Jean-Marie Poirier Service de Pharmacologie Université ... · Concentration (log) daction ... - le poids moléculaire et la taille du PA, ... pH yq pKa =3 pKa = 5 199 290 0,1 Résorption

Pharmacocinétique

Jean-Marie Poirier

Service de PharmacologiegUniversité Pierre et Marie Curie, Paris

Laboratoire de dosage des médicaments & Unité d’aide à l i ti Hô it l S i t A t i P ià la prescription, Hôpital Saint-Antoine, Paris

le 09 septembre 2010

PharmacocinétiquePharmacocinétique

PLAN

• Définition• Les différentes étapes du devenir d’un médicament• Les différentes étapes du devenir d un médicament dans l’organisme

è é• Les principaux paramètres pharmacocinétiques• Le suivi thérapeutique pharmacologiquep q p g q


Définition

Définition

La pharmacocinétique a pour but d’étudier le devenir d’unmédicament dans l’organisme

Comment ? par l’analyse de l’évolution de sesconcentrations plasmatiques (Cp) au cours du tempsconcentrations plasmatiques (Cp) au cours du temps

C’est une caractéristique majeure des propriétés d’un principe actif→ Conception et optimisation d’un nouveau médicament→ Fait partie du dossier pharmaceutique (AMM)

En pratique clinique :Mise en évidence de relations entre les Cp et les effetsp

thérapeutiques et indésirables du médicament (zone thérapeutique)Approche rationnelle de la thérapeutique chez un patient donné

(choix de la voie d’administration, de la dose, de l’intervalle entre lesprises)

Définition

Un médicament est un ou plusieurs principes actifs se trouvant avecdes liants (excipients) dans un contenant approprié (ampoule pour( p ) pp p ( p psolution injectable, comprimé, suppositoire, …)→ capable d’interagir avec des cibles moléculaires (récepteurs)→ de produire une réponse cellulaire → qui se traduira par un effet pharmacologique souhaité (thérapeutique)

( ff t i dé i bl )ou non (effet indésirable)Pharmacodynamie (PD)

Courbe concentration-effet La concentration plasmatique d’unEffet médicament est en relation plus ou

moins directe avec la concentrationau niveau du site d’action

Concentration (log)au niveau du site d action

La pharmacodynamie permet de décrire l’effet du médicament sur l’organisme

Définition

La pharmacocinétique (pK) est l’étude descriptive et quantitative dudevenir d’un médicament dans l’organismedevenir d un médicament dans l organisme→ Elle peut être quantifiée par l’étude des variations des concentrationsdu médicament dans le plasma au cours du tempsdu médicament dans le plasma au cours du temps

Pharmacocinétique (PK)Courbe concentration-temps

temps

La pharmacocinétique décrit l’effet de l’organisme sur le édi tmédicament

Définition

Dose administréeComportement

Pharmacocinétiqueq

C t tiConcentrationsplasmatiquesEffets

ConcentrationsSite d’action

Relation PKPDCourbe Effet-tempsCourbe Effet temps

Effet⇒ L’étude du comportement PK

Temps

⇒ L étude du comportement PKpermet de comprendre les effetsd’un médicament au cours du tempst i i éli tili tiTemps et ainsi améliorer son utilisation

Définition

En pratique clinique l’étude du devenir du médicament dansl’organisme est importante pour définir les modalités optimalesd’administration d’un médicament c’est à dire assurer la meilleureefficacité avec le minimum d’effets indésirablesefficacité avec le minimum d effets indésirables

⇒ Approche rationnelle de la thérapeutique chez un patient donné :- choix de la voie d’administration- de la dose- de l’intervalle entre les prisesde l intervalle entre les prises

Le comportement pharmacocinétique d’un principe actif et le schémaposologique sont les facteurs principaux qui déterminent l’activitéthérapeutique/toxique du médicament

DéfinitionDéfinition

Le devenir du médicament dans l’organisme est complexe et se faiten plusieurs étapes : Absorption Distribution dans l’organismeen plusieurs étapes : Absorption, Distribution dans l organisme,Métabolisme et Elimination = ADMEDes concentrations du principe actif (PA) dans le sang vont dépendreDes concentrations du principe actif (PA) dans le sang vont dépendreles effets du médicament (phase pharmacodynamique)

Absorption

[ ]Métabolisme

Distributioneffets

Elimination

Métabolisme

temps

Pharmacocinétique Pharmacodynamique

Les 4 étapes de la pharmacocinétiqueLes 4 étapes de la pharmacocinétique

On peut distinguer schématiquement 4 étapes dans lapharmacocinétique d’un médicament :pharmacocinétique d un médicament :

- absorption- distribution dans l’organismed st but o da s o ga s e- métabolisme- élimination de l’organisme

→ Ces différentes phases s’entrecroisent pour définir le profil pharmacocinétique d’un médicament

Les 4 étapes de la pharmacocinétique

Absorption: processus par lequel le principe actif (PA) passe de sonsite d’administration à la circulation sanguine généralesite d administration à la circulation sanguine générale

→ la voie d’administration influence cette étapePar voie IV : absorption immédiate et complète car la la totalité dePar voie IV : absorption immédiate et complète car la la totalité dela dose administrée se retrouve dans la circulation générale⇒ C’est la voie de référence et celle de l’urgencePar voie orale : absorption plus tardive et +/- complète car lemédicament doit d’abord franchir (après dissolution) la barrièredigestive, puis le foie via le système porte avant d’atteindre ladigestive, puis le foie via le système porte avant d atteindre lacirculation générale

Distribution : correspond à la répartition du PA dans l’organismeDistribution : correspond à la répartition du PA dans l organismeElle se fait en 2 étapes :

fi ti ± i t t d PA téi t ll l i- fixation ± importante du PA aux protéines et cellules sanguines- diffusion de la fraction libre (non fixée) au niveau des tissus etdes sites d’action


Métabolisme : modifications chimiques du PA par des réactionsenzymatiques conduisant à la formation d’un ou plusieursenzymatiques conduisant à la formation d un ou plusieursdérivés (métabolites)

⇒ But : le ou les métabolites formés sont plus hydrosolubles que le⇒ But : le ou les métabolites formés sont plus hydrosolubles que leproduit parent et donc plus facilement éliminés de l’organisme

Ces métabolites peuvent être actifs ou nonCes métabolites peuvent être actifs ou nonCes biotransformations se font essentiellement au niveau du foie

Ne concerne pas tous les médicaments : d’une manière générale lesNe concerne pas tous les médicaments : d une manière générale lesPA hydrosolubles ne sont pas métabolisés car ils sont éliminésdirectement sous forme inchangée dans les urines

Elimination : se fait principalement par voie rénale et par voie biliaireElle comprend :Elle comprend :

- l’excrétion rénale ou biliaire du PA inchangé- l’excrétion rénale ou biliaire des métabolites formés



Absorption digestivep g

Modalités de l’absorption digestive

Sauf pour la voie IV où le médicament se retrouve directement dans la circulation sanguine l’absorption constitue la première étape dula circulation sanguine , l absorption constitue la première étape du devenir du médicament dans l’organisme

Après administration orale et solubilisation dans le tube digestif le PAp gdoit :- tout d’abord franchir la muqueuse gastro-intestinale (qui est composéeentre autres d’une double couche de lipides)entre autres d une double couche de lipides)- être transporté par la veine porte jusqu’au foie où il peut être dégradé→ avant d’atteindre la circulation sanguine générale

Modalités de l’absorption digestive

Pour être bien absorbé par voie orale un médicament doit avoir unecertaine hydrosolubilité pour se dissoudre dans le tube digestif :y p gcontenu essentiellement aqueux et une certaine liposolubilité pourpouvoir traverser les membranes lipidiques

L’absorption digestive dépend : - de la voie d’administration et de la forme pharmaceutique de a o e d ad st at o et de a o e p a aceut que- des caractéristiques physico-chimiques du PA- des caractéristiques liées au patient

Modalités de l’absorption digestiveLe passage transmembranaire

Le passage du médicament d’un compartiment à un autre : ex.passage à travers la barrière digestive lors d’une administration oraledépend de ses caractéristiques physicochimiques (liposolubilité, pKa…)

La principale caractéristique d’unemembrane biologique est sa lipophiliecar elle est constituée d’une bi-couchecar elle est constituée d une bi couchelipidique⇒ cette propriété favorise le passage

édes molécules liposolubles

⇒ Pour diffuser le médicament doit être sous forme liposoluble (non

⇒ Le médicament passe la barrière digestive principalement par

ionisée)

diffusion passive (+++), facilitée ou par un phénomène de transportactif

Le passage transmembranaire

1. Diffusion passiveP diff i t à t l b t i t ti lPour diffuser passivement à travers la membrane gastro-intestinale

(de nature lipidique) les molécules doivent être liposolubles et nonionisées (ionisé = hydrosoluble)o sées ( o sé yd oso ub e)

C’est le cas le plus fréquent (+++)Ce processus :Ce processus :

- va dans le sens d’un gradient de concentration (du milieu le +concentré vers le milieu le – concentré)

⇒ pas de consommation d’énergie⇒ n’est pas spécifique d’un médicament⇒ n’est ni saturable, ni compétitif⇒ n est ni saturable, ni compétitif

Les caractéristiques qui influencent la diffusion passive sont :- le gradient de concentration de part et d’autre de la membraneg p- le poids moléculaire et la taille du PA, sa liposolubilité

Le passage transmembranaire

2. Diffusion facilitéeMode de passage dans le sens du gradient de concentration

⇒ pas de consommation d’énergieNé it t t ( é i illi E )Nécessite un transporteur (pénicilline par Ex.)

⇒ processus saturable et compétitif

3 T t tif3. Transport actifLe phénomène correspond au passage du médicament à travers la

membrane gastro intestinale contre un gradient de concentration membrane gastro-intestinale contre un gradient de concentration

⇒ nécessite de l’énergie (transport des acides aminés par Ex.)S f it è f ti d’ l d édi tSe fait après formation d’un complexe du médicament avec un

transporteur membranaire⇒ mécanisme spécifique saturable et compétitif ( peut être⇒ mécanisme spécifique, saturable et compétitif ( peut êtreinhibé ou induit)

Administration par voie orale

Lorsqu’un médicament est administré par voie orale, le principe actifdoit être sous forme dissoute et par conséquent être libéré de sa formep qgalénique avant d’être absorbé

Après dissolution il doit : ppasser à travers la muqueuse

gastro-intestinale le plus souvent pardiff i i l d à ldiffusion passive : cela correspond à laphase d’absorption proprement dite

il peut subir une dégradation auil peut subir une dégradation auniveau de l’intestin et/ou au niveauhépatique : c’est l’effet de 1er passage(hé ti t/ i t ti l l(hépatique +++ et/ou intestinal pour lavoie orale)

Effet de 1er passage intestinal : peu fréquent (Ex dégradation de l’insulineEffet de 1er passage intestinal : peu fréquent (Ex. dégradation de l insuline par les peptidases)

Effet de 1er passage hépatique : très fréquent

L’absorption

L’absorption peut être +/- rapide et +/- complète notamment en casd’administration orale où le médicament doit après dissolution franchirdifférents obstacles :

la barrière gastro intestinale- la barrière gastro-intestinale- le foieavant d’atteindre la circulation générale

L’absorption est immédiate et complète en cas d’administration intra-veineuseveineuse

L’absoprtion dépend : de la voie d’administration et de la formeh tipharmaceutique

La forme galénique

La modification de la formulation galénique d’un médicament peutLa modification de la formulation galénique d un médicament peutralentir l’absorption avec une mise en solution lente, et ainsi permettreselon les cas :- de prolonger l’effet du médicament dans le temps (formes « retard »des neuroleptiques ou corticoïdes …)- de réduire le nombre de prises quotidiennes- d’éviter les effets de pic de concentration trop importants

Il existe également des formes à libération retardée : pour protéger lessubstances détruites en milieu acide→ c’est le cas des comprimés gastro-résistants à la désintégration parle suc gastrique→ la libération n’est pas ralentie mais seulement déplacée, et la→ la libération n est pas ralentie mais seulement déplacée, et larésorption se fera essentiellement au niveau intestinal (Videx® par ex.)

Pharmacocinétique forme galénique conventionnelle vs forme LPconventionnelle vs forme LP

Les propriétés physico-chimiques du PA

L’absorption : Elle dépend : de la voie d’administration et de la forme galéniqueElle dépend des propriétés physico-chimiques du PA

Caractéristiques physico-chimiques du principe actif :- Hydro/liposolubilité : un PA doit être suffisamment hydrosoluble

di d d l li id t i t ti MAIS ilpour se dissoudre dans les liquides gastro-intestinaux MAIS ildoit être également liposoluble pour traverser la barrièredigestiveg- pKa (constante d’acidité) et ionisation : seule la forme non-ionisée est liposoluble- Coefficient de partage : reflet de la liposolubilté de la formenon-ionisée : plus il est élevé et plus la lipophilie est importante- Taille des particules du PA : plus la taille est petite et plus ladissolution sera rapide


U i t lé l h é (i i é ) l bl d l’Un ion est une molécule chargée (ionisée)→ soluble dans l’eau(hydrosoluble)

Une molécule non chargée (non ionisée) est peu soluble dans l’eauUne molécule non chargée (non ionisée) est peu soluble dans l eaumais soluble dans les solvants organiques → liposoluble

Un PA c’est :Un PA c est :- un acide ou une base→ dans le tractus digestif il peut se trouver sous formeg pionisée (hydrosoluble) et non ionisée (liposoluble)→ le rapport ionisé / non ionisé dépend du pH du milieu(estomac / intestin) et du pKa du PA


+Acide : non ionisé (liposoluble) = milieu acide

acide HA + H20 A - + H30 +milieu acide

Base : non ionisé (liposoluble) = milieu basique

base B + H2O BH+ + OH-Base : non ionisé (liposoluble) = milieu basique

milieu basiquemilieu basique

Acide BaseAcide salicylique Aminopyrine

% de forme neutre (non ionisée)

pH y q pypKa =3 pKa = 5

1 992 90 0,1

pH

Résorption stomacale

3 50 14 10 105 1 506 0 1 90Résorption 6 0,1 907 99

Résorption intestinale

(instestin pH = 6-7,8 et estomac : pH = 2-3)

Le patient

L’absorption : Ell dé d d l i d’ d i i t ti t d l f lé iElle dépend : de la voie d’administration et de la forme galéniqueElle dépend : des propriétés physico-chimiques du PAElle dépend : des caractéristiques physio-pathologiques du patient

La vidange gastrique et la mobilité intestinale : Ex. accélération dutransit par les laxatifs ⇒ diminution de l’absorption

e dépe d des ca acté st ques p ys o pat o og ques du pat e t

transit par les laxatifs ⇒ diminution de l absorptionLa vascularisation et le débit sanguin au site d’absorptionLes interactions avec l’alimentation : Ex laitages (calcium) etLes interactions avec l alimentation : Ex. laitages (calcium) ettétracyclines ⇒ formation d’un complexe insoluble non résorbableLes interactions médicamenteuses avec les médicaments antiacidesLes interactions médicamenteuses avec les médicaments antiacides (très prescrits)Certaines pathologies digestives/hépatiques ⇒ malabsorption, insuffisance hépatique (↓ effet de 1er passage hépatique)

Exemple : influence du pH digestif

Concentrations plasmatiques delincomycine, avant et après prised ’ t è i d ’Atazanavir et oméprazole chez le sujet sain d ’un repas et après prise d ’unpansement gastrique

Solubilité de l’ATV : meilleure à faible pHAntiacide ↑le pH digestif ⇒ ↓sa solubilité

Influence de l’alimentation

L’alimentation :E t î difi ti d H t iEntraîne une modification du pH gastriqueEntraîne un ralentissement de la vidange gastrique et retarde

l'absorption intestinale de certains médicamentsl absorption intestinale de certains médicamentsLa présence d'aliments dans l’intestin grêle ralentit le péristaltisme

intestinal ⇒ peut favoriser la dissolution de certains PAintestinal ⇒ peut favoriser la dissolution de certains PA

Influence de l’alimentation : pas de règle générale

Absorption réduite Absorption retardée Absorption augmentéePénicilline Sulfamides DiazépamAcide acéthyl salicilique Furosémide LithiumLevodopa Digoxine PropranololSotalol Cimétidine Métoprolol … … …

Influence de l’alimentation

L' ff t h ité l t lé d' édi t t dé d dL'effet souhaité ou la tolérance d'un médicament peuvent dépendre dumoment de son administration par rapport aux repas :

L'administration d'un hypoglycémiant (antidiabétique) s'effectue avant→ L'administration d'un hypoglycémiant (antidiabétique) s'effectue avantle repas pour compenser l'hyperglycémie d'origine alimentaire

→ L'administration d'un pansement gastrique se fait à distance des→ L administration d un pansement gastrique se fait à distance desrepas et le soir au coucher pour permettre au pansement de mieuxs'appliquer sur la muqueuse gastrique

→ Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS, aspirine par EX.) sontpris pendant le repas pour réduire l'irritation gastrique qu'ils provoquent


L’effet de 1er passage hépatiquep g p q

Le foie

La veine cave inférieure conduit le sang du foie vers le coeur

L’artère hépatique véhicule le sang riche en oxygène dans le foie

La veine porte conduit le sangLa veine porte conduit le sangde l’appareil digestif au foie

Le canal cholédoque déverse la bile dans l’intestin grêle Effet de 1er passage hépatique

L’effet de 1er passage hépatique

Bio-transformation (intestinale) et hépatique( )Certaines cellules de la muqueuse intestinale (entérocytes) et les

hépatocytes (cellules du foie) sont pourvus de nombreuses enzymescapables de transformer les médicaments en métabolites

La métabolisation au niveau hépatique (+++) est de loin la plusi t t ff t d 1er hé tiimportante = effet de 1er passage hépatique

perte d’une certaine quantité de PA avant son arrivée dans lacirculation générale

Cela concerne un grand nombre de médicaments administrés i lpar voie orale


Conséquences de l’effet de 1er passage

Diminution de la concentration circulante en PADiminution de l’efficacité thérapeutiqueDiminution de l’efficacité thérapeutique

Mais si formation de métabolites actifsEff t thé ti é i téEffet thérapeutique conservé voir augmentéCas particulier des « prodrogues »qui sont desmédicaments administrés sous forme non activemédicaments administrés sous forme non activequi deviennent actifs après biotransformation

Il est possible d’éviter cet effet de 1er passage : administration dumédicament par voies : IV, sub-linguale, trans-dermique, inhalée,nasalenasale


⇒ Pas d’effet de 1er passage hépatique : voies IV, sub-linguale, trans-dermique, inhalée, nasale

Exemple de pharmacocinétiques en fonction de la voie d’administration

Voie rectaleVoie d’administration relativementVoie d administration relativement

rapideVascularisation du rectum : drainage

de la veine cave inférieure, et pour les, pveines hémorroidaires supérieures parla veine porte⇒ Effet de 1er passage hépatique

Concentrations plasmatiques de lidocaïne

p g p qpartiel (pour la partie drainée par laveine porte : veine hémorroïdairesupérieure)p q

chez des volontaires après sonadminstration par voie iv (200 mg), orale(300 mg) et rectale (300 mg)

LangueLangue

FoieCirculation sanguine générale

TD

Rectum

Exemple de pharmacocinétiques en fonction de la voie d’administrationfonction de la voie d administration

Voie nasaleP d’ ff t d 1Pas d’effet de 1er passage

intestinal et hépatique

Concentrations sériques depropranolol aprés administrationpar différentes voies de la mêmepar différentes voies de la mêmedose chez des volontaires


La biodisponibilitép

La biodisponibilité

diti tconditionnent :la fraction de la dose

administrée qui atteindrala dissolution +/- complète du PAla quantité absorbée au niveau du

administrée qui atteindrala circulation générale= site de mesure

tube digestifl’importance de l’effet de 1er

i t ti l t/ hé ti

la vitesse à laquelleelle l’atteindra

passage intestinal et/ou hépatique cela peut êtrequantifié par l’étude dela biodisponibilité d’unla biodisponibilité d unmédicament


PREMIERE ETAPE : ABSORPTIONADMINISTRATION ORALEADMINISTRATION ORALE (après mise en solution)

PASSAGE A TRAVERS LA MUQUEUSE GASTRO-INTESTINALE

PROCESSUS DE RESORPTION (ABSORPTION)

PASSAGE DANS LA VEINE PORTE

EFFET DE PREMIER PASSAGE HEPATIQUE

BIODISPONIBILITE


La biodisponibilté (F) : toujours calculée par rapport à une voied’administration de référence

L bi di ibilité t l f ti d l d d i i t é i i tLa biodisponibilité est la fraction de la dose administrée qui parvientsous forme inchangée dans la circulation sanguine générale et lavitesse à laquelle elle l’atteintq

Cette fraction de la dose administrée dépend :- de la quantité absorbée au niveau du tube digestif- d’une dégradation possible au niveau intestinal- d’un effet de 1er passage hépatique

L bi di ibilité è d i i t ti IV t i l 100%La biodisponibilité après administration IV est maximale = 100%puisque la totalité du médicament atteint la circulation sanguine

La biodisponibilité après administration par voie orale peut être faibleLa biodisponibilité après administration par voie orale peut être faible


La biodisponibilté (F)La biodisponibilité est :

la fraction de la dose administrée qui parvient sous formei h é d l i l ti i é é linchangée dans la circulation sanguine générale⇒ Cette fraction est appréciée par le paramètrepharmacocinétique appelé Aire Sous la Courbe (ASC) qui est lepharmacocinétique appelé Aire Sous la Courbe (ASC) qui est lereflet de l’exposition globale de l’organisme en médicament

et la vitesse à laquelle elle l’atteintet la vitesse à laquelle elle l atteint⇒ Cette vitesse (ainsi que le niveau de concentration obtenu)peut-être appréciée par la concentration maximale (Cmax) et le( )temps mis pour atteindre cette concentration (Tmax)


PhPhase Phase d’élimination

pure

Phase d’absorption+ Distribution+ Elimination+ Elimination


Ell d t d i l b (ASC) d

La biodisponibilté (F)Elle correspond au rapport des aires sous la courbe (ASC) desconcentrations plasmatiques en fonction du temps obtenue avec lavoie d’administration testée vs l’ASC obtenue avec la voied’administration de référence

→ Biodisponibilité absolue : la voie de référence est la voie IV→ Biodisponibilité absolue : la voie de référence est la voie IVLa biodisponibilité absolue est déterminée lors de l’étude d’un

nouveau médicament

→ Biodisponibilité relative : la voie de référence est différente dela voie IVLa biodisponibilité relative est obligatoire pour tout changement

de formulation (changement d’excipient...) et avant lai li ti d’ édi t é é icommercialisation d’un médicament générique

La biodisponibilitéLa biodisponibilité

Biodisponibilité absolue : voie de référence = IVF = [ASC extra-vasculaire ] / [ASC IV ]

Biodisponibilité relative : voie de référence est ≠ de la voie IVBiodisponibilité relative : voie de référence est ≠ de la voie IV

F = [ASC Forme orale à tester ] / [ASC Forme orale de référence]

Par définition F est compris entre 0 et 1(ou entre 0% et 100%)


Une même ASC ne signifie pas obligatoirement une équivalenced’efficacité ou de sûreté d’emploid efficacité ou de sûreté d emploi⇒ il faut tenir compte également de la vitesse d’apparition dumédicament dans l’organismemédicament dans l organisme

ASC (A) = ASC (B) = ASC(C)

A = toxique ; B = efficace et non toxique ; C = inefficace


Il ne faut pas assimiler obligatoirement mauvaise biodisponibilité etfaible efficacité :- Prodrogues F = 0 ( le PA administré n’est pas retrouvé dans lacirculation générale) mais sont rapidement transformés en moléculescirculation générale) mais sont rapidement transformés en moléculesactives responsables de l'activité (Fosamprénavir par Ex.)- Métabolites actifs Ex : propranolol : F = 0 3 mais dont le métabolite- Métabolites actifs. Ex : propranolol : F = 0,3 mais dont le métabolite(4-OH-PPL) est aussi actif que la molécule mère

⇒ aussi actif administré per os qu’IV

Faible biodisponibilité = mauvaise absorption digestive et/ou effet de1er passage hépatique important1er passage hépatique important

Faible biodisponibilité = variabilité inter-individuelle importante de lapharmacocinétiquep q


La distribution

Distribution d’un médicament dans l’organisme

Une fois absorbé, le PA doit se répartir dans l’organisme pouratteindre son site d’actionatteindre son site d action

Le PA est transporté par le sang vers les différents tissus del’ i t it d’ til’organisme et vers son site d’action

Dans le sang, un PA peut être sous deux formes :- Forme libre : c’est à dire non liée aux protéines plasmatiques- Forme liée : c’est à dire fixée aux protéines plasmatiques

⇒ La distribution concerne donc :- le devenir du médicament au niveau sanguin : liaison aux protéinesplasmatiques- sa diffusion tissulaire : liaison aux protéines tissulaires

L di t ib ti d d é titi d⇒ La distribution correspond au processus de répartition dumédicament dans l’ensemble de l’organisme

1. Fixation aux protéines plasmatiques

1. Fixation aux protéines plasmatiquesU édi t t li téi l tiUn médicament peut se lier aux protéines plasmatiques.Cette liaison est dans la grande majorité des cas réversibleSeule la forme libre est diffusible (seule capable de traverser lesSeule la forme libre est diffusible (seule capable de traverser les

membranes)seule la forme libre est activeseule la forme libre est active

Médicament + Protéine Complexe Médicament- Protéine

La forme liée agit comme une réserve (équilibre réversible)

1. Fixation aux protéines plasmatiques1. Fixation aux protéines plasmatiques

M di t

Plasma Tissus

Medicament

Prot.PlasmaMedicament

libreMedicament

libre

Medicament

Prot.Tissus

Elimination

seule la fraction libre va être distribuée = Activedistribution réversible


Généralement un médicament très fixé aux protéines plasmatiquesest un médicament très liposolubleest un médicament très liposoluble


Caractéristiques de la liaison du PA aux protéines plasmatiques

Cette liaison PA-protéines plasmatiques dépend de :l’affinité du PA pour la protéine p p→ cela traduit la facilité de la liaison médicament –protéine → cette affinité peut être faible ou forte

le nombre de sites de fixation (situés sur la surface de la protéine)La nature et la quantité de protéines disponibles pour la fixation

Nature des protéines fixatricesAlbumine

→ représente 50 à 68 % des protéines du plasma→ fixe surtout les médicaments à caractère acide faible

Alpha 1 glycoprotéines acide (AAG), gammaglobulines, lipoprotéines→ fixent surtout les médicaments à caractère base faible


Conséquences de cette fixation

P ibilité d hé è d t ti t d’i t tiPossibilité de phénomène de saturation et d’interactionmédicamenteuse pour les médicaments liés à l’albumine


Facteurs influençant la fixation protéique

Facteurs augmentant la fraction libre d’un médicament (moindrefixation) :

ç p q

a o )- hypoalbuminémie :femme enceinte, sujet âgé, insuffisance rénale, insuffisancehépatique, dénutrition, grand brûlé

Interactions médicamenteuses :- déplacement d’un site de fixation d’un médicament par unautre : très peu de cas(ex : le valproate de sodium déplace la phénytoine)(ex : le valproate de sodium déplace la phénytoine)

2. Diffusion tissulaire

2. Diffusion tissulaire d’un médicament

La diffusion tissulaire est le processus de répartition du PA dansl’ensemble des tissus et organes, y compris les sites d’action

La diffusion tissulaire à partir du plasma nécessite le passage demembranes lipidiques⇒ les mécanismes de passage transmembranaire sont identiques àceux de l’absorption digestive :

l f hi t d l b iè ti f it diff i- le franchissement de la barrière sang-tissu se fait par diffusionpassive ou facilitée pour les molécules liposolubles

elle peut aussi se faire par transport actif- elle peut aussi se faire par transport actif

La diffusion d’un PA dans l’organisme s’apprécie par le paramètreh i éti lé l d di t ib ti (Vd)pharmacocinétique appelé volume de distribution (Vd)

2. Diffusion tissulaire d’un médicament2. Diffusion tissulaire d’un médicament2. Diffusion tissulaire2. Diffusion tissulaire

La diffusion tissulaire d’un PA (donc l’importance de son volume dedistribution) dépend de :distribution) dépend de :

- la fixation aux protéines (qui déterminera la forme libre)l té i ti h i hi i ( tè li hil )- les caractéristiques physico-chimiques (caractère ± lipophile)

- de l’irrigation des organes et du débit sanguinUn médicament est d’autant mieux distribué :- qu’il est peu lié aux protéines plasmatiques- qu’il présente une forte affinité pour les protéines tissulaires- qu’il possède une liposolubilité importante

La distribution est d’autant plus rapide dans les organes ou tissusbien perfusés

2. Diffusion tissulaire2. Diffusion tissulaire

Les organes bien irrigués sont : le foie, les reins, le cœur, lespoumons et le cerveaupoumons et le cerveau

Les organes ou tissus peu perfusés sont l’os, la peau et les graisses⇒ la distribution tissulaire se fera préférentiellement dans les organes⇒ la distribution tissulaire se fera préférentiellement dans les organesbien perfusés⇒ l’irrigation des tissus constitue également un facteur limitant la⇒ l irrigation des tissus constitue également un facteur limitant ladistribution tissulaire des médicaments dans certains territoires

La distribution tissulaire sera d’autant plus importante que lep p qmédicament est liposolubleEn conséquence :- diffusion tissulaire importante (Vd élevé) pour les substances les pluslipophiles- diffusion préférentiellement vers les territoires les plus vascularisés

Diffusion tissulaire d’un médicament

Pour un médicament ayant une Plus la lipophilie estPour un médicament ayant unecertaine lipophilie la distributiontissulaire dépend du débit

i l l

Plus la lipophilie estgrande, plus la distributiontissulaire est importante et

idsanguin local rapide

3. Cas particuliers3. Cas particuliers3. Cas particuliers3. Cas particuliers3. Cas particuliers

Le cerveau

Les médicaments rejoignent le SNC à travers les capillaires cérébrauxLes médicaments rejoignent le SNC à travers les capillaires cérébrauxet le LCR

Bien que le cerveau soit très bien irrigué la diffusion des médicamentsBien que le cerveau soit très bien irrigué la diffusion des médicamentsdans le tissu cérébral est restreinte car celui-ci est protégé par labarrière hémato-encéphaliqueL b iè l t iLa barrière placentaire

Elle est franchie par la grande majorité des médicamentsLa proportion et la vitesse de passage augmentent au cours de laLa proportion et la vitesse de passage augmentent au cours de la

grossesse car jusqu’au terme il y a :- une augmentation de la surface d’échange et du flux sanguinplacentaire- une diminution de l’épaisseur du placenta⇒ Certains médicaments sont contre-indiqués durant le 3ème⇒ Certains médicaments sont contre-indiqués durant le 3èmetrimestre de la grossesse et d’autres durant le 1er trimestre(effet tératogène)

3. Cas particuliers

Le lait maternel

Passage de très nombreux médicaments dans le lait maternelUn certain nombre sont contre-indiqués en raison d’un risquepotentiel chez l’enfantpotentiel chez l enfant


Le volume de distribution

Distribution du médicament dans l’organisme

DEUXIEME ETAPE : DISTRIBUTION

APRES PASSAGE DANS LA CIRCULATION GENERALE

FIXATION ± AUX PROTEINES PLASMATIQUES

FIXATION AUX PROTEINES TISSULAIRES

DISTRIBUTION DANS LES TISSUS

VOLUME DE DISTRIBUTION

Le volume de distribution (Vd)

La distribution dans l’organisme est appréciée par le paramètrepharmacocinétique appelé le volume de distribution (Vd)pharmacocinétique appelé le volume de distribution (Vd)

C’est le volume théorique dans lequel le médicament va se répartirde manière homogène = volume apparent de distributionde a è e o ogè e o u e appa e t de d st but o

C’est un volume fictif car il peut dépasser le volume de l’organismeVolume (L) = dose administrée (mg) / concentration plasmatique (mg/L)Volume (L) = dose administrée (mg) / concentration plasmatique (mg/L)

⇒ En cas de forte fixation tissulaire, la concentrationplasmatique est faiblep q⇒ le volume de distribution (inversement proportionnel) estimportant

Les volumes de distribution les plus importants sont observés avec lessubstances les plus lipophiles car ce sont celles qui diffusent le mieuxd l’ idans l’organisme


Dose = 10 mg C = 10 mg.L-1

Vd = Dose /CVd = 10 mg / 10 mg.L-1

Vd 1 LVd = 1 L

Dose = 10 mg C = 0,1 mg.L-1

Vd = Dose /CVd = 10 mg / 0,1 mg.L-1

Vd = 100 L


Vd : au minimum volume plasmatique =0,04 l/kg

Volumes liquidiens de l’organisme : (pour un homme de 70 Kg)eau totale 60 % (80 - 50 %) 42 Lvolume intracellulaire 40 % 28 Lvolume intracellulaire 40 % 28 Lvolume extracellulaire 20 % 14 Lvolume plasmatique 5 % 3,5 L p q ,

Distribution tissulaire él é édi t t èélevée : médicament très liposoluble

Distribution tissulaireDistribution tissulaire faible : médicament très hydrosoluble

Le Vd peut être considérablement plus grand que les volumesp p g qphysiologiques à cause de la distribution de la substance en dehorsdu compartiment sanguin = volume apparent de distribution


T t difi ti d Vd t î h t dToute modification du Vd va entraîner un changement deconcentration plasmatique :

Vd = Dose / Conc ⇒ Conc = Dose /VdVd = Dose / Conc ⇒ Conc = Dose /Vd⇒ si Vd ↑ Conc ↓

Hémodynamique→ Etat de choc, insuffisance cardiaque = moindre perfusion = ↓ Vd

Protéines plasmatiques:↑ : états inflammatoires, infectieux = forme libre diffusible ↓ = ↓ Vd↓ dén trition ins ffisance rénale forme libre diff sible ↑↓ : dénutrition, insuffisance rénale, = forme libre diffusible ↑

insuffisance hépatique, grossesse, âge = ↑ Vd


Toute modification du Vd va entraîner un changement de concentration plasmatique (suite) :concentration plasmatique (suite) :

Volumes liquidiens de l’organisme (PA hydrosoluble):→ deshydratation = ↓ Vd = ↑ Concentration→ des yd atat o ↓ d ↑ Co ce t at o→ Rétention hydro-sodée = ↑ Vd = ↓ Concentration

Rapport masse maigre / tissu adipeux (PA liposoluble)→ obésité / âge = ↑ Vd = ↓ Concentration

C él ti t l Vd d f lCorrélation entre le Vd du propofol (anesthésique) et le poids corporel



Il représente la capacité d’un médicament à diffuser dans l’organisme Le volume de distribution est un volume fictif, pouvant dépasser celui de

l’organisme dans lequel la totalité du médicament se distribue à la mêmel organisme dans lequel la totalité du médicament se distribue à la mêmeconcentration que dans le plasma.

Vd = quantité de médicament dans l’organisme = Doseconcentration plasmatique C0

C0 = concentration extrapolée au temps t=0

C0C0

Vd = dose / C0

Cp = f(t) Log Cp = f(t)


Le métabolisme

Métabolisme des médicaments

Le métabolisme désigne les transformations chimiques que subissentles médicaments dans l’organisme pour donner naissance à desmétabolites

Les biotransformations sont principalement effectuées par réactionLes biotransformations sont principalement effectuées par réactionenzymatique (+++), mais aussi par d’autres phénomènes commel’hydrolysey y

Un médicament peut subir plusieurs biotransformations aboutissant àla formation de plusieurs métabolites

Les métabolites formés peuvent être- inactifs (cas le + fréquent)

tif- actifs- toxiques : Ex. paracétamol → métabolite hépatotoxique


Les médicaments lipophiles (= liposolubles) sont excrétéesdirectement par voie biliaire, ou après métabolisation (cas le + fréquent)par voie rénale ou biliairepar voie rénale ou biliaire

Les médicaments hydrophiles (= hydrosolubles) sont éliminésdirectement sous forme inchangée dans les urinesdirectement sous forme inchangée dans les urines

⇒ La principale fonction des biotransformations est de rendrehydrosoluble les médicaments lipophiles afin d’en favorisery p pl’élimination de l’organisme car leur liposolubilité ne permet pasleur élimination directe sous forme inchangée


Métabolisation favoriser l’élimination des médicaments


Les médicaments métabolisés de manière importante :présentent une variabilité inter-individuelle très conséquente deprésentent une variabilité inter-individuelle très conséquente de

leur pharmacocinétiquesont le siège de nombreuses interactions médicamenteuses

⇒ attention si zone thérapeutique étroite

t ti l ti ( / l) d i t ti f ti dconcentrations plasmatiques en (ng/ml) de simvastatine en fonction dutemps (h) après une dose unique orale de 40 mg chez des sujetssains

Ex. d’associations médicamenteuses contre indiquéescontre-indiquées


Les transformations métaboliques des médicaments se situentsurtout au niveau hépatique (+++) et intestinal (+)surtout au niveau hépatique (+++) et intestinal (+)

On distingue deux processus différents de métabolisationréactions de phase I (réactions d’oxydation) +++- réactions de phase I (réactions d oxydation) +++

- réactions de phase II (réactions de conjugaison)

1. Les réactions de phase I

I. Les réactions de phase I

Essentiellement à des réactions d’oxydation catalysées par desElles correspondent :

y y pmono-oxygénases : les cytochrome P450 +++

→ réaction d’oxydation = fixation sur le PA d’un groupement polaire→ groupement polaire = augmentation du caractère hydrosoluble→ hydrosoluble = élimination rénaley

des réactions de réduction (peu fréquent), d’hydrolyse

Ces métabolites peuvent être secondairement conjugués (acideglucuronique principalement) = réactions de phase II (Ex. leparacetamol)paracetamol)

Les cytochromes P450

Les cytochromes P450 sont une superfamille d’hémoprotéines(protéine comportant un atome de métal ici le Fer)(protéine comportant un atome de métal, ici le Fer)→ Découverte dans les années 50, dans un extrait tissulaire de foie,d’un pigment (P) présentant une forte absorbance à 450 nm (450) end un pigment (P) présentant une forte absorbance à 450 nm (450) enprésence d’un agent réducteur et de monoxyde de carbone

Les cytochromes P450 catalysent principalement l’addition d’unLes cytochromes P450 catalysent principalement l addition d unatome d’oxygène sur un substrat = réaction d’oxydation :

RH + O2 + NADPH,H+ → ROH + H2O + NADP+


Les réactions d’oxydation catalysées par les cytochromes P450 sontmajoritairement localisées au niveau hépatique

Un même médicament peut être métabolisé par un ou plusieurs iso-enzymes différentes du cytochrome P450enzymes différentes du cytochrome P450

Il peut exister de grandes différences d'activité pour certains typesde cytochromes, d'origine génétique ou par induction/ inhibitiony , g g q p

Les médicaments métabolisés par les cytochromes sont le siège denombreuses interactions médicamenteuses


Il existe un grand nombre d’iso-enzymes du cytochrome P450 (CYP) classées en famille 1 2 ou 3 chaque famille pouvant se subdiviser en sous famille puisen famille 1, 2, ou 3, chaque famille pouvant se subdiviser en sous-famille puis en groupes, …

Les cytochromes P450 (CYP450)

Le CYP 3A4 est l’iso-enzyme du cytochrome P450 qui est impliquéedans le métabolisme de plus de 40% des médicaments éliminés pardans le métabolisme de plus de 40% des médicaments éliminés parmétabolisme hépatique

Polymorphismes génétiques (patient métaboliseur lent ou rapide selon son profil génétique) :

Pas to s les c tochromes Pas le CYP3A4- Pas tous les cytochromes = Pas le CYP3A4- Polymorphisme génétique = cytochromes 2D6 et 2C9

EX. de médicaments métabolisés par les CYP450

Certains médicaments sontmétabolisés par ≠ iso-enzymes dumétabolisés par ≠ iso-enzymes duCYP450⇒ majoration des possibilitésd’interactions médicamenteuses

CYP450 2D6 et polymorphisme génétique

Métaboliseur lent

(métabolite (inactif)

Métaboliseur rapide

(métabolite(métabolite inactif)

Polymorphisme génétique ⇒ Métaboliseurs lents et rapidesConséquences variables :

f ti d l’ ti ité d ét b lit- en fonction de l’activité des métabolites- en fonction de la toxicité du produit parent et des métabolites

CYP P450 et interactions médicamenteuses

Médicament Métabolite Médicament Métabolite

Inducteurs enzymatiques

Il y a des inducteurs enzymatiques et des inhibiteurs enzymatiques

1. Médicament inducteur : entraîne une augmentation de la synthèsed’enzymes responsables du métabolisme du médicament associé

→ perte d’efficacité si métabolites inactifs→ diminution des concentrations plasmatiques du produit parent

L’induction est un phénomène :- pas immédiat (synthèse d’enzymes)

saturable

L’induction est un phénomène :- pas immédiat (synthèse d’enzymes)

saturable- saturable - d’intensité variable d ’un sujet à l’autre- réversible à l’arrêt du traitement inducteur

- saturable - d’intensité variable d ’un sujet à l’autre- réversible à l’arrêt du traitement inducteur

Principaux inducteurs :- antiépileptiques (phénobarbital, carbamazépine, …)- anti-infectieux (rifampicine, efavirenz, …)- millepertuis, alcool, tabac

Exemple d’induction enzymatique

Période 1 : ATV 300 mg bidPériode 2 : ATV 400 mg bid + 600 mg qd de rifampicinePériode 3 : ATV 300 mg bid + 600 mg qd de rifampicinePériode 3 : ATV 300 mg bid + 600 mg qd de rifampicine

La rifampicine (antituberculeux) est un inducteur très puissantp ( ) p

Autre exemple d’induction enzymatique :attention à certaines tisanes !

« Dépression nerveuse, sentiment de fatigue physique etpsychique avec des troubles de la volonté et de l’humeur le

attention à certaines tisanes !

psychique, avec des troubles de la volonté et de l humeur, lemillepertuis est utilisé depuis plus de 2 000 ans commeremède populaire de la dépression. » (Diététique et psychologie- 08-2004

Le millepertuis : bon pour le moral)Le millepertuis : bon pour le moral)

Pharmacocinétique de l’indinaviravant après prise de Millepertuisavant après prise de Millepertuis(St.John’s Wort)

Même effet délétère sur lapharmacocinétique de la digoxine, dela théophylline, de la ciclosporine, desAVKAVK …

Inhibiteurs enzymatiques

2. Médicament inhibiteur : entraîne une diminution du métabolisme du2nd médicament2nd médicament

C’est un effet compétitif direct entre 2 médicaments métabolisés parle même enzymele même enzyme

C’est le médicament qui a le plus d’affinité pour l’enzyme qui seramétabolisé préférentiellementmétabolisé préférentiellement

Apparition de l’effet : immédiat après administration de l’inhibiteur

Effet parfois recherché : « boost » par le ritonavir (inhibiteur le + puissant du CYP3A4)puissant du CYP3A4)

Effet « booster » du ritonavir

(RTV = ritonavir , IP = inhibiteur de la protéase du VIH)

Effet compétitif direct : c’est le médicament qui a le + d’affinité pour les enzymes hépatiques qui sera métabolisé préférentiellement

Inhibiteurs enzymatiques

Conséquences de l’inhibition enzymatique :

- augmentation de l’effet- augmentation des concentrations plasmatiques

majoration de la toxicité en cas de zone thérapeutique étroite

Principaux inhibiteurs enzymatiques :p y q- certains antibiotiques (érythromycine, josamycine,…)- certains antifongiques azolés (kétoconazole, itraconazole, …)certains antifongiques azolés (kétoconazole, itraconazole, …)- antirétroviraux : ritonavir +++ → actuellement l’inhibiteur le pluspuissant du CYP3A4p- autres : jus de pamplemousse

Exemple d’inhibition enzymatique

simvastatine pravastatine

on (n

g/m

L)on

(ng/

mL)

d (n

g/m

L)d

(ng/

mL)

150150

175175

200200

150150

175175

200200 avec itraconazoleavec itraconazoleavec placeboavec placebo

with itraconazolewith itraconazolewith placebowith placebo

on (n

g/m

L)on

(ng/

mL)

d (n

g/m

L)d

(ng/

mL)

150150

175175

200200

150150

175175

200200 avec itraconazoleavec itraconazoleavec placeboavec placebo

with itraconazolewith itraconazolewith placebowith placebo

simvastatine pravastatine

conc

entr

ati

conc

entr

ati

vast

atin

aci

dva

stat

in a

cid

7575

100100

125125

7575

100100

125125P<0.001 P=NS

conc

entr

ati

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vast

atin

aci

dva

stat

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cid

7575

100100

125125

7575

100100

125125P<0.001 P=NS

Prav

asta

tin c

Prav

asta

tin

Tota

l sim

vTo

tal s

imv

00

2525

5050

00

2525

5050

Prav

asta

tin c

Prav

asta

tin

Tota

l sim

vTo

tal s

imv

00

2525

5050

00

2525

5050

4 jours d’itraconazole (inhibiteur) ou de placebo

Time (hours)Time (hours)

PP


000000 22 44 66 88 1212 2424 00 22 44 66 88 1212 2424


PP


000000 22 44 66 88 1212 242400 22 44 66 88 1212 2424 00 22 44 66 88 1212 242400 22 44 66 88 1212 2424

- 4 jours d itraconazole (inhibiteur) ou de placebo- Puis 1 dose de 40 mg simvastatine (Zocor, CYP3A4) / pravastatine

(Elisor, Hydroxylases)

⇒ Le choix de la statine peut dépendre des traitements associés

Exemple d’inhibition enzymatique par le ritonavir (1)

Le ritonavir : l’inhibiteur le plus puissant du cytochrome P450 3A

ritonavir (1)

Le ritonavir : l inhibiteur le plus puissant du cytochrome P450 3A

Exemple d’inhibition enzymatique par le it i (2)

Le Kaletra® : un concept pharmacologique dans une forme galénique

ritonavir (2)

Le Kaletra® : association fixe de 2 inhibiteurs de la protéase du VIH lelopinavir (médicament actif) et le ritonavir (inhibiteur du métabolisme dulopinavir)

Kaletra® : - association de 200/50 mg de lopinavir et de ritonavir

lopinavir)

ritonavir - posologie standard 2 Cps BID

avec ritonavir

sans ritonavir

Exemple d’inhibition enzymatique par le ritonavir (3)

35

40

s -n

g/m

l

35

40

s -n

g/m

l

35

40

35

40

s -n

g/m

l

ritonavir (3)

15

20

25

30

atio

n ta

crol

imus

15

20

25

30

atio

n ta

crol

imus

15

20

25

30

15

20

25

30

atio

n ta

crol

imus

Zone

12

0

5

10

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100 105

Con

cent

ra

1212

0

5

10

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100 105

Con

cent

ra0

5

10

0 5 10 15 200

5

10

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100 105

Con

cent

ra thérapeutique

6

8

10

12

crol

imus

-mg

Lopinavir/ritonavir 400/100 mg 2 fois par jour

6

8

10

12

crol

imus

-mg

6

8

10

12

crol

imus

-mg

Lopinavir/ritonavir 400/100 mg 2 fois par jour

0

2

4

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100 105

Jours post transplantation hépatique

tac

0

2

4

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100 105


tac

0

2

4

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100 105


tac

Jours post transplantation hépatiqueJours post transplantation hépatiqueJours post transplantation hépatique

- Tacrolimus : posologie standard = 0,5-1,0 mg 2 fois/jourTacrolimus en présence de Kaletra® : 0 5 mg tous les 10 jours !- Tacrolimus en présence de Kaletra® : 0,5 mg tous les 10 jours !

2. Les réactions de phase II

II. Réactions de Phase IICe sont des réactions de conjugaison par adjonction d’un groupement

polaire⇒ afin de rendre les molécules plus hydrosolubles et donc facilement⇒ afin de rendre les molécules plus hydrosolubles et donc facilementéliminables

La glucuronoconjugaison : conjugaison avec l’acide ß-glucuroniqueLa glucuronoconjugaison : conjugaison avec l acide ß glucuronique(qui est un dérivé du glucose) est la plus fréquente des réactions dephase II

La glucuronoconjugaison est catalysée par des UDP-glucuronyl-transférases qui favorisent la fixation de l'acide ß-glucuronique sur unatome d’oxygène d’azote ou de souffre d’une molécule (Ex leatome d oxygène, d azote ou de souffre d une molécule. (Ex. leparacétamol est un médicament glucuronoconjugué)

Ex. de la morphine

(CHU-ps, chapitre 14 réactions de phase II)

La glucuronoconjugaison de la morphine facilite son élimination urinaire

3. Métabolisme et variabilité inter-individuelle

L'activité de certaines enzymes impliquées dans lesbiotransformations peut être différente :

- selon les patients- chez les mêmes patients selon qu'ils prennent ou nonchez les mêmes patients selon qu ils prennent ou noncertains médicaments

I. Différences liées au patient- Différences d’origine génétiqueg g qMétaboliseurs lents et rapides- Différences d’origine physiologiquePar ex. chez le nouveau-né et plus encore chez le prématuré, lamétabolisation des médicaments peut être plus lente que chez l'adulte

3. Métabolisme et variabilité inter-individuelle

- Différences d’origine pathologique Une insuffisance hépatique sévère peut ralentir l'élimination de certainsUne insuffisance hépatique sévère peut ralentir l élimination de certainsmédicaments en raison d'une diminution de l'activité de certainsenzymes qui les métabolisent

→ accumulation du médicament→ toxicité

II. Différences liées aux médicamentsInteractions médicamenteuses : inducteurs et inhibiteurs enzymatiques


L’élimination

Elimination des médicaments

Elimination = étape clef du devenir d’un médicament dans l’organismeSi élimination déficiente accumulation du médicament

toxicité

Les différentes voies d’élimination des médicaments :- Elimination hépatique (métabolisation) - Elimination rénale - Elimination biliaire

- Autres voies d’élimination :. Pulmonaire (principalement pour les produits volatils). Salivaire. Lactée . Larmes

1. Elimination hépatique

Le foie participe à l’excrétion des médicaments

par métabolisation : métabolite plus hydrosoluble que le produitparent qui sera ensuite éliminé par le reinpar le biais d s stème biliaire après e crétion dans la bile lepar le biais du système biliaire : après excrétion dans la bile, le

médicament se retrouve dans la lumière intestinale⇒ 2 possibilités :⇒ 2 possibilités :

→ élimination fécale→ réabsorption et cycle entéro-hépatique

Le cycle entéro-hépatique

Après administration orale certainsmédicaments sont immédiatement conjuguéslors du passage au foie puis éliminés par voiebiliairebiliaire

Parfois ces produits conjugués peuvent êtredé-conjugués par des β-glucuronidases :dé conjugués par des β glucuronidases :→ libération de la molécule libre→ réabsorption intestinale

C’est ce que l’on appelle le cycle entéro-hépatique

Les médicaments qui subissent un cycleentéro-hépatique sont éliminés lentement

Le cycle entéro-hépatique

Cycle entéro-hépatique :y- Effet de rebond au niveau des concentrations plasmatiques⇒ Les médicaments qui subissent un cycle entéro-hépatique sont⇒ Les médicaments qui subissent un cycle entéro hépatique sont éliminés plus lentement.

Ex. pharmacocinétique de l’acide mycophénolique

Facteurs modifiants l’élimination hépatique

L’élimination hépatique peut être altérée en cas :- d’insuffisance cardiaque (↓ débit sanguin hépatique) =d insuffisance cardiaque (↓ débit sanguin hépatique) - d’insuffisance hépatique (↓ capacités métaboliques) = - d’association à certains médicaments : avec des inducteurs t d i hibit tiet avec des inhibiteurs enzymatiques

- en cas de polymorphisme génétique si lent, si rapide

IH

2. Elimination rénale

Le néphron = unité anatomiqueet fonctionnelle du rein ( 1et fonctionnelle du rein (≈ 1million/rein)

Chaque néphron se composeChaque néphron se composed'un corpuscule de Malpighiconstitué d’un glomérule et d’unecapsule de Bowmann

La capsule de Bowmann set filt ltcomporte comme un filtre = ultra

filtrat plasmatique→ à travers ce filtre passent tousples éléments du sangsuffisamment petits = nombreuxmédicaments pas les globules nimédicaments, pas les globules niles protéines


Compte tenu du débit sanguin, la filtration glomérulaire est de l'ordrede 120 mL / minutes (rein sain), soit environ 180 litres / 24h = urineprimitive

La presque totalité de l'urine primitive (au niveau du glomérule 180La presque totalité de l'urine primitive (au niveau du glomérule =180litres/24 h), va être réabsorbée puisque l'urine définitive n'est qued'environ 1,5 litre / 24 h⇒ La composition de l'urine définitive est donc très différente de l'urineprimitive

Il y a un phénomène de réabsorption tubulaire mais aussi unphénomène de sécrétion tubulaire

T t l b t été (E éti é d lToutes les substances excrétées (Excrétion = présence de lasubstance dans l’urine définitive) ne subissent pas forcément les 3processus (filtration glomérulaire, réabsorption et sécrétion tubulaire)p ( g , p )


L’élimination rénale rend compte des processus de filtrationl é l i d é éti t b l i t d é b tiglomérulaire, de sécrétion tubulaire et de réabsorption

Cl rénale = Cl filtration + Cl sécrétion – Cl réabsorption


L’élimination rénale est la principale voie d’excrétion des médicamentsLa plupart des molécules sont éliminées dans les urines, soit sous

forme inchangée, soit sous forme de produits de dégradation aprèsmétabolismemétabolisme1. La filtration glomérulaire (+++)

Elle ne concerne que les substances :Elle ne concerne que les substances :- de faible poids moléculaire (la très grande majorité desmédicaments)médicaments)- non liées aux protéines plasmatiques

Seule la fraction libre du médicament peut être filtréeSeu e a act o b e du éd ca e t peut êt e t éeLa filtration glomérulaire est un phénomène passif (ne dépend que

des différences de pression de part et d’autre de la paroi glomérulaire)

2. Elimination rénale2. Elimination rénale

2. La sécrétion tubulaireElle permet le passage direct de substances au niveau du tube

contourné proximalElle permet d’éliminer des substances qui n’ont pas été filtrées :

certains médicaments comme le phénobarbital par Ex.


3. La réabsorption tubulaireElle intervient tout au long du néphronElle concerne essentiellement les substances endogènes telles que ledi l t i l' id i l l t l id i ésodium, le potassium, l'acide urique, le glucose et les acides aminés

Elle concerne aussi quelques médicaments dont la structure estsouvent proche de celle des acides aminés (Ex l'α méthyl dopasouvent proche de celle des acides aminés (Ex. l α-méthyl-dopa,antihypertenseur)

Facteurs modifiants l’élimination rénale

La filtration glomérulaire- modification du débit de filtration : insuffisance rénale (+++) ,insuffisance cardiaque, âge

La sécrétion et la réabsorption tubulaire- insuffisance rénale, insuffisance cardiaque, âge, interaction, q , g ,médicamenteuse- le degré d’ionisation des médicaments

• la réabsorption tubulaire : concerne la forme non ionisée• la sécrétion tubulaire : concerne la forme ioniséeE d’i t i ti ibilité d éd i l é b ti d⇒ En cas d’intoxication : possibilité de réduire la réabsorption ou de

favoriser la sécrétion en modifiant le pH urinaire

La clairance rénale et l’âge

Pour les médicaments hydrosolubles totalement éliminés par le rein,l l i é l t h d l l i à l é ti ileur clairance rénale est proche de la clairance à la créatinine

Créatinine = substance endogène éliminée uniquement par filtrationglomérulaire ⇒ la clairance à la créatinine est le marqueur le plus usuelglomérulaire ⇒ la clairance à la créatinine est le marqueur le plus usuelde la fonction rénale

Chez le sujet âgé l’excrétion urinaire est abaissée (Cl à la créatininej g (diminuée = créatinine augmentée car moins éliminée)Cela est la conséquence de l’IR fonctionnelle

La clairance rénale et l’âge

Pour les médicaments totalement éliminés par le rein leur clairanceprénale est voisine de la clairance à la créatinine

L’insuffisance rénale

Pour des médicaments éliminés par voie rénale, la concentrationmoyenne à l’équilibre, en l’absence d’adaptation posologique, est plusélevée chez des patients atteints d’IR que chez des sujets à fonctionrénale normale.rénale normale.

⇒ risque de toxicité pour les médicaments à faible margethérapeutiquep q

⇒ Intérêt d ’adapter la posologie en fonction de la clairance de la créatinine (formule de Cocroft et Gault)( )

Clairance créatinine FEMME = (140 - age) x poids / créatininémie (μmol/l)

Clairance créatinine HOMME = (140 - age) x poidsx 1,25 / créatininémie (μmol/l)

⇒ ↑↑ T1/2 à partir de Cl créat < 50 mL/min

Pharmacocinétique et insuffisance rénale :Ex de la vancomycineEx. de la vancomycine

Fonction rénale normaleT1/2 = 6h

Insuffisance rénale T1/2 = 20h

Pharmacocinétique et insuffisance rénale :Ex de la ceftazidimeEx. de la ceftazidime

Influence de la fonction rénale sur la pharmacocinétique de la ceftazidimeInfluence de la fonction rénale sur la pharmacocinétique de la ceftazidime(d’après Van Dalen)

T½ de 1,6 à 45 h chez les patients de réanimation

ETAPE d’ELIMINATIONETAPE d ELIMINATION

EXCRETION RENALE

EXCRETION BILIAIREMETABOLISME

CLAIRANCE PLASMATIQUE TOTALEDEMI VIE D’ELIMINATION


La clairance plasmatique t t ltotale

La clairance plasmatique totale

La clairance totale (Cl)Elle correspond à la capacité de l’organisme à éliminer le médicament

après qu’il ait atteint la circulation généraleCl i t t l l d l t t l t é é d édi tClairance totale : volume de plasma totalement épuré du médicament

par unité de temps→ La clairance a la dimension d'un débit→ La clairance a la dimension d un débit→ elle s'exprime en : mL.min-1 ou en L.h-1

D’une manière générale :

Elle peut être modifiée par toute cause affectant l’élimination rénale ou

gCl plasmatique totale = Cl hépatique (métabolique) + Cl rénale

hépatique du médicament⇒ Ex. insuffisance rénale ou hépatique = moindre capacité d’éliminationdes médicaments = clairance totale abaissée = risque de surdosage

Facteurs de variation de la clairance totale

Cl plasmatique totale = Cl hépatique + Cl rénale

Facteurs de variation de la clairance hépatique- Etats physiologiques : âge, génétique (métaboliseurs lents/rapides)

Et t th l i i ffi hé ti i ffi di- Etats pathologiques : insuffisance hépatique, insuffisance cardiaque(diminution des débits sanguins hépatiques)

Interactions médicamenteuses- Interactions médicamenteuses• Inducteurs enzymatiques : augmentation de la Cl hépatique• Inhibiteurs enzymatiques : diminution de la Cl hépatique• Inhibiteurs enzymatiques : diminution de la Cl hépatique

Facteurs de variation de la clairance rénaleEtat physiologique : âge- Etat physiologique : âge

- Etats pathologiques : insuffisance rénale, insuffisance cardiaque

Quantification de la clairance totale

La clairance totale (Cl)

Cl = Dose/ASC- Dose : en mgose e g- ASC : en mg/L x h

⇒ Cl = mgmg/L x h

⇒ Cl = L/h

L’ASC est proportionnelle à la dose : si la dose est doublée, l’ASC est doublée ⇒ la Cl est indépendante de la dose administrée⇒ la Cl est indépendante de la dose administrée


La demi vie d’élimination

La demi vie d’élimination (T1/2)

Définition : La T1/2 correspond au temps nécessaire pour passerd’une concentration plasmatique quelconque à une concentration moitié

La demi-vie est exprimée en unité de temps (généralement en heures)Elle dépend du médicament et de l’organisme qui la reçoit

Quantification de la T1/2

D’une manière générale la T1/2 est indépendante de la concentrationgplasmatique et de la dose administrée

t1/2

Demi vie d’élimination et clairance totale

Si Vd ⇒ T1/2Si Vd ⇒ T1/2

Si Cl ⇒ T1/2

A processus d’élimination constant (CL identique) la T1/2 ↑ si le Vd↑A processus d élimination constant (CL identique) la T1/2 ↑ si le Vd↑

A Vd constant la T1/2 ↑ si les capacités d’élimination (Cl) ↓

Ex. demi vie d’élimination des bêta-bloquantsbloquants

La T1/2 est très variable même au sein d’une même famille de médicaments

T1/2 et élimination

Au bout de 5 T1/2 le médicament a complètement quitté l’organisme⇒ donnée importante à connaître en cas d’intoxication⇒ donnée importante à connaître en cas d intoxication

T1/2 et rythme des administrations

La T1/2 sert à déterminer le rythme des administrations quotidiennes du médicamentdu médicament

Intervalle trop important entre les administrations

⇒ le médicament est totalement éliminé avant l’administration suivante→ mauvaise couverture médicamenteuse : concentration nulle durant→ mauvaise couverture médicamenteuse : concentration nulle durant plusieurs heures

T1/2 et rythme des administrations

La T1/2 sert à déterminer le rythme des administrations quotidiennes du médicament

Intervalle plus court entre les administrations

du médicament

⇒ le médicament n’est pas totalement éliminé avant l’administration suivante→ accumulation progressive du médicament dans l’organisme

T1/2 et état d’équilibre

Cmax

Cmin

On observe une augmentation des concentrations jusqu’à l’obtention d’un état d’équilibre

Cet état d’équilibre : quantité de médicament administrée (dose) = quantité de médicament éliminée

Cet état d’équilibre est obtenu au bout de 5 T1/2

T1/2 et état d’équilibre

En situation d’urgence : 5 T1/2 pour obtenir le plateau d’équilibre peut être long si le médicament administré présente un T1/2 longêtre long si le médicament administré présente un T1/2 long⇒ administration d’une dose de charge de charge• Permet d’atteindre plus rapidement une concentration efficacep p• Les doses de charge peuvent être faites par voie orale (≅ 2-3 fois la dose

d’entretien) ou par voie IV

EX. de dose de charge par voie IV : bolus IV (injection rapide) suivie d’une perfusion lente à débit constant

Plateau d’équilibre

Pour un rythme d’administration identique la hauteur du plateaud’équilibre est directement proportionnelle à la dose administréed équilibre est directement proportionnelle à la dose administrée

T1/2 en pratique

T1/2 correspond au temps qui s’écoule entre le moment où la concentrationsanguine est quelconque et le temps où elle est diminuée de moitié

T1/2 permet de calculer en traitement prolongé le temps nécessaire àl’obtention de l’état d’équilibre = 5 T1/2

T1/2 permet de calculer en d’arrêt de traitement le temps nécessaire àl’élimination totale du médicament = 5 T1/2l élimination totale du médicament 5 T1/2

Sources de variabilité pharmacocinétique – administration orale




Le suivi thérapeutiquePharmacologique (STP)Pharmacologique (STP)

Le suivi thérapeutique pharmacologique

L’étude du devenir du médicament dans l’organisme est importantepour définir les modalités optimales d’administration d’un médicamentc’est à dire assurer la meilleure efficacité avec le minimum d’effetsindésirablesindésirables

⇒ Approche rationnelle de la thérapeutique chez un patient donné :- choix de la voie d’administration- de la dose- de l’intervalle entre les prisesde l intervalle entre les prises

Suivi Thérapeutique Pharmacologique (STP)p q g q ( )C’est la mesure de la concentration plasmatique d’un médicament

pour adapter individuellement la posologie


But du suivi thérapeutique pharmacologique (STP)Choix optimal de la posologie permettant d’assurer :

- une efficacité thérapeutique maximaledes effets indésirables les plus faibles possibles- des effets indésirables les plus faibles possibles

Comment ?Par la mesure de la concentration plasmatiquePar la mesure de la concentration plasmatique

Le STP ne concerne pas tous les médicamentsDans certains cas l'activité pharmacologique d'un médicament (par ex :Dans certains cas, l'activité pharmacologique d'un médicament (par ex :anticoagulants oraux, hypoglycémiants, anti-hypertenseurs) peut êtreévaluée directement : mesure du taux de prothrombine, de la glycémie,p g yde la pression artérielle⇒ Les doses peuvent alors être adaptées directement en fonction de laréponse clinique.


Le STP : pré-requisPour que la mesure des concentrations d’un médicament soit utile il

faut :qu’une relation entre les concentrations plasmatiques etqu une relation entre les concentrations plasmatiques etl’efficacité et/ou la toxicité ait été établie : c’est ce que l’onappelle une zone thérapeutique

que cette zone thérapeutique soit étroite : c’est à dire que ladifférence entre le niveau de concentration efficace et le niveaud t ti t i it f iblde concentration toxique soit faible⇒ si concentration faible : risque d’activité sous-optimale ⇒ si concentration élevée : majoration des effets indésirables⇒ si concentration élevée : majoration des effets indésirables

qu’il existe une importante variabilité inter-individuelle de lapharmacocinétique : pour une même dose administrée lespharmacocinétique : pour une même dose administrée lesconcentrations mesurées chez plusieurs patients sont trèsdifférentes

Zone thérapeutique

La zone thérapeutique d'un médicament est une notion statistique :c'est l'intervalle de concentrations dans lequel la majorité des patientsc'est l'intervalle de concentrations dans lequel la majorité des patientssont bien équilibrés

⇒ le risque d'effets indésirables est plus important si la concentration⇒ le risque d effets indésirables est plus important si la concentrationexcède la borne supérieure de l'intervalle⇒ il y a un risque accru d'inefficacité si la concentration est plus basse⇒ il y a un risque accru d inefficacité si la concentration est plus basseque la borne inférieure de l'intervalle

Une zone thérapeutique est dite "étroite" si les valeurs dep qconcentrations à chacune des bornes sont proches⇒ Dans ce cas, une faible différence de concentration peut provoquerdes effets très différents

Les indications premières du dosage des médicaments sont lesi t i ié à d t l d'i ffi itérisques toxiques associés à un surdosage et les cas d'inefficacité

thérapeutique

Zone thérapeutique

Cette zone thérapeutique qui correspond à une efficacitéthérapeutique avec un risque mineur de survenue d'effets indésirablesest basée sur des études statistiquesest basée sur des études statistiques⇒ Les dosages doivent être interprétés en prenant en compte l'étatphysio-pathologique du patient et sa susceptibilité individuellephysio-pathologique du patient et sa susceptibilité individuelle

Ex. de l’efavirenz zone thérapeutique = 1000-4000 ng/mLp q g

Z thé ti d l’EFVZone thérapeutique de l’EFV :méthode statistique correspondantau plus grand nombre patients enp g psuccès virologique et dénués d’effetsindésirables importants (SNC pource médicament)ce médicament)

Toxicité SNC de l’EFV : 4/17 (24%) des patients > 4000 ng/mL9/103 (9%) des patients 1000-4000 ng/mL

Il f t t i t i d l tibilité i di id ll⇒ Il faut tenir compte aussi de la susceptibilité individuelle

Ex.de l’efavirenz zone thérapeutique = 1000-4000 ng/mL

Tmin_EFV C12h_EFVNb 208 208

p q g

Nb 208 208Min 10,0 30,0Max 14,0 17301,0

Médiane 12,0 2137,5Moyenne 12,0 2954,4

SD 1,1 2521,9CV 9,6 85,4

208 patients différents ayant le reçu la même dose journalière les208 patients différents ayant le reçu la même dose journalière, lesmêmes traitements associés et prélevés au même moment

⇒ patients dans la zone thérapeutique (1000-4000 ng/mL)⇒ patients dans la zone thérapeutique (1000 4000 ng/mL)165 / 208 = 79%

⇒ patients sous-dosés (< 1000 ng/mL) : 10 / 208 = 5%p ( g )⇒ patients sur-dosés (> 4000 ng/mL) : 33 / 208 = 16%

Ex. du tacrolimus :Cmin (C0) en greffe rénaleCmin (C0) en greffe rénale

Suivi thérapeutique pharmacologique :E d t li ffEx. du tacrolimus en greffe


Quel(s)prélèvement(s) pour le STP ?

3 paramètres pharmacocinétiques évaluables : aire sous la courbe(ASC), concentration maximale (Cmax) et concentration minimale(Cmin)(Cmin)


Quel(s)prélèvement(s) pour le STP ?

1. Aire sous la courbe (ASC) : C’est le reflet de l’exposition globale enmédicament

Elle n’est pas utilisée en pratique clinique (uniquement dans les essaisthérapeutiques) car elle nécessite plusieurs prélèvements dans le

( )même intervalle de prise (au moins 5-6 sur une période de 12h)

2. Concentration maximale (Cmax) : concentration plasmatiquei l b é è l i d’ édi tmaximale observée après la prise d’un médicament

La Cmax est variable selon les individus, elle peut dépendre du bolalimentaire et des traitements associésalimentaire et des traitements associés

En pratique : très peu utilisée


3. Concentration résiduelle (Cmin) +++: concentration plasmatiquemesurée à la fin de l’intervalle de prise, juste avant l’administrationsuivante : c’est la concentration minimale observée dans l’organismesuivante : c est la concentration minimale observée dans l organisme

C’est le paramètre pharmacocinétique le plus facile à mesurer (unseul prélèvement)seul prélèvement)

Mais c’est aussi le plus variable d’un individu à l’autrePour de nombreuses classes médicamenteuses il existe des relationsPour de nombreuses classes médicamenteuses il existe des relations

entre la Cmin et l’efficacité et/ou la toxicité (zone thérapeutique)

Mesure de la concentration résiduelle (Cmin)

Quand faire un dosage résiduel (Cmin) ?

à l’état d’équilibre = 5 T1/2résiduel (Cmin) ?

CmaxQuand faire un dosage

résiduel (Cmin) ?juste avant la prise suivante

Cmin

Administration


Prélèvement à 6hPrélèvement à 6h(Δ = 11h)

Prélèvement à 9h

2,5Prélèvement à 9h

(Δ = 14h)

1 5

Prise du médicament

1,5

médicamentà 19h

L’interprétation de la concentration plasmatique dépend du délaiséparant la dernière administration du prélèvement sanguin


L’interprétation du niveau de concentration observé dépend du délai

⇒Il faut donc connaître :

L interprétation du niveau de concentration observé dépend du délai dernière prise / prélèvement

⇒Il faut donc connaître :- l’horaire exact de la dernière prise (donné par le patient si ledosage est fait en ambulatoire)dosage est fait en ambulatoire)- et l’horaire exact du prélèvement (notée par le personnelinfirmier))

Cela est d’autant plus important que la demi vie d’élimination dumédicament est courte et que la zone thérapeutique est étroite

Interprétation de la concentration résiduelle (Cmin)

L’interprétation de la concentration résiduelle (Cmin) nécessite de

(Cmin)

L interprétation de la concentration résiduelle (Cmin) nécessite de connaître les informations suivantes :

l i it i t b d i j liè- posologie unitaire et nombre de prises journalières- date du début de traitement- date et heure de la dernière administration- date et heure du prélèvement- liste des traitements associés

Le suivi thérapeutique pharmacologique et l’observance

L’état d’équilibre des concentrations nécessite 5 T1/2→ si T1/2 = 10h ⇒ 5 T1/2 = 50h→ si T1/2 = 10h ⇒ 5 T1/2 = 50h

⇒ l’état d’équilibre demande 2 joursA l’arret d’un traitement au bout de 5 T1/2 le médicament aA l arret d un traitement, au bout de 5 T1/2 le médicament a

totalement quitté l’organisme→ si T1/2 = 10h ⇒ 5 T1/2 = 50h

⇒ l’obtention d’une concentration nulle demande 2 jours

S’il y a une mauvaise observanceEx. : patient ne prenant pas son traitement durant 15 jours puis prise dutraitement 1 semaine avant le prélèvementtraitement 1 semaine avant le prélèvement

⇒ obtention d’une concentration normale⇒ le suivi thérapeutique pharmacologique n’est pas⇒ le suivi thérapeutique pharmacologique n est pasun bon marqueur de l’observance, sauf si l’on trouveune concentration anormalement basse ou nulle

Documents

Jean-Marie Poirier Service de Pharmacologie Université ... · Concentration (log) daction ... - le poids moléculaire et la taille du PA, ... pH yq pKa =3 pKa = 5 199 290 0,1 Résorption