Je screening jako prevence orofaryngeálních karcinomů možný?

Tachezy Ruth1,2, Simonidesová Simona1,3, Ludvíková Viera1, Rychlá Jana1, ŠmahelováJana1,2, Saláková Martina1,2, Dvořák Jan1, Hamšíková Eva1

1 NRL pro papillomaviry a polyomaviry, Oddělení imunologie, Ústav hematologie a krevní transfuze, Praha2 Katedra genetiky a mikrobiologie, Přírodovědecká fakulta UK Praha3 Klinika chirurgie hlavy a krku, 1. LF UK Praha a Univerzitní nemocnice Motol, Praha

HPV a asociovaná onemocnění 15 % = 2,2 mil/rok karcinomů vyvoláno infekčními agens HPV zodpovědné za 4-50% malignit dle geografické polohy a lokalizace

onemocnění

XX. HK virologické dny, 2016

Plummer et al., 2016

Trendy incidence ZN hlavy a krku (C00-C14, C30-C32) v ČR

+ 4,0 %+ 7,4 %0

1

2

3

4

5

6

1977

1978

1979

1980

1981

1982

1983

1984

1985

1986

1987

1988

1989

1990

1991

1992

1993

1994

1995

1996

1997

1998

1999

2000

2001

2002

2003

2004

2005

2006

2007

2008

2009

2010

Poče

t na

100

000

osob

Rok

%: trend růstu mezi roky 2000 - 2010

+ 20,6 %

+ 47,1 %+ 3,0 %

- 10,6 %+ 17,3 %

Ret, dutina ústní (C00, C02-C06)

Hltan – orofarynx (C01, C09-C10)

Hltan – hypofarynx (C12-C14)

Nosohltan – nasofarynx (C11)

Hrtan (C32)

Dutina nosní a dutiny paranazální(C30-C31)

Slinné žlázy (C07-C08)

Zdroj: Národní onkologický registr, ÚZIS ČR

72

26

16

15

7

10

6

3

17

12

16

20

13

19

8

7

5

12

8

21

19

15

34

14

18

15

18

5

32

30

37

33

35

64

57

42

1

4

7

7

4

11

3

19

6

2

2

9

13

3

21

1

2

6

0% 20% 40% 60% 80% 100%

Ret (C00)

Hrtan (C32)

Slinné žlázy (C07-C08)Dutina ústní (C02-C06)

Nosohltan-nasofarynx (C11)Dutina nosní a dutiny paranazální (C30-C31)

Hltan – orofarynx (C01, C09-C10)Hltan – hypofarynx (C12-C14)

ZN hlavy a krku celkem (C00-C14, C30-C32)

Trendy incidence ZN hlavy a krku (C00-C14, C30-C32) v ČR

Stadium onemocnění: 1 2 3 4neuvedeno z objektivních důvodů

neuvedeno -neúplný záznam

Zastoupení stádií v období 2006 - 2010

XX. HK virologické dny, 2016

Vícestupňový model kancerogeneze v lokalizaci hlavy a krku

absence aktivní virové infekce mimo nádorové buňky (Rietbergen et al, 2014) vs. „field cancerization“

Smeets et.al., Oncogene,2006

field tumor

loss 11q14, 13q

gain 3q, 5p, 8p, 9q, 20p, 20q

loss 5q, 18q; gain 7q, 11q13

gain 18q

normal patch

P53/MDM2 pathway inactivation

P16/CDK/pRb pathway inactivation

TP53 mutation loss 17p

E6 E7

Common alterations

HPV16

loss 3p

P16 inactivation loss 9p

XX. HK virologické dny, 2016

HPV asociované nádory

Pacienti nekuřáci, abstinenti, spíše mladší Často větší nádory, pozitivní uzliny Méně recidiv, lepší odpověď na léčbu Lepší prognóza bez ohledu na léčbu Diagnostika HPV Deaskalace léčby, individualizace léčby

XX. HK virologické dny, 2016

nejasná definice potenciálně prekancerózních lezí dysplastické změny (nevyskytují se v orofaryngu,

příležitostně detekované v dutině ústní a laryngu) anatomická struktura tonsil (tonsilární krypty,

mechanická zábrana vyčištění virové infekce, úzký kontakt s buňkami imunitního systému)

Prekancerózy

XX. HK virologické dny, 2016

Prekancerózy

Mravak-Stipec et al., 2013246 oral lesions (surface morphology, clinical diagnosis) HPV 18%, 73 controls HPV 7%

1) potentially malignant disordersleukoplakia [n =63], lichen ruben planus [n= 39], lichen ruber erosivus [n = 8], erytroleukoplakia [n =6]

2) benign proliferative lesions papilloma [n =38], verruca vulgaris [n = 21], hyperkeratosis [n = 12], hyperplasia [n =15], condyloma accuminata [n = 1], leukoplakia villosa [n = 1]

3) inflammatory lesions stomatitis [n = 18], ulceration [n =17], glossitis [n = 13], chelitis [n =7], reactio lichenoides [n = 6], gingivitis [n= 5]

XX. HK virologické dny, 2016

HPV positivita lézí záleží na anatomické lokalizaci spíše než na typu léze(vermilion border, labial commissures, and hard palate)

XX. HK virologické dny, 2016

Prevalence orální HPV infekce o řád nižší nežgenitální

Prevalence HR HPV (alfa-PV) 4% Vyšší prevalence u mužů, kuřáků, závislost na věku Chybí prospektivní studie ukazující RR u HR HPV

pozitivních v dutině ústní

Prevalence orální HPV infekce

XX. HK virologické dny, 2016

Prevalence HPV infekce v nemaligních tonsilách

Studie UK 3 377 subjektů HPV negativní bez ohledu na

věk, typ materiálu a detekčnímetodu (Palmer et al., 2014)

Studie IARC 200 pacientů, průměrný věk 30,3 roků

Cytologie na tenké vrstvě, 56% neuspokojivé nálezy, 3 pacienti atypický nález, 3 HPV +, žádný z těchto 6ti pacientů neměl dysplastickézměny na histologii (Franceschi et al., 2015)

XX. HK virologické dny, 2016

Prevalence HPV infekce v nemaligních tonsiláchStudie ČR, 114 pacientů věkem a pohlavím odpovídající pacientům s tonsilárním karcinomemHR HPV DNA – 3,5% (2/114)LR HPV DNA – 3,5% (2/114)Žádná exprese HPV E6 mRNAŽádná exprese nepřímého markeru aktivní virové infekce p16

HPV DNA p16 p53 HPV16 E6 mRNA HPV58 or HPV52 E6

mRNA

N positive

(%)

N positive

(%)

N positive

(%)

N positive (%)

Tonsillar

tumour

HR positive 79 71 (89.9%) 78 8 (10.3%) 63 53 (84.1%) 2 0

LR positive 0 0 0 0 0 0 0 0

negative 35 5 (14.3%) 35 17 (48.6%) 24 0 0 0

Tumour-

free

tonsillar

tissue

HR positive 2 0 2 0 1 0 1 0

LR positive 2 0 2 0 ND ND ND ND

negative 110 0 110 0 ND ND ND ND

XX. HK virologické dny, 2016Saláková et al., zasláno do tisku

HPV markery u pacientů a kontrol

Tachezy et al., 2009

XX. HK virologické dny, 2016

76% and 86% senzitivity and specificity for OEC Koslabova et al., 2013

Tachezy et al., 2009

Rotnaglova et al., 2011

XX. HK virologické dny, 2016

HPV-specifické protilátky před diagnózou

EPIC studie (European Prospective Investigation Into Cancer and Nutrition)

638 incidentních karcinomů hlavy a krku (orofarynx, dutina ústní, lanx, hypofarynx)

1599 odpovídajících kontrol séra v průměru odebrána 6 let před diagnózou HPV E6 specifické protilátky 35% pozitivních pacientů s

orofaryngeálním karcinomem vs. 0,6% kontrol, ostatnílokalizace nevýznamné, nezávisle na době odběru , ale až 10 let před diagnózou

XX. HK virologické dny, 2016

HPV-specifické protilátky před diagnózou

Kreimer et al., 2013

XX. HK virologické dny, 2016

HPV-specifické protilátky před diagnózou

• US studie (Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian Cancer Screening Trial)

• 196 incidentních karcinomů hlavy a krku • 924 kontrol• séra v průměru 8 let před diagnózou• 47% orofaryngeálních • 8% dutina ústní• 0% laryngeálních karcinomů• 0,5% kontrol

Hildesheim et al., 2015, přednáška

XX. HK virologické dny, 2016

HPV-specifické protilátky před diagnózou

HPV 16 E6 specifické protilátky pozitivní: 47% orofaryngeálních 8% dutina ústní 0% laryngeálních karcinomů 0,5% kontrol

Titr a stabilita protilátek při FU: 21/21 orofaryngeálních HPV16 E6 seropozitivních, vysoké titry 2/23 orofaryngeálních HPV16 E6 seronegativních - serokonverze

blíže datu diagnózy 5/5 HPV16 E6 seropozitivních orálních 4/5 HPV16 E6 seropozitivních kontrol

Hildesheim et al., 2015, přednáška

XX. HK virologické dny, 2016

HPV-specifické protilátky před diagnózou-anogenitální karcinomy EPIC studie (European Prospective Investigation Into Cancer

and Nutrition) 400 incidentních anogenitálních karcinomů (cervikální,

anální, vulvární, vaginální, penilní 718 odpovídajících kontrol séra odebrána 3 (cervix) a 8 (ostatní) let před diagnózou HPV E6 specifické protilátky 29% pozitivních pacientů (7/24

s análním karcinomem) vs. 0,6% kontrol 3,3% cervix, 8,3% vagina, 1,5% vulva, 8,3% penis HPV16 E6 seropositivita rostla se zkracujícím se časem od

diagnózyKreimer et al., 2015

XX. HK virologické dny, 2016

HPV-specifické protilátky, přetrvávání a klinický stav pacienta

Košlabová et al., 2013

Po léčbě dochází u pacientů k poklesu titru protilátek proti HPV virovým onkoproteinům, zatímco kapsidové protilátky zůstávají delší dobu na stejné úrovni

U pacientů s rekurentním onemocněním nedochází k poklesu titru protilátek proti HPV virovým onkoproteinům

HPV11 HPV16 HPV18 HPV31 HPV33 HPV16 E6 HPV16 E7

0.9401 0.0356 0.4403 0.1268 0.6405 <0.0001 <0.0001

92 pacientů, rok po ukončení léčby

68 pacientů E6/7 pozitivních při zařazení a sledovaných rok

XX. HK virologické dny, 2016

HPV-specifické protilátky, přetrvávání a klinický stav pacienta

délka sledování HPV11 HPV16 HPV18 HPV31 HPV33 HPV16

E6HPV16

E7

10-14 let 0.011 <0.0001 0.0027 0.0092 0.0335 <0.0001 <0.0001

6-9 let 0.2861 0.0542 0.2595 0.3146 0.1186 <0.0001 <0.0001

2-5 let 0.8288 0.4413 0.3525 0.1336 0.7987 <0.0001 <0.0001

2-14 let 0.0192 0.0004 0.004 0.0021 0.0054 <0.0001 <0.0001

58 pacientů

XX. HK virologické dny, 2016

Shrnutí Prevalence HR HPV orální infekce vysoká Absence atypických buněk, dysplastických změn a HPV v nemaligních

tonsilách HPV specifické protilátky detekované 6-10 let před diagnózou HPV specifické protilátky specifické pro orofaryngeální lokalizaci HPV

asociovaných nádorů Detekce HPV DNA v orální laváži a ještě více HPV E6/7 specifických

protilátek má vysokou senzitivitu a specificitu pro selekci pacientů s HPV asociovanými karcinomy hlavy a krku

XX. HK virologické dny, 2016

Děkuji

za pozornost