JOURNAL READING

“LONG TERM USE OF LITHIUM AND FACTORS ASSOCIATEDWITH TREATMENT RESPONSE AMONG PATIENTS

WITH BIPOLAR DISORDER”

Pembimbing:

dr. RR Dyah Rikayanti N, Sp.KJ

Disusun Oleh :

Ifa Nur Diwani

Aisyah Nurul Sarah

KEPANITERAAN KLINIK ILMU KESEHATAN JIWA

RUMAH SAKIT UMUM DAERAH BANJAR

FAKULTAS KEDOKTERAN DAN KESEHATAN

UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH JAKARTA

2016

Penggunaan lithium jang ka panjang dan faktor yang berhubungan dengan respon

pengobatan pada pasien dengan gangguan bipolar

Ringkasan

Latar belakang : lithium telah menjadi baku emas dalam mengobati gangguan bipolar.

Dalam beberapa terakhir, penggunaan lithium tampaknya berkurang meskipun dapat

ditoleransi oleh pasien gangguan bipolar.

Subjek dan metode : penelitian ini bertujuan untuk mengevaluasi efikasi dan toleribilitas

lithium, serta untuk menentukan faktor yang berhubungan dengan respon lithium pada pasien

gangguan bipolar. Sebuah studi retrospektif telah dilakukan di sebuah rumah sakit perawatan

tersier di Malaysia, sebanyak 47 pasien dengan ganggan bipolar yang diresepkan dengan

terapi pemeliharaan lithium dalam jangka waktu Januari 2009 sampai Desember 2013.

Hasil : Dari semua karakteristik dasar diuji, hanya fitur psikotik yang dibedakan pada

kelompok lithium monoterapi dan kelompok kombinasi terapi secara signifikan (χ2 = 4,732,

p = 0,03). Bila dibandingkan dengan periode sebelum pemeliharan lithium, semua hasil

langkah-langkah tsb (misal tingkat kambuhan, proporsi waktu sakit dan durasi episode mood)

menunjukkan perbaikan yang signifikan setelah diberikan pemeliharaan dengan lithium pada

kedua kelompok perlakuan. Penghentian penggunaan lithium hanya terjadi pada lima kasus

yang memiliki efek samping. Episode mood depresi sebelum pemeliharaan dengan lithium

(OR = 0,159, p = 0,033) dan terjadi eutimik pertama setelah perawatan dengan lithium. (OR

= 1,109, p = 0,047) secara signifikan diprediksi respon lithium.

Diskusi : Lithium secara signifikan mengurangi frekuensi dan waktu kekambuhan pada

pasien dengan gangguan bipolar. Terutama pada depresi mood sebelum pemeliharaan

mnggunakan lithium dan mood eutimik pertama setelah perawatan lithium telah diidentifikasi

untuk memprediksi respon lithium secara signifikan.

Kata kunci : lithium - gangguan bipolar - respon - tingkat kambuh - dominan episode mood

depresi

PENDAHULUAN

Gangguan bipolar adalah salah satu dari lima besar penyebab kecacatan paling banyak

dikalangan remaja dan dewasa muda dan memberikan dampak besar pada aspek prestasi

akademik dan ambisi berkarir dalam kehidupan pasien (Gore et al. 2011, Laxman et al.

2008). Lithium telah menjadi baku emas dalam mengobati gangguan bipolar selama setengah

dekade (Gerson et al. 2009). Untuk profilaksis jangka panjang gangguan bipolar, lithium

telah ditemukan dapat mengurangi 2,6 kali lipat episode mood per tahun dan mengurangi

waktu sakit sebesar 2,5 kali lipat (Tondo et al. 1998). Durasi pemakaian lithium jangka

panjang dapat mengurangi kekambuhan lima kali lipat jika dibandingkan dengan penghentian

lithium (Biel et al. 2007). Fase manik umumnya kambuh dengan respon yang baik jika

menggunankan lithium, bagaimanapun, efikasi lithium pada fase depresi adalah campuran

dan kurang kuat (Geddes et al. 2004). Ketika melihat efikasi anti-bunuh diri, ditemukan

bahwa hal tersebut dapat mengurangi risiko bunuh diri sekitar 80% ketika berlangsung

selama 18 bulan pada gangguan unipolar dan gangguan bipolar tipe depresi (Baldessarini et

al. 2006).

Efek buruk menjadi perhatian utama penggunaan lithium. Efek samping yang paling

umum yang mengakibatkan penghentian lithium adalah mual, diare, poliuria, polidipsia dan

tremor (Calabrese et al. 2005). Beberapa faktor telah dilaporkan berhubungan dengan respon

yang baik penggunaan lithium, hal ini termasuk : usia yang lebih tua dari onset penyakit,

onset awal pengobatan, durasi yang singkat antar-episode selama hidup, durasi yang panjang

antar-episode setelah memulai pemakaian lithium, morbiditas yang lebih tinggi (yaitu

frekuensi dan waktu kekambuhan) sebelum pemeliharaan lithium dan masa laten yang lebih

singkat dengan pengobatan lithium (Tondo et al. 2001). Meskipun lithium memiliki sejarah

panjang dalam mengobati gangguan bipolar, beberapa tahun terakhir dilaporkan respon

penggunaan lithium pada gangguan bipolar telah menurun karena munculnya agen baru.

Faktor-faktor seperti beberapa episode depresi sebelum pemakaian lithium, stres psikososial

dan dukungan sosial yang rendah juga akan mempengaruhi respon lithium (Kulhara et Al.

1999). Pasien dengan gambaran psikotik, campuran, penyalahgunaan zat dan mereka yang

memerlukan tambahan antipsikotik juga ditemukan secara signifikan cenderung memiliki

respon yang rendah terhadap pemakaian lithium (Baldessarini & Tondo 2000). Namun

demikian, faktor-faktor seperti tingkat penerimaaan sebelum penggunaan lithium, pada

episode mood dan usia yang lebih tua dari onset penyakit telah menunjukkan hasil yang lebih

konsisten dalam memprediksi respon lithium (Tighe et al. 2011).

Respon lithium juga terkait dengan variasi genetik sebagai respon lithium yang telah

dilaporkan di seluruh etnisitas yang berbeda (Bhugra & Bhui 1999). Studi yang berhubungan

dengan one genome-wide menunjukan bahwa lithium dapat mencegah kambuhnya gejala

gangguan bipolar yang dilakukan pada individu keturunan Eropa menunjukkan bahwa respon

positif mungkin terkait dengan variasi dalam gen yang mengkode reseptor glutamat (Chen et

al 2014.; Mohamed Saini et al. 2014). Oleh karena itu, hal ini menimbulkan keraguan pada

efikasi dan tolerabilitas profilaksis lithium jangka panjang antara penduduk lokal dan juga

menimbulkan keingintahuan untuk mengetahui faktor-faktor yang dapat memprediksi respon

lithium dalam pengobatan jangka panjang pada gangguan bipolar. Oleh karena itu, penelitian

ini bertujuan untuk mengevaluasi efikasi dan tolerabilitas lithium dalam pemeliharaan jangka

panjang gangguan bipolar; serta untuk menentukan faktor yang terkait dengan respon lithium.

SUBJEK DAN METODE

Sebuah studi retrospektif dilakukan pada rumah sakit perawatan tersier di Malaysia.

Pasien dewasa yang didiagnosis dengan gangguan bipolar dan diresepkan dengan lithium

sebagai profilaksis selama minimal enam bulan dan penelitian ini berlangsung dari Januari

2009 sampai Desember 2013. Diperkirakan bahwa total minimal responden sebanyak 32

subjek yang diperlukan untuk mencapai kekuatan studi 80% dan tingkat signifikansi 0,05.

Data yang diambil termasuk usia saat ini, usia saat onset penyakit, jenis kelamin, ras, riwayat

keluarga penyakit mental, durasi pemakaian lithium, riwayat penggunaan obat sebelumnya,

durasi dan frekuensi setiap episode mood, polaritas masing-masing episode mood, interval

eutimik, frekuensi rawat inap, frekuensi upaya bunuh diri, adanya gambaran psikotik, adanya

episode campuran, adanya perubahan suasana hati dengan cepat, efek samping terkait dengan

penggunaan lithium dan kadar lithium serum yang diperoleh dari catatan medis.

Pasien dengan catatan medis tidak lengkap, dianggap non-compliant yaitu dinyatakan

dalam rekam medis atau konsentrasi serum tidak terdeteksi selama follow up, gagal follow up

setelah memulai perawatan lithium atau tanpa episode mood sebelum episode indeks di mana

lithium mulai dikeluarkan. Pasien juga dieksklusikan jika mereka diberi resep dengan obat

antiinflamasi non steroid, angiotensin-converting enzim inhibitor, diuretik dan obat lainnya

yang diketahui mempengaruhi kadar lithium selama periode follow up. Untuk pasien tanpa

episode mood sebelum pemeliharaan lithium dimulai, tidak ada perbandingan yang bisa

dibuat untuk menilai khasiat dalam mencegah kekambuhan. Oleh karena itu, pasien dengan

kondisi seperti itu juga dikeluarkan dari penelitian. Penelitian ini telah disetujui oleh Komite

Etik Penelitian dari Universitas Kebangsaan Malaysia (UKM 1.5.3.5/244/NF-012-14).

Untuk studi ukuran hasil klinis, cut-off selama enam bulan pada pemeliharaan lithium

digunakan untuk memastikan pasien yang dipilih telah stabil pada terapi pemeliharaan

lithium (Biel et al. 2007). Untuk alasan ini, frekuensi kekambuhan dan lamanya waktu

kambuh selama enam bulan pertama setelah perawatan lithium dimulai tidak

dipertimbangkan. Semua ukuran hasil klinis hanya dipertimbangkan dari bulan ketujuh dan

seterusnya dari hari remisi dari indeks episode dimana pemakaian lithium dimulai. Data

sebelum pemeliharaan lithium dikumpulkan dari awal diagnosis sampai episode mood

pertama dimana pengobatan pemeliharaan lithium dimulai. Penggunaan lithium monoterapi

hanya digunakan selama fase pemeliharaan, selain itu pasien juga diperbolehkan mengunakan

obat-obatan psikotropika seperti agen hipnotis. Sementara itu, terapi kombinasi lithium yaitu

kombinasi lithium dengan satu atau lebih obat-obatan yang mengubah mood seperti

antikonvulsan, antipsikotik dan antidepresan yang terus digunakan lebih dari enam bulan

setelah episode mood akut. Responden pada penelitian ini didefinisikan minimal 50% atau

lebih, dimana terjadi peningkatan proporsi waktu sakit yang relatif pada periode sebelum

pemeliharaan lithium. Data sebelumnya, pemeliharaan lithium dikumpulkan dari awal

diagnosis sampai episode mood dimana pengobatan pemeliharaan lithium dimulai. Data

selama pemeliharaan lithium dikumpulkan setelah pengobatan pemeliharaan lithium dimulai

sampai hari dimana lithium dihentikan atau pada akhir masa studi.

Untuk kadar lithium serum, tingkat pengukurannya hanya selama fase pemeliharaan

yang dinilai. Tingkat pengukuran selama episode mood akut dan tingkat pengukuran ketika

ada obat-obat lain atau interaksi obat yang tidak termasuk. Rata-rata tingkat pengukuran

selama fase pemeliharaan dihitung untuk setiap subyek. Untuk efek samping lithium, hal

tersebut hanya boleh ditegakkan oleh psikiater yang mengobati, untuk membedakan apakah

efek samping ini disebabkan oleh penggunaan lithium berdasarkan klasifikasi seperti

"certain", "probable", "possible" dan "unlikely" yang dipakai oleh Malaysian Adverse Drug

Reactions Advisory Commite (MADRAC 2012) formulir pelaporan efek samping.

Pengukuran hasil yang dikumpulkan dari tingkat kekambuhan, proporsi lamanya

waktu sakit, durasi setiap episode mood, tingkat rawat inap per tahun dan tingkat bunuh diri

per tahun. Tingkat kekambuhan mengacu pada rata-rata frekuensi episode manik atau

hipomanik dan episode depresi per tahun. Proporsi lamanya waktu sakit yang dimaksud

adalah persentase waktu selama episode manik atau hipomanik dan episode depresi per

tahun. Durasi episode mood didapatkan dari durasi rata-rata untuk setiap episode mood.

Tingkat rawat inap dan upaya bunuh diri diukur dari frekuensi rawat inap dan upaya bunuh

diri per tahun.

Analisis Statistik

SPSS versi 21 digunakan untuk melakukan analisis statistik. Uji Shapiro-Wilks

digunakan untuk menguji normalitas data. Analisis deskriptif digunakan untuk menganalisa

resep lithium, prevalensi efek samping, tingkat rawat inap dan tingkat upaya bunuh diri.

Untuk keseluruhan data demografi, data kategori dibandingkan menggunakan uji chi-square

atau uji Fisher; Data kontinyu adalah dibandingkan dengan menggunakan t-test atau Mann-

Whitney U-test. Dasar morbiditas dan hasil klinis selama pemeliharaan lithium dibandingkan

antara kelompok monoterapi dan kelompok kombinasi lithium menggunakan uji Mann

Whitney U. Untuk analisis berbagai hasil klinis sebelum dan selama penggunaan Lithium,

digunakan uji Wilcoxon Signed Rank. Analisis pendahuluan menggunakan uji Chi-square

untuk mengetahui hubungan antara variabel dan uji korelasi Spearman dilakukan untuk

mengidentifikasi variabel independen yang potensial untuk dimasukkan dalam model regresi

logistik. Sebuah model analisis logistik multivariat didapat dari variabel independen yang

memiliki tingkat signifikansi p <0,10. Semua uji statistik two tailed pada tingkat signifikansi

p <0,05. Derajat kepercayaannya adalah 80%.