Juan Luis Steegmann Olmedillas - doctaforum.com · 19.09.2016 · Definición •Cualquier forma de terapia contra el cáncer que utilice o module por cualquier medio las moléculas

Inmunoterapia en neoplasias hematológicas

Juan Luis Steegmann Olmedillas

Hematologia & IIS-IP Hospital de la Princesa Madrid

Definición

• Cualquier forma de terapia contra el cáncer que utilice o module por cualquier medio las moléculas o las células del sistema inmune.

Porqué de la inmunoterapia

– Un huésped que deja crecer el tumor

• IS : TGFbeta, IDO, IL10

• TRegs

– Tumores que modulan su antigenicidad

• HLA

• Neoantígenos

– Tumores que inmunosuprimen

• Siembra antigénica (Ag sheddings)

• Retroalimentación negativa del nodo inmunológico

Tipos de inmunoterapia

Anticuerpos Monoclonales

Terapia celular adoptiva

Immunomoduladores: IMIDs, Inhibidores del

nodo, TKIs Vacunas





nodo, TKIs Vacunas





nodo, TKIs Vacunas

Tolerancia

El linfocito B maligno, diana ideal para inmunoterapia

Nelson MH, Paulos CM. Novel immunotherapies for hematological malignancies. Immunol Rev 2015; 263(1): 90-105

Tolerancia

Los anticuerpos monoclonales complemento fundamental en el tratamiento de los linfomas

Mab (target)

Path Main Others

Rituximab (CD20)

CDC Large B-cell lymphoma, follicular lymphoma, and mantle cell lymphoma

MZL, WM, HCL, CLL

Obinutuzumab (CD20)

ADCC Direct

Chronic lymphocytic leukemia1 Mantle

Ofatumumab (CD20)

CDC ADP

Chronic lymphocytic leukemia2

R/R cHL3

Others anti CD20: Veltuzumab, Ocrulizumab: Effective if Rituxan pretreated

Epratuzumab (CD22)

Follicular lymphoma Large B-cell lymphoma (85%+)

C

1.- O-Cb > R-Cb. 2. With CB. 3. With ESHAP


Tolerancia

Anticuerpos monoclonales en mieloma múltiple

1Lonial S, et al. NEJM 2015. 2Zonder, Blood 2012. 3Lonial, ASCO 2013. Abstract 854. 4Lokhorst HM et al. NEJM, 363:8, 2015. 5Sagar Lonial,

ASCO 2015, abstract 8512. 6Martin et al. ASCO 2014; Abstract 8532

Activación de NKs Citotoxicidad mediada por Anticuerpos (ADCC)

Activación de macrófagos Fagocitosis mediada por anticuerpos(ADCP)

Citotoxicidad mediada por complemento(CDC)

Célula mielomatosa

NK

Receptor Fc

Macrófago

C1q

Lisis

Complejo de ataque a Membrane

Cascada de señales

Muerte celular

Antigeno

Efectos directos Alteraciones en señales intracelulares

Inhibición de la función de GFR Inhibición de moléculas de adhesión

- Elotuzumab (Anti-SLAMF7,CD319 )

- Monoterapia 2: 26% EE (SD) - Elo + Ld3: 92% ORR & 33m PFS1

- Ld +/- ELO1: 19.4 vs 14.9 m1

- Anti-CD38: Daratumumab4,5 & Isatuximab6

- Monoterapia: 30-35% ORR, PFS 3.7m

- + Len-Dex: 64-75% ORR (inc. Len ref.)

van de Donk NW et al. Blood 2016;127:681-95

Cortesía

Dra. Rodriguez-Otero

¿Porqué fracasan los Ac monoclonales?

• Vías redundantes de supervivencia tumoral

• Ambiente inmunosupresor tumoral y elementos reguladores.

• Interacción subóptima con NK, T-CD4+, y T- CD8+

• Competición con IgG circulantes


Diseñando mejores Anticuerpos monoclonales

Biespecificos : Mabs dirigidos al CD3 y al Ag tumoral

BITES: Permiten un beso de la muerte más estrecho. Blinatumomab

scFV: Base de los CARTs


Blinatumomab: AcM biespecifico CD3ε/CD19

Blinatumomab[1] – Dirige los T citotóxicos, en

reposo, policlonales, a las células CD19 induciendo lisis celular [2]

– HLA independiente

– CD19: >90% de neoplasias B 3]

– Aprobado Diciembre 2014 por la FDA LAL B precursora Ph-

– 60 Kda

– 15 μg/m2/day

– T1/2 en sangre: horas

1. Gökbuget N, et al. ASH 2014. Abstract 379.

2. Bargou R, et al. Science. 2008;321:974-977.

3. Raponi S, et al. Leuk Lymphoma. 2011:52;1098-1107.

4. Nelson and Paulos Immunol Rev. 2015 January ; 263(1): 90–105. doi:10.1111/imr.12245.

TCR

B-precursor

ALL cell

CD19

Blinatumomab

CD3

T Cell

Blinatumomab: LAL adulto refractaria/recaída

2 patients who achieved an MRD response in cycle 1 achieve a complete MRD response after continued treatment in cycle 2

Responses occurred in all subgroups including older pts and those with high MRD level

MRD Response Primary Endpoint Full Analysis Set

(N = 113)

Primary Endpoint Efficacy Analysis Set

(N = 103)

n % 95% CI n % 95% CI

Patients with evaluable MRD

112 99 102 99

Complete MRD response after cycle 1 (Primary endpoint)

88 78 69-85 82 80 71-87

Gökbuget N, et al. ASH 2014. Abstract 379.

Topp, M. S.,…Kantarjian, H. M. (2015). Lancet Oncology, 16, 57–66.

Blinatumomab: Pros y contras

Gökbuget N, et al. ASH 2014. Abstract 379.

Topp, M. S.,…Kantarjian, H. M. (2015). Lancet Oncology, 16, 57–66.

• Pros:

– Enorme eficacia

– Tiempo de respuesta 1 mes

– RFS: 8 meses

– No síndrome de liberación de citocinas

• Contras

– EAs neurológicos: temblor , confusión, déficits motores focales, aunque reversibles.

– Muy caro y de dificil logistica

Progresión

Leucémica

(Recaída)

Regresión

Leucémica

( EICL)

TMO : la única terapia curativa de muchas neoplasias hematológicas, es una inmunoterapia adoptiva, y básicamente, indiscriminada.

CD8

(Poschke et al., 2011 Cancer Immunol Immunotherapy)

NK CD8+ T cells

NK cells

CD8+ T cells

NK cells

CD8+ T cells

NK cells

Tregs Tregs

Tregs

EICH Enfermedad Injerto contra Huespeed

Tolerancia

Equilibrio intolerancia-tolerancia

Progresión

Leucémica

(Recaída)

Regresión

Leucémica

( EICL)

CD8


NK CD8+ T cells

NK cells

CD8+ T cells

NK cells

CD8+ T cells

NK cells

Tregs Tregs

Tregs

Respuesta antitumoral

Tolerancia

Equilibrio intolerancia-tolerancia

CD8


NK CD8+ T cells

NK cells

CD8+ T cells

NK cells

CD8+ T cells

NK cells

Tregs Tregs

Tregs

Respuesta antitumoral

Tolerancia

IFN-γ, perforina, granzima

Un nº alto de Tregs suprime el ataque inmune • Progresión del Cancer • La presencia deTregs

correlacionada con mal pronóstico eliminación deTregs mejoraria la respuesta?





nodo, TKIs Vacunas

CD19 es una diana ideal contra neoplasias B

LAL-pre.B Linfomas y leucemias de células B Mieloma

Célula madre Pre-B B inmaduros B maduros C.Plasmátitica Pro-B

CD19

CD22

CD20

• La expresión CD19 se restringe a células B cells y posiblemente células foliculares dendríticas

• CD19 no se expresa en células madres pluripotentes de médula ósea

• CD19 se expresa en la superficie de la mayoría de las neoplasias malignas B – CLL, B-ALL, DLBCL, FL, MCL

• Los Anticuerpos contra CD19 inhiben el crecimiento las células tumorales

Células T con receptores quiméricos de antígenos (chimeric-antigen receptors T cells , CARTs

• Receptores quiméricos de

Ag[1]

– Receptores modificados

genéticamente que

combinan un scvf

de un anti-CD19 con

dominios intracelulares

estimuladores de células T

– Usando lentivirus, los

CTL019 T cells expresan un

CAR con dominios

señalizadores CD3 zeta y 4-

1BB (CD137) [2]

1. Grupp S, et al. ASH 2014. Abstract 380.

2. Maude SL, et al. N Engl J Med. 2014; 371:1507-1517.

CD19+ tumor

CD19

T cell

CD3 zeta

4-1BB

(CD137)

scFV

scFV

Proliferation, cytokine

production, CTL

function, tumor lysis T cell

CD3 zeta

4-1BB

CD28

APC

MHC-

independent

antigen

engagement

and induction of

signalling

Estructura de los CAR-Ts

Costimulatory

receptor

Kalos M, et al. Sci Transl Med. 2011;3(95):95ra73.

Antigen-binding domain from antibody • Recognizes tumor antigen

• Not restricted to MHC-presented antigens

• Created from a single-chain variable fragment

Costimulatory domain from

costimulatory receptor • Increases T-cell activation

• Enhances cytolytic function of T

cells

TCR

MHC Costimulatory protein

x x

a b

CD3-zeta

e d e l

Variable region

Signaling domain from CD3-zeta

(TCR accessory protein) • Induces T-cell activation

Antigen-binding

domain

Hinge region

Costimulatory

domain

Signaling

domain

T cell

1505035271

Generaciones de CAR-Ts 1505035271

Los de 1ª generación no tenían dominios coestimuladores y los T no persistían 1,2

Los de 2ª generación mejoraron la activación y la persistencia 2

Los de 3ª generación tienen 2 dominios coestimuladores y son más potentes en estudios preclínicos 3-5

• Sin embargo, tienen un umbral de activación más bajo1

First- Generation CAR

Third- Generation CAR

Second- Generation CAR

Antigen-binding domain

CD3-zeta signaling domain

T cell Costimulatory domain (4-1 BB or CD28)

Costimulatory domain (CD28)



Costimulatory domain (4-1BB or OX40)



1. Han EQ, et al. J Hematol Oncol. 2013;6:47; 2. Kowolik CM, et al. Cancer Res. 2006;66(22):10995-11004; 3. Tammana S, et al. Hum Gene

Ther. 2010;21(1):75-86; 4. Pulè MA, et al. Mol Ther. 2005;12(5):933-941; 5. Carpenito C, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106(9):3360-

3365.

Procedimiento CARTs 1505035271

1. Leucocitoaféresis y colecta de T

2. Activación de células T y transducción ex vivo con un gen que tiene el CAR

3. Expansión de las CARTs con esferas recuebiertas por Ac anti CD3 y anti CD28.

4. Quimioterapia linfoablativa

5. Reinfusión y expansión in vivo

1. Porter DL, et al. N Engl J Med. 2011;365(8):725-733.

2. Porter DL, et al. J Cancer. 2011;2:331-332.

3. Kalos M, et al. Sci Transl Med. 2011;3:95ra73.

CD19-CARS in acute lymphoblastic leukemia Constructs and patients

1505035271

Tolerancia

Center Vector1 ScFv* Coest2 N

Philadephia CH

Children L FMC63 4-1BB 53

NCI Children R FMC63 CD28 20

MSKCC Adult R SJ25C1 CD28 46

FHCRC Adult L FMC63 4-1BB 29

UPenn Adult R FMC63 4-1BB 12

1. L: Lentivirus; R: Retrovirus 2. Coest: Coestimulatory domain

Park, JH, Geyer, MB, Brentjens, RJ, Blood. 2016;127(26): 3312-3320


CD19-CARS in acute lymphoblastic leukemia Patients

1505035271

Tolerancia


• All patients heavily pretreated, most of them with previous allogeneic BMT

• Most of them with overt ALL

• Many with Ph1 positive ALL

CD19-CARS in acute lymphoblastic leukemia Conditioning and response 1505035271

Tolerancia

Center Lymphodepletion T- Dose

X 106/Kg

CR %

UMRD If CR

LFS (m)

Philadephia CH

Children Free 1-17 94% 90% 45% (12)

NCI Children Cy-Flu1 1 vs 3 70% 85% 79% (5)

MSKCC Adult Cy or Cy 1 Flu2 1 vs 3 82% 83% -- ***

FHCRC Adult Cy or Cy 1 Flu 0.2 , 2 , 20 92%* -- --

UPenn Adult Free 6.5-8,45 61%** 100% ---

1. Cy 900 mg/m2 x1 + Flu 25 mg/m2 2. Cy 60 mg/kg x1 + Flu 25 mg/ m2 x3 d


*10/12 (Cy); 14/14 Cy-Flu

** 8/9

*** OS: 60%

CD19-CARS in acute lymphoblastic leukemia Efficacy

1505035271

Tolerancia


• It depends of the persistence of CARTs – Coestimulator 4-IBB appears superior – Previous deeper lymphodepletion appears better

• Detection by flow cytometry or qPCR • Peak : 10 -15 days • Duration: 68-181 days • Escape mechanisms:

– CTL anti CARTs – CD19 negative relapses

CD19-CARS in acute lymphoblastic leukemia Toxicity

1505035271

Tolerancia

Center CRS1

CRS 3-4 Treatment Neurotox Severe neurotox2

Philadephia CH

Children 90% Tocilizumab + Corticoids

52%

NCI Children 75% 30% * Tocilizumab +/- Corticoids

30%

MSKCC Adult 24% NR 28%

FHCRC Adult 26%** NR 48%

UPenn Adult 91%*** NR NR

1. Cytokine releasing syndrome 2. Encephalopathy: delirium, confusion


*1 fatal

** 2 fatals

*** 3 fatals


1505035271

Tolerancia


• Cytokine releasing syndrome – Elevations of proinflammatory cytokines and T-cell

activation and expansion

– Hours-days after infusion

– Fevers, myalgias,malaise.

– In more severe cases, a capillary leak syndrome

• hypoxia, hypotension, and occasionally renal dysfunction and DIC

– Related to disease burden and T dose

– Treatment: • Anti-IL6: Tocilizumab plus glucocorticoids • Anti-TNFα • Supportive


1505035271


• Neurotoxicity – No clear correlation with CART number in spinal fluid

– No correlation with disease burden

– Treatment:

• Glucocorticoids

• Supportive





nodo, TKIs Vacunas

Imatinib Nilotinib Dasatinib

Hypogammaglobulinemia (late CP, early CP, GIST)

Hampers proliferation and function of CD8+ T-lymphocytes through inhibition of T-cell receptor signaling

Blockade of early signal transduction events in T-cells Inhibits the activation and

proliferation of normal T-lymphocytes in vitro

Suppression of T-cell function (Lck-mediated)

Impairs the induction of specific cytotoxic T-cells

NK expansion

Suppression of NK cytotoxicity Induces CD34+ cells to produce DCs

Impaired capacity of dendritic cells to elicit primary T-cell responses

Having a large granular lymphocytosis while on dasatinib has been associated with better response

Ameliorates GVHD in CML BMT patients

Low incidence of infections

Steegmann et al. Haematologica. 2003;88(7):762-768.

Cwynarski et al. Leukemia. 2004;18(8):1332-1339.

Mohty et al. Blood. 2004; 103(12):4666-8.

Appel et al. Stem Cells. 2005;23(8):1082-1088.

Appel et al. Clin Cancer Res. 2005;11(5):1928-1940.

Olivieri A, et al. Blood 2009;114:709-718.

Chen et al. J Cell Mol Med. 2008;12(5B):2107-18.

Blake et al. Clin Immunol. 2008;127(3):330-9.

Hantschelet al PNAS. 2007; 104(33):13283-13288.

Mustjoki et al. Blood (ASH Abstracts), 2007;110: 2938.

Weichsel et al. Clin.Cancer Res. 2008;14(8):2484-2491.

Todos los inhibidores bcr-abl tienen potencial inmunosupresor








NK expansion








Mohty et al. Blood. 2004; 103(12):4666-8.









Todos los inhibidores bcr-abl tienen potencial inmunosupresor


En 2003 describimos por primera vez un efecto inmunológico de un ITK: Hipogammaglobulinemia

Especulábamos que este efecto era debido a la inhibición del c-abl,

un gen que es importamte en la linfopoyesis

Fue confirmado por otros autores en 1ª linea y en GIST








NK expansion








Mohty et al. Blood. 2004; 103(12):4666-8.









Y Dasatinib tenía un perfil in vitro que auguraba inmunosupresión

En 2009, un grupo cooperativo liderado por Porkka describe por vez primera un efecto inmunomodulador positivo de un ITK.

Describimos 22 pacientes con una expansión LGL

( 15 CD8, 7 NK) monoclonal.

Asociada a:

• Respuestas profundas, incluso en LALPh1+

• Colitis, derrame pleural, reactivación CMV

Mustjoki, S., M. Et al " Leukemia 23(8): 1398-1405.

Cinasas inhibidas por dasatinib

– Src (Fgr, Fyn, Src, Yes, Blk, Hck, Lck, Lyn)

– Tec (Bmx, Btk, Itk, Tec, Txk)

– Syk (Syk and Zap-70)

– Gck

• Varias son importantes en el sistema inmune – Lck, Fyn, Itk , en señalización de células T

– Lyn, Syk, and Btk en señalización de células B

– Las vias activadas por Gck participan en la modulación de la adhesión celular, migración celular, y en respuestas inmunes celulares.

Kreutzman, A. Thesis dissertation Helsinki University, 2013

La interacción TCR/CD28 induce señales a través de la activacion

de varias cinasas,

Incluyendo Lck, Kyn, Fyn, que son inhibidas por dasatinib

Intlekofer, A. M. and C. B. Thompson (2013) J Leukoc Biol 94(1): 25-39.

El dasatinib aumenta mecanismos inmunes que pueden conducir a un efecto antileucémico

• Mejorando la función efectora

• Reversibilizando la Anergia

• Apagando la inmunosupresión

Mejorando la función efectora

• Dasatinib

1. Schiffer et al. Blood 2010, 116: abs 358

2. 2. Schiffer CA, et al. J Clin Oncol. 2010;28(15s): abs 6553

3. Porkka K, Khoury HJ, Paquette RL, Matloub Y, Sinha R, Cortes JE:, Cancer 2010, 116:377-386

4. Mustjoki S, et al…….. Porkka K: Leukemia 2009, 23:1398-1405

5. Kim DH, et al ……., Lipton JH: Haematologica 2009, 94:135-139

6. Colom, B., Kreutzman, A. García-Guiterrez, V et al. ASH 2013


• Dasatinib

– Induce linfocitosis1,2








• Dasatinib


– Induce linfocitosis clonal LGL3,4








• Dasatinib



– Ambas se asocian a:

• Efectos secundarios4,5

• Mejor respuestas4,5








• Dasatinib



– Ambas se asocian a:

• Efectos secundarios4,5

• Mejor respuestas4,5

– Fenotipo T/NK activado6







Linfocitosis inducida por Dasatinib

• Posible correlación con efectos adversos “autoinmunes” como derrames pleurales1

• La linfocitosis se asociaba a mejores respuestas 2, 3

• Dos tipos de linfocitosis

– Inmediata, reversible4

– Mantenida3



3. Kim DH, et allL Haematologica 2009, 94:135-139

4. Mustjoki, S., K (2013). Leukemia 27(4): 914-924.

Fisiopatologia de la LGL con dasatinib

Clonalidad al diagnóstico, oculta

Dasatinib

Expansión clonal

LGL

Inmunidad anti leucémica

Imatinib

Persistencia clonal Inmunidad

Anti-CMV





nodo, TKIs Vacunas

• PD1 is more broadly expressed than CTLA4: it is

induced on activated cells.

– T-cells

– B-cells

– NK cells

– NKT cells

– DCs

– Mϕ

• PDL1. Constitutively expressed on HCs ( DCs,

Mast cells, Mϕ, B-cells, T-cells), endothelial and

epithelial cells

Tolerancia

PD1 / PDL1

Intlekofer, A. M. and C. B. Thompson (2013) J Leukoc Biol 94(1): 25-39

Pardoll DM. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer 2012 Apr; 12(4): 252-264.

.

Intlekofer, A. M. and C. B. Thompson (2013) J Leukoc Biol 94(1): 25-39.

Antigen Presenting Cell T-cell

PDL1/PDL2 ?

PDL1/PDL2 PD1

PDL1 CD80

B7-1 (CD80) CTLA4

B7-2 (CD86) CD28

B7RP1 ICOS

B7-H3 ?

B7-H4 ?

HVEM BTLA

Ligand–receptor interactions between T cells and antigen-presenting cells

Antigen Presenting Cell T-cell

MHC I o II KIR

MHC I o II TCR

MHC I o II LAG3

CD137L CD137

OX40L OX40

CD70 CD27

CD40 CD40L

GAL9 TIM3



.

Papel de la vía PD-1 en suprimir la inmunidad anti-tumoral

PD-L1

PD-1

PD-1

PD-L2

T cell

MHC T-cell

receptor

IFNγR

El Linfocito T reconoce la célula tumoral por la interacción TCR/antígeno/CMH , libera IFNγ e incrementa la expresión de

PD-L1/2 en el tumor

1Mumprecht S, et al; Blood 2009;114(8):1528-36. 2Christiansson L, et al. Plos One 2013;V8:1 (e55818).


PD-L1

PD-1

PD-1

PD-L2

T cell

MHC T-cell

receptor

IFNγR


PD-L1/2 en el tumor



PD-L1

PD-1

PD-1

PD-L2

T cell NFκB

Other

PI3K

MHC T-cell

receptor

IFNγR


PD-L1/2 en el tumor



PD-L1

PD-1

PD-1

PD-L2

T cell NFκB

Other

PI3K

MHC T-cell

receptor

IFNγ

IFNγR


PD-L1/2 en el tumor



PD-L1

PD-1

PD-1

PD-L2

T cell NFκB

Other

PI3K

MHC T-cell

receptor

IFNγ

IFNγR


PD-L1/2 en el tumor



PD-L1

PD-1

PD-1

PD-L2

T cell NFκB

Other

PI3K

MHC T-cell

receptor

IFNγ

IFNγR


PD-L1/2 en el tumor



PD-L1

PD-1

PD-1

PD-L2

T cell NFκB

Other

PI3K

MHC T-cell

receptor

IFNγ

IFNγR

Shp-2


PD-L1/2 en el tumor



PD-L1

PD-1

PD-1

PD-L2

MHC T-cell

receptor

IFNγ

IFNγR


PD-L1/2 en el tumor



PD-L1

PD-1

PD-1

PD-L2

MHC T-cell

receptor

IFNγ

IFNγR


PD-L1/2 en el tumor



PD-L1

PD-1

PD-1

PD-L2

T cell

MHC T-cell

receptor

IFNγ

IFNγR


PD-L1/2 en el tumor



PD-L1

PD-1

PD-1

PD-L2

T cell

MHC T-cell

receptor

IFNγ

IFNγR


PD-L1/2 en el tumor



PD-L1

PD-1

PD-1

PD-L2

T cell

MHC T-cell

receptor

IFNγR


PD-L1/2 en el tumor



PD-L1

PD-1

PD-1

PD-L2

T cell

MHC T-cell

receptor

IFNγR


PD-L1/2 en el tumor


• Physiological function

– PD1 expression is induced when T cells become activated

– PDL1 induced with IFN i and II and TNFα

– When engaged with ligand:

• PD1 inhibits kinases that are involved in T cell activation

– It limits the activity of T cells when infection occurs and limits

autoimmunity

• inhibits the TCR ‘stop signal’, modifying the duration of:

– T cell-APC or T cell–target cell contact

• Augments Tregs proliferation

• TH1 cells produce IFN gamma

PD1 / PDL1

Tolerancia



.

PD1 ligands in tumors, and PD1 in TILS

• Mostly PDL-1

– Commonly upregulated

in B-cell lymphomas1

– Also in myeloid

infiltrating cells

– Prognostic value

• Also PDL-2

– Upregulated in B-cell

lymphomas2

Tolerancia

1.Primary mediastinal B cell lymphoma, NS Hodgkin’s disease, primary CNS lymphoma, primary testicular lymphoma

2.Primary mediastinal B cell lymphoma, follicular cell B cell lymphoma and Hodgkin’s disease

PD1 expressed in

High % of TIL

Treg PD1+



Chapuy, Roemer Blood 2016 127; 869-81

.

Overexpression of PDL-1 in NS-Hodgkin L

Tolerancia

9p24.1 amplification increases PD-1 ligand (PD-L1 and PD-L2)

(EBV) also increases the expression of PDL-1 in EBV-positive Hodgkin’slymphomas.

Green, M. R....... Shipp, MA. Blood. 2010;116(17):3268-3277

PD-L1 expression in cHL

• Innate resistance

– Glioblastoma, through PTEN▼

– ALK+ lymphoma, through STAT3

• Adaptive resistance

– Upregulation by IFN gamma

Upregulation of PD1L by tumour cells

Tolerancia



.

Nivolumab in Patients (Pts) With Relapsed or Refractory Classical Hodgkin Lymphoma (R/R cHL)

Tolerancia

• Fully human immunoglobulin G4 Mab anti- PD-1.

• 23 patients ( 22 NS-HL) – 5 lines of prior therapies (2-15)

– 18 (78%) prior autotransplant

– 18 (78%) prior brentuximab vedotin

Ansell SM…Armand, P. N Engl J Med. 2015 January 22; 372(4): 311–319. doi:10.1056/NEJMoa1411087.

cHL (n = 23) 76 Weeks

Overall response, n (%)

20 (87) ( 5 CR; 15 PR)

24-week progression-free survival, %

87%

Duration of response, median (range)

NR (18–82+)


Tolerancia


Adverse Event cHL (n = 23) Any Grade,

n (%) Resolved, %

Skin* 5 (22) 100 Diarrhea or colitis 4 (17) 100 Hyperthyroidism 4 (17) 75 Hepatic 2 (9) 100 Pneumonitis 1 (4) 100 Hypersensitivity/infusion reaction

2 (9) 100

* Rash, pruritus > hypopigmentation


Tolerancia


• Drug-related grade 3 adverse events in 5 patients ( 22% ): – myelodysplastic syndrome

– pancreatitis,

– increased lipase level

– pneumonitis

– stomatitis

– colitis

– gastrointestinal inflammation

– thrombocytopenia,

– Lymphopenia

– leukopenia.

• SAEs – grade 3 pancreatitis,

– grade 3 myelodysplastic syndrome

– grade 2 lymph-node pain)

59

Retreatment With Nivolumab

Pretreatment 6 weeks posttreatment Progression when therapy stopped

6 weeks post-second course of therapy

Cortesía

Dra. A. Sureda

Conclusions

• With longer follow-up, treatment with nivolumab in patients

with cHL indicated:

– Consistent and manageable adverse event profile

– Both CRs and PRs were durable

– In the one patient that was retreated post-progression, a second

response was achieved

• Long-term therapy (up to 2 yr) appears feasible and is

associated with durable responses, and encouraging PFS and OS

• These data supported CHECKMATE 205 a larger, ongoing phase

2 study.

60

CheckMate 205: Study Design, Cohort B

• Registrational phase 2 study conducted in Europe and North America

Primary endpoint •ORR assessed by IRRCa

Secondary and other endpoints •IRRC-assessed DOR for complete and partial remission

•Investigator-assessed ORR and DOR

•IRRC-assessed PFS •OS •Safety •QoL •Biomarkers

aPer the 2007 International Working Group (IWG) criteria. IRRC = independent radiologic review committee

Minimum follow-up: 6 months

Single-arm Nivolumab 3 mg/kg

(every 2 weeks) Treatment until

disease progression or unacceptable toxicity

Prior ASCT

Brentuximab vedotin

Relapsed/refractory cHL

Inclusion criteria

• Patients could elect to discontinue nivolumab and proceed to allogeneic

hematopoietic stem cell transplantation

Engert, A et al EHA 2016

Response Rates

IRRC

(N = 80)

Investigator

(N = 80)

Objective response rate, n

(%)

95% CI

53 (66)

55–76

58 (73)

61–82

Best overall response, n

(%)

Complete remission

Partial remission

Stable disease

Progressive disease

Unable to determine

7 (9)

46 (58)

18 (23)

6 (8)

3 (4)

22 (28)

36 (45)

18 (23)

3 (4)

1 (1)

Patients with no prior

response to most recent

brentuximab vedotin

treatment

IRRC

(N = 43)

Investigator

(N = 43)

Objective response rate, n

(%) 31 (72) 35 (81)

CheckMate 205B

Engert, A et al EHA 2016

Duration Response Rates

CheckMate 205B

Timmerman , J et al ASH2016

Umbral de actividad de distintas inmunoterapias 1505035271

Tolerancia

Sharma, P & Kranz, DM. F1000Research 2016, 5(F1000 Faculty Rev):2344 Last updated: 19 SEP 2016

Agradecimientos

Helsinki University Central Hospital, Finland

• Hematology Research Unit

– Dr. Satu Mustjoki

– Prof. Kimmo Porkka

Hospital de la Princesa Madrid

• Department of Immunology

– Dr. Cecilia Muñoz Calleja

– Dr.Beatriz Colom Fernandez

– Dr. A. Cuesta

• Department of Hematology

– Victoriya Vaitsekhovich

Anna Kreutzman

GELMC

Dr. LF Casado

Dr. V. García-Gutiérrez

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Juan Luis Steegmann Olmedillas - doctaforum.com · 19.09.2016 · Definición •Cualquier forma de terapia contra el cáncer que utilice o module por cualquier medio las moléculas