e t r a n s i t t i m e i n c r e a s e d f r o m a n o r m a lv a l u e o f a b o u t 0 . 8 s e c o n d t o 5 s e c o n d s , t h e e n d c a p i l l a r yPco w o u l d o n l y r i s e t o a b o u t 0 . 1 4 mmH g , w h i c h i s l e s st h a n 10% o f t h e a l v e o l a r P c o . 2 S u c h an i n c r e a s e i n e n d

60-i

, 5 0 -xI X 4 0 -zi3 0 -

W . 20-010-

8 2 D L / 6 C I N ARBITRARY UNITS1 0 . 6 0 . 4

1 0 0 0 2 0 0 0 3 0 0 0 4 0 0 0 5 0 0 0 6 0 0 04OF S M A L L COMPARTMENT I N ML P E R MI N

0 . 3 0 . 2 5

7 0 0 0

F I G . 2 . CH AN G E IN MEASURED DLO2 (OBSERVED D L O 2 )PRODUCED BY D I F F E R E N T AMOUNTS OF Q C GOING THROUGH25 % O F THE L U N G'S DIFFUSING CAPACITY. A h y p o t h e t i c a ll u n g i s c o n s i d e r e d t o h a v e tw o compartments c o n t a i n i n g25 % a n d 75% o f t h e t o t a l d i f f u s i n g c a p a c i t y . T o t a l o rt r u e D L o 2 i s g i v e n a v a l u e o f 5 7 m l pe r ( m i n u t e XmmH g ) ,Qc a v a l u e o f 7 , 2 0 0 m l pe r m i n u t e , a n d p u l m o n a r y c a p i l l a r yb l o o d v o l u m e ( V c ) a v a l u e o f 1 0 0 m l . O b s e r v e d D L 0 2 , t h ev a l u e o f D L O 2 t h a t w o u l d b e d e t e r m i n e d b y u s i n g t h eb r e a t h - h o l d i n g i s o t o p e method ( 5 ) , a c c o r d i n g t o t h em a t h e m a t i c a l m e t h o d s d e r i v e d i n t h e t e x t w i l l o n l y e q u a lt r u e D L o 2 when t h e r a t i o o f d i f f u s i n g c a p a c i t y t o Qc o f e a c hcompartment i s 5 7 t o 7 , 2 0 0 ( e v e n DL/Qc a n d i n d i c a t e d b y 1a r b i t r a r y u n i t on t h e upper h o r i z o n t a l a x i s ) . I f DL / Q c i suneven (25% o f t h e d i f f u s i n g c a p a c i t y r e c e i v e s e i t h e r moreo r l e s s t h a n 25 % o f t o t a l Q c ) , o b s e r v e d D L 0 2 w i l l b e l e s st h a n i t s m a x i m a l v a l u e o f 5 7 ml pe r ( m i n u t e XmmH g ) .N o t e t h a t t h e g r e a t e r t h e a b n o r m a l i t y i n D L / Q C , t h eg r e a t e r i s t h e f a l l i n o b s e r v e d D L o 2 . C a p i l l a r y t r a n s i t t i m ef o r t h e s m a l l compartment was c a l c u l a t e d by t h e m e t h o dd e s c r i b e d i n t h e f i r s t f o o t n o t e .

2 The e n d c a p i l l a r y Pco o f 0 . 1 4 mmHg was o b t a i n e d b yt h e f o l l o w i n g c a l c u l a t i o n : I n a s u b j e c t w i t h a D L c o o f 3 5m l per ( m i n u t e XmmH g ) , a t an average a l v e o l a r Pcoo f 1 . 5 mmHg t h e amount o f CO e n t e r i n g 80% o f t h e c a p i l -l a r y b e d i n 5 s e c o n d s w o u l d b e 0 . 8 X 3 5 X 1 . 5 X ( 5 / 6 0 )o r 3 . 5 m l . I f t h e Vc were 1 0 0 ml a n d t h e h e m o g l o b i n c o n-c e n t r a t i o n 1 5 g pe r 1 0 0 m l , t h e n t h e t o t a l CO c a p a c i t y o ft h e b l o o d i n 80% o f Vc would b e 0 . 8 X 1 0 0 X 1 . 3 4 X ( 1 5 /1 0 0 ) o r 1 6 m l . The pe r c e n t c a r b o x y h e m o g l o b i n s a t u r a -t i o n a t t h e e n d o f t h e s e c a p i l l a r i e s would b e ( 3 . 5 / 1 6 ) X 1 0 0

C A P I L L A R Y T R A N S I T T I M E I N SECONDS

PERCENT O F T O T A L 6 C THROU GH COMP A RTMENTF I G . 3 . G R A P H I C A L SOL U TI ON O F EQUATION 4 IN TEXT.T h i s c h a r t p e r m i t s t h e d e t e r m i n a t i o n o f t h e d i m e n s i o n s o fDL a n d Qc i n a l u n g w i t h t w o compartments t h a t m i g h th a v e d i f f e r e n t v a l u e s f o r D L a n d Q c . N u m e r i c a l c o n s t a n t su s e d ar e r e p r e s e n t a t i v e v a l u e s f o r o ur s u b j e c t s , n a m e l yt r u e D L o 2 = 5 7 m l pe r ( m i n u t e Xmm H g ) , t o t a l Qc=7 , 2 0 0 m l pe r m i n u t e , t h e B u n s e n s o l u b i l i t y c o e f f i c i e n tf o r t o t a l 02 i n b l o o d ( a b o 2 ) = 2 . 5 , a n d Vc = 1 0 0 m l . Th ed i a g o n a l s o l i d s l i g h t l y c u r v e d l i n e s ar e i s o p l e t h s o f o b -s e r v e d D L O 2 as a p e r c e n t a g e o f t r u e D L O 2 . The b r o k e nl i n e s ar e i s o p l e t h s o f TL i n s e c o n d s . As an e x a m p l e , as -sume t h a t o ne compartment c o n t a i n s 20% o f DL a n do b s e r v e d D L O 2 i s 60% o f t r u e D L o 2 . One t h e n r e a d s acrossf r o m t h e 20% p o i n t on t h e u p r i g h t a x i s t o t h e d i a g o n a l s o l i dl i n e l a b e l e d 6 0 . At t h i s p o i n t t h e c o r r e s p o n d i n g p o i n t ont h e h o r i z o n t a l a x i s i s 5 6 % , w h i c h i s t h e pe r c e n t o f t h et o t a l Qc p a s s i n g t h r o u g h t h e c o m p a r t m e n t . S i n c e t h ei n t e r r u p t e d l i n e l a b e l e d 0 . 3 passes t h r o u g h t h e same p o i n t ,TL f o r t h i s compartment i s 0 . 3 s e c o n d . The o t h e r com-p a r t m e n t must t h e n c o n t a i n 80% o f D L and 44% o f Qc ,a n d i t s TL d e t e r m i n e d f r o m t h e c h a r t would b e 1 . 5 s e c o n d s .At t h e p r e s e n t t i m e we h a v e no method o f d e t e r m i n i n gw h i c h o f t h e s o l u t i o n s l y i n g a l o n g t h e i s o p l e t h s o f o b s e r v e dD L O 2 as a p e r c e n t a g e o f t r u e D L O 2 r e p r e s e n t s t h e c o r r e c tanswer ( o r a n s w e r s ) , a n d s i n c e t h e l u n g i s most l i k e l y com-p o s e d o f a l a r g e number o f DL-Qc c o m p a r t m e n t s , a t w ocompartment m o d e l can o n l y b e a r o u g h a p p r o x i m a t i o no f t h e s i t u a t i o n p r e s e n t in v i v o .c a p i l l a r y Pco would r e s u l t i n a f a l l o f D L c o o f l e s s t h a n5 % . 3 However, with t h e same i n c r e a s e i n T L , DLO2 wouldo r 2 2 % . F r o m t h e Haldane r e l a t i o n s h i p ( 1 3 ) w i t h a v a l u eo f 2 4 0 f o r t h e r e l a t i v e a f f i n i t y o f h e m o g l o b i n f o r CO asc o m p a r e d w i t h O 2 (M) and 1 2 0 mmHg f o r i n t r a c a p i l l a r yP o 2 , e n d c a p i l l a r y Pco = ( 1 2 0 X 2 2 ) / [ ( 2 4 0 ) ( 9 9 -2 2 ) ]o r 0 . 1 4 mmH g .3Even t h o u g h t h e e n d c a p i l l a r y Pco i s 0 . 1 4 mmHg i nt h e c a p i l l a r i e s w i t h a TL o f 5 s e c o n d s , from m u l t i p l e d e t e r -

465

8 2 1 0 . 6 0 . 4 0 . 3 0 2I C..* I.. . I . . . E.C.. . . . .CAPILLARY TRANSIT T I M E SE C

8/3/2019 jcinvest00231-0191

4/12

HYDE, RYNES, POW ER, AND N AIRNf a l l t o l e s s t h a n o n e - t h i r d o f t h e v a l u e i t w o u l d h a v e i fD L / Q C w e r e e v e n l y d i s t r i b u t e d . 4

D e t e r m i n a t i o n o f v a l u e o f D L o 2 i f D L a n d Q c a r e e v e n l yd i s t r i b u t e d ( t r u e D L o 2 ) . S i n c e u n e v e n D L / Q c may d e c r e a s et h e n u m e r i c a l v a l u e o f D L O 2 m e a s u r e d w i t h 3 4 0 2 , D L O 2m e a s u r e d b y t h i s t e c h n i q u e w a s c a l l e d t h e " o b s e r v e dD L o 2 . " T h e d e g r e e o f u n e v e n n e s s o f DL/Qc w a s c a l c u -l a t e d b y d e t e r m i n i n g t h e d i f f e r e n c e b e t w e e n t h e o b s e r v e dD L o 2 a n d t h e t r u e D L O 2 . By " t r u e D L o 2 " we mean t h ev a l u e o f D L O 2 t h a t w o u l d b e p r e s e n t i f d i f f u s i n g c a p a c i t ya n d Q c w e r e e v e n l y d i s t r i b u t e d . S i n c e D L c o i s b a r e l ya f f e c t e d b y u n e v e n D L / Q c , t r u e D L 0 2 w a s d e t e r m i n e d i n -d i r e c t l y f r o m m e a s u r e m e n t s o f t h e p u l m o n a r y c a p i l l a r yb l o o d v o l u m e ( V c ) a n d d i f f u s i n g c a p a c i t y o f t h e a l v e o l a r -c a p i l l a r y m e m b r a n e f o r CO ( D M c o ) c a l c u l a t e d b y m e a s u r i n gD L c o a t a l v e o l a r 0 2 t e n s i o n s o f a p p r o x i m a t e l y 1 5 0 mm Hga n d 6 0 0 mm Hg ( 1 4 ) . The f o l l o w i n g f o r m u l a w a s t h e nu s e d t o c a l c u l a t e t r u e D L 0 2 :

1 1 1= +t r u e D L o 2 D M 3 4 0 2 ( V C ) ( 0 0 2 )

1 1- ~~~~+l 1 ]( 1 . 1 9 ) ( D M c o ) ( V C ) ( 0 0 2 )T h e t w o r i g h t - h a n d t e r m s o f t h e a b o v e e q u a t i o n e q u a l ,r e s p e c t i v e l y , t h e r e s i s t a n c e t o d i f f u s i o n f r o m t h e a l v e o l u st h r o u g h t h e a l v e o l a r - c a p i l l a r y m e m b r a n e i n t o t h e p l a s m ai n t h e c a p i l l a r i e s ( 1 / D M a U o 2 ) a n d t h e r e s i s t a n c e t o d i f f u s i o nf r o m t h e p l a s m a i n t o t h e i n t e r i o r o f t h e r e d b l o o d c e l l s[ l / ( V c X 0 0 2 ) ] . T h e i r s u m , w h i c h i s t h e l e f t - h a n d term( 1 / t r u e D L o 2 ) , - e q u a l s t h e t o t a l r e s i s t a n c e t o d i f f u s i o n .0 0 2 i s t h e d i f f u s i n g c a p a c i t y o f t h e r e d b l o o d c e l l f o r 0 2

e x p r e s s e d i n m i l l i l i t e r s p e r ( m i n u t e X m i l l i m e t e r s HgX m i l l i l i t e r s ) , a n d t h e v a l u e s r e p o r t e d b y S t a u b , B i s h o p ,a n d F o r s t e r w e r e u s e d ( 1 5 ) . D M O 2 , t h e d i f f u s i n g c a p a c i t yo f t h e a l v e o l a r - c a p i l l a r y membrane f o r 3 4 0 2 , e x p r e s s e d i nm i l l i l i t e r s p e r ( m i n u t e X m i l l i m e t e r s H g ) , w a s c o n s i d e r e dt o b e e q u a l t o D M c o m u l t i p l i e d b y 1 . 1 9 o n t h e b a s i s o fG r a h a m ' s l a w o f d i f f u s i v i t y o f g a s e s . 6 T h e d e r i v a t i o n o fa n e x p r e s s i o n s i m i l a r t o E q u a t i o n 1 i s d e s c r i b e d b y R o u g h -t o n a n d F o r s t e r ( 1 4 ) .Q u a n t i t a t i v e a n a l y s i s o f u n e v e n D L / Q c . O b s e r v e d D L O 2 i sc a l c u l a t e d b y t h e f o l l o w i n g f o r m u l a , w h o s e d e r i v a t i o n i sg i v e n i n d e t a i l e l s e w h e r e ( 5 ) :

o b s e r v e d D L o 2 = Q c ( a b o 2 ) l n ( K) [ 2 ]w h e r e Q c i s t h e p u l m o n a r y c a p i l l a r y b l o o d f l o w i n m i l l i l i t e r sp e r m i n u t e m e a s u r e d b y t h e a c e t y l e n e b r e a t h - h o l d i n gm e t h o d ( 1 6 ) , a n d a b o 2 i s t h e B u n s e n s o l u b i l i t y c o e f f i c i e n tf o r t o t a l 0 2 i n t h e b l o o d i n m i l l i l i t e r s p e r m i l l i l i t e r p e r s t a n d -a r d a t m o s p h e r e c a l c u l a t e d f r o m t h e c a p i l l a r y P o 2 p r e s e n td u r i n g b r e a t h h o l d i n g a n d t h e 0 2 c a p a c i t y o f t h e s u b j e c t ' sb l o o d . K i s a c o n s t a n t a n d i s d e f i n e d i n t h e f o l l o w i n gm a n n e r :

K a l v e o l a r P 3 4 o 0 2 - e n d c a p i l l a r y P 3 4 o 2a l v e o l a r P 3 4 o 0 2 - m i x e d v e n o u s P 3 4 o 2 [ 3 ]K i s d e t e r m i n e d f r o m t h e r a t e o f d i s a p p e a r a n c e o f 3 ' 0 2

d u r i n g b r e a t h h o l d i n g a n d h a s a n u m e r i c a l v a l u e o f a b o u t0 . 3 i n n o r m a l s u b j e c t s . I f t h e l u n g i s d i v i d e d i n t o t w oc o m p a r t m e n t s w i t h d i f f e r e n t D L / Q c r a t i o s s u c h a s i l l u s -t r a t e d i n F i g u r e 1 C , t h e r e l a t i o n s h i p b e t w e e n o b s e r v e dD L o 2 a n d t r u e D L O 2 w i l l b e t h e f o l l o w i n g :

o b s e r v e d D L o 2 = n c ( a b o 2 ) nrcD L Q ( 7 6 0 ) / Q C 2 ( a b . 2 ) ) I760 ( Q c i ) e 1 - D L j ( 7 6 0 ) / O c l ( a b E 2 ) 1 + ( Q C 2 ) e LQ c1 a n d Qc2 ar e t h e r e s p e c t i v e b l o o d f l o w s t h r o u g h t h etw o c o m p a r t m e n t s , and t h e i r sum e q u a l s Q c. D L 1 andD L 2 ar e t h e r e s p e c t i v e d i f f u s i n g c a p a c i t i e s o f t h e tw o com-p a r t m e n t s , a n d t h e i r sum e q u a l s t r u e D L O 2 . The d e t a i l e dm i n a t i o n s o f t h e c a p i l l a r y Pco over t h e 5 - s e c o n d i n t e r v a l ,i t i s a p p a r e n t t h a t t h e mean c a p i l l a r y Pco w o u l d b e l e s st h a n h a l f t h i s v a l u e . S i n c e CO u p t a k e a n d D L c o ar ed e t e r m i n e d b y t h e a l v e o l a r - m e a n c a p i l l a r y CO g r a d i e n t ,t h e r e d u c t i o n i n c a l c u l a t e d D L C o i n t h i s p a r t o f t h e c a p i l l a r yb e d w o u l d b e l e s s t h a n 5%. I n a d d i t i o n , i n t h e 20% o f t h ec a p i l l a r y b e d w i t h a s h o r t T L , t h e mean c a p i l l a r y Pco w o u l db e n e g l i g i b l e , s o t h a t c a l c u l a t e d D L C o i n t h e s e c a p i l l a r i e sw o u l d b e u n a f f e c t e d b y uneven D L / Q c .4 S e e F i g u r e 3 f o r d i m e n s i o n s o f D L O 2 , V c , a n d Qc u s e d .S i n c e 80% o f Vc h a d a TL o f 5 s e c o n d s , Qc o f t h i s compart-ment c o u l d b e c a l c u l a t e d - f r o m t h e r e l a t i o n s h i p Qc = V c /TL a n d was f o u n d t o b e 14% o f t o t a l Qc . S i n c e i t i sa s s u m e d t h a t Vc a n d D L ar e e v e n l y d i s t r i b u t e d , a com-partment w i t h 80% o f t o t a l Vc c o n t a i n s 8 0 % / , o f t o t a lD L O 2 . F rom F i g u r e 3 i t i s a p p a r e n t t h a t i f one compart-ment h a s 80% o f t o t a l D L O 2 a n d 14% o f Q c, t h e o b s e r v e dD L O 2 i s 3 0% o f t h e t r u e D L O 2 ( v i d e i n f r a ) .

d e r i v a t i o n o f E q u a t i o n 4 i s g i v e n i n t h e A p p e n d i x . F i g u r e3 i s a g r a p h i c a l s o l u t i o n o f E q u a t i o n 4 t h a t p e r m i t s t h ed e t e r m i n a t i o n o f t h e d i m e n s i o n s o f t h e tw o d i f f u s i n g capac-i t y - b l o o d f l o w compartments f o r any g i v e n v a l u e o f o b -s e r v e d D L 0 2 e x p r e s s e d as a p e r c e n t a g e o f t r u e D L o 2 .N u m e r i c a l c o n s t a n t s u s e d ar e given in t h e l e g e n d t o t h eFigure.P r o c e d u r e s

E q u a t i o n 4 was a p p l i e d i n t h e f o l l o w i n g manner: O b -s e r v e d D L o 2 a n d Qc were m e a s u r e d f r o m t h e r a t e o f d i s a p -pearance o f ' " 0 2 a n d a c e t y l e n e ( C 2 H 2 ) d u r i n g b r e a t h h o l d -i n g ( 5 , 1 6 ) . The sum o f D L 1 p l u s D L 2 , w h i c h b y d e f i n i t i o ne q u a l s t r u e D L o 2 , was d e t e r m i n e d b y t h e f o l l o w i n g s t e p s :F i r s t t h e DLco was m e a s u r e d a t a l v e o l a r P o 2 o f a p p r o x i -m a t e l y 1 5 0 a n d 6 0 0 mmH g , a n d t h e n t h e v a l u e s f o r Vc

6 A c c o r d i n g t o G r a h a m ' s l a w , t h e d i f f u s i v i t y o f t w o gasest h r o u g h a l i q u i d i s p r o p o r t i o n a l t o t h e r a t i o o f t h e i r s o l u -b i l i t i e s a n d i n v e r s e l y p r o p o r t i o n a l t o t h e r a t i o o f t h esquare r o o t o f t h e i r m o l e c u l a r w e i g h t s . I f t h e a l v e o l a r -c a p i l l a r y membrane i s c o n s i d e r e d t o b e e s s e n t i a l l y w a t e r ,DMU02 =DMco ( 0 . 2 4 4 / 0 . 0 1 8 5 ) ( 2 8 / 3 4 ) =( 1 . 1 9 ) ( D M c o ) .

[ 4 ]

4 6 6

8/3/2019 jcinvest00231-0191

5/12

DISTRIBUTION O F DIFFUSING CAPACITY A N D BLOOD FLOW IN THE LUNGSa n d DMco w e r e c a l c u l a t e d ( 1 4 ) . T h e s e v a l u e s were t h e ns u b s t i t u t e d i n t o E q u a t i o n 1 i n o r d e r t o o b t a i n t h e v a l u e o ft r u e D L o 2 f o r e a c h s u b j e c t . The term DL2 i n E q u a t i o n 4can t h e n b e e l i m i n a t e d by r e p l a c i n g i t w i t h true D L O 2-D L 1 . L i k e w i s e s i n c e Q c I + Qc2 =Qc, Qc2can b e r e p l a c e dby t h e term Qc-Qci. B e c a u s e t w o unknown terms re -m a i n i n E q u a t i o n 4 , n a m e l y DL1 a n d Qc1, t h e s e v a l u e s canb e e x p r e s s e d as a l o c u s o f p o s s i b l e s o l u t i o n s on a g r a p h .F o r e x a m p l e , F i g u r e 3 i s t h e g r a p h i c a l s o l u t i o n f o r Equa-t i o n 4 i n a h y p o t h e t i c a l s u b j e c t w i t h a t r u e D L O 2 o f 5 7 mlpe r ( m i n u t e XmmH g ) , Qc o f 7 , 2 0 0 m l per m i n u t e , a n da b o 2 o f 2 . 5 m l pe r m l pe r s t a n d a r d a t m o s p h e r e . Note t h a tany p o i n t on one o f t h e u n b r o k e n c u r v e d l i n e s o f t h e F i g u r er e p r e s e n t s a p o s s i b l e p a i r o f v a l u e s f o r DL1 a n d Qci f o r ap a r t i c u l a r o b s e r v e d D L 0 2 e x p r e s s e d as a p e r c e n t a g e o f t r u eD L o 2 . B e c a u s e E q u a t i o n 4 must b e s o l v e d by a m e t h o do f t r i a l a n d e r r o r o r w i t h a computer, i t s g r a p h i c a l s o l u t i o np r e s e n t e d i n F i g u r e 3 i s h e l p f u l i n e s t i m a t i n g t h e v a l u e s o fD L 1 a n d Q c j t h a t w o u l d s a t i s f y t h e v a l u e s o f o b s e r v e d DL02a n d t r u e D L o 2 o b t a i n e d i n o ur s u b j e c t s . W i t h t h e a s s i s t -ance o f t h i s F i g u r e , E q u a t i o n 4 was s o l v e d f o r e a c h s u b j e c t ,a n d t h e s o l u t i o n s were t h e n p l o t t e d i n F i g u r e 4 .S u b j e c t s

M e a s u r e m e n t s f o r t h e d e t e r m i n a t i o n o f uneven DL/Qcwere t n a d e i n f i v e m a l e l a b o r a t o r y p e r s o n n e l , s k i l l e d a tr e s p i r a t o r y maneuvers, i n t h e s i t t i n g p o s i t i o n . V a l u e s f o ro b s e r v e d D L o 2 p r e v i o u s l y r e p o r t e d were u s e d ( 5 ) . A t t h et i m e o f t h e measurements no symptoms o f r e s p i r a t o r yd i s e a s e were p r e s e n t . C h e s t X rays were r e a d as s h o w i n gno a c t i v e d i s e a s e , a n d v i t a l c a p a c i t i e s as w e l l as m a x i m a lm i d e x p i r a t o r y f l o w r a t e s were w i t h i n t h e n o r m a l l i m i t sr e c e n t l y p u b l i s h e d by B a t e s a n d C h r i s t i e ( 1 7 ) . P h y s i c a lc h a r a c t e r i s t i c s o f t h e s u b j e c t s ar e l i s t e d i n T a b l e I .Z1 0 0LU

z OFU~ 6 0

s u b j e c t s ( a n a v e t hoenevnREF*-J AGGP~ ~ ~ ~ ~ R W H~ 4 0 RR

U L . A00UCZ 0

0 20 40 60 80 1 0 0PERCENT OF TOTAL OC THROUGH COMPARTMENT

FIG. 4. ExPERIMENTALLY DETERMINEDDISTRIBUTIONOFDL02WITHRESPECTTO0Qc. Thecurved lines representthe patterns of unevenDL/Qc that would explain theexperimental finding s for each subject. The two oldersu b je c t s (JC and REF) have the moreunevenDL/Qc.

TAB L E IP h y s i c a l c h a r a c t e r i s t i c s o f e x p e r i m e n t a l s u b j e c t s

S u r f a c eS u b j e c t A ge H e i g h t W e i g h t a r e ay e a r s i n c h e s p o u n d s m 2RR 2 4 7 2 1 7 5 2 . 0 1GGP 2 8 7 3 1 7 5 2 . 0 3RWH 3 4 7 1 1 6 0 1 . 9 4R E F 4 4 7 4 1 7 0 2 . 0 2JC 4 6 6 4 1 3 2 1 . 6 5

R e s u l t sThe d a t a f o r d e t e r m i n i n g t r u e D L o 2 a n d o b -

s e r v e d D L o 2 ar e l i s t e d i n T a b l e I I . F o r t h e f i v es u b j e c t s t h e av era g e v a l u e f o r D L c o was 4 4 m lpe r ( m i n u t e X mm H g ) , a n d o b s e r v e d D L o 2m e a s u r e d s i m u l t a n e o u s l y was 3 3 m l per ( m i n u t eX mmH g ) . Th e v a l u e f o r Vc c a l c u l a t e d frommeasurements o f D L c o a t d i f f e r e n t a l v e o l a r P o 2was 1 0 4 m l , a n d DMco was 6 1 m l pe r ( m i n u t e XmmH g ) . From t h e s e f i g u r e s t h e v a l u e f o r t r u eD L O 2 f o r t h e f i v e s u b j e c t s was c a l c u l a t e d . Theaverage was 5 7 ml per ( m i n u t e Xmm H g ) ,w h i c h i s c o n s i d e r a b l y g r e a t e r t h a n t h e o b s e r v e dD L o 2 o f 3 3 m l per ( m i n u t e XmmH g ) .The p a t t e r n o f uneven DL/Qc f o r e a c h s u b j e c tc a l c u l a t e d f r o m E q u a t i o n 4 i s p l o t t e d i n F i g u r e4 . U n f o r t u n a t e l y a t t h e p r e s e n t t i m e we haveno m e t h o d o f d e t e r m i n i n g w h i c h o ne o f t h e s o l u -t i o n s s h o w n i n t h i s F i g u r e r e p r e s e n t s t h e c o r r e c ttw o compartment m o d e l , b u t i t i s e v i d e n t t h a tany o f t h e p o s s i b l e s o l u t i o n s shown r e p r e s e n t s af a i r l y m a r k e d d e g r e e o f uneven D L / Q c . F o ri n s t a n c e , i f t h e l u n g i s d i v i d e d i n t o tw o c o m p a r t -ments w i t h e q u a l amounts o f D L , t h e amount o fb l o o d f l o w i n g t h r o u g h t h e compartment w i t h t h el e s s e r amount o f Qc v a r i e d f r o m a l o w v a l u e o f8 % o o f t o t a l Qc i n s u b j e c t JC t o a h i g h v a l u e o f2 8 % 7 i n s u b j e c t RR. The m e d i a n v a l u e , repre-s e n t e d b y s u b j e c t GGP, was 1 3 % . ( I f no un-even DL/Qc were p r e s e n t , Qc t h r o u g h e a c h com-partment w o u l d b e 5 0 % o o f t o t a l Q c . )Uneven DL/Qc s h o w e d a t e n d e n c y t o b e morem a r k e d w i t h i n c r e a s i n g age, f o r i n t h e tw o s u b -j e c t s over 4 0 years o l d 50% o f DL r e c e i v e d on t h eaverage 9 % o o f t h e t o t a l Q c , whereas i n t h e t h r e es u b j e c t s u n d e r 4 0 , 50% o f DL r e c e i v e d 20% o ft o t a l Q c . Measurements i n more s u b j e c t s overa w i d e r ag e range would b e needed t o c o n f i r mt h i s s u g g e s t i o n o f p r o g r e s s i v e l y severe unevenDL/Qc w i t h a d v a n c i n g a g e .

4 6 7

8/3/2019 jcinvest00231-0191

6/12

HYDE, RYNES, P O W E R , AND N AI RNT A B L E I I

D a t a f o r d e te r m i n a t i o n o f u n e v e n D L / Q C i n f i v e s u b j e c t s *O b s e r v e dD L O 2a s p e rc e n t o fA l v e o l a r T r u e O b s e r v e d t r u eS u b j e c t O c Vc D L c o t D M c c 4 D M 3 4 0 2 P o 2 1 i a b o 2 0 0 2 1 D L o 2 D L o 2 D L O 2

L i m i n m l m l m l m l mm Hg m l / m l m l m l m l %min min min min min minXmm Hg Xmm Hg Xmm Hg Xmm Hg Xmm Hg Xmm HgXmlRR 8 . 2 9 8 4 4 5 9 7 0 3 6 . 0 2 . 4 9 2 . 8 5 6 4 6 8 2G G P 8 . 0 1 0 6 5 1 7 2 8 6 4 1 . 5 2 . 7 1 2 . 8 6 2 3 4 5 5RWH 7 . 1 1 1 2 4 4 5 7 6 8 4 2 . 0 2 . 6 2 2 . 7 5 5 3 5 6 4R E F 6 . 2 8 0 4 0 5 3 6 3 4 9 . 0 2 . 6 0 2 . 5 4 8 2 3 4 8JC 6 . 3 1 2 3 4 3 6 6 7 9 4 3 . 5 2 . 4 6 2 . 7 6 4 2 6 4 1A v e r a g e 7 . 2 1 0 4 4 4 6 1 7 3 4 2 . 0 2 . 5 8 2 . 7 5 7 3 3 5 8

* Q c = p u l m o n a r y c a p i l l a r y b l o o d f l o w ; Vc = p u l m o n a r y c a p i l l a r y b l o o d v o l u m e ; D L c o a n d D L o , = c a r b o n m o n -o x i d e a n d o x y g e n d i f f u s i n g c a p a c i t y o f t h e l u ng s ; D M c o a n d D M U 0 2 = c a r b o n m o n o x i d e a n d o x y g e n d i f f u s i n g c a p a c i t y o ft h e p u l m o n a r y m e m b r a n e ; P o 2 = o x y g e n t e n s i o n ; a b o 2 = B u n s e n s o l u b i l i t y c o e f f i c i e n t f o r t o t a l 0 2 i n b l o o d ; 0 0 2 = d i f f u s -i n g c a p a c i t y o f r e d b l o o d c e l l s f o r o x y g e n .t D L C O m e a s u r e d a t a l v e o l a r P o 2 l i s t e d i n t h e s i x t h c o l u m n o f f i g u r e s .t D M c o c a l c u l a t e d f r o m m e a s u r e m e n t s o f D L c o p e r f o r m e d a t a l v e o l a r P o 2 o f a p p r o x i m a t e l y 1 5 mm Hg a n d 6 0 0mm H g . D M O o , c a l c u l a t e d b y m u l t i p l y i n g D M c o b y 1 . 1 9 o n b a s i s o f G r a h a m ' s l a w ( s e e t e x t ) .A l v e o l a r P o 2 p r e s e n t d u r i n g t h e d e t e r m i n a t i o n o f o b s e r v e d D L O 2 . a b o 2 a n d 0 0 2 f o r a l v e o l a r P o 2 p r e s e n t d u r i n g d e t e r m i n a t i o n o f o b s e r v e d D L O 2 .

D i s c u s s i o nThe a b o v e r e s u l t s i n d i c a t e t h a t a c o n s i d e r a b l e

d e g r e e o f u n e v e n d i s t r i b u t i o n o f d i f f u s i n g c a p a c -i t y ( D L ) w i t h r es p e c t t o p u l m o n a r y c a p i l l a r yb l o o d f l o w ( Q c ) i s p r e s e n t i n n o r m a l r e s t i n g h u -man s u b j e c t s . Among t h e a l t e r n a t i v e e x p l a n a -t i o n s f o r t h e d a t a i s t h e p o s s i b i l i t y t h a t t h eDL/Qc p a t t e r n s d e t e r m i n e d a r e a n a r t i f a c t d u et o i n a c c u r a c i e s i n t h e m e a s u r e d q u a n t i t i e s o fe i t h e r o b s e r v e d D L O 2 o r t r u e D L o 2 .A c c u r a c y o f o b s e r v e d D L o 2 . S o u r c e s o f e r r o r i nt h e m e a s u r e m e n t o f o b s e r v e d D L o , h a v e b e e nd e s c r i b e d i n d e t a i l e l s e w h e r e ( 5 ) . I t w a s c o n -c l u d e d t h a t t h e e r r o r i n t h e m e a s u r e m e n t i s l e s st h a n i 1 1 5 % , w h i c h i s n o t s u f f i c i e n t t o a l t e rd r a m a t i c a l l y t h e d e g r e e o f u n e v e n D L / Q c c a l -c u l a t e d f o r o u r s u b j e c t s .

A c c u r a c y o f t r u e D L o 2 . A p p r a i s a l o f t h e a c -c u r a c y o f t r u e D L o 2 i s m o r e c o m p l e x b e c a u s e i t sv a l u e d e p e n d s o n t h e t e r m s f r o m w h i c h i t i s c a l -c u l a t e d i n E q u a t i o n 1 , n a m e l y V c , D M c o , 0 0 2 ,a n d t h e f a c t o r 1 . 1 9 u s e d t o c o n v e r t D M c o i n t oD M 3 4 0 2 . E r r o r s i n t h e d e t e r m i n a t i o n o f Vc a n dD M c o b y p e r f o r m i n g D L c o a t d i f f e r e n t a l v e o l a rP o 2 h a v e b e e n d i s c u s s e d p r e v i o u s l y ( 1 4 , 1 8 ) . I ts h o u l d b e n o t e d t h a t f o r t h e s u b j e c t s i n t h i sr e p o r t e r r o r s i n Vc a n d 0 0 2 p r o d u c e o n l y o n e -t h i r d t h e e r r o r i n t r u e D L O 2 . T h e r e f o r e i t s e e m s

u n l i k e l y t h a t t h o s e m e a s u r e m e n t s w o u l d b e s u f f i -c i e n t l y i n a c c u r a t e t o a l t e r m a r k e d l y t r u e D L o 2 .E r r o r s i n D M c o , h o w e v e r , p r o d u c e a l m o s t t h es a m e p e r c e n t c h a n g e i n t r u e D L o 2 , b u t f o r t u -n a t e l y a l o w e r l i m i t f o r t h e v a l u e o f D M c o c a n b ec a l c u l a t e d i n t h e f o l l o w i n g m a n n e r : D I c o w a sm e a s u r e d s i m u l t a n e o u s l y w i t h o b s e r v e d D L o 2 .The a v e r a g e v a l u e o f D L c o f o r t h e f i v e s u b j e c t sw a s 4 4 m l p e r ( m i n u t e X mm H g ) , w h i c h t h e -o r e t i c a l l y r e p r e s e n t s t h e m i n i m a l v a l u e p o s s i b l ef o r D M c o u n d e r t h e c o n d i t i o n s o f t h e e x p e r i m e n t .E v e n i f D M c o w e r e t h i s m i n i m a l v a l u e , t h e a v e r -a g e v a l u e f o r t r u e D L o 2 c a l c u l a t e d b y E q u a t i o n 1w o u l d b e 4 3 m l p e r ( m i n u t e X mm H g ) , w h i c hi s s t i l l c o n s i d e r a b l y g r e a t e r t h a n 3 3 m l p e r ( m i n -u t e X mm H g ) , t h e a v e r a g e v a l u e o f o b s e r v e dD L O 2 . The f a c t o r 1 . 1 9 , u s e d t o c o n v e r t D M c oi n t o D M 3 4 0 , , w a s c a l c u l a t e d o n t h e b a s i s o fG r a h a m ' s l a w a n d t h e a s s u m p t i o n t h a t t h e s o l u -b i l i t i e s o f CO a n d 3 4 2 i n t h e a l v e o l a r - c a p i l l a r ymembrane a r e s i m i l a r t o t h e i r r e s p e c t i v e s o l u -b i l i t i e s i n w a t e r . T h o u g h t h e a l v e o l a r - c a p i l l a r ymembrane i s p r e d o m i n a n t l y w a t e r , i t c o n t a i n sp r o t e i n s a n d l i p i d m e m b r a n e s t h a t m i g h t a l t e rt h e s o l u b i l i t i e s o f t h e s e two g a s e s . E x p e r i m e n -t a l l y i t h a s b e e n s h o w n t h a t t h e r e l a t i v e s o l u b i l i t yo f 0 2 o f m a s s 3 2 c o m p a r e d t o CO i s c h a n g e d f r o m1 . 2 5 t o 0 . 7 8 i f t h e m e a s u r e m e n t i s m a d e i n a s o l u -

4 6 8

8/3/2019 jcinvest00231-0191

7/12

DISTRIBUTION OF DI F F U SIN G CAPACITY AND BLOOD FLOW IN THE LUNGSt i o n c o n t a i n i n g e q u a l q u a n t i t i e s o f g l y c e r o l a n db u f f e r s o l u t i o n i n s t e a d o f b u f f e r a l o n e ( 1 9 ) . I fi n t h e s e e x p e r i m e n t s t h e c o n v e r s i o n f a c t o r u s e ds h o u l d h a v e b e e n 0 . 7 8 i n s t e a d o f 1 . 1 9 , t h e averagev a l u e o f t r u e D L o 2 w o u l d f a l l f r o m 5 7 m l per( m i n u t e X mmH g ) t o 4 0 m l per ( m i n u t e X mmH g ) . T h i s v a l u e i s s t i l l greater t h a n 3 3 m l per( m i n u t e X mmH g ) , t h e average v a l u e o f o b -s e r v e d D L O 2 , so t h a t even i f t h e r e i s an a p p r e c i -a b l e err o r i n t h e f a c t o r u s e d t o convert DMco i n t oD M o 2 , t h e r e w i l l s t i l l b e a c o n s i d e r a b l e d e g r e e o funeven DL/Qc i n t h e l u n g s .

I n a d d i t i o n t o e r r or s i n o b s e r v e d D L o 2 a n dt r u e D L o 2 s e v e r a l o t h e r f a c t o r s m i g h t i n f l u e n c et h e d e t e r m i n a t i o n o f uneven D L / Q c , n a m e l y t h ea r t i f i c i a l i t y o f c o n s t r u c t i n g a t w o c o m pa rtm en tl u n g , p u l s a t i l e p u l m o n a r y c a p i l l a r y b l o o d f l o w ,a n d t h e u p r i g h t posture o f t h e s u b j e c t s .E r r o r s a r i s i n g f r o m t h e a s s u m p t i o n o f a tw oc o m p a r t m e n t l u n g . E q u a t i o n 4 i s l i s t e d i n af o r m t h a t i s a p p l i c a b l e t o a l u n g w i t h o n l y t w oDL/Qc compartments, b u t b y a d d i n g t o t h ed e n o m i n a t o r i n s i d e t h e l a r g e b r a c k e t terms o f t h ef o r m , Q c e [ - D L n ( 7 6 0 ) ] [ Q 0 n ( a b 0 2 ) ] ,t h e e q u a t i o n can b e

u s e d t o c o n s t r u c t a l u n g w i t h many c o m p a r t -m e n t s . A l t h o u g h a t t h e p r e s e n t t i m e we h a v eno measurements a v a i l a b l e t h a t j u s t i f y t h e com-p l e x i t y o f c o n s t r u c t i n g more t h a n tw o c o m p a r t -ments, i t seems l i k e l y t h a t t h e l u n g may h a v emany c a p i l l a r y p a t h w a y s w i t h d i f f e r e n t p a t -t e r n s o f DL/Qc d i s t r i b u t i o n . A l t h o u g h a k n o w l -e d g e o f t h e d i m e n s i o n s o f a g r e a t e r n u m b e r o fcompartments w o u l d b e e x p e c t e d t o g i v e a m o r ee x a c t p i c t u r e , a m u l t i c o m p a r t m e n t m o d e l musts t i l l t a k e i n t o account t h e e x p e r i m e n t a l f i n d i n go f a l a r g e d i f f e r e n c e b e t w e e n t r u e D L O 2 a n d o b -s e r v e d D L o 2 . A m u l t i c o m p a r t m e n t m o d e l o f t h el u n g s w o u l d t h e r e f o r e no t i n v a l i d a t e t h e e x i s t e n c eo f uneven D L / Q C . I t w o u l d , h o w e v e r , d e m o n -s t r a t e t h e p a t t e r n o f d i s t r i b u t i o n o f unevenDL/QC more c l e a r l y .E f f e c t o f p u l s a t i l e Qc o n uneven D L / Q C . Mea-surements i n man o f i n s t a n t a n e o u s Qc i n d i c a t et h a t Qc i s p u l s a t i l e ( 2 0 ) . I f some o f t h e r e db l o o d c e l l s r a p i d l y t r a v e r s e d t h e c a p i l l a r i e s d u r -i n g s y s t o l e , w h e r e a s o t h e r s h a d a p r o l o n g e d ex-posure t o t h e a l v e o l a r g as d u r i n g d i a s t o l e , v a r i -a t i o n i n DL/Qc d u r i n g t h e c a r d i a c c y c l e w o u l d

TABLE I I IE f f e c t o f u n e v e n d i s t r i b u t i o n o f a l v e o l a r v o l u m e ( V A ) , p u l m o n a r y c a p i l l a r y b l o o d f l o w ( Q c ) , a n d p u l m o n a r y d i f f u s i n gc a p a c i t y o n m e a s u r e d v a l u e s o f CO d i f f u s i n g c a p a c i t y ( D L c o ) , 0 2 d i f f u s i n g c a p a c i t y ( D L o 2 ) , a n d t h ea l v e o l a r t o e n d c a p i l l a r y 0 2 g r a d i e n t ( A - C 0 2 g r a d i e n t ) *

C o m p a r t m e n t d i m e n s i o n sCom-p a r t - C a p i l l a r y T o t a lment T r u e t r a n s i t A - C 02 A - C 0 2 O b s e r v e dn o . D L o 2 Q c V A t i m e g r a d i e n t i g r a d i e n t : D L c O D ] o 2m l m l / m i n m l s e c mm Hg mm Hg m l m l

( m i n X ( m i n X ( m i n Xmm H g ) mm H g ) mm H g )A . U p r i g h t p o s t u r e 1 9 . 7 9 8 0 1 , 8 0 0 1 . 0 4 0( r e f . 1 , 2 1 ) 2 1 8 . 8 2 , 3 8 0 1 , 8 0 0 0 . 8 3 0 0 4 1 5 0(-7%) ( - 1 2 % ) I I3 2 8 . 5 3 , 8 4 0 1 , 8 0 0 0 . 7 8 0B . A n a t o m i c a l a n d 1 1 0 . 0 3 , 6 0 0 0 . 2 9 0 . 5m i c r o s c o p i c d a t a( r e f . 7 , 9 , 2 2 ) 2 3 0 . 0 3 , 6 0 0 0 . 8 8 0 0 . 2 5 44 2 7 . 2( 0 % ) ( - 5 2 % ) I l3 1 7 . 0 0 0C . P u l m o n a r y c a p i l - 1 1 . 4 6 1 , 5 3 0 0 . 1 0 1 6 . 5l a r y t r a n s i t t i m eo f 0 . 1 s e c i n 5% 2 5 5 . 5 4 5 , 6 7 0 1 . 0 3 0 5 44 3 8 . 1o f c a p i l l a r y ( 0 % ) ( - 3 3 % ) )c h a n n e l s ( r e f . 2 3 )D . M e a s u r e m e n t s i n 1 1 . 1 4 1 , 2 0 0 0 . 1 2 1 2a n e s t h e t i z e d d o g s( r e f . 3 ) 2 5 5 . 8 6 6 , 0 0 0 0 . 8 6 0 2 44 4 0 . 1( 0 % ) ( - 3 0 % ) ) l

* R e p r e s e n t a t i v e m e a s u r e m e n t s i n o u r s u b j e c t s w e r e u s e d , n a m e l y , D L O 2 c a l c u l a t e d f r o m t h e CO d a t a ( t r u e D L O 2 ) = 5 7 ml p e r ( m i n u t e X mmH g ) , t o t a l 1 5 c = 7 , 2 0 0 ml p e r m i n u t e , t o t a l VA = 5 , 4 0 0 m l , DLCO = 44 ml p e r ( m i n u t e X mmH g ) , and c a p i l l a r y b l o o d volume ( V c ) = 1 0 0 m l .t A - C 0 2 g r a d i e n t s w e r e t a k e n from F i g u r e 5 .T The n u m b e r s i n t h i s column w e r e c a l c u l a t e d f r o m t h e A - C 0 g r a d i e n t o f e a c h c o m p a r t m e n t . A l v e o l a r P o 0 2 w a s a s s u m e d t o b e 1 0 0 mmH g ,a n d e n d c a p i l l a r y 0 2 c o n t e n t f o r e a c h c o m p a r t m e n t w as o b t a i n e d f r o m a s t a n d a r d 0 2 d i s s o c i a t i o n curve a t pH o f 7 . 4 0 . P e r c e n t r e d u c t i o n f r o m D L . C O o f 44 ml p e r ( m i n u t e XmmH g ) .P e r c e n t r e d u c t i o n f r o m t r u e D L O 2 o f 5 7 ml p e r ( m i n u t e XmmH g ) .1 Uneven D L / Q c was c o n s i d e r e d t o b e w i t h in e a c h g a s e x c h a n g e u n i t so t h a t a l l a l v e o l i h a d t h e same r a t e o f c h a n g e o f CO a n d 3 4 0 2 d u r i n gb r e a t h h o l d i n g .

4 6 9

8/3/2019 jcinvest00231-0191

8/12

H Y D E , R Y N E S , P O W E R , A ND NAIRNr e s u l t ( 2 ) . B e c a u s e t h i s f o r m o f u n e v e n DL/Qcm i g h t e x p l a i n t h e d i f f e r e n c e b e t w e e n o b s e r v e dD L o 2 a n d t r u e D L o 2 s e e n i n o u r s u b j e c t s , wee v a l u a t e d t h i s p o s s i b i l i t y b y o b t a i n i n g r e p r e -s e n t a t i v e v a l u e s o f p u l s a t i l e f l o w f r o m t h e d a t ap u b l i s h e d b y L i n d e r h o l m , K i m b e l , L e w i s , a n dD u B o i s ( 2 0 ) a n d t h e n c a l c u l a t e d a n o b s e r v e dD L o 2 . We u s e d t h e v a l u e s o f t o t a l Q c , V c , a n dt r u e D L o 2 l i s t e d i n T a b l e I I I , a p u l s e r a t e o f 1 0 0p e r m i n u t e , a s y s t o l e o f 0 . 1 2 s e c o n d w i t h a Qc o f3 0 0 m l p e r s e c o n d , a n d d i a s t o l e o f 0 . 4 8 s e c o n dw i t h a Q c o f 7 5 m l p e r s e c o n d . N o s i g n i f i c a n tc h a n g e i n D L o 2 w a s p r o d u c e d b y t h i s p a t t e r n o fQ c , b u t i f p u l s a t i l e b l o o d f l o w w e r e c o m b i n e dw i t h u n e v e n DL/Qc s u c h a s i l l u s t r a t e d i n F i g u r e sl B a n d I C , r a p i d p u l s a t i l e f l o w t h r o u g h c a p i l -l a r i e s o f s h o r t l e n g t h w o u l d p e r m i t s o m e b l o o dt o p a s s t h r o u g h t h e m d u r i n g s y s t o l e a n d t h e r e b yp r o d u c e a v e r y b r i e f e x p o s u r e t o a l v e o l a r g a s .S u c h a c o n d i t i o n w o u l d d e c r e a s e o b s e r v e d D L o 2w i t h o u t c h a n g i n g t r u e D L o 2 . At t h e p r e s e n tt i m e we h a v e n o m e t h o d o f s e p a r a t i n g u n e v e nDL/Qc d u e t o p u l s a t i l e f l o w f r o m u n e v e n DL/Qcf r o m o t h e r c a u s e s , s o t h a t p u l s a t i l e f l o w may b e as i g n i f i c a n t c o n t r i b u t i n g f a c t o r t o t h e u n e v e nDL/Qc o b s e r v e d i n o u r s u b j e c t s .E f f e c t o f u n e v e n p e r f u s i o n a n d d i f f u s i o n p e r u n i to f l u n g v o l u m e s e c o n d a r y t o t h e u p r i g h t p o s i t i o n .E v i d e n c e h a s b e e n p r e s e n t e d t h a t i n t h e u p r i g h tp o s t u r e t h e u p p e r z o n e s o f t h e l u n g s h a v e c o n -s i d e r a b l y l e s s Q c a n d DL p e r u n i t o f l u n g v o l u m e( V A ) t h a n i s f o u n d i n t h e l o w e r z o n e s ( 2 1 , 2 4 ) .To e s t a b l i s h w h e t h e r t h i s t y p e o f u n e v e n d i s -t r i b u t i o n m i g h t e x p l a i n o u r d a t a , we c a l c u l a t e dt h e c h a n g e s i n D L o 2 a n d D L c o t h a t w o u l d r e s u l ti n a s u b j e c t w h o s e l u n g s h a d t h r e e z o n e s o f e q u a lV A, b u t p r o p o r t i o n a t e l y l e s s a m o u n t s o f DL a n dQ c i n t h e u p p e r z o n e s . N u m e r i c a l v a l u e s f o rt o t a l V A , D L , a n d Q c a r e r e p r e s e n t a t i v e f o r o u rs u b j e c t s , a n d t h e d i m e n s i o n s o f t h e t h r e e z o n e sw e r e c h o s e n o n t h e b a s i s o f o b s e r v a t i o n s m a d e b yo t h e r s u s i n g r e g i o n a l s c a n n i n g o f t h e l u n g s a f t e rt h e i n s p i r a t i o n o f r a d i o a c t i v e CO a n d C O 2 ( 1 , 2 1 )( s e e T a b l e I I I ) . T h i s m o d e l o f u n e v e n d i s t r i b u -t i o n p r o d u c e d a d e c r e a s e i n D L O 2 o f 12% a n d ad e c r e a s e i n D L c o o f 7 % . S i n c e t h e s e c h a n g e s i np a r t c a n c e l o u t d u r i n g t h e d e t e r m i n a t i o n o fu n e v e n D L / Q c a n d a l s o a r e t o o s m a l l t o a c c o u n tf o r t h e 18% t o 64% d i f f e r e n c e b e t w e e n o b s e r v e dD L o , a n d t r u e D L o 2 s e e n i n o u r s u b j e c t s , we d o

n o t t h i n k t h e s i t t i n g p o s i t i o n a l o n e e x p l a i n s t h eu n e v e n DL/Qc we c a l c u l a t e d .

I n a d d i t i o n , t h e e f f e c t o f u n e v e n d i s t r i b u t i o no f a l v e o l a r v o l u m e ( V A) w i t h r e s p e c t t o D L ( u n -e v e n VA/DL) r e s u l t i n g f r o m t h e u p r i g h t p o s i t i o nw a s e v a l u a t e d w i t h c o m p a r t m e n t a l d i m e n s i o n sb a s e d o n t h e d a t a r e p o r t e d b y B u r r o w s a n dc o - w o r k e r s ( 2 5 ) . T h e s e c a l c u l a t i o n s s h o w e dt h a t t h e r e w o u l d b e c h a n g e s i n D L o , a n d D L c ob u t i n s u f f i c i e n t i n m a g n i t u d e o r d i r e c t i o n t op r o d u c e s i g n i f i c a n t c h a n g e s i n t h e c a l c u l a t e dv a l u e s o f u n e v e n D L / Q c . W e c o n c l u d e t h a tu n e v e n d i s t r i b u t i o n o f D L w i t h r e s p e c t t o Qcw i t h i n e a c h g a s e x c h a n g e u n i t o f t h e l u n g i s t h eb e s t e x p l a n a t i o n f o r o u r e x p e r i m e n t a l f i n d i n g s .A l t h o u g h i t i s l i k e l y t h a t t h e r e i s u n e v e n d i s -t r i b u t i o n o f DL/Qc a n d DL/VA i n g r o s s a n a t o m i -c a l z o n e s o f t h e l u n g , t h e v a l u e o f o b s e r v e dD L o 2 w o u l d b e o n l y s l i g h t l y r e d u c e d . T h e c o m -p a r i s o n o f o b s e r v e d D L o , t o t r u e D L o 2 i s , t h e r e -f o r e , n o t a g o o d m e t h o d f o r i n v e s t i g a t i n g t h i sp a r t i c u l a r t y p e o f u n e v e n d i s t r i b u t i o n .C o m p a r i s o n t o o t h e r m e a s u r e m e n t s o f u n e v e nD L / Q c . P i i p e r , H a a b , a n d Rahn c a l c u l a t e d t h ed e g r e e o f u n e v e n D L / Q c i n a n e s t h e t i z e d d o g sf r o m m e a s u r e m e n t s o f t h e a l v e o l a r - a r t e r i a l 0 2g r a d i e n t ( 3 ) . They c o n c l u d e d t h a t d i f f u s i o n o f0 2 i n t o t h e b l o o d t a k e s p l a c e f r o m tw o f u n c t i o n a lc o m p a r t m e n t s , n a m e l y o n e s m a l l c o m p a r t m e n tc o n t a i n i n g 2% o f t h e d i f f u s i n g c a p a c i t y a n dr e c e i v i n g 14% o f t o t a l Q c a n d o n e l a r g e c o m p a r t -ment c o n t a i n i n g 98% o f t h e d i f f u s i n g c a p a c i t ya n d r e c e i v i n g 86% o f Q c . 6 I f t h e r e w e r e as i m i l a r p a t t e r n o f u n e v e n D L / Q c i n t h e l u n g s o fo u r human s u b j e c t s , i t w o u l d h a v e n o i n f l u e n c eo n t h e v a l u e o f D L c o , b u t D L O 2 w o u l d d e c r e a s ef r o m i t s a v e r a g e " t r u e " v a l u e o f 5 7 m l p e r ( m i n -u t e X mm H g ) t o a n o b s e r v e d D L o 2 o f 4 0 . 1 m lp e r ( m i n u t e X mm H g ) , w h i c h i s s l i g h t l y g r e a t e rt h e n t h e e x p e r i m e n t a l l y d e t e r m i n e d a v e r a g ev a l u e o f 3 3 m l p e r ( m i n u t e X mm H g ) . P r e -l i m i n a r y s t u d i e s i n r e s t i n g man u s i n g b r e a t hh o l d i n g w i t h 5% c a r b o n m o n o x i d e ( 2 6 ) a n d t h es t e a d y s t a t e 0 2 d i f f u s i n g c a p a c i t y m e t h o d ( 2 7 )

6 T h e s e a u t h o r s r e p o r t e d t h a t a s m a l l p o r t i o n o f t h ep e r f u s i o n ( 1 . 5 % ) p r o b a b l y b e h a v e s l i k e a t r u e s h u n t( D L / Q c = 0 ) . T h i s c o m p a r t m e n t w as o m i t t e d i n o u ra n a l y s i s b e c a u s e t h e m e t h o d o f m e a s u r i n g uneven D L / Q cd e s c r i b e d i n t h i s p a p e r i s o n l y i n f l u e n c e d b y p e r f u s i o n t h a tc o m e s i n c o n t a c t w i t h a l v e o l a r C O , a c e t y l e n e , a n d 3 4 2d u r i n g t h e b r e a t h - h o l d i n g m a n e u v e r .

4 7 0

8/3/2019 jcinvest00231-0191

9/12

DISTRIBUTION O F DIFFUSING CAPACITY AND B L O O D FLOW I N THE L U N G Si n d i c a t e t h a t t w o - t h i r d s o f Q c i s d e l i v e r e d t o20% o f t h e d i f f u s i n g c a p a c i t y . I n t h e s u b j ec t so f t h e p r e s e n t s t u d y t h i s p a t t e r n o f u n e v e nDL/Qc w o u l d r e s u l t i n a n o b s e r v e d D L o 2 o f a p -p r o x i m a t e l y 3 0 m l p e r ( m i n u t e X mm H g ) ( s e eF i g u r e 3 ) , w h i c h i s i n g o o d a g r e e m e n t w i t h t h ee x p e r i m e n t a l l y d e t e r m i n e d a v e r a g e v a l u e o f3 3 m l p e r ( m i n u t e X mm H g ) .I n f l u e n c e o f u n e v e n DL/Qc o n t h e p u l m o n a r ya l v e o l a r t o e n d c a p i l l a r y 0 2 g r a d i e n t ( A - C 0 2g r a d i e n t ) . The p r e s e n c e o f u n e v e n D L / Q cw i t h i n t h e a l v e o l i o f t h e l u n g s h a s c o n s i de r a b l eb e a r i n g o n t h e e s t i m a t i o n o f t h e s i z e o f t h e A - C0 2 g r a d i e n t . P r e v i o u s r e p o r t s d o n o t a g r e ea b o u t t h e m a g n i t u d e o f t h i s g r a d i e n t i n n o r m a li n d i v i d u a l s o r e v e n i n d i s e a s e d s u b j e c t s . On t h eb a s i s o f m e a s u r e m e n t s o f d i s t r i b u t i o n o f v e n t i l a -t i o n t o p e r f u s i o n , r i g h t t o l e f t s h u n t i n g a r o u n dt h e a l v e o l i , a n d t h e s i n g l e b r e a t h D L c o , s o m ea u t h o r s h a v e s t a t e d t h a t e v e n i n t h e s o - c a l l e da l v e o l a r - c a p i l l a r y b l o c k s y n d r o m e a n A - C 0 2g r a d i e n t d o e s n o t e x i s t ( 2 8 , 2 9 ) . On t h e o t h e rh a n d , m o r e r e c e n t l y J o h n s o n , T a y l o r , a n d D e -G r a f f h a v e c i t e d e v i d e n c e s h o w i n g t h a t t h ea r t e r i a l 0 2 d e s a t u r a t i o n s e e n i n c e r t a i n d i f f u s er e s t r i c t i v e d i s e a s e s o f t h e l u n g t i s s u e s may i np a r t b e e x p l a i n e d b y a n A - C 0 2 g r a d i e n t p r o d u c e db y t h e p r e s e n c e o f r e d b l o o d c e l l t r a n s i t t i m e s o fd i f f e r e n t d u r a t i o n i n t h e p u l m o n a r y c a p i l l a r yb e d ( 3 0 ) . A f t e r a c a r e f u l a n a l y s i s o f t h e i n f l u -e n c e o f b o t h u n e v e n DL/Qc a n d u n e v e n v e n t i l a -t i o n - p e r f u s i o n r a t i o s u p o n t h e A - C 0 2 g r a d i e n t ,P i i p e r a n d c o - w o r k e r s c o n c l u d e d t h a t t h e 0 2g r a d i e n t t h e y m e a s u r e d i n a n e s t h e t i z e d d o g s w a sp r i n c i p a l l y d u e t o u n e v e n DL/Qc r a t h e r t h a nu n e v e n v e n t i l a t i o n - p e r f u s i o n r a t i o s ( 3 ) .

B e c a u s e w e h a v e n o d a t a t h a t p e r m i t t h ed e t e r m i n a t i o n o f t h e p r e c i s e p a t t e r n o f u n e v e nD L / Q c p r e s e n t i n t h e l u n g s o f o u r s u b j e c t s , i t se x a c t c o n t r i b u t i o n t o t h e A - C 0 2 g r a d i e n t c a n n o tb e c a l c u l a t e d a t t h e p r e s e n t t i m e . A s a n a l t e r -n a t i v e we c h o s e f o u r p a t t e r n s o f u n e v e n D L / Q cf a s h i o n e d a f t e r r e p o r t s i n t h e l i t e r a t u r e a n d c a l -c u l a t e d t h e A - C 0 2 g r a d i e n t t h a t w o u l d r e s u l t i na r e s t i n g s u b j e c t w i t h v a l u e s f o r t r u e D L O 2 , Q c ,a n d Vc a p p r o x i m a t e l y t h e same a s f o u n d i n o u rs u b j e c t s ( s e e T a b l e I I I ) . U s i n g t h e s e v a l u e st o g e t h e r w i t h a m i x e d v e n o u s P o 2 o f 4 2 . 5 mm Hga n d a n a l v e o l a r P o 2 o f 1 0 0 mm H g , o n e c a n c a l -c u l a t e t h e r a t e a t w h i c h t h e P o 2 i n t h e r e d b l o o d

In 1 0 0 M M HG

0z

4 0 0 TRANSIT TIME S E C O N D SF I G . 5 . RATE OF R I S E OF P o 2 I N A RE D BLOOD CELL A S

I T TRAVERSES A CAPILLARY I N THE L UN GS O F A SUBJECTW ITH A MIXED VENOUS P o 2 OF 4 2 . 5 MM HG A N D AN AL V EO-L A R P o 2 O F 1 0 0 MM H G . O x y g e n d i f f u s i n g c a p a c i t y o f t h em e m b r a n e w a s c o n s i d e r e d t o b e 7 3 m l p e r ( m i n u t e X mmH g ) a n d Vc 1 0 0 m l , w h i c h a r e r e p r e s e n t a t i v e v a l u e s f o r o u rs u b j e c t s . [ F o r d e t a i l s o f t h e c a l c u l a t i o n s e e ( 1 2 ) ] .P 0 2 , R B C i s t h e P o 2 i n t h e c a p i l l a r y b l o o d f o r a n y p a r t i c u l a rt r a n s i t t i m e . N o t e t h a t w h e n t h e c a p i l l a r y t r a n s i t t i m ef a l l s b e l o w 0 . 2 s e c o n d , a s i g n i f i c a n t a l v e o l a r t o e n d c a p i l l a r y0 2 g r a d i e n t d e v e l o p s .c e l l s i n c r e a s e s a s t h e y t r a v e r s e t h e c a p i l l a r i e s( 1 2 ) . T h i s c a l c u l a t i o n i s p r e s e n t e d g r a p h i c a l l yi n F i g u r e 5 , a n d f r o m i t we d e t e r m i n e d t h e e n dc a p i l l a r y P o 2 f o r a DL/Qc c o m p a r t m e n t w h o s ec a p i l l a r y t r a n s i t t i m e ( T L ) i s k n o w n . 7

A - C 0 2 g r a d i e n t s e c o n d a r y t o t h e u p r i g h t p o s t u r e .T a b l e I I I A s h o w s t h e e f f e c t o f u n e v e n D L / Q ca n d u n e v e n V A / Q c s e c o n d a r y t o t h e u p r i g h tp o s t u r e o n t h e A - C 0 2 g r a d i e n t . B e c a u s e t h es h o r t e s t TL f o r t h i s m o d e l i s 0 . 7 8 s e c o n d , e s -s e n t i a l l y n o A - C 0 2 g r a d i e n t i s p r e s e n t .

A - C 0 2 g r a d i e n t s e c o n d a r y t o t h e D L / Q c d i s t r i b u -t i o n o b s e r v e d i n m i c r o s c o p i c s t u d i e s o f t h e p u l m o -n a r y c a p i l l a r y b e d . Von H a y e k ( 9 ) a n d W e i b e l( 2 2 ) h a v e p o i n t e d o u t t h a t t h e c a p i l l a r y p a t h w a yf r o m t h e p u l m o n a r y a r t e r i o l e s t o t h e p u l m o n a r yv e i n s i s a m e s h w o r k o f v e s s e l s w h o s e l e n g t h may7 C a l c u l a t i o n o f e n d c a p i l l a r y P o 2 f r o m F i g u r e 5 r e q u i r e st h e a s s u m p t i o n o f e v e n d i s t r i b u t i o n o f V c w i t h r e s p e c t t om e m b r a n e d i f f u s i n g c a p a c i t y ( v i d e s u p r a ) . O n c e t h i s a s -s u m p t i o n i s a c c e p t e d , t h e p e r c e n t o f t h e m e m b r a n e d i f f u s -i n g c a p a c i t y o f a c o m p a r t m e n t e q u a l s t h e same p e r c e n t a g eo f t o t a l V c . TL o f t h e c o m p a r t m e n t c a n t h e n b e c a l c u l a t e db y t h e f o l l o w i n g r e l a t i o n s h i p : TL = VC o f c o m p a r t m e n t /Q c o f c o m p a r t m e n t . I f Vc i s n o t d i s t r i b u t e d e v e n l y w i t hr e s p e c t t o m e m b r a n e d i f f u s i n g c a p a c i t y , t h e e n d c a p i l l a r yP o 2 c a n s t i l l b e c a l c u l a t e d , b u t t h e p r o c e d u r e b e c o m e s m o r el a b o r i o u s .

4 7 1

8/3/2019 jcinvest00231-0191

10/12

H Y D E , R Y N E S , P O W E R , A ND N A I R Nv a r y f r o m a b o u t 6 0 1 i t o 2 5 0 , g o r l o n g e r . I t h a sb e e n p o s t u l a t e d f r o m i n v i v o o b s e r v a t i o n s t h a ts h o r t e r r o u t e s s t a y o p e n w h e r e a s l o n g e r o n e smay b e i n t e r m i t t e n t l y c l o s e d o f f . B l o o d f l o w i ns o m e c a p i l l a r i e s h a s b e e n s e e n t o s t o p a n d e v e nr e v e r s e d i r e c t i o n ( 7 ) . On t h e b a s i s o f t h e a b o v ei n f o r m a t i o n we c o n s t r u c t e d a l u n g m o d e l i nw h i c h , i n e a c h g a s e x c h a n g e u n i t , 5 0 % o f t h eb l o o d f l o w g o e s t h r o u g h c a p i l l a r i e s 8 0 g l o n g ,a n d t h e o t h e r 50% t r a v e r s e s c a p i l l a r i e s 2 4 0 ul o n g . I n a d d i t i o n , 30% o f t h e c a p i l l a r y b l o o dv o l u m e c o n t a i n s b l o o d t h a t i s n o t f l o w i n g ( s e eT a b l e I J I B ) . A l t h o u g h t h i s p a t t e r n o f u n e v e nDL/Qc a c c o r d i n g t o E q u a t i o n 4 w o u l d p r o d u c ea n o b s e r v e d D L o 2 o f 2 7 m l p e r ( m i n u t e X.mmH g ) c o m p a r e d t o t h e t r u e D L o 2 o f 5 7 m l p e r( m i n u t e X mm H g ) ( v a l u e s s i m i l a r t o t h o s e s e e ni n o u r s u b j e c t s , t h e A - C 0 2 g r a d i e n t i s b a r e l yp e r c e p t i b l e ( 0 . 2 5 mm H g ) .

A - C 0 2 g r a d i e n t s e c o n d a r y t o t h e u n e v e n DL/QCs u g g e s t e d b y c i n e m a t o g r a p h i c o b s e r v a t i o n s o f t h ep u l m o n a r y c a p i l l a r y b e d i n v i v o . S c h l o s s e r ,H e y s e , a n d B a r t e l s r e c e n t l y d e v e l o p e d a m e t h o dt h a t p e r m i t s t h e v i s u a l i z a t i o n o f t h e s u b p l e u r a lp u l m o n a r y c a p i l l a r i e s o f r a b b i t l u n g s . T h e y r e -p o r t e d t h a t t h e a v e r a g e t r a n s i t t i m e f o r a r e db l o o d c e l l t h r o u g h t h e s e c a p i l l a r i e s i s o n l y 0 . 1s e c o n d ( 2 3 ) . On t h e b a s i s o f t h e i r o b s e r v a t i o n sw e c a l c u l a t e d t h e o b s e r v e d D L o , a n d A - C 0 2g r a d i e n t t h a t w o u l d r e s u l t i f 5% o f t h e c a p i l l a r yc h a n n e l s c a r r y i n g b l o o d f r o m t h e p u l m o n a r ya r t e r i e s t o t h e p u l m o n a r y v e i n s w e r e 6 0 , u l o n ga n d h a d a t r a n s i t t i m e o f 0 . 1 s e c o n d . The r e -m a i n i n g 95% o f t h e c h a n n e l s w e r e a s s u m e d t o b e1 2 0 1 u l o n g a n d w o u l d r e c e i v e 79% o f t h e t o t a lb l o o d f l o w ( s e e T a b l e I I I C ) . A c c o r d i n g t oE q u a t i o n 4 t h i s p a t t e r n o f u n e v e n D L / Q c r e -s u l t s i n a n o b s e r v e d D L O 2 o f 3 8 m l p e r ( m i n u t eX mm H g ) , a v a l u e 33% l e s s t h a n t h e t r u eD L O 2 o f 5 7 m l p e r ( m i n u t e X mm H g ) . I n t h ef a s t c o m p a r t m e n t t h e A - C 0 2 g r a d i e n t w o u l d b e1 6 . 5 mm H g , a n d a f t e r m i x i n g w i t h t h e b l o o df r o m t h e s l o w c o m p a r t m e n t , t h e t o t a l p u l m o n a r yA - C 0 2 g r a d i e n t w o u l d b e 5 mm H g . T h e s ed a t a s u g g e s t t h a t a s i g n i f i c a n t amount o f t h ed i f f e r e n c e b e t w e e n a l v e o l a r a n d a r t e r i a l P o 2c o u l d b e d u e t o u n e v e n D L / Q c .

A - C g r a d i e n t s e c o n d a r y t o t h e p a t t e r n o f u n e v e nD L / Q C o b s e r v e d i n a n e s t h e t i z e d d o g s . P i i p e r a n dc o - w o r k e r s c o n c l u d e d t h a t i n a n e s t h e t i z e d d o g sd i f f u s i o n o f 0 2 i n t h e p u l m o n a r y c a p i l l a r y b l o o d

t a k e s p l a c e f r o m t w o f u n c t i o n a l c o m p a r t m e n t s , as m a l l e r o n e r e c e i v i n g 14% o f Q c , b u t c o n t a i n i n go n l y 2% o f t h e d i f f u s i n g c a p a c i t y , a n d a l a r g e rc o m p a r t m e n t w i t h 8 6 % o o f Qc a n d 98% o f t h ed i f f u s i n g c a p a c i t y ( v i d e s u p r a ) . F o r o u r humans u b j e c t s t h e A - C 0 g r a d i e n t f o r t h e s m a l l e r c o m -p a r t m e n t a c c o r d i n g t o F i g u r e 5 w o u l d b e 1 2 mmHg a n d a f t e r m i x i n g w i t h t h e b l o o d f l o w i n gt h r o u g h t h e l a r g e r c o m p a r t m e n t w o u l d d e c r e a s et o 2 mm H g . The c o m p a r a b l e f i g u r e f o r t h eA - C 0 2 g r a d i e n t f r o m b o t h c o m p a r t m e n t s c a l c u -l a t e d b y P i i p e r a n d c o - w o r k e r s w a s 1 0 mm H g .T h i s d i s c r e p a n c y c a n b e a c c o u n t e d f o r b y an u m b e r o f f a c t o r s , i n c l u d i n g t h e l a r g e r v a l u e o fD L o 2 i n t h e human s u b j e c t s [ 0 . 8 m l p e r ( m i n u t eX mm H g ) p e r k g v s . 0 . 3 m l p e r ( m i n u t e X mmH g ) p e r k g i n d o g s ] ; t h e d i f f e r e n c e i n t h e 0 2d i s s o c i a t i o n c u r v e s u s e d , w h i c h i s q u i t e c r i t i c a li n t h e c a l c u l a t i o n o f t h e A - C 0 2 g r a d i e n t ( 3 1 ) ;a n d t h e f a c t t h a t t h e f a l l i n D L O 2 w i t h r i s i n gi n t r a c a p i l l a r y 0 2 r e c e n t l y d e m o n s t r a t e d i n v i v o( 5 ) w a s t a k e n i n t o a c c o u n t i n t h e humans b u tn o t i n t h e d o g s .

R e l a t i o n s h i p b e t w e e n DL a n d t h e s i z e o f t h eA - C 0 2 g r a d i e n t . T h e - d a t a i n T a b l e I I I d e m o n -s t r a t e a n a p p a r e n t p a r a d o x : A l u n g m o d e l s u c ha s I I I B may h a v e a l o w e r o b s e r v e d D L O 2 t h a na n o t h e r m o d e l , y e t i t s A - C 0 2 g r a d i e n t may b es m a l l e r . T h e r e f o r e t h e o b s e r v e d v a l u e s o fD L 0 2 a n d D i c o i n t h e p r e s e n c e o f u n e v e n DL/Qcd o n o t n e c e s s a r i l y g i v e i n f o r m a t i o n r e l e v a n t t ot h e e s t i m a t i o n o f t h e s i z e o f t h e A - C 0 2 g r a d i e n t .The p r e c i s e p a t t e r n o f d i s t r i b u t i o n o f u n e v e nDL/Qc may b e o f g r e a t e r i m p o r t a n c e i n d e t e r -m i n i n g t h i s g r a d i e n t t h a n t h e a b s o l u t e v a l u e s o fd i f f u s i n g c a p a c i t y . F o r e x a m p l e , i n t h e f o u rh y p o t h e t i c a l l u n g s l i s t e d i n T a b l e I I I , t h e A - C0 2 g r a d i e n t v a r i e d f r o m e s s e n t i a l l y 0 t o 5 mmHg d e p e n d i n g m o r e o n t h e p a t t e r n o f u n e v e nD L / Q c c h o s e n t h a n o n t h e m e a s u r e d v a l u e s o fD L c o o r D L 0 2 .I t h a s b e e n s t a t e d t h a t i n n o r m a l s u b j e c t sb r e a t h i n g a i r a t r e s t o r e v e n d u r i n g h e a v y e x e r -c i s e , a s w e l l a s i n p a t i e n t s w i t h c h r o n i c a i r w a yo b s t r u c t i o n , n o A - C 0 2 g r a d i e n t w i l l b e p r e s e n tb e c a u s e o f t h e l a r g e s i z e o f t h e d i f f u s i n g c a p a c i t y( 1 2 , 2 8 , 3 2 ) . A l l o f t h e s e c a l c u l a t i o n s h a v e a s -s u m e d e v e n d i s t r i b u t i o n o f d i f f u s i n g c a p a c i t y t ob l o o d f l o w . The d a t a p r e s e n t e d i n t h i s r e p o r ti n d i c a t e t h a t f a i r l y m a r k e d d e g r e e s o f u n e v e nD L / Q c may b e p r e s e n t i n r e s t i n g m a n , a n d i t i s

4 7 2

8/3/2019 jcinvest00231-0191

11/12

DISTRIBUTION O F DIFFUSING CAPACITY AND BLOOD FLOW IN THE L U N G Sp o s s i b l e f o r t h i s u n e v e n D L / Q C t o b e d i s t r i b u t e di n a m a n n e r t h a t p r o d u c e s a n a p p r e c i a b l e A - c 0 2g r a d i e n t . I n t h e f a c e o f t h i s i n f o r m a t i o n we b e -l i e v e i t i s h a z a r d o u s t o j u d g e t h e s i z e o f t h e A - C0 2 g r a d i e n t on t h e b a s i s o f CO d i f f u s i n g c a p a c i -t i e s a l o n e . The d i s t r i b u t i o n o f d i f f u s i n g c a p a c -i t y w i t h r e s p e c t t o Q c m u s t b e t a ke n i n t o a c c o u n t .A l t h o u g h o u r r e s u l t s d o n o t p e r m i t t h e c a l c u -l a t i o n o f t h e A - C 0 2 g r a d i e n t , t h e y d o s u g g e s t t h a tt h e d e v e l o p m e n t o f m o r e p r e c i s e m e t h o d s f o r t h em e a s u r e m e n t o f t h e p a t t e r n o f u n e v e n DL/Qcmay p e r m i t a n a c c u r a t e e s t i m a t i o n o f i t s s i z e .

A p p e n d i xD e r i v a t i o n o f E q u a t i o n 4 i n t h e t e x t , w h i c h e x p r e s s e s o b s e r v e dD L O 2 a s a f u n c t i o n o f t h e d i s t r i b u t i o n o f d i f f u s i n g c a p a c i t y( D L ) w i t h r e s p e c t t o p u l m o n a r y c a p i l l a r y b l o o d f l o w ( Q c ) i nt h e l u n g .T h e t o t a l 3 4 2 l e a v i n g t h e l u n g s p e r m i n u t e d u r i n g b r e a t hh o l d i n g e q u a l s t h e a m o u n t l e a v i n g v i a t h e p u l m o n a r y c a p i l -l a r i e s l e s s t h e a m o u n t a r r i v i n g i n t h e m i x e d v e n o u s b l o o d ,o r :t o t a l 3 0 2 l e a v i n g l u n g s p e r m i n u t e i n m i l l i l i t e r s p e r

Q c ( a b o 2 ) ( P C 3 4 0 2 -Pmv402)m i n u t e =-760 [ 5 ]w h e r e Q c i s e x p r e s s e d i n m i l l i l i t e r s p e r m i n u t e , P c 3 4 0 2 e q u a l st h e e n d c a p i l l a r y P 3 4 0 2 i n m i l l i m e t e r s H g , P m v 3 4 0 2 i s t h em i x e d v e n o u s P o 0 2 i n m i l l i m e t e r s H g , a n d a b o 2 i s t h e B u n -s e n s o l u b i l i t y c o e f f i c i e n t f o r t o t a l 0 2 i n t h e b l o o d i n m i l l i -l i t e r s p e r m i l l i l i t e r p e r s t a n d a r d a t m o s p h e r e c a l c u l a t e df r o m t h e c a p i l l a r y P o 2 p r e s e n t d u r i n g b r e a t h h o l d i n g a n dt h e 0 2 c a p a c i t y o f t h e s u b j e c t ' s b l o o d .

I f a l u n g w i t h u n e v e n DL/Qc c o u l d b e d i v i d e d i n t oc o m p a r t m e n t s w i t h i n w h i c h d i f f u s i n g c a p a c i t y a n d Qcw e r e d i s t r i b u t e d e v e n l y , t h e n a s i n E q u a t i o n 2 :D L I = Q c , ( a b O 2 ) n 1

I D L 2 Q C 2 ( a b o 2 ) I n I D L 3 =. . . e t c . , [ 6 ],- 7 6 0 \K2/w h e r e D L 1 , D L 2 , D L 3 . . . , Q c , , Q C 2 . . . , a n d K , ,K 2 . . . , a r e , r e s p e c t i v e l y , t h e t r u e D L O 2 , Q c , a n d K f o re a c h c o m p a r t m e n t . The amount o f 3 4 0 2 r e m o v e d f r o me a c h c o m p a r t m e n t p e r m i n u t e c a n b e c a l c u l a t e d b y a p p l y -i n g E q u a t i o n 5 , a n d f o r e x a m p l e f o r c o m p a r t m e n t 1 w o u l de q u a l : Q c , ( a b o 2 ) ( ' P c 3 4 o , - P m v 3 4 0 2 ) 7

7 6 0 [ 7 ]w h e r e ' P c 3 4 0 2 e q u a l s t h e e n d c a p i l l a r y P 3 4 0 2 i n c o m p a r t -ment 1 .

F o r a t w o c o m p a r t m e n t l u n g t h e t o t a l m i l l i l i t e r s o f 3 4 0 2l e a v i n g t h e l u n g p e r m i n u t e d u r i n g b r e a t h h o l d i n g m u s te q u a l t h e sum o f t h e amount l e a v i n g t h e t w o c o m p a r t m e n t si n t h e b l o o d l e s s t h e amount e n t e r i n g , o r :

Q c ( a b o 2 ) ( P C 3 4 0 2 - P m V 3 4 0 2 )7 6 0Q c l ( a b o 2 ) ( ' P c 3 4 0 2-P m V 3 4 0 2 )

7 6 0Q c 2 ( a b o ) ( 2 P c 3 4 0 2 - P m V 3 4 0 2 )7 6 0 [ 8 ]

K f o r a c o m p a r t m e n t o f t h e l u n g c a n b e d e f i n e d a s i nE q u a t i o n 3 a n d f o r c o m p a r t m e n t 1 w o u l d b e :

( a l v e o l a r P 3 4 o 2 - P c 3 4 0 2 )K , = ( a l v e o l a r P 3 4 o 2 - P m v 3 4 0 , ) [ 9 ]T h e t e r m s P c 3 4 0 2 , ' P c 3 4 0 2 , a n d 2 P c 3 4 0 2 c a n b e e l i m i n a t e df r o m E q u a t i o n 8 b y s u b s t i t u t i n g i n t h e i r r e s p e c t i v e v a l u e s

o b t a i n e d f r o m E q u a t i o n s 3 a n d 9 . T h e r e s u l t a n t e q u a t i o ns i m p l i f i e s t o t h e f o l l o w i n g f o r m :1 Q cK Q c l ( K , ) + Q c 2 ( K 2 ) [ 1 0 ]

E q u a t i o n 6 c a n b e s o l v e d f o r K , a n d K 2 a n d t h e n s u b -s t i t u t e d i n t o E q u a t i o n 1 0 , g i v i n g :1 Q cK o c l e - D L I ( 7 6 0 ) / Q C 1 ( a b O , ) ]+ O C 2 e l - D L 2 ( 7 6 0 ) / Q c 2 ( a b o 2 ) ]

[ 1 1 ]

E q u a t i o n 9 c a n b e s u b s t i t u t e d i n t o E q u a t i o n 2 s o a s t oe l i m i n a t e 1 / K g i v i n g :

Q c ( a b o . , )o b s e r v e d D L O 2 - 7 6 01 [n QC [2X[ - D L 1 ( 7 6 0 ) / 0 C 1 ( a b O 2 ) ] [12]

L Qc, + o c i e [ - D L 2 ( 7 6 0 ) / Q C 2 ( a b o 2 ) ]A c k n o w l e d g m e n t

T h e a u t h o r s w i s h t o e x p r e s s t h e i r a p p r e c i a t i o n t o D r .R o b e r t E . F o r s t e r f o r h i s i n t e r e s t a n d a d v i c e .

AddendumW h i l e t h i s p a p e r w a s i n p r e s s , w e o b t a i n e d an a r t i c l e b yT h e w s a n d W i t t e ( 3 3 ) , i n w h i c h t h e y i n c l u d e d a t h e o r e t i c a la n a l y s i s o f t h e i n f l u e n c e o f n o n u n i f o r m d i s t r i b u t i o n o f 0 2d i f f u s i o n o n t h e a l v e o l a r t o e n d c a p i l l a r y 0 2 g r a d i e n t .

T h e i r c a l c u l a t i o n s s h o w e d t h a t i f d i s t r i b u t i o n o f 0 2 d i f f u s -i n g c a p a c i t y i s n o n h o m o g e n e o u s , t h e " a p p a r e n t " 0 2d i f f u s i n g c a p a c i t y w i l l a l w a y s b e l e s s t h a n t h e " t r u e " 0 2d i f f u s i n g c a p a c i t y , a n d t h e e n d c a p i l l a r y 0 2 t e n s - o n w i l l b el o w e r t h a n i f d i f f u s i n g c a p a c i t y w e r e u n i f o r m l y d i s t r i b u t e d .T h e i r f i n d i n g s , w h i c h a r e i n a g r e e m e n t w i t h o u r s , i n d i c a t et h a t t h e s t e a d y s t a t e 0 2 d i f f u s i n g c a p a c i t y i s a f f e c t e d b yu n e v e n D L / Q c i n a manner s i m i l a r t o t h a t d e s c r i b e d i n t h i sr e p o r t f o r t h e s i n g l e b r e a t h 0 2 d i f f u s i n g c a p a c i t y .

R e f e r e n c e s1 . D o l l e r y , C . T . , N . A . D y s o n , a n d J . D . S i n c l a i r . R e -g i o n a l v a r i a t i o n s i n u p t a k e o f r a d i o a c t i v e CO i n t h en o r m a l l u n g . J . a p p l . P h y s i o l . 1 9 6 0 , 1 5 , 4 1 1 .

4 7 3

8/3/2019 jcinvest00231-0191

12/12

H Y D E , RYNtS, POWER, A N t ) N A t R N2 . P i i p e r , J . U n e q u a l d i s t r i b u t i o n o f p u l m o n a r y d i f f u s -i n g c a p a c i t y a n d t h e a l v e o l a r - a r t e r i a l P o 2 d i f f e r -e n c e s : t h e o r y . J . a p p l . P h y s i o l . 1 9 6 1 , 1 6 , 4 9 3 .3 . P i i p e r , J . , P . H a a b , a n d H . R a h n . U n e q u a l d i s t r i b u -t i o n o f p u l m o n a r y d i f f u s i n g c a p a c i t y i n t h e a n e s t h e -t i z e d d o g . J . a p p l . P h y s i o l . 1 9 6 1 , 1 6 , 4 9 9 .4 . P i i p e r , J . V a r i a t i o n s o f v e n t i l a t i o n a n d d i f f u s i n gc a p a c i t y t o p e r f u s i o n d e t e r m i n i n g t h e a l v e o l a r -a r t e r i a l 0 2 d i f f e r e n c e : t h e o r y . J . a p p l . P h s y i o l .1 9 6 1 , 1 6 , 5 0 7 .5 . H y d e , R . W . , R . E . F o r s t e r , G . G . P o w e r , J . N a i r n ,a n d R . R y n e s . M e a s u r e m e n t o f 0 2 d i f f u s i n g c a p a c -i t y o f t h e l u n g s w i t h a s t a b l e 0 2 i s o t o p e . J . c l i n .I n v e s t . 1 9 6 6 , 4 5 , 1 1 7 8 .6 . L i l i e n t h a l , J . L . , J r . , R . L . R i l e y , D . D . P r o e m m e l , a n dR . E . F r a n k e . An e x p e r i m e n t a l a n a l y s i s i n man o ft h e o x y g e n p r e s s u r e g r a d i e n t f r o m a l v e o l a r a i r t oa r t e r i a l b l o o d d u r i n g r e s t a n d e x e r c i s e a t s e a l e v e la n d a t a l t i t u d e . A m e r . J . P h y s i o l . 1 9 4 6 , 1 4 7 , 1 9 9 .7 . W e a r n , J . T . , A . C . E r n s t e n e , A. W. B r o m e r , J . S .B a r r , W. J . G e r m a n , a n d L . J . Z s c h i e s c h e . T h en o r m a l b e h a v i o r o f t h e p u l m o n a r y b l o o d v e s s e l sw i t h o b s e r v a t i o n s o n t h e i n t e r m i t t e n c e o f t h e f l o wo f b l o o d i n t h e a r t e r i o l e s a n d c a p i l l a r i e s . A m e r . J .P h y s i o l . 1 9 3 4 , 1 0 9 , 2 3 6 .8 . M i l l e r , W. S . T h e L u n g , 2 n d e d . S p r i n g f i e l d , I l l . ,C h a r l e s C T h o m a s , 1 9 4 7 , p p . 7 4 - 7 7 .9 . V o n H a y e k , H . T h e Human L u n g , V . E . K r a h l ,T r a n s . New Y o r k , H a f n e r , 1 9 6 0 , p . 2 5 3 .1 0 . S a c k n e r , M . A . , K . A. F e i s a l , a n d D . N . K a r s c h . S i z eo f g a s e x c h a n g e v e s s e l s i n t h e l u n g . J . c l i n . I n v e s t .1 9 6 4 , 4 3 , 1 8 4 7 .1 1 . R o s s i e r , P . H . , A . A . B u h l m a n n , a n d K . W i e s i n g e r .R e s p i r a t i o n : P h y s i o l o g i c P r i n c i p l e s a n d T h e i rC l i n i c a l A p p l i c a t i o n s , P . C . L u c h s i n g e r a n d K . M .M o s e r , T r a n s . S t . L o u i s , C . V . M o s b y , 1 9 6 0 ,p p . 8 9 - 9 3 .1 2 . S t a u b , N . C . A l v e o l a r - a r t e r i a l o x y g e n t e n s i o ng r a d i e n t d u e t o d i f f u s i o n . J . a p p l . P h y s i o l . 1 9 6 3 ,1 8 , 6 7 3 .1 3 . R o u g h t o n , F . J . W . T r a n s p o r t o f o x y g e n a n d c a r b o nd i o x i d e i n H a n d b o o k o f P h y s i o l o g y , S e c t i o n 3 ,R e s p i r a t i o n , W. 0 . F e n n a n d H . R a h n , E d s . W a s h -i n g t o n , D . C . , A m e r i c a n P h y s i o l o g i c a l S o c i e t y ,1 9 6 4 , v o l . 1 , p . 7 8 1 .1 4 . R o u g h t o n , F . J . W . , a n d R . E . F o r s t e r . R e l a t i v e i m -

p o r t a n c e o f d i f f u s i o n a n d c h e m i c a l r e a c t i o n r a t e s i nd e t e r m i n i n g r a t e o f e x c h a n g e o f g a s e s i n t h e humanl u n g , w i t h s p e c i a l r e f e r e n c e t o t r u e d i f f u s i n g c a p a c i t yo f p u l m o n a r y m e m b r a n e a n d v o l u m e o f b l o o d i n t h el u n g c a p i l l a r i e s . J . a p p l . P h y s i o l . 1 9 5 7 , 1 1 , 2 9 0 .1 5 . S t a u b , N . C . , J . M . B i s h o p , a n d R . E . F o r s t e r . I m -p o r t a n c e o f d i f f u s i o n a n d c h e m i c a l r e a c t i o n r a t e s i n0 2 u p t a k e i n t h e l u n g . J . a p p l . P h y s i o l . 1 9 6 2 , 1 7 ,2 1 .1 6 . C a n d e r , L . , a n d R . E . F o r s t e r . D e t e r m i n a t i o n o fp u l m o n a r y p a r e n c h y m a l t i s s u e v o l u m e a n d p u l m o -n a r y c a p i l l a r y b l o o d f l o w i n m a n . J . a p p l . P h y s i o l .1 9 5 9 , 1 4 , 5 4 1 .1 7 . B a t e s , D . V . , a n d R . V . C h r i s t i e . R e s p i r a t o r y F u n c -

t i o n i n D i s e a s e . P h i l a d e l p h i a , W. B . S a u n d e r s ,1 9 6 4 , p . 9 2 .1 8 . K r u m h o l z , R i c h a r d A . P u l m o n a r y m e m b r a n e d i f f u s -i n g c a p a c i t y a n d p u l m o n a r y c a p i l l a r y b l o o d v o l u m e :an a p p r a i s a l o f t h e i r c l i n i c a l u s e f u l n e s s . A m e r .R e v . r e s p . D i s . 1 9 6 6 , 9 4 , 1 9 5 .1 9 . A c k e r m a n , E . , a n d R . L . B e r g e r . R e a c t i o n o f o x y -h e m o g l o b i n w i t h c a r b o n m o n o x i d e . B i o p h y s . J .1 9 6 3 , 3 , 4 9 3 .2 0 . L i n d e r h o l m , H . , P . K i m b e l , D . H . L e w i s , a n d A . B .D u B o i s . P u l m o n a r y c a p i l l a r y b l o o d f l o w d u r i n gc a r d i a c c a t h e t e r i z a t i o n . J . a p p l . P h y s i o l . 1 9 6 2 ,1 7 , 1 3 5 .2 1 . W e s t , J . B . R e g i o n a l d i f f e r e n c e s i n g a s e x c h a n g e i nt h e l u n g o f e r e c t man. J . a p p l . P h y s i o l . 1 9 6 2 , 1 7 ,8 9 3 .2 2 . W e i b e l , E . R . M o r p h o m e t r i c s o f t h e L u n g i n H a n d -b o o k o f P h y s i o l o g y , S e c t i o n 3 , R e s p i r a t i o n , W. 0 .F e n n a n d H . R a h n , E d s . W a s h i n g t o n , D . C . , A m e r -i c a n P h y s i o l o g i c a l S o c i e t y , 1 9 6 4 , v o l . 1 , p . 2 8 5 .2 3 . S c h l o s s e r , D . , E . H e y s e , a n d H . B a r t e l s . F l o w r a t e o fe r y t h r o c y t e s i n t h e c a p i l l a r i e s o f t h e l u n g . J .a p p l . P h y s i o l . 1 9 6 5 , 2 0 , 1 1 0 .2 4 . B r y a n , A . C . , L . G . B e n t i v o g l i o , F . B e e r e l , H . M a c -L e i s h , A . Z i d u l k a , a n d D . B a t e s . F a c t o r s a f f e c t i n gr e g i o n a l d i s t r i b u t i o n o f v e n t i l a t i o n a n d p e r f u s i o n i nt h e l u n g . J . a p p l . P h y s i o l . 1 9 6 4 , 1 9 , 3 9 5 .2 5 . B u r r o w s , B . , A . H . N i d e n , C . M i t t m a n , R . C . T a l l e y ,a n d W. R . B a r c l a y . N o n - u n i f o r m p u l m o n a r y d i f f u -s i o n a s d e m o n s t r a t e d b y t h e c a r b o n m o n o x i d ee q u i l i b r a t i o n t e c h n i q u e : e x p e r i m e n t a l r e s u l t s i nman. J . c l i n . I n v e s t . 1 9 6 0 , 3 9 , 9 4 3 .2 6 . H y d e , R . W . , R . E . F o r s t e r , J . N a i r n , G . G . P o w e r ,a n d R . R y n e s . D i s t r i b u t i o n o f p u l m o n a r y d i f f u s -i n g c a p a c i t y ( D L ) i n r e l a t i o n t o p u l m o n a r y c a p i l l a r yb l o o d f l o w ( Q c ) ( a b s t r a c t ) . P h y s i o l o g i s t 1 9 6 5 , 8 ,1 9 9 . '2 7 . M i l l e r , J . M . , a n d R . L . J o h n s o n , J r . E f f e c t o f n o n -u n i f o r m b l o o d f l o w o n o x y g e n d i f f u s i n g c a p a c i t y( a b s t r a c t ) . P h y s i o l o g i s t 1 9 6 5 , 8 , 2 3 5 .2 8 . F i n l e y , T . N . , E . W. S w e n s o n , a n d J . H . C o m r o e , J r .T h e c a u s e o f a r t e r i a l h y p o x e m i a a t r e s t i n p a t i e n t sw i t h " a l v e o l a r - c a p i l l a r y b l o c k s y n d r o m e . " J .c l i n . I n v e s t . 1 9 6 2 , 4 1 , 6 1 8 .2 9 . H a m e r , J . C a u s e o f l o w a r t e r i a l o x y g e n s a t u r a t i o n i np u l m o n a r y f i b r o s i s . T h o r a x 1 9 6 4 , 1 9 , 5 0 7 .

3 0 . J o h n s o n , R . L . , J r . , H . F . T a y l o r , a n d A . C . D e G r a f f ,J r . F u n c t i o n a l s i g n i f i c a n c e o f a l o w p u l m o n a r yd i f f u s i n g c a p a c i t y f o r c a r b o n m o n o x i d e . J . c l i n .I n v e s t . 1 9 6 5 , 4 4 , 7 8 9 .3 1 . H a a b , P . E . , J . P i i p e r , a n d H . R a h n . S i m p l e m e t h o df o r r a p i d d e t e r m i n a t i o n o f a n 0 2 d i s s o c i a t i o n c u r v eo f t h e b l o o d . J . a p p l . P h y s i o l . 1 9 6 0 , 1 5 , 1 1 4 8 .3 2 . A y r e s , S . M . , a n d S . G i a n n e l l i , J r . C a u s e s o f a r t e r i a lh y p o x e m i a i n p a t i e n t s w i t h o b s t r u c t i v e p u l m o n a r ye m p h y s e m a . A m e r . J . M e d . 1 9 6 5 , 3 9 , 4 2 2 .3 3 . T h e w s , v o n G . , a n d K . W i t t e . D e r E i n f l u s s s t a t i s t i s c hv e r t e i l t e r u n g l e i c h e r 0 2 - D i f f u s i o n s w i d e r s t d n d e d e rL u n g e n m e m b r a n a u f d i e 0 2 - D i f f u s i o n s k a p a z i t d t .B e i t r . S i l i k o s e - F o r s c h . 1 9 6 3 , 5 , 3 2 9 .

4 7 4