Jištění kvality technologických procesů

JIŠTĚNÍ KVALITY TECHNOLOGICKÝCH PROCESŮ

10. ČISTÍCÍ A SANITAČNÍ PROCESY, VALIDACE

OBSAH

Čistící a sanitační procesy Klasifikace farmaceutických látek z

hlediska nebezpečných účinků na personál ve výrobě

Validace čistících a mycích postupů

JKTP 2014

ČISTÍCÍ A SANITAČNÍ PROCESY, VALIDACE

Základní pojmy Validace je dokumentované ověření, že proces

nebo jeho část standardně dosahuje specifikované parametry

Kvalifikace je dokumentované ověření, že zařízení nebo jeho část standardně dosahuje specifikované parametry.

Kontaminace je biologické, chemické nebo fyzikální znečištění výchozí látky, obalového materiálu, meziproduktu, nerozplněného produktu nebo konečného produktu.

JKTP 2014


Kontaminace vyjadřuje množství nečistot v prostředí, zařízení nebo materiálu.

Křížová kontaminace je znečištění výchozí látky nebo produktu jinou výchozí látkou, obalovým materiálem nebo produktem.

Ke křížové kontaminaci může dojít: Nedokonale čistým výrobním zařízením Nedokonalou čistotou vzduchu ve výrobním

prostoru Nevhodným chováním obsluhujícího, příp.

jiného personálu

JKTP 2014


ČISTOTA

Čistota je definována jako úroveň kontaminace, která je nižší než určitá limitní koncentrace nečistot.

JKTP 2014


Validace čistících postupů Cílem je prokázat, že při důsledném

používání validovaných čistících postupů se během výroby léčiv neprojeví problémy spojené s jejich kontaminací.

Provádí se za účelem potvrzení účinnosti čistících postupů.

JKTP 2014


PROČ SE FARMACEUTICKÉ FIRMY VĚNUJÍ VALIDACÍM ČISTÍCÍHO POSTUPU ?

Co je důvodem, že každý rok vynakládají obrovské finanční prostředky na to, aby mohly svým zákazníkům, příp. auditorům doložit, že jejich čistící postupy fungují naprosto bezchybně a že jejich výrobky nejsou křížově kontaminovány a co se týká čistoty dosahují tudíž naprosto perfektní kvality? Nebylo by dostačující důsledně provádět vizuální kontrolu čistoty s vědomím, že člověk je schopen rozpoznat nečistotu na úrovni 400 µg/plochu?

JKTP 2014


Tyto důvody můžeme vysvětlit na následujícím příkladu

Farmaceutická firma VW má ve svém sortimentu pevných lékových forem dva přípravky, které vyrábí na stejných zařízeních po sobě:

Přípravek ABC (skupina laxativ), velmi nízká denní terapeutická dávka

Přípravek XYZ (skupina psychofarmak), vysoká denní terapeutická dávka

JKTP 2014


V důsledku toho, že mycí procesy neprobíhají ve firmě VW zcela dokonale a přestože výrobní zařízení jsou po ukončení mycího procesu vizuálně naprosto čisté, může dojít k situaci, že v maximální denní dávce přípravku XYZ je taková kontaminace přípravkem ABC, která se rovná minimální denní dávce tohoto přípravku.

Příklad: Pan Vomáčka

JKTP 2014


JKTP 2014


HISTORIE R. 1988, FDA (Food and drug administration) – křížová

kontaminace způsobená nedostatečným čištěním a ověřením Výrobce ú.l. Cholestyramine Resin USP stahoval z oběhu

produkt v důsledku vysokého obsahu zemědělských pesticidů Původ kontaminace: použití kontejnerů v chemické výrobě,

které byly použity i pro výrobu zemědělských pesticidů. Kontejnery nebyly dostatečně vyčištěny

Tato událost zvýšila povědomí FDA v souvislosti s možností vzniku křížové kontaminace a varovala chemické a farmaceutické firmy před budoucím požadavkem na ověřování (validací) čistícího procesu

JKTP 2014


ČISTÍCÍ POSTUPY Manuální /tabletovací stroje, kapslovací

stroje, blistrovací stroje/ Poloautomatické /některé

homogenizační kotle ve výrobě PTLF/ Automatické (CIP) /fluidní sušárny a

granulátory

JKTP 2014


Předpokladem pro provádění validací čistících postupů jsouZpracovaná SOP detailně popisující průběh čistícího procesu- mají být jednoznačná a srozumitelná- mají definovat čistící prostředek, jeho množství a koncentraci, jednotlivé čistící kroky, jejich dobu trvání, kvalitu a teplotu oplachové vody, specifikovat čistící nářadí a případně stanovit čas, do kdy je třeba čištění provést po ukončení výroby

JKTP 2014


Operátoři- vyškolení z příslušného čistícího SOP- dobře trénovaní, rozdíly mezi jejich odvedenou prací musí být minimální

Čistící postupy musí být - pod kontrolou- dokumentované, kdo a kdy je provedl a kontroloval

JKTP 2014


Princip validace čistícího postupu

Zařízení nebo předměty se myjí podle daného postupu , který je uveden v SOP.

Po úspěšném dokončení mycího procesu je zvolenou metodou odebraný vzorek.

Odběr vzorku se provádí po třech mycích cyklech.

Vzorky se analyticky vyhodnotí a porovnají se se stanoveným kriteriem přijatelnosti po korekci na zjištěný Recovery factor.

Jako sledovaná látka je zvolená účinná látka, detergent nebo látka pomocná, která je z hlediska čistitelnosti významná (těžko čistitelná, nebezpečí křížové kontaminace z důvodů chemických resp. fyzikálních vlastností – pH, barevnost).

JKTP 2014


Princip metody

Procesní kvalifikace čistícího postupu je prováděná následujícími metodami:

- vizuální kontrola čistoty

- analýza stěrů reziduí sledované látky

- analýza poslední oplachové vody, resp. posledního oplachového media, měření vodivosti

- mikrobiologické hodnocení stěrů z povrchu zařízení nebo poslední oplachové vody

JKTP 2014


Zásady pro plánování procesní kvalifikace čistícího postupu

Konkrétní zkoušky pro kalendářní rok jsou uvedené ve VMP. Procesní kvalifikace čistícího postupu je plánována pro nově zaváděné účinné látky, pro nové zařízení, pro nové systémy CIP, pro nově používané detergenty.

Procesní kvalifikaci čistícího postupu není třeba plánovat u vitaminových přípravků, pokud k tomu nejsou závažné důvody (obtížná čistitelnost, ..)

Pro výrobní linku, příp. výrobní zařízení je možné na základě metody určení „nejhoršího případu“ zvolit přípravek, který zastupuje všechny na této výrobní lince zpracovávané přípravky (princip slučování přípravků do skupin).

Je též možné použít metody založené na principu slučování podobných čistících postupů, resp. podobnosti výrobních zařízení.

JKTP 2014


Zásady pro plánování procesní kvalifikace čistícího postupu

Při hodnocení nejhoršího případu se postupuje podle následujícich kritérií:

a) Obtížnost čištění (praktické zkušenosti)b) Rozpustnost v čistícím médiuc) Největší toxicitad) Nejmenší terapeutická dávkae) Nejmenší limit ( z terapeutické dávky, toxik. dat, .......) Jednotlivé parametry se bodově ohodnotí a provede se vyhodnocení a určení nejhoršího případu. Rovněž je třeba přihlédnout k frekvenci výroby.

Způsob výběru nejhoršího případu:Jednotlivá kriteria se bodově ohodnotí. Za předpokladu, že všechny kriteria mají stejnou váhu (důležitost), výsledek s nejvyšším bodovým hodnocením udává nejhorší případ v rámci dané skupiny.

JKTP 2014


Zásady pro realizaci procesní kvalifikace čistícího postupu

Výrobní zařízení – umyté podle postupu v SOP.Následná vizuální kontrola. Provedení odběru vzorku z vytipovaných kritických míst.Určení odběrových míst – jsou definované standardně pro jednotlivé typy zařízení v SOP a následně ve VP pro každý přípravek.Stěr je odebrán např. Texwipe stěrovou tyčinkou nebo vatovým smotkem (upraveno extrakcí v methanolu). Stěrová tyčinka je navlhčena kapalinou, která je vhodným rozpouštědlem sledované látky.Je žádoucí, aby sledovaná látka byla v rozpouštědle velmi dobře rozpustná.

JKTP 2014


JKTP 2014


JKTP 2014


Zásady pro realizaci procesní kvalifikace čistícího postupu

Plocha stěru - optimálně má rozměr 10x10 cm. Při každé sérii stanovení se připraví současně k odebraným vzorkům slepý vzorek.Hlavičky tyčinek se vloží do skleněných vzorkovnic.Rozpouštědlo je možné nechat samovolně odpařit (podle výsledků RT).

Vzorkovnice a jejich uzávěry nesmí uvolňovat rezidua, které by mohly ovlivnit výsledek analýzy.

Takto připravený vzorek se předává do analytické laboratoře. (společně s protokolem o předání vzorků).

Laboratoř stanoví obsah sledované látky v µg na jeden stěr validovanou analytickou metodou.

JKTP 2014


Kriteria přijatelnosti procesní kvalifikace čistícího postupu

Pro výpočet hodnoty maximálně přípustného znečištění jsou definovány limity I1, I2, I3 - pro stěry I - pro oplachy

Porovnáním hodnot (platí pro stěry) - je určen limit s nejnižší hodnotou jako tzv. výsledný limit (kriterium přijatelnosti).

JKTP 2014


Kriteria přijatelnosti procesní kvalifikace čistícího postupu Limit I1 Vychází z požadavku , že v maximální terapeutické dávce přípravku B se nesmí objevit více než 1/1000 minimální terapeutické denní dávky účinné látky z přípravku A. Lze jej použít pouze tehdy , je – li sledovanou (kontaminující) látkou účinná látka s definovanou terapeutickou denní dávkou .

Pokud předpokládáme: FN = 10 , FB = 10 a FV = 10 ,(FN,FB,FV = bezpečnostní faktory)po zavedení SS = 1 dm2 (plocha stěru)Amin budeme dosazovat v /mg/ (minimální terapeutická dávka látky A)Bmax (maximální dávka přípravku B) a NBmin (minimální velikost zpracovávané šarže přípravku B) budeme dosazovat v /g resp. počtu tablet /, a SAB (celková pracovní plocha výrobní linky) budeme dosazovat v /dm2/ , dostaneme:

JKTP 2014



Limit I2

Limit I2 vychází z požadavku, že v přípravku B se může objevit 10 ppm účinné látky přípravku A.Vzorec pro přípustné množství látky A nalezené ve stěru je potom

Pokud předpokládáme: NL = 10 ppm (koncentrace sledované látky)pokud použijeme stejně jako pro I1 SS = 1dm2 , NBmin v /g/ a SAB v /dm2/ , dostaneme

JKTP 2014



Limit I3 Hodnota tohoto limitu vychází z požadavku , aby na umytém povrchu zařízení nebylo vizuálně patrné znečištění . Limity I1 a I2 bývají u řady přípravků splněny při takových úrovních znečištění povrchu , při kterých jsou rezidua po mytí ještě vizuálně patrná . Z hlediska požadavků SVP je nepřijatelné , aby zařízení s vizuálními nečistotami na vnitřním povrchu bylo označeno jako čisté . V takovém případě je nutno v mytí pokračovat dokud není dosaženo vizuální čistoty povrchu . Studie prokázaly , že účinné látky většiny přípravků jsou vizuálně ještě pozorovatelné na umytém povrchu při koncentracích větších než asi 400 /µg/dm2/ . Tato hodnota (jestliže je plocha 1 stěru = 1 dm2 ) byla použita pro číselné vyjádření vizuální čistoty povrchu I3 = 400 / µg/stěr / U topických lékových forem , u nichž není uvedena hodnota minimální a maximální denní terapeutické dávky , se porovnávají pouze hodnoty I2 a I3 . Porovnáním všech tří , resp. dvou limitů je určen limit s nejnižší hodnotou jakožto tzv. výsledný limit.

JKTP 2014


JKTP 2014

Limity sterov Projekt: TORVACARDlátka A L-6

Názov

Lá

tka

B

AC

YLP

YR

IN +

C

(A

cidu

m a

cety

losa

licyl

icum

,

Aci

dum

asc

orbi

cum

)

AC

YLP

YR

IN E

FF

.

(Aci

dum

ace

tylo

salic

ylic

um)

CA

LCIU

M C

NE

O

SLO

VA

KO

FA

RM

A

(C

alci

um g

lubi

onic

um 5

00 m

g,

Aci

dum

asc

orbi

cum

500

mg)

CA

LCIU

M S

UM

IVY

S

LOV

AK

OF

AR

MA

(Cal

cii g

lubi

onas

2,9

4 g,

Cal

cii

carb

onas

pra

ecip

itatu

s 30

0 m

g)

CE

LAS

KO

N š

um.

tabl

. 50

0 m

g če

rv.

pom

arač

AC

IDA

NO

N

(A

lum

inii

hydr

oxid

um 3

70 m

g,

Mag

nesi

i hyd

roxi

dum

440

mg)

AC

IFE

IN

(A

cidu

m a

cety

lsal

icyl

icum

250

mg,

P

arac

etam

olum

200

mg,

Cof

fein

um

50 m

g)

AC

YLC

OF

FIN

(Aci

dum

ace

tyls

alic

ylic

um 4

50 m

g,

Cof

fein

um 5

0 m

g)

AC

YLP

YR

IN

(Aci

dum

ace

tyls

alic

ylic

um 5

00 m

g)

AG

AP

UR

IN d

rg

(P

ento

xify

llinum

100

mg)

AG

AP

UR

IN 6

00 R

ET

AR

D

AG

AP

UR

IN R

ET

AR

D

(P

ento

xifil

linum

)

1238 1512 1238 619 1167 765 1039 1516 1516 2931 1242 4668č. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Amin [mg] 20 20 20 20 400 20 20 20 20 20 20 20Bmax [tbl, vr.] 6 8 3 3 2 8 6 8 12 12 2 3Nbmin [tbl, vr.] 155520 234000 154080 42000 144000 138240 500000 1040000 1030000 1248000 428000 659199Nbmin [g] 544320 702000 539280 294000 504000 152064 335000 624000 618000 274560 321000 332550

látka AAtorvastatin 418,8 386,9 829,7 452,4 24 679,0 451,9 1 604,5 1 715,1 1 132,4 709,7 3 446,1 941,5

I1 min [mg/ster] 418,8 386,9 829,7 452,4 24 679,0 451,9 1 604,5 1 715,1 1 132,4 709,7 3 446,1 941,5

látka AAtorvastatin 4 396,9 4 642,9 4 356,2 4 749,7 4 318,8 1 988,4 3 225,0 4 116,1 4 076,6 936,8 2 584,6 712,5

I2 min [mg/ster] 4 396,9 4 642,9 4 356,2 4 749,7 4 318,8 1 988,4 3 225,0 4 116,1 4 076,6 936,8 2 584,6 712,5

I3 min [mg/ster] 400,0 400,0 400,0 400,0 400,0 400,0 400,0 400,0 400,0 400,0 400,0 400,0

Výsledné limity [mg/ster] 400,0 386,9 400,0 400,0 400,0 400,0 400,0 400,0 400,0 400,0 400,0 400,0Granul. linky 1 1 1 1 1 2 4,3 3 3 2,4,6 4 6

Názov zariadenia alebo skupinyPlocha [dm2]

Granulátor Diosna P 600 (L-6) 500 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 1Fluid. Suš. WSG-CD 120 (L-6a,L-6b) 1200 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 2Preklápač k WSG-CD 120 192 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 2Sitovacie zariadenie Frewitt 71 0 0 0 0 0 1 1 0 0 1 0 2Homogenizátor HF-300 (L-5) 534 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

IDO-nádoba s vekom po konečnej úprave 274 4 5 4 2 4 1 2 4 4 2 3 3Veko IDO-nádoby kónické 71 2 2 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1Fette P 2100 349 0 0 0 0 0 1 1 1 1 1 1 1Glatt coater GC 1500 2541 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0IMA TR 130 AL/AL (L-1) 116 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

Spoločné plochy s látkou A [dm2]


Kriteria přijatelnosti procesní kvalifikace čistícího postupu Limity založené na toxikologických datechPro látky, u nichž nejsou k dispozici kvantitativní hladiny terapeutické dávky, je výpočet limitů založen na toxicitě materiálu, která je vyjádřena jako LD50 . (např. pro čistící prostředky, pro meziprodukty API, atd.)Pro tyto látky je možné použít i limit 10 ppm jako maximální přenos do šarží zpracovávaných po čištění.Výpočet na základě hodnoty LD50 lze provést takto: NOEL = LD50 x EMPIRICKÝ FAKTORADI = NOEL x AAW x SF NOEL žádné pozorovaná účinná úroveňEmpirický faktor – 0,0005 - odvozen z modelu zkoušky na zvířatech vypracovaného Laytonem ADI přijatelný denní příjem AAW průměrná hmotnost dospělého jedinceSF bezpečnostní faktor (pro orální produkty 0,01 – 0,001)

I = ADI x NBmin. / Bmax.

JKTP 2014



Limity založené na limitech analytické detekce rezidua

V některých případech je možné využít pro stanovení limitů reziduí limity analytické detekovatelnosti daných reziduí. Tento postup je vyžadován pro speciální produkty, např. peniciliny, cytostatické látky, silně účinné hormony, apod.Pro některé vysoce účinné látky, zejména ve formě tekutých lékových forem, dosahuje limit získaný výpočtem velmi nízké hodnoty, takže analytická metoda je nedostatečně citlivá. V takovém případě je jakožto kriterium přijatelnosti zvolen limit, který je shodný s mezí detekce analytické metody.

JKTP 2014


Parametry související s nebezpečnými vlastnostmi látek – nové přístupy z hlediska SVP

• OEL – pracovní expoziční limit (occupational exposure limits)• Hodnota představuje maximální zdravotně nezávadnou koncentraci účinné

látky v ovzduší výrobních prostor [µg / 1 m3], při expozici pracovníka po dobu 8,0 hod. denně po 200 dnů v roce, po dobu 40 let

• Hodnota uvedená v právních předpisech , příp. stanovená výpočtem

• OEB – pásmo expozice při práci (occupational exposure band)• Souvisí s hodnotou OEL • Popisuje podmínky manipulace s danou látkou v souvislosti s jejími

nebezpečnými vlastnostmi • Pásmo OEB stupnice 1 – 5• Pásmo OEB V1 – V5 pro kapaliny a plyny • V různých firmách se liší, např. firma Roche - stupnice 1 - 4

JKTP 2014


Parametry související s nebezpečnými vlastnostmi látek

• Doplňující informace (označení):• Látky a přípravky klasifikované jako CMR• C (karcinogeny) – je možno prokázat spojení mezi expozicí látkou a

rozvojem zhoubného nádoru• M (mutageny) – vede ke zvýšenému výskytu mutací (mutace – trvalá

změna v množství nebo struktuře genetického materiálu v určitém organizmu). Je možná též karcinogenní aktivita

• R (reprodukční toxicita) – poškozují mužské a ženské reprodukční funkce nebo mají škodlivé účinky na potomky

• Dělení do kategorií• 1A – je známo• 1B – nedostatek důkazů• 2 – omezené důkazy, obavy

JKTP 2014


JKTP 2014


• Toxikologické vlastnosti: LD50 - smrtelná dávka pro 50% populace zvířat ve studii (lethal dose for 50% of animal population in study)

• Farmakologické vlastnosti – účinnost látky (D – dávkování, dose)• LD50

• Hormony (tibolon = 2 mg/kg, norethisteron = 2800 mg/kg, ethynilestradiol = 5000 mg/kg)

• Analgetika (paracetamol = 1944 mg/kg, ibuprofen = 636 mg/kg)• D• Hormony (tibolon = 2,5 mg/tbl., norethisteron = 5 mg/tbl.,

ethynilestradiol = 0,02 mg/tbl.) • Analgetika (paracetamol = 125 mg/tbl., ibuprofen = 200 mg/tbl.)

JKTP 2014


Parametry související s nebezpečnými vlastnostmi látek

• Riziko = nebezpečí x expozice• Riziko – možnost poškození vyvolané nebezpečím• Nebezpečí – vlastnost předmětu nebo produktu nebo situace – možnost

ohrozit zdraví lidí

• Expozice – kontakt s nebezpečím (lze kontrolovat)

JKTP 2014


Zásady pro realizaci Recovery testů

Pro každou sledovanou látku, u které se vzorky odebírají metodou stěrů, se provádějí Recovery testy.

Účelem těchto zkoušek je:- ověřit správný odběr vzorků- ověřit správně zvolené rozpouštědlo- vytvořit podklady pro validaci analytické metody- stanovit Recovery faktor – hodnota, která slouží pro přepočet nalezené koncentrace sledované látky ve stěru

Analytické vyhodnocení vzorků

- nejčastěji HPLC (metoda musí být validována)

JKTP 2014


Vyhodnocení výsledků

Na základě výsledků získaných analýzou odebraných vzorků se po korekci na RF provede porovnání této hodnoty a kriteria přijatelnosti.

Validace je hodnocena jako vyhovující v případě, kdy je splněno kriterium přijatelnosti – naměřená hodnota je menší nebo rovna požadovanému limitu.

V případě nevyhovujícího analytického hodnocení jednoho odebraného vzorku je opakován test daného kritického místa.

Zásada: validace je hodnocena jako vyhovující, pokud tři po sobě následující odběry vzorků splňují kriterium přijatelnosti.

Pokud během validace jsou dvě a více měření nevyhovujících, je třeba provést rozbor procesu, zjistit příčinu, případně navrhnout nový čistící cyklus.

JKTP 2014


Měření prašnosti, křížové kontaminace a expozičních limitů

- tři hodnoty udávající obsah sledované látky v pracovním ovzduší- souvisí s kontaminací produktu vzdušným přenosem- souvisí s bezpečností práce z hlediska toho, na jaké úrovni je personál vystaven účinku sledované látky

Princip měření:

Odběr vzduchu pomocí čerpadla, kterým je vzorek vzduchu přiváděn na filtr (papírový nebo teflonový).Hmotnostně nebo analyticky je vyhodnocen obsah sledované látky v m3 vzduchu.

JKTP 2014


Měření prašnosti, křížové kontaminace a expozičních limitů

- měření expozičních limitů – poměrně nový požadavek SVP

Kriteria přijatelnosti jsou stanoveny metodami:

- na základě hodnoty LD50

- na základě minimální terapeutické dávky - na základě zavedení tzv. korekčních faktorů

JKTP 2014

VALIDACE ČISTÍCÍCH A MYCÍCH POSTUPŮ

JKTP 2014


Analýza posledního oplachového roztoku

• Kriterium přijatelnosti: kvalitativní parametry vody použité pro závěrečný oplach, tj. vody čištěné, resp. vody pro injekce (dle PhEur)

• TOC (oxidovatelné látky), dusičnany, těžké kovy, měrná vodivost, mikrobiologická kontrola čistoty

• Zbytkové množství čistícího prostředku, příp. dalších organických látek (např. pomocných látek)

• Koncentrace sledované účinné látky

JKTP 2014


PASIVACE ZAŘÍZENÍ Na nerezovém povrchu se vlivem působení

farmaceutických vod a zpracovávaných látek tvoří oxidy Fe a Cr

Na stěru šedé až hnědooranžové Kontaminace, vliv na čistitelnost, nebezpečí vizuální

závady produktu Odstranění: působení kyselých mycích prostředků při

vysoké teplotě (85°C) po dobu cca 60 min.

JKTP 2014


ANALÝZA RIZIK Metodika FMEA (Failure Mode and Effect Analysis) Analýza chybových stavů Hodnotí se Závažnost, Četnost a Detekovatelnost

chyby V případě střední a vysoké míry rizika je třeba

přijmout nápravná opatření Opakované vyhodnocení Četnosti a Detekovatelnosti

s cílem ověřit, že v důsledku přijatých nápravných opatření je riziko přijatelné

JKTP 2014


ANALÝZA RIZIK Metodika SANOFI, QOQS – 003227 Spočívá v posouzení hodnocených kritérií

(parametrů) pro výrobu přípravku a nebezpečnosti (kritičnosti) přípravku

Nebezpečnost (kritičnost) je vyjádřena hodnotou OEL (pracovní expoziční limit) , resp. OEB (pracovní expoziční pásmo)

Míra rizika je odečtena z matice rizika, v níž vertikální osa odpovídá výskytu daného kriteria a vodorovná osa kritičnosti hodnoceného přípravku.

JKTP 2014


ANALÝZA RIZIK Metodika SANOFI, QOQS – 003227

OEB 1,2 – nízký, OEB 3 – střední, OEB 4 – vysoký, OEB 5 – velmi vysoký

JKTP 2014

Vysoký

Střední

Nízký

Nízký Střední Vysoký Velmi vysoký

Nepřijatelný Nejistý Přijatelný

Nepřijatelný stavNutná nápravná opatření

Nejistý stavNutná kontrolní měření

Jistý (jasný) stavMonitoring


NOVINKY Použití černých utěrek pro účely zdokonalení vizuální kontroly

čistoty

Snížení limitu ze 400 µg/stěr až na 50 µg/stěr

JKTP 2014


Chemická dekontaminace reziduí účinných látek Přípravek Endiex kapsle, účinná látka Nifuroxazid Obtížně čistitelné z důvodu barevnosti a nerozpustnosti v

čistícím mediu Použití dezinfekčního přípravku (Deconex Surface AF)

Dochází k hydrolýze účinné látky, která zvýší iontový charakter látky a tedy i rozpustnost (žlutá barva látky přechází na tmavě červenou)

JKTP 2014


Použití přístroje ITMS (ion trap mobility spektrometry)

Patentovaná technologie původně vyvinutá pro bezpečnostní aplikaci (letiště…)

Identifikace látek se provádí na základě srovnání doby průletu ionizované molekuly analytu a standardu API urychlovací trubicí

Přímý stěr pomocí „polymidových zlatých trapů“ + velmi rychlá analýza, selektivní a citlivé, minimální spotřeba

chemikálií - dlouhý vývoj metody, vhodné pro API o určitém bodu tání a

molekulové hmotnosti, pořizovací cena

JKTP 2014


JKTP 2014


KVÍZ Pojmem „křížová kontaminace“ rozumíme: A) Operátora znečištěného použitím WC B) Hotové balení přípravku, v němž se nachází jedna nebo více

tablet jiného přípravku C) Produkt znečištěný pomocnou látkou, která není ve složení

Jako kriterium přijatelnosti čistoty výrobního zařízení po ukončení výroby přípravku ze skupiny cytostatik je zvoleno:

A) Senzorické hodnocení povrchu zařízení (chuťové, čichové posouzení)

B) Vizuální posouzení čistoty C) Limit dostupné analytické metody

JKTP 2014


V přípravku obsahujícím účinnou látku Paracetamol je zjištěna kontaminace návykovou látkou Pseudoephedrin hydrochlorid v množství 0,1 mg/tbl.

ÚKOL: Je kontaminace paracetamolových tablet v limitu ? Posoudit, zda-li muž užívající velkou dávku tohoto analgetika

bude vyžadovat večer na své partnerce určité aktivity z důvodu dostavující se nespavosti

JKTP 2014


1 tableta Paracetamolu obsahuje 500 mg účinné látky Maximální terapeutická dávka Paracetamolu : 4 g /den, tzn. 8

tablet V maximální dávce pacient spolyká 0,8 mg Pseudoephedrinu

hydrochloridu Minimální terapeutická dávka Pseudoephedrinu HCl: 30 mg

Použijeme limit I1 (str. 21) 1/1000 Pseudoephedrinu HCl: 0,03 mg

0,8 > 0,03

JKTP 2014


DĚKUJI ZA

POZORNOST

JKTP 2014

Documents

Jištění kvality technologických procesů