judul n LEMBAR PENGESASHAN - repository.unair.ac.idrepository.unair.ac.id/32128/1/ABSTRAK.pdf · GIGI TIKUS WISTAR DISERTASI Untuk Memperoleh Gelar Doktor Dalam Program Studi Ilmu

DISERTASI

PATOGENESIS MOLEKULAR RESORBSI TULANG ALVEOLARIS PADA PERIODONTITIS APIKALIS AKIBAT INDUKSI LPS DALAM SALURAN AKAR

GIGI TIKUS WISTAR

DIAN AGUSTIN WAHJUNINGRUM

PROGRAM PASCASARJANA UNIVERSITAS AIRLANGGA

SURABAYA 2011

ADLN - Perpustakaan Universitas Airlangga

Disertasi PATOGENESIS MOLEKULAR RESORBSI TULANG ... DIAN AGUSTIN WAHJUNINGRUM

PATOGENESIS MOLEKULAR RESORBSI TULANG ALVEOLARIS PADA PERIODONTITIS APIKALIS

AKIBAT INDUKSI LPS DALAM SALURAN AKAR GIGI TIKUS WISTAR

DISERTASI

Untuk Memperoleh Gelar Doktor

Dalam Program Studi Ilmu Kedokteran

Pada Program Pascasarjana Universitas Airlangga

Dan Dipertahankan di hadapan

Panitia Ujian Doktor Terbuka

Pada hari: Senin

Tanggal 26 September 2011

Pukul 10.00 WIB

Oleh:

DIAN AGUSTIN WAHJUNINGRUM

NIM 090810073D

PROGRAM PASCASARJANA UNIVERSITAS AIRLANGGA

SURABAYA



LEMBAR PENGESAHAN Disertasi ini Telah Disetujui

PadaTanggal 12 Mei 2012

OLEH:

PROMOTOR

Prof. Dr. Kuntaman dr, MS, SpMK NIP 19510707 19790 3 1 003

Ko-Promotor I Ko-Promotor II

Prof. Dr. H. Latief Mooduto drg., MS.,SpKG(K) Dr. I Ketut Sudiana drs.,Msi

NIP 19520907 19780 3 1 001 NIP 19550705 19800 3 1 005

MENYETUJUI

Ketua Program Studi Ilmu Kedokteran

Program Pascasarjana Universitas Airlangga

Prof.Dr. Teddy Ontoseno dr., SpA(K).,SpJK.,AKK

NIP 19501216 197703 1 002



Promotor : Prof. Dr. Kuntaman, dr., MS.,SpMK

Ko-Promotor I :Prof. Dr H. Latief Mooduto., MS.,SpKG(K)

Ko-Promotor II : Dr I Ketut Sudiana, drs.,MSi



Disertasi ini telah diuji pada Ujian Doktor Tahap I (Tertutup)

Pada Tanggal 26 Agustus 2011

PANITIA PENGUJI DISERTASI

Ketua : Prof. H. Kuntoro, dr.,MPH.,Dr PH

Anggota :Prof. Dr. Kuntaman, dr., MS.,SpMK

Prof. Dr H. Latief Mooduto., MS.,SpKG(K)

Dr I Ketut Sudiana, drs.,MSi

Prof.Dr. Aulanni`am, drh.,DES

Dr Retno Pudji Rahayu, drg., MKes

Dr Retno Indrawati, drg., MSi

Ditetapkan dengan Surat keputusan Rektor Universitas Airlangga

Nomor : 2033/H3/KR/2011 Tanggal : 12 September 2011



v

UCAPAN TERIMA KASIH

Saya panjatkan puji syukur atas berkat dan kasihNya sehingga disertasi ini dapat diselesaikan.

Disertasi ini dapat selesai berkat dorongan, bimbingan, arahan, saran dan koreksi dari Tim Promotor. Dengan segala kerendahan hati perkenankanlah saya menghaturkan terimakasih yang tulus serta penghargaan yang setinggi-tingginya kepada yang terhormat:

Prof.Dr Kuntaman dr.,MS.,SpMK sebagai Promotor yang telah memberikan perhatian dan dukungannya serta dengan kesabaran beliau membimbing sehingga disertasi ini dapat saya selesaikan. Saya ucapkan terimakasih yang tidak terhingga.

Prof. Dr H. Latief Mooduto drg., MS., SpKG(K) sebagai Ko-Promotor I yang telah memberikan bimbingan yang besar dan semangat untuk menyelesaikan disertasi ini. Berkat dukungan beliau disertasi ini bisa selesai tepat waktu. Kepada beliau saya ucapkan terimakasih yang sedalam-dalamnya dan setinggi-tingginya.

Dr I Ketut Sudiana drs.,MSi sebagai Ko-Promotor II yang telah banyak memberikan masukan penting terutama kemampuan beliau di bidang imunologi sangat menunjang isi disertasi ini. Kepada beliau saya ucapkan terimakasih yang sedalam-dalamnya dan setinggi-tingginya.

Dengan selesainya disertasi ini perkenankanlah saya juga mengucapkan terimakasih yang sebesar-besarnya kepada yang terhormat:

Pemerintah Republik Indonesia, dalam hal ini Menteri pendidikan Nasional melalui Tim Managemen Program Doktor yang telah memberikan bantuan BPPS (Beasiswa Pendidikan Program Pascasarjana)

Prof. Dr Fasichul Lisan, Apt, selaku Rektor Universitas Airlangga atas kesempatan dan fasilitas yang diberikan kepada saya untuk mengikuti dan menyelesaikan pendidikan Program Doktor pada Program Pascasarjana Universitas Airlangga.

Prof. Dr. Hj. Sri Hajati, SH., MS., selaku Direktur Program Pascasarjana beserta Para Pimpinan dan staf program Pascasarjana Universitas Airlangga atas kesempatan dan fasilitas yang diberikan kepada saya.

Prof. Dr Teddy Ontoseno dr.,SpA(K).,SpJP.,AKK .selaku Ketua Program Studi Ilmu Kedokteran Program Pascasarjana Universitas Airlangga dan Prof. Dr Harjanto JM, dr., AIFM selaku mantan Ketua Program Doktor Ilmu Kedokteran Program Pascasarjana Universitas Airlangga.

Dekan Fakultas Kedokteran Gigi Universitas Airlangga, Prof.Dr. R.M. Coen Pramono D, drg.,SU.,SpBM(K) dan mantan Dekan Fakultas Kedokteran Gigi Universitas Airlangga, Prof. Dr Ruslan Effendy, drg., MS., SpKG(K) yang telah memberikan kesempatan kepada saya untuk



vi

mengikuti pendidikan Doktor pada Program Pascasarjana Universitas Airlangga. beserta Para Wakil Dekan dan seluruh staf dosen Fakultas Kedokteran Gigi Universitas Airlangga atas kesempatan dan dukungan yang diberikan kepada saya.

Kepada seluruh dosen program Pascasarjana yang telah membuka wawasan berpikir ilmiah saya ucapkan terimakasih.

Kepada para konsultan selama pendidikan program Doktor Program Pascasarjana Universitas Airlangga yaitu Dr Haryono Utomo drg., Sp Ort, Dr. Windhu Purnomo, dr.,MS, Galih Sampoerna drg.,MKes.,SpKG yang telah memberikan bimbingan dan arahan serta semangat untuk menyelesaikan disertasi ini.

Seluruh Tim Penguji yang telah memberikan masukan, saran dan perbaikan sehingga disertasi ini selesai.

Prof. Dr. Aulani’am, drh., DES. Kepala Laboratorium Biokimia MIPA Universitas Brawijaya beserta staf yang telah membantu hingga proses penelitian dapat berjalan dengan lancar.

Teman-teman sekelas peserta pendidikan Program Doktor Bidang Studi Ilmu Kedokteran Program Pascasarjana Universitas Airlangga angkatan 2008, yang saling menemani, memotivasi, mengingatkan dan memberi masukan yang pada akhirnya memberikan nilai tambah dalam rangkaian penyusunan disertasi yang saya capai ini. Untuk itu tanpa mengurangi rasa penghargaan karena tidak mungkin menyebutkan satu persatu, saya menyampaikan ungkapan terimakasih atas segala keakraban dan kekompakan yang terjalin selama ini.

Tak lupa teman sejawat di Departemen Ilmu Konservasi Gigi Universitas Airlangga yang senantiasa mendukung saya dalam menempuh pendidikan Doktor:

M Rulianto, drg., MS.,SpKG(K) selaku Ketua Departemen Ilmu Konservasi Gigi yang senantiasa memberi semangat dalam menyelesaikan disertasi ini. Prof. Dr Adioro Soetojo drg.,MS.,SpKG(K) selaku mantan ketua Departemen Konservasi Gigi yang memberikan ijin kepada saya untuk menempuh pendidikan Doktor. Seluruh staf Departemen Konservasi Gigi, yang selama ini memberikan semangat dan bersedia menggantikan tugas saya sebagai staf dosen di Departemen Konservasi Gigi. Kepada Ketut Suardita drg.,PhD.,SpKG; Setyabudi, drg.,MARS.,SpKG.; Eric P Prasetyo drg.,SpKG, Galih Sampoerna drg., MKes., SpKG, Widya Saraswati drg., MKes, Febriastuti Cahyani drg., SpKG, Devi Eka Juniarti drg., SpKG saya ucapkan terimakasih, senantiasa membuat saya kangen untuk kembali ke bagian.

Pada kesempatan ini teristimewa saya juga ingin menyampaikan rasa hormat dan kasih sayang kepada: Orangtua saya ayahanda Kusuma Prasetyo Ir (Alm) dan ibunda Enny Soenarti (Alm) yang telah mengasuh, mendidik, memelihara serta memberi tauladan yang baik, dengan penuh pengertian senantiasa mendukung saya menjalani hidup dan pendidikan. Sejak saya kecil beliau menanamkan pentingnya pendidikan menjadikan semangat dalam menyelesaikan disertasi ini. Satu hal yang tidak bisa saya lupakan saat beliau sangat gembira setiap kali berdiskusi mengenai sekolah saya. Sayang beliau tidak sempat



vii

melihat saya menyelesaikan disertasi ini. Saya yakin beliau pasti senang saya dapat menyelesaikan disertasi ini

Ucapan terimakasih yang tak terhingga secara khusus saya sampaikan kepada suami tercinta, Justiawan ST yang dengan ketulusan hati mengijinkan saya menempuh pendidikan Doktor. Pengorbanan dan dukungannya senantiasa saya rasakan dalam menyelesaikan disertasi ini. Berusaha untuk memahami kondisi saya yang terkadang mendapatkan gangguan dalam menjalankan tugas dan kewajiban saya sebagai istri dan ibu dari anaknya. Tak lupa buat jagoan kecilku Novaldy Wahjudianto, yang selalu memberi spirit dan senantiasa membuat saya tersenyum manakala saya menemukan kendala dalam menyelesaikan disertasi ini.

Saudara-saudara tercinta, Iriani Pantjanina; Indriati Paskarini SH.,MKes; Margo Sapto Winarko SE.,MARS; Widjajanti Julia SH (Alm); Suryo Sapto Husodo beserta saudara ipar saya Laksamana Pertama Dicky Yunianto; Kolonel Laut Ir Fitri Hadi S, MAP; Helena Maniboey dr; Christin Hutapea.

Akhirnya saya sampaikan terimakasih dan mohon maaf sebesar-besarnya kepada semua pihak yang belum sempat saya sebutkan satu persatu baik secara langsung maupun tidak langsung telah ikut membantu baik dalam penyelesaian penelitian maupun diisertasi ini.



viii

RINGKASAN

Patogenesis Molekular Resorbsi Tulang Alveolaris pada Periodontitis Apikalis akibat induksi LPS dalam Saluran Akar Gigi Tikus Wistar

Dian Agustin Wahjuningrum

Kerusakan gigi dapat bersifat reversibel maupun irreversibel tergantung dari kemampuan pulpa untuk memperbaiki diri. Kerusakan yang meluas akan berlanjut pada daerah periapikal gigi yang akhirnya melibatkan jaringan periodontal. Keradangan pulpa yang bersifat reversibel, pada umumnya penghilangan jejas cukup untuk mengembalikan keadaan pulpa namun pada inflamasi yang bersifat irreversibel dan yang mengakibatkan kerusakan jaringan periapikal diperlukan perawatan saluran akar gigi. Salah satu tujuan utama dari perawatan saluran akar gigi adalah untuk menghilangkan bakteri dan produk-produknya. Paradigma fokal infeksi menjadi landasan.

Kerusakan periapikal memegang peranan terhadap keberhasilan dan kegagalan perawatan endodontik dan sampai sekarang mekanisme kerusakan periapikal masih menjadi perdebatan (Cohen et al, 2002; Nair, 2004). Berbagai usaha telah dilakukan untuk meningkatkan keberhasilan perawatan saluran akar gigi namun masih belum memberikan hasil seperti yang diharapkan. Walaupun telah dilakukan perawatan saluran akar dengan baik, masih terdapat kegagalan perawatan saluran akar yang ditandai dengan adanya resorbsi periapikal yang tetap atau berkelanjutan (Nair, 2004).

Rancangan yang digunakan adalah Rancangan Acak Lengkap untuk mengetahui efek perlakuan dan tanpa perlakuan pada unit eksperimen dan kontrol. Penelitian menggunakan Rat Wistar jantan berumur 8-12 minggu. Tujuan umum penelitian adalah menjelaskan Patogenesis molekular resorbsi tulang alveolaris pada Periodontitis Apikalis akibat induksi LPS dalam saluran akar gigi tikus Wistar. Tujuan umum penelitian adalah menjelaskan mekanisme patogenesis molekular resorbsi tulang alveolaris pada periodontitis apikalis akibat induksi LPS dalam saluran akar gigi tikus Wistar. Hipotesis penelitian ini adalah induksi LPS meningkatkan ekspresi komponen inflamasi TLR4 lebih tinggi dari TLR2., meningkatkan kadar sitokin TNFα, IL-1, MMP8 dan TGF-β1 serta ada kaitan antara TLR2, TLR4, NFkB, TNFα, TGFβ, IL-1 dan MMP8 pada kerusakan jaringan periapikal akibat induksi LPS dalam saluran akar gigi. Manfaat teoritis adalah hasil penelitian ini diharapkan dapat memberi penjelasan perubahan ekspresi molekuler jaringan periapikal akibat induksi LPS dalam saluran akar gigi terhadap resorbsi tulang alveolaris pada periodontitis apikalis. Manfaat praktis dengan diketahuinya mekanisme patogenesis molekular resorbsi tulang alveolaris pada Periodontitis Apikalis akibat induksi LPS dalam saluran akar gigi maka hal tersebut memberikan sumbangan ilmiah baru di bidang Endodontik.



ix

Sampel dalam penelitian ini dibagi tiga kelompok, satu kelompok kontrol, satu kelompok perlakuan induksi LPS serta satu kelompok perlakuan dengan pelarut LPS. Pemberian induksi LPS melalui intrapulpa pada hewan coba yang terlebih dahulu di anestesi dengan ketamin 80mg/kg BB intraperitoneal. Reseksi maksila beserta gigi untuk persiapan pemeriksaan ligamen periodontal apikal. Pemeriksaan imunohistokimia dengan monoklonal antibodi spesifik terhadap TLR2, TLR4,NFkB, IL-1,TNFα, TGFβ1 dan MMP8. Hasil analisis statistik menunjukkan ekspresi TLR2 ada perbedaan bermakna antara kelompok perlakuan dengan kelompok kontrol dimana p=0,000* (p

x

SUMMARY

Molecular Phatogenesis of Alveolar Bone Resorption with Apical Periodontitis Induced by Pg LPS of Root Canal Rat Wistar


Tooth damage can be reversible and irreversible depending on the pulp ability to recover. Extensive damage can continue to the periapical region which involves periodontal tissues. On reversible pulp inflammation, generally causative removal is adequate to recover the pulp condition, while on irreversible inflammation with periapical tissue damage need root canal treatment. One of the main goals of root canal treatment is to eliminate bacteria and its products. In this case, focal infection paradigm becomes the base.

Periapical damage has the role to the success and failure of endodontic treatment and until now, the mechanism of periapical damage is still debatable (Cohen et al, 2002; Nair, 2004). Many attempts have been held to increase the success of root canal treatment but the result is still unfavorable. Although adequate root canal treatment has been performed, there are root canal treatment failures, detectable through persistent and continuing periapicalresorbtion (Nair, 2004). This experiment use complete random design to find the effect of treatment and no treatment on experiment and control unit. Male Wistar rats aged 8-12 weeks were used.

The main purpose of this research was to explain the alveolar bone molecular pathogenesis of apical periodontitis caused by LPS induction inside root canal. The hypothesis of this research was LPS induction increases the expression of TLR4 inflammation component higher than TLR2, increases cytokine level of TNFα, IL-1, MMP8 andTGF-β1, and there is relationship betweenTLR2, TLR4, NFkB, TNFα,TGFβ, IL-1 and MMP8on periapical tissue damage caused by LPS induction inside root canal.

Theoretical benefit of this research was to give explanation on changes of periapical tissue molecular expression caused by LPS induction inside root canal on alveolar bone resorption on apical periodontitis. The practical benefit of this research was to give scientific contribution in endodontics. Samples in this research was divided into three groups, one control group, one LPS induction group, and one with LPS solvent group. Intra-pulpal LPS induction on samples were done after anesthesia with ketamine 80mg/kg BB intra-peritoneal. Mandibular resection with teeth was done to examine the apical periodontal ligament. Immunohistochemistry was done using specific polyclonal antibody against TLR2, TLR4, NFkB, IL-1, TNFα, TGFβ1 and MMP8.

Statistical analysis showed TLR2 expression has significant difference between treatment and control group withp=0,000* (p

xi

TLR4 expression has significant difference between treatment and control group with p=0,000* (p

xii

ABSTRACT

Molecular Phatogenesis of Alveolar Bone Resorption with Apical Periodontitis Induced by Pg LPS of Root Canal Rat Wistar


Background : Apical Periodontitis is a group of inflammatory diseases caused by microorganism/s (mainly bacteria) infecting the root canal system. Apical Periodontitis represent a local immune response to the progression of microorganisms from the dental pulp to the apical foramen that results in bone resorption. Porphyromonas gingivalis, an important endo-periodontal pathogen, is closely associated with inflammatory alveolar bone resorption. Several component of the organism such as lipopolysaccharide have an ability to stimulate production of cytokines such as IL-1, TNFα, TGF-β1 and MMP8 that promote in both inflammatory bone destruction or remodeling. TGF-β1 has been shown to play a critical role in anti-inflamation. MMP8 has been shown to play a critical role in pro-inflamation; however, the role of TGF-β1 and MMP8 in alveolaris bone resorbtion remains unclear. Pg LPS 1435/1450 induces cell activation via a TLR4 and TLR2. In which each of these, have a different capacity signaling in either apical and marginal periodontal. Evidence exist that Toll-like receptor (TLR) signaling regulates both inflammation and bone remodeling induced NFkB activation in Apical Periodontitis remains unclear. We investigate the expression and interaction of TLR2, TLR4, NFkB, IL-1, TNFα, TGF-β1and MMP8 in Apical Periodontitis. Method : True Experimental Design on 21 male Rat Wistar were conducted. Apical Periodontitis induced by intrapulpal injection LPS on first upper molar. Rats were randomized into three groups, 7 subject each. The first group (P1) received LPS 1µg, the second group (P2) received only aquades solution, the last group (P0) served as control group. Periapical tissue samples were taken after three week for each group. Analysis of cytokines expression using immunohistochemical method. Results : The data was analysis by Anova (SPSS 13.0), Tukey HSD and Regresion. Degree of confidence 95%. The results by statistic analysis were showed expressions TLR2, TLR4, NFkB, TNFα, IL-1β, TGFβ1 and MMP8 in group P1 were significantly different between group P2 p = 0,001*(p

xiii

DAFTAR ISI

halaman

Sampul Depan Sampul Dalam i Prasyarat Gelar ii Lembar Pengesahan iii Penetapan Panitia Penguji iv Ucapan Terimakasih v Ringkasan viii Summary x Abstract xii DAFTAR ISI xiii DAFTAR TABEL xvi DAFTAR GAMBAR xviii DAFTAR LAMPIRAN xx DAFTAR SINGKATAN xxi BAB 1 PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang 1 1.2 Rumusan Masalah 8 1.3 Tujuan Penelitian 8

1.3.1 Tujuan Umum 8 1.3.2 Tujuan Khusus 9

1.4 Manfaat Penelitian 10 1.4.1 Manfaat teoritis 10 1.4.2 Manfaat praktis 10

BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Struktur Gigi 11 2.1.1 Pulpa 11 2.1.2 Sementum 12 2.2 Inflamasi 13 2.2.1 Proses ekstravasasi dan kemotaksis sel

inflamasi 13 2.2.2 Inflamasi pulpa 15 2.3 Mikroorganisma pada Pulpa dan Saluran Akar 16 2.3.1 Bakteri Gram negative anaerob

Porphyromonas 17 2.3.2 Komponen bioaktif 17 2.3.3 Respon biologis host terhadap induksi LPS 19 2.4 Periapikal 21 2.4.1 Gambaran klinis periapikal normal 21 2.4.2 Gambaran radiografis 21 2.4.3 Gambaran histologi 21

2.4.4 Host defense jaringan periapikal gigi 26 2.4.5 Interaksi jaringan periapikal gigi

dengan Porphyromonas 31 2.5 Lipopolisakarida dan Imunomodulasi Th1/Th2 32



xiv

2.5.1 Toll like receptor ( TLRs ) 34 2.6 Periodontitis Apikalis 39 2.6.1 Etiologi periodontitis apikalis 40 2.6.2 Patogenesis periodontitis apikalis 41 2.6.3 Chemokines pulpa dan periapikal 43 2.7 Jaringan Keras/tulang 48

2.7.1 Chemokines pada jaringan tulang 48 2.7.2 Osteoblast cell origin, plasticity dan fungsi 50 2.7.3 Osteoklas 52 2.7.4 Regulasi fungsi osteoklas 53

2.7.5 Interaksi osteoblas dan osteoklas : role in apical periodontitis 55

2.8 Peran Sitokin dan Transforming Growth Factor 57 2.8.1 Jalur pensinyalan TGFβ 59 2.8.2 Reseptor TGF-β1 60

2.9 Matriks Metalloproteinase 63 2.9.1 Struktur MMP 64 2.9.2 Klasifikasi dan spesifikasi substrat 65 2.9.3 Fungsi fisiologis dan patologis MMP 66 2.9.4 Aktivitas MMP 67 2.9.5 MMP8 68 2.9.6 Peran MMP8 69 BAB 3 KERANGKA KONSEPTUAL DAN HIPOTESIS 3.1 Kerangka Konseptual 71 3.2 Keterangan Bagan Kerangka Konseptual 72 3.3 Hipotesis Penelitian 73 BAB 4 METODE PENELITIAN 4.1 Rancangan Penelitian 75 4.2 Sampel, Besar Sampel dan Teknik Pengambilan

Sampel 77 4.2.1 Sampel 77 4.2.2 Besar sampel 77 4.2.3 Teknik pengambilan sampel 78 4.3 Variabel Penelitian 79 4.3.1 Variabel bebas 79 4.3.2 Variabel kendali 80 4.3.3 Variabel tergantung 80 4.3.4 Definisi operasional variabel 80 4.4 Bahan Penelitian 82 4.4.1 Hewan coba yang dikenai perlakuan 82 4.4.2 Bahan dan perlakuan 83 4.4.3 Bahan pemeriksaan laboratorium 84 4.4.4 Prosedur laboratoris 85 4.5 Instrumen Penelitian 85 4.6 Waktu dan Lokasi Penelitian 85 4.7 Kerangka Operasional Penelitian 87 4.8 Prosedur Penelitian, Pengambilan dan

Pengumpulan Data 88



xv

4.8.1 Prosedur penelitian 88 4.8.2 Pengolahan dan analisa data 89 4.9 Jadwal Penelitian 90 BAB 5 HASIL PENELITIAN DAN ANALISIS 5.1 Data Penelitian 91 5..1.1 Unit analisis dan diskripsi data berat badan dan

umur tikus 91 5.1.2 Hasil uji homogenitas berat badan tikus 92 5.1.3 Deskripsi data hasil penelitian 93 5.1.4 Uji distribusi normal data hasil penelitian 94 5.1.5 Uji beda variabel antar kelompok penelitian 96 5.1.6 Hasil pemeriksaan imunohistokimia ekspresi TLR2 96 5.1.7 Hasil pemeriksaan imunohistokimia ekspresi TLR4 98 5.1.8 Hasil pemeriksaan imunohistokimia ekspresi NFKB 100 5.1.9 Hasil pemeriksaan imunohistokimia ekspresi IL-1 102 5.1.10 Hasil pemeriksaan imunohistokimia ekspresi TNFα 105 5.1.11 Hasil pemeriksaan imunohistokimia ekspresi TGFβ1 107 5.1.12 Hasil pemeriksaan imunohistokimia ekspresi MMP8 110 BAB 6 PEMBAHASAN 6.1 Pemecahan Masalah Penelitian 114 6.2 Ekspresi TLR2-TLR4 116 6.3 Ekspresi NFkB 121 6.4 Ekspresi TGFβ1 123 6.5 Ekspresi MMP8 128 6.6 Analisis Jalur Hubungan Antar Variabel 133 6.7 Penemuan Baru 136 6.8 Implikasi Hasil 137 6.8.1 Pemanfaatan hasil penelitian 137

6.8.2 Tindak lanjut terhadap temuan 137 BAB 7 PENUTUP 7.1 Kesimpulan 139 7.2 Saran 139 Daftar Pustaka 141 Lampiran 159



Documents

judul n LEMBAR PENGESASHAN - repository.unair.ac.idrepository.unair.ac.id/32128/1/ABSTRAK.pdf · GIGI TIKUS WISTAR DISERTASI Untuk Memperoleh Gelar Doktor Dalam Program Studi Ilmu