Epigenetik pada gangguan perkembangan : ADHD dan
EndofenotipAbstrak
Heterogenitas pada gangguan atensi/ gangguan hiperaktif (ADHD)
dengan operasional interaktif-kompleks dari genetik dan faktor
lingkungan , diekspresikan dalam gejala-gejala gangguan yang
bervariasi ; keparahan, gejala komorbid, efek gen pada fenotip.
Perkembangan syaraf mempengaruhi cetakan genom untuk variasi
struktur fisiologis yang mengatur kemampuan kognitif, afektif dan
domain patofisiologi dari ADHD. Kontribusi relatif dari faktor
genetik dan lingkungan secara cepat mendukung bertambahnya
pemahaman terhadap berkembangnya kondisi tersebut, baik secara
struktural dan fungsional. Pengaruh orangtua asal tampaknya
mendukung dugaan bahwa resiko genetik untuk proses munculan pertama
penyakit sering berinteraksi dengan lingkungan sosial, contoh;
lingkungan keluarga saat bayi dan anak-anak, dugaan endofenotip
sebagai penanda dasar untuk awal penyakit bisa memudahkan deteksi
dari resiko genetik relatif hingga gangguan klinis yang kompleks.
Hubungan genetik sederhana terbukti tidak cukup dalam menjelaskan
spektrum ADHD. Pada level dasar analisis, dinilai pertimbangan
pengaturan epigenetik dari mekanisme sinyal otak, dopamin,
serotonin dan noradrenalin itu dinilai. Faktor neurotropik juga
berperan dalam neurogenesis, pertahanan, dan penjagaan fungsi dari
sistem syaraf dan berdampak terhadap predisposisi genetik ADHD,
tetapi tidak nyata, baik dalam efek yang sederhana atau akibat
langsung. Dalam konteks intervensi, studi hubungan genetik
intervensi farmakologis ADHD sudah dibuktikan bahwa asosiasinya
sesuai dengan fenotip respon obat, dibandingkan dengan diagnosis
penyakit. Meskipun masih terdapat pertentangan bukti ada atau
tidaknya hubungan genetik antara diagnosis penyakit dan gen yang
mengatur struktur dan fungsi dari neurotransmiter dan faktor
neurotropik otak (BDNF), hubungan antara gejala-profil endofenotip
dan polimorfik nukleotida tunggal tampak memuaskan.
Pendahuluan
Defisit atensi/ gangguan hiperaktif (ADHD) dibedakan oleh
beberapa aspek heterogen yang tinggi. Ini disebabkan oleh banyak
interaksi neurobiologikal dan faktor lingkungan yang dioperasikan
dalam aturan yang kompleks. Akibat interaksi multipel gen dengan
lingkungan dan antar masing-masingnya melalui mekanisme kompleks ,
misal heterogenitas genetik atau poligenetik dengan variasi fenotip
menyumbang perbedaan penanda individual dalam manifestasinya,
keparahan dan ko-morbiditas dari gejala neuropsikiatrik dan
gangguan perkembangan (1-3). Heterogenitas genetik, alel atau
lokus, adalah suatu fenomena dimana suatu fenotip tunggal atau
gangguan genetik bisa disebabkan oleh salah satu dari mutasi banyak
alel atau non-alel, secara independen, bandingkan pada pleiotropy
dengan jalan gen tunggal bisa menyebabkan ekspresi fenotip multipel
atau kekacauan [4]. Poligenitas merujuk pada efek oleh perbedaan
kontribusi gen terhadap fenotip dalam tingkah laku yang ditampilkan
dengan tanpa efek gen utama atau pengaruh dari banyak gen pada
suatu ciri bawaan, misalnya tampilan gen dalam sensitasi obat,
putus obat, metabolisme obat dan ko-morbid [5-6]. Warisan dari
kedua orangtua dalam sindrom anak hiperaktif disebutkan sebagai
bukti dari poligenitas hampir 4 dekade yang lalu. Sangat luasnya
heterogenitas pada ADHD dengan akibat etiologi yang kompleks yang
diekspresikan dalam varietas genetik, fungsi dan domain biomarker.
Heterogenitas klinis adalah akibat dari seringnya asosiasi dengan
perbedaan ko-morbid dan disregulasi pada psikososial dan dungsi
operasional. Interkasi gen-lingkungan, dasar epigenetik, bisa
merubah ekspresi latarbelakang genetik individual oleh pengukuhan
yang lainnya atau melemahkan efek gen pada fenotip dengan hubungan
partikular dalam psikopatologi .
Pennington et al, meninjau bukti dari interaksi gen-lingkungan,
dalam jalur bersebrangan, pada ADHD dan ketidakmampuan membaca (
stress diastesis dalam pembentukan dan bioekologikal terakhir ).
Mekanisme epigenetik yang berkontribusi untuk beberapa penyakit
neuropsikiatrik [10] dan sebelumnya dibandingkan stabil dan kondisi
irreversibel, tampak dinamis dan reversibel, bahkan pada perbedaan
penuh dari sel-sel syaraf [11-13].
Steinhausen[14] telah meninjau aspek penting dari gangguan ini
menyinggung terhadap ; (a) Domain etiologi terpilih yang melibatkan
gen berpengaruh, regio otak dan fungsi pada interaksi faktor
penyebab, dan (b) Heterogenitas klinis mencakup dalam ko-morbid,
pengaruh gender, dan intervensi-hasil. Melihat interaksi genotip
dengan faktor psikososial, identifikasi mekanisme lingkungan dan
kombinasi gen yang mana dibatasi oleh kekurangan penanda sebelumnya
yang diteliti[15].
Wong et al [16] mengukur secara kuantitatif metylasi DNA
melewati regio promoter dari dopamin reseptor 4 gen (DRD4),
transporter serotonin gen (SLCGA4/SERT) dan gen x-linked monoamine
oxidase A (MA)A) melalui penggunaan DNA sampel pada 46 MZ
twin-pairs dan 45 DZ twin-pairs (total n=182) pada umur 5 dan 10
tahun. Data memberi kesan perbedaan metylasi DNA jelas pada awal
kanak-kanak, bahkan antara individu yang identik secara genetik dan
perbedaan individual pada metylasi adalah tidak stabil selamanya.
Studi longitudinal-developmental ini memberi kesan bahwa pengaruh
lingkungan adalah faktor penting yang diperhitungkan untuk
inter-individual perbedaan metylasi DNA dan bahwa pengaruh-pengaruh
ini berbeda melintasi jalur genomik [tapi lihat juga 17].
Epigenetik, diwariskan perubahan pada fenotip atau ekspresi gen
disebabkan mekanisme lainnya daripada perubahan mendasar sequensi
DNA (melibatkan modifikasi dari aktivasi gen utama, tetapi bukan
struktur dasar DNA), dilibatkan pada perkembangan awal dari
gangguan tidak bisa berkomunikasi kronis [18,19]. 5-metyl cystosine
dengan aturannya dalam mengontrol ekspresi gen dan pola metylasi
didukung oleh banyak data bahwa metylasi adalah asosiasi kuat
dengan pembungkaman gen dalam varietas konteks biological, peran
cromatin dan modifikasi histone dan pengaruh regulasi RNAs [20,21].
Regulasi epigenetik dapat dimediasi oleh metylasi DNA, perubahan
fisik hingga struktur cromatin dan tingkah laku dari molekul siRNA
[ cf(22)]. Antara tahap embrio dan dewasa, beberapa lonjakan
perkembangan terjadi pada otak selama aktivitas dan nutrisi yang
baik memudahkan kapasitas sempurna otak untuk synaptogenesis dan
neurogenesis. Malnutrisi dan kesengsaraan mendasarai " pertukaran
gen " sepanjang hidup, gen bertukar adalah positif dengan hubungan
sosial adekuat dan nutrisi buruk. Ditandai pengaruh perkembangan
syaraf pada cetakan genomik membuat variasi struktural-fungsional
pada afek kognisi, emosi, dan patofisiologi ADHD(contoh , [24]).
Meskipun, tidak terkira banyaknya studi asosiasi gen dilakukan
untuk suatu jumlah bukti yang banyak untuk multi-keterkaitan
neurotansmitter-neurotransmitter dan enzim metabolik (contoh,
monoamin oxidase [MAO] atau triptopan hidroksilase [TPH] dalam
predisposisi genetik pada penyakit ini, hasil yang bertikai,
terkait dengan gagalnya mendapatkan asosiasi, meluas [25-27].
Pengaruh Lingkungan
Kontribusi cercaan lingkungan yang merugikan berpotensi resiko
tinggi terhadap anak-anak dan gangguan siklus kehidupan sudah
diperlihatkan secara luas [28-32]. Waktu pengenalan dari cercaan ,
contohnya prenatal, ini bagian penting [33-35]. Kerugian selama
periode bencana yang disebabkan oleh perang dan atau penyakit juga
menyumbang faktor kejahatan yang berulang [36]. Stres prenatal dan
postnatal dapat memicu efek buruk pada perkembangan otak yang
diekspresikan pada kognitif, motorik dan domain emosi selama
kanak-kanak, remaja dan dewasa [37-39]. Sebagai contoh, stres
maternal prenatal menginduksi perubahan pada tingkah laku dari
keturunan mereka melalui meningkatnya kortikotropin- releasing
hormon dan sebagai akibat gangguan fungsi normal axis
hipotalamus-hipofisis-adrenal [40.41]. Harus dicatat bahwa
perubahan axis HPA berdampak pada variasi gangguan postnatal serta
kerja glukokortikoid adrenal [42,43]. Retardasi perkemabanga
intrauterin (IUGR) dapat mengulang dari awal secara permanen kerja
axis HPA [44,45], pemprograman kembali yang mana dapat melibatkan
perubahan ekspresi menetap dari reseptor glukokotikoid hipokampus
(hpGR) ; disregulasi pada tahapan ini dihubungkan dengan
meningktanya reaktivitas axis (cf. [46]). Paparan lingkungan pada
suatu agen varietas yang luas, mengacaukan secara karakter,
didapatkan melibatkan proses epigenetik dimana mempengaruhi jalur
perkembangan yang mengganggu tingkah laku secara umum [48-53].
Keadaan epigenetik dari suatu organisme (atau "epigenom")
memasukkan gambaran kompleks dan peristiwa molekuler plastik yang
dapat mendasari hilangnya hubungan yang mengintegrasikan genotip
dengan fenotip [54]. Melalui metylasi DNA, modifikasi histon, dan
regulasi kecil RNAs, epigenom secara sistematis mengontrol ekspresi
gen selama proses perkembangan, di rahim dan diluar rahim. Studi
pada hewan percobaan sudah dilakukan, bahwa induksi dan stabilitas
dari menginduksi perubahan pada fenotip keturunan melibatkan
epigenetik yang diwariskan diregulasi oleh metylasi DNA dan
modifikasi histon kovalen. Pada waktunya, kesempatan meningkat
untuk induksi dari resiko yang lainnya dari penyakit non-komunikan
pada manusia dengan variasi pada kualitas lingkungan awalnya.
Burdge dan Lillycorp [55] memperlihatakan bahwa perubahan
epigenetik merupakan gen yang sangat spesifik dan berfungsi pada
level individual CpG dinukleuotida-dinukleotida. Ini terlihat
melalui intervensi penerapan suplementasi asam folat atau donor
metyl selama kehamilan, atau asam folat sesudah menyusui, yang
merubah fenotip dan epigenotip diinduksi oleh diet ibu yang
dibatasi saat mengandung. Lokasi CpG adalah di regio DNA dimana
terdapat ada nukleotida cytosin di samping neukleotida guanin di
sepanjang dasar garis lurus sequens. CpG adalah lengan pendek untuk
CphosphateG, demikianlah, cytosin dan guanin dipisahkan oleh suatu
fosfat, yang menghubungkan dua nukleotida dalam DNA. Notasi "CpG"
berfungsi membedakan sequens garis lurus ini dari CG base-pairing
dari cytosin dan guanin (contoh, [56]). Melalui epigenetik,
metylasi dari cytosin disekitar sebuah gen dapat mematikan gen.
Burdge dan Lillycrop [55] menggambarkan mekanisme yang mendasari
awal kehidupan asal dari penyakit dan untuk menempatkan studi ini
dalam sebuah hidup yang lebih luas- konteks pembelajaran (lihat
juga [57,58]). Epialel metastabil, sensitif terhadap pengaruh
lingkungan seperti diet, melalui perubahan molekuler, sekali
didapatkan, ada gejala sisa untuk kehidupan individu tersebut
kedepannya [59]. Modifikasi ini merupakan epigenetik, dan pada
beberapa kasus mereka bisa bertahan dalam beberapa generasi,
demikianlah, melalui miosis. Ini memasukkan transgenerasi warisan
epigenetik. Gen- gen epialel metastabil bervariasi diekspresikan
dalam individu identik secara genetik terkait dengan modifikasi
epigenetik ditegakkan semenjak awal perkembangan [60]. Nutrisi ibu
dan lingkungan telah menunjukkan pengaruh pada pola metylasi
epialel metastabil dan fenotip subsequens dewasa. Dolinoy et al
[61] mengobservasi varibel pola histon pada 5' long-terminal-repeat
(LTR) dari murine-viable-yellow- Agouti (A(vy)) epialel metastabil.
Meninjau regio yang terdiri dari 6 lokasi CpG, dimana merupakan
variasi metylasi pada turunan isogenic A (vy/a). Mencit kuning,
yang dihipometylasi pada A(vy)LTR dan memperlihatkan ekspresi
ektopik konstitutif dari Agouti (a), tampilannya juga memperkaya H3
dan H4 di-acetilasi. Mencit pseudoagouti, yang A(vy) hipermetylasi,
dipertimbangkan untuk ekpresi ektopik yang diam, tampilan
memperkaya dari H4K20 tri-metylasi. Bernal dan Jirtle [62]
menemukan penggunaan mencit model Agouti kuning yang hidup (A(vy))
, diet BPA telah menunjukkam hipometylasi kedua-dua A(vy)) dan Cabp
(IAP) epialel metastabil. Efek hipometylasi ini dicegah dengan diet
suplemen dari donor metyl atau genistein. Epigenom menampilkan
sistem reaktif dengan kelabilan membiarkan penerimaan dan respon
terhadap kekacauan lingkungan, dengan demikian menjamin pertahanan
sebelum pertumbuhan fetus.Lingkungan yang merugikan dapat terjadi
melalui pengaruh genotoksik dan epigenotoksik mungkin memaksakan
melalui efek genotoksik dan epigenotoxic pada genom populasi. Sifat
gen yang mudah dipengaruhi ini dapat menyebabkan modifikasi
epigenetik yang menyimpang, yang bertahan hingga kehidupan
selanjutnya dan memicu beberapa kondisi penyakit. Mereka cenderung
berfikir bahwa epigenotoksisitas dapat menyebabkan berbagai
gangguan perkembangan, metabolik dan tingkah laku pada populasi
yang terpapar, di mana sifat perubahan epigenetik juga dapat
meningkatkan risiko pewarisan fenotip secara transgenerasi. Bell et
al. [63] telah meneliti interaksi genotop-epigenotip dalam konteks
diabetes tipe 2 (T2D), berfokus pada bagian genom yang dikenal
rentan. Mereka mengidentifikasi peningkatan metilasi DNA pada
haplotipe rentan obesitas FTO, ditandai oleh risiko rs8050136 alel
A (p = 9.40 10 (-4), permutasi p = 1,0 10 (-3)). Secara
keseluruhan, hasil ini menampilkan integrasi asosiasi genom SNP dan
data metilasi epigenom DNA dapat mengidentifikasi interaksi
genotipe-epigenotype potensial pada lokus terkait penyakit.
Singkatnya, pengaruh lingkungan mungkin merugikan (atas) atau jinak
(misalnya peran latihan fisik) dalam membahas epigenetika gangguan
perkembangan, seperti ADHD, dilakukan usaha untuk mencari hubungan
antara lingkungan yang merugikan dan konfigurasi genetik dengan
endofenotip (gejala gangguan) dibanding diagnosisnya sendiri
Epigenetik pada ADHD
Dalam etiopathogenesis ADHD, cercaan lingkungan yang
berkontribusi terhadap risiko yang merugikan telah banyak
didokumentasikan. Analisis kejadian, termasuk penelitian
meta-analisis, menunjukkan bahwa prevalensi ADHD di seluruh dunia
mungkin menjadi lebih dari 5% [68-70], dengan biaya sosial
astronomi dan ekonomi [71]. Gustafsson dan Kallen [72] melaporkan
bahwa hasil analisis regresi logistik ganda menunjukkan bahwa ADHD
adalah bermakna dikaitkan dengan beberapa faktor lingkungan: usia
ibu muda, ibu merokok, tempat lahir maternal di Swedia dan lahir
preterm < beberapa minggu, dan juga predominan laki-laki.Wallis
et al.telah meninjau beberapa barang yang diperlukan untuk
mempertimbangkan ADHD genetic.. ini mencakup : a. keterlibatan yang
kompleks b) bukti komponen genetic utama, c) bukti bahwa disana
hanya ada sedikit gen dengan efek yang besar, d) pengenalan
kandidat gen terbaik dan, e) gambaran interaksi lingkungan-gen,
atau dasar esensial epigenetic. Sebagai spesifisitas (atau
kekurangan) gen, efek fenotip dan factor resiko yang dibuka. Itu
akan ditemukan bahwa gagasan ini keduanya di verifikasi dan
bertentangan. Bagaimanapun, wilayah kromosomal yang berisi lokus
predisposisi ADHD yang potensial, beberapa tumpang tindah pada dua
atau lebih studi, termasuk 5p, 6q, 7p, 11q, 12q, dan 17p, telah di
identifikasi berdasarkan studi hubungan keluarga. Asosiasi ADHD
mengkonfirmasi beberapa kandidat gen , e.g., DAT1, DRD4, SNAP5,
5HTT, HTR1B, dan DBH, telah dilaporkan beberapa tahun yang lalu,
tapi juga dilihat. Contohnya, Forero et al. melakukan studi
meta-analisis yang ditujukan untuk delapan varian umum di lima gen
kandidat atas, semua terlibat dalam transmisi sinaptik dan
plastisitas, untuk ADHD (yang diturunkan otak faktor neurotropik
[BDNF], HTR1B, SLC6A2, SLC6A4, dan SNAP25). Mereka mengamati
hubungan yang lemah tapi signifikan dengan SNP yang terletak di 3
'UTR daerah dari SNAP25 gen (synaptosomal terkait protein 25,
rs3746544, T alel). Pada sinapsis glutamatergic SNAP-25 menurunkan
respon Ca2+.
Perkembangan, gangguan ini ditandai dengan perilaku hiperaktif,
gangguan atensi dan konsentrasi, dan impulsif, dan hanya ada
pemahaman dasar tentang etiologi. Namun demikian, kontribusi
relatif dari faktor genetik dan lingkungan memberikan pertumbuhan
wawasan cepat ke dalam kondisi lintasan perkembangan, baik secara
struktural maupun fungsional. Cook dkk. menggambarkan hubungan
genetik antara ADHD dan 10 alel ulang dari sejumlah variabel tandem
repeat (VNTR) polimorfisme dalam wilayah 3'-diterjemahkan dari gen
transporter dopamin (DAT1: SLC6A3). Faktor epigenetik menyediakan
segudang kemungkinan kerentanan gangguan mengenai spektrum yang
luas dari kondisi neuropsikiatri, termasuk ADHD. Mill dan Petronis
telah menggambarkan hubungan antara perkembangan awal dan ADHD yang
muncul dari dysregulations epigenetik. Mereka mengusulkan bahwa
penjelasan mengenai proses hubungan patogen lingkungan khusus untuk
gangguan ekspresi akhirnya akan mengungkap jalan untuk intervensi
pencegahan dan terapi. Das dkk. telah mempelajari interaksi antara
sepuluh polimorfisme fungsional dalam DRD4, DAT1, MAOA, COMT, dan
DBH gen dieksplorasi dalam populasi Indo-Caucasoid. Analisis
kasus-kontrol menunjukkan kejadian lebih tinggi pada DAT1 intron 8
VNTR 5R alel dalam kasus, penularan preferensial signifikan dari
7R-T (DRD4 exon3 VNTR-rs1800955) dan 3R-T (MAOA-u VNTR-rs6323)
haplotipe diperoleh dari orang tua untuk probands. Analisis
interaksi gen-gen mengungkapkan efek aditif signifikan DBH
rs1108580 dan DRD4 rs1800955 dengan efek utama yang signifikan dari
DRD4 exon3 VNTR, DAT1 3'UTR dan intron 8 VNTR, MAOA u-VNTR, rs6323,
COMT rs4680, rs362204, DBH rs1611115 dan rs1108580, sehingga
menunjuk ke arah hubungan yang kuat petanda ADHD. Korelasi di
antara varian gen, skor ADHD tinggi, dan aktivitas enzimatik DBH
rendah sudah diketahui juga, terutama di probands laki-laki.
Studi hubungan pada ADHD menawarkan data yang bertentangan.
Kebir dkk. mengidentifikasi 29 studi yang menguji 10 gen (DRD4,
DAT1, COMT, DBH, MAOA, DRD5, ADRA2A, GRIN2A, BDNF, TPH2) dalam
kaitannya dengan sifat neuropsikologis (endophenotypes) yang
relevan untuk ADHD, dalam hal ini dengan kesulitan yang melibatkan
Kinerja variabel uji Kontinyu. Hasilnya mereka yang paling
konsisten melibatkan hubungan tingginya waktu reaksi variabilitas
dengan alel 7-ulang kekurangan khusus untuk ADHD, dan homozigositas
10-ulang.
Para penulis menguraikan beberapa isu metodologi dan kesimpulan
yang dapat diandalkan. Ini termasuk kesalahan pengukuran, perubahan
perkembangan dalam kemampuan kognitif, jenis kelamin, efek
psikostimulan, dan adanya penyakit penyerta. Namun demikian,
Brookes dkk. telah menunjukkan hubungan antara ADHD dan alel 6 dari
VNTR dipetakan ke intron 8, daerah DNA dalam gen yang tidak
diterjemahkan ke dalam protein, dari DAT1. Bagian intron Non-coding
ditranskripsi untuk mRNA prekursor (pre-mRNA) dan beberapa RNA lain
(seperti RNA noncoding panjang), dan kemudian dihapus oleh proses
yang disebut splicing selama pengolahan RNA matang. Setelah intron
splicing (yaitu, penghapusan), mRNA hanya terdiri dari ekson
diturunkan berurutan, yang diterjemahkan ke dalam protein.
Studi-studi lain telah menyajikan hasil konfirmasi yang
lebih-atau-kurang.
Pengaruh Orangtua Asal
Dalam cahaya keluarga, adopsi, dan studi kembar, jelas bahwa
sejumlah mekanisme genetik yang terlibat, salah satunya adalah
menanamkan genom. Transmisi kelainan telah terbukti tergantung pada
jenis kelamin orangtua dari siapa mereka diwariskan. Penanaman
Genomic dapat terjadi oleh salah satu orang tua "menandai" sebuah
gen oleh metilasi DNA, melalui penambahan karbon (kelompok metil)
ke basis DNA, untuk menunjukkan bagaimana gen mereka digunakan.
Efek utama orangtua menawarkan gagasan umum yang menggambarkan dua
fenomena yang berbeda: efek utama orangtua pada transkripsi dan
efek utama orangtua pada tingkat mutasi. Sumber Efek pada orangtua
pada transkripsi, atau pencetakan genomik, hasil dari modifikasi
epigenetik dari genom, pada gilirannya, menghasilkan transkripsi
yang tidak merata alel orangtua. Dalam gen yang dicetak, satu alel
dibungkam menurut asal orang tua nya, dan sifat-sifat yang dicetak,
pada gilirannya, diturunkan menurut garis ibu atau ayah. Dalam
sebuah studi tentang asal efek orangtua pada ADHD, Goos dkk.
menyelidiki 60 anak-anak dengan riwayat ibu ADHD dan 131 anak-anak
dengan ayah riwayat ADHD. Anak-anak dibandingkan pada tiga domain
yang memiliki bukti sebelum menyarankan asal efek orangtua mungkin
ada: gejala inti, perilaku yang mengganggu, dan depresi. Hal ini
menunjukkan bahwa kelompok dengan riwayat ibu menerima peringkat
yang lebih tinggi dari gangguan perilaku (ADHD, gangguan perilaku
[CD], dan gejala oposisi) dibandingkan kelompok yang ayah puya
riwayat. Mereka juga mengamati efek asal orangtua untuk depresi,
dengan hanya ayah yang punya riwayat rating grup sendiri secara
signifikan lebih depresi daripada anak-anak dimana hanya ibu yang
memiliki riwayat, khususnya anak perempuan. Menurut perhitungan
mereka, transmisi paternal tinggi, relatif terhadap ibu, pencetakan
genomik tersirat, dan interaksi dengan proband seks menunjukkan
keterlibatan kromosom seks atau faktor fisiologis atau factor
hormonal tertentu. Ada mengumpulkan dukungan untuk gagasan bahwa
risiko genetik untuk gangguan neuropsikiatri sering berinteraksi
dengan lingkungan sosial, lingkungan orangtua pada bayi dan
anak-anak. Dalam rangka meningkatkan pemahaman tentang interaksi
gen-lingkungan yang melibatkan pengasuhan anak sejak dini, Lahey
dkk.menguji interaksi antara orangtua ibu dan polimorfisme VNTR di
3 'daerah belum diterjemahkan dari gen transporter dopamin
anak-anak. Sebuah studi longitudinal 9 tahun pada anak-anak
4-6-tahun memenuhi kriteria untuk ADHD dan kontrol demografi
dilakukan. Para peneliti memperoleh hubungan terbalik yang
signifikan antara tingkat pola asuh positif dan negatif pada usia
4-6 tahun dan jumlah gejala selanjutnya dari CD, tetapi terutama
diantara anak-anak dengan dua salinan alel 9-pengulangan VNTR
tersebut.
Efek asal orang tua dan risiko ADHD telah diteliti dengan banyak
perhatian detail,. meskipun di sini juga bukti bertentangan. Hawi
et al. meneliti efek asal-orangtua di DAT1 (ayah selama transmisi
ADHD terkait alel) dalam tiga sampel independen yang terdiri dari
Irlandia Contoh 1 (178 ADHD keluarga inti), Irlandia Contoh 2 (52
trio dalam sampel 108 keluarga inti anak-anak dengan ADHD), dan
Sampel Inggris (63 trio orangtua-proband dan 44 Duos ibu-anak),
menyediakan total 1248 ADHD pada keluarga inti. Mereka telah
melaporkan transmisi alel ayah berisiko pada beberapa gen ADHD
terkait. Sebuah gambar sampel memberikan dukungan yang kuat untuk
efek asal orangtua alel 6 dan 10 alel ulang (intron 8 dan 3'UTR
VNTR, masing-masing). Temuan mereka memberikan dukungan bagi
fenomena -transmisi berlebihan alel ayah berisiko DAT. Hawi dkk.
melaporkan sistematis atas transmisi alel paternal berlebihan pada
kandidat gen yang berhubungan dengan ADHD. Untuk gen sembilan
dimasukkan dalam analisis mereka, secara keseluruhan rasio
rintangan untuk transmisi paternal adalah 2, dibandingkan dengan
1,3 untuk transmisi ibu (ayah vs ibu chi 2 = 9,6, p = 0,0019).
Disimpulkan bahwa penularan kepada peserta perempuan dari salah
satu orangtua, secara signifikan lebih kuat daripada laki-laki.
Meskipun demikian, efek transmisi paternal berlebihan telah
didokumentasikan.
Gagasan endophenotypes yang menandai kewajiban yang mendasari
gangguan kejiwaan dapat memfasilitasi deteksi risiko relatif
genetik terhadap gangguan klinis yang kompleks, seperti ADHD, dan
respon motorik menghambat menawarkan calon endophenotype utama
dalam ADHD. Gejala perilaku tertentu dapat dicirikan sebagai
fenotipe yang stabil dengan koneksi genetik yang jelas: diwariskan,
gangguan tergantung negara dimana endophenotype dan penyakit
dipisahkan dalam keluarga. Misalnya, saudara ADHD probands,
sementara tidak mengekspresikan perilaku gangguan, saat ini defisit
ADHD terkait dalam penghambatan respon. Goos dkk. Studi Variasi
dalam kontrol penghambat dan diferensial variasi sebagai fungsi
seks orangtua pada anak-anak dengan ADHD, saudara tidak
terpengaruh, dan orang tua biologis mereka dengan menerapkan
beberapa kriteria validitas untuk kontrol penghambatan sebagai
endophenotype, termasuk kepekaan terhadap gangguan dan kehadiran
pada pengaruh relatif. Mereka memperoleh defisit kontrol penghambat
pada anak-anak dengan ADHD sebaik orang tua mereka, terlepas dari
keparahan gejala di kedua generasi: kemampuan mengendalikan
penghambatan pada anak-anak secara signifikan diprediksi oleh
kemampuan orangtua mereka, terutama ayah mereka. Mereka
menyimpulkan bahwa defisit kontrol inhibisi merupakan penanda
kognitif risiko genetik ditularkan oleh orang tua dan keturunan dan
bahwa endophenotype berkaitan ke diferensial kontribusi orangtua
terhadap risiko ini. Pengamatan ini konsisten dengan temuan dari
efek asal-orangtua dalam transmisi alel berisiko tertentu diamati
dalam analisis molekuler. Wood and Neale. menjelaskan kegunaan
studi kembar sebagai alat penelitian yang penting dalam
pengembangan endophenotypes, didefinisikan sebagai alternatif,
lebih tinggi sifat diwariskan yang bertindak pada tahap awal dari
jalur gen terhadap perilaku.
Hill dkk. menunjukkan bahwa intron 8 VNTR adalah varian
fungsional ADHD dengan alel rentan memiliki aktivitas berkurang
(lihat juga). Joober dkk. mempresentasikan temuan yang mendukung
peran untuk DAT gen 3'-UTR VNTR polimorfisme dalam modulasi respon
beberapa dimensi perilaku pada methylphenidate pada anak-anak
dengan ADHD. Selanjutnya, menyelidiki keterlibatan Golf gen GNAL
dalam ADHD, Laurin dkk. mempelajari pola pewarisan polimorfisme 12
GNAL pada 258 keluarga inti dipastikan melalui proband dengan ADHD
(melibatkan 311 anak-anak yang terkena dampak). G8-seperti subunit
Golf dinyatakan dalam daerah otak D1-rich melibatkan reseptor
mediasi D1 dan D5 aktivasi adenil siklase. Kategori Analisis mereka
pada alel penanda individu diperagakan bias transmisi satu
polimorfisme di GNAL intron 3 (rs2161961) yang dikaitkan dengan
kurangnya perhatian dan hiperaktif / impulsif. Mereka juga
menemukan efek ibu yang kuat dengan transmisi preferensial alel ibu
untuk rs2161961A dan rs8098539A.
Neurotransmitters
Gen Pengatur Dopamin pada ADHD
Awal merugikan trauma stres lingkungan yang terlibat dalam ADHD
atas batas-batas nasional. Perampasan dalam kondisi sosial dan
lingkungan dapat mengusik pola seluler awal neurodevelopment yang
dimanifestasikan sebagai ekspresi gangguan di kemudian hari, dengan
aspek ADHD berasal dari perampasan awal. Faktor epigenetik telah
menggejala baik dopamin dan serotonin dalam gejala ADHD, perilaku
impulsif khususnya. Misalnya, varian gen fungsional dalam
transporter serotonin gen-terkait daerah polimorfik 5-HTTLPR yang
terlibat dalam mekanisme saraf gangguan yang berkaitan dengan
kontrol impulsif. Selain itu, studi kandidat gen pada anak-anak
ADHD memiliki fokus mendominasi pada sistem neurotransmitter
monoaminergic dengan perhatian khusus pada dopamin dan fokus utama
pada DAT1 dan gen reseptor dopamin DRDs. Kekurangan kelembagaan
awal dengan ADHD sebagai hasil terbukti sangat beragam individu
meskipun tingkat kesulitan. Risiko lingkungan Perinatal
dimoderatori oleh faktor genetik dalam menentukan hasil. The DAT1
(SLC6A3) transportasi dan DRD4 gen reseptor yang terlibat dalam
patofisiologi ADHD. Stevens et al.meneliti efek moderasi DRD4 dan
DAT1 polimorfisme fungsional pada pengaruh deprivational mengikuti
pelembagaan pada ADHD dalam studi longitudinal dengan peserta pada
usia 6, 11, dan 15 tahun-usia. Jenis penelitian ini akan memastikan
baik pembentukan yang tepat dari G E hipotesis, dan uji
perkembangan G mekanisme E. Para peneliti mengamati bahwa
institusi-perampasan awal sebagai faktor risiko ADHD dimoderatori
oleh DAT1 tetapi tidak DRD4 genotipe. Efek ini muncul pertama di
awal remaja dan berkeras ringan-remaja, yang merupakan periode
akhir mereka analisis. Para penulis menyimpulkan bahwa hasil: (a)
memberikan bukti untuk kesinambungan pembangunan di G E interaksi,
(b) menjelaskan bagian dari heterogenitas dalam hasil ADHD menyusul
kekurangan kelembagaan, dan (c) lebih berkontribusi terhadap
pemahaman penentu lingkungan ADHD dalam pengaturan kelembagaan.
Dalam perspektif yang lebih luas, temuan mereka memberikan gambaran
penting dari lintasan perkembangan yang akan didefinisikan dalam
gangguan perkembangan.
Menyusul laporan awal oleh Comings et al. Taq asosiasi alel A1
pada individu ADHD, dan sebagai Blum et al. telah meninjau, baik
temuan positif dan negatif yang terkait dengan asosiasi diduga dari
DRD2 alel A1 sebagai gen polimorfik link penting untuk ADHD dan
perilaku terkait didokumentasikan (lihat juga). Bukti yang masuk
akal untuk asosiasi ADHD berasal dari sejumlah penelitian.
Misalnya, Sery dkk. diperoleh frekuensi genotipik dan alelik
statistik berbeda dari DRD2 polimorfisme antara dua kelompok anak
laki-laki yang mereka pelajari. Demikian pula, Kopeckova dkk.
mengamati bahwa ADHD berisiko (a) dikaitkan dengan alel risiko
dalam DRD2 gen, gen 5-HTT, dan gen DAT1, (b) diangkat pada
homozigot untuk alel risiko dalam gen yang sama dan polimorfisme
G444A dan C1603T di dopamin--hidroksilase (DBH), dan (c) meningkat
dengan adanya alel DBH 444 A dan alel DBH 1603 T. Baru-baru ini,
Paclt et al. mempelajari sampel dari 269 anak laki-laki ADHD dan
kelompok kontrol dari 317 anak laki-laki. Hal ini diketahui bahwa
lingkungan prenatal yang merugikan, misalnya, retardasi pertumbuhan
intrauterin (IUGR), meningkatkan risiko untuk hasil perkembangan
neurobehavioral yang negatif, mempengaruhi misalnya sekitar 10%
dari semua bayi AS, ini merupakan faktor risiko yang diketahui
untuk ADHD. Kekurangan gizi memberikan peluang penyakit lain
berbagi ekspresi patofisiologi dengan gangguan tersebut, khususnya
yang berkaitan dengan impulsif. Dalam model tikus ADHD, Vucetic
dkk.memberikan makanan yang dibatasi pada tikusdengan protein yang
kurang (% protein 8,5) atau isocalorickontrol (18% protein) diet
melalui kehamilan dan menyusui (sebuah model tikus yang tervalidasi
dengan baik untuk IUGR), dan kemudian mempelajari ekspresi gen yang
terikat dopamin, konten dopamin, dan perilaku pada dewasa.
Keturunan yang IUGR menampilkan enam sampai delapan kali
lipatoverekspresi genyang terikat dopamin (hidroksilase tirosin dan
dopamin transporter) di daerah otak yang berhubungan dengan proses
reward, yaitu di daerah tegmental ventral, nucleus accumbens,
korteks prefrontal dan hipotalamus, serta peningkatan jumlah TH
neuron-ir di daerah tegmental ventral dan peningkatan dopamin dalam
korteks prefrontal. Ditemukan juga bahwa metilasi pada daerah
promotor Cyclin- dependent kinase inhibitor 1C, pentinguntuk
pengembanganneurondopaminergik, mengalami penurunan sebesar
setengah dan ada dua yang dihasilkan untuk meningkatkan tujuh kali
lipatekspresi di daerah otak.Pembatasan diet prenatal pada hewan
menunjukkan endophenotypes mirip dengan gejala ADHD.
Variasi pada gen catechol-O-methyltransferase (COMT), yang
mengkode untuk enzim, mempengaruhi fungsi di wilayah prefrontal
lebih nyata dibandingkan wilayah lain. Gen COMT telah ditunjukkan
untuk mempengaruhi ekspresi kognitif aktivitas dopaminergik
prefrontal pada anak-anak dan remaja. Gen COMT telah dikaitkan
dengan variasi fenotipik antara anak ADHD dengan Val / Val
homozigot yang memiliki gejala gangguan perilaku, agresivitas, dan
perilaku kriminal. Nobile et al. mempelajari asosiasi fungsional
Val158Met COMT polimorfisme dan status sosial ekonomi dengan CD,
oppositional defant disorder (ODD), dan ADHD dalamsampel populasi
umum dari 575 pra-remaja Italia berusia 10 sampai 14 tahun. Mereka
memperoleh interaksi COMT Status Sosial Ekonomi dengan masalah ADHD
yang signifikan dan skor lebih tinggi pada antara anak-anak dengan
Val / Val COMT genotipe dan status sosial ekonomi rendah.Ada
hubungan yang signifikan antara status sosial ekonomi, ADHD, dan
masalah CD.Dengan demikian, status sosial ekonomi muncul untuk
memberikan faktor lingkungan yang penting. Dalam sebuah studi
tentang efek interaksi gen-lingkungan pada gejala spektrum autisme
pada anak-anak ADHD (usia 5 sampai17 tahun), Nijmeijer et al.
menemukan bahwa genotip COMT Val / Val dihubungkan dengan ibu yang
merokok selama kehamilan dengan meningkatnya stereotypy.
Pola metilasi DNA yang rusak pada pasangan kembar MZ remaja atau
dewasa telah menunjukkan bahwa epigenome konstan selama kehidupan
dalam menanggapi faktor stochastic dan lingkungan, tetapi pada masa
bayi situasi tampak 'terkendali. Beberapa bentuk dari gangguan
neuropsikiatri, seperti ADHD, konsisten dengan disregulasi
epigenetik, termasuk kejanggalan dari kembar monozigot, onset pada
usia tua, efek orangtua dan jenis kelamin, sertaperjalanan penyakit
yang berfluktuasi telah memberikan pengertian yang mendalam
mengenai epigenome dan perannya dalam pemeliharaan fungsi genom
normal, serta etiopatogenesis penyakit. Ilott et al. telah
melaporkan heritabilitas dan hubungan genetik antara alel risiko
tertentu dan ekspresi gejala ADHD pada populasi kembar usia2 tahun
menunjukkan bukti sederhana untuk DAT1 dan net1. Dalam rangka untuk
memastikan tingkat aditif pengaruh variasi genetik pada gejala,
Ilott dkk.mempelajari 312 pasang pada usia 2 dan 3 tahun. Ditemukan
bahwa pada usia tersebut gejala ADHD sangat diwariskan (H2 =0,79
dan 0,78, masing-masing) tetapi dengan tingkat signifikan perubahan
genetik padausia pertama dan kedua, menunjukkan pengaruh lingkungan
yang tidak terlalu menonjol. Mereka juga memperoleh asosiasi pada
DAT1 dan net1, dengan efek spesifik dari 5-HTT dan DRD4 pada usia
tiga tahun.
Beberapa penelitian telah difokuskan pada asosiasi dopamin dan
serotonin dengan kontrol impuls. Ha dkk. mengevaluasi pengaruh
5-HTTLPR dan reseptor dopamin D4 (DRD4) polimorfisme dan interaksi
mereka dengan kinerja pada Iowa Gambling Task (IGT) di 159 subyek
genotipe. Setelah mengontrol jenis kelamin, usia, dan impulsif,
mereka mengamati tidak ada efek utama gen 5-HTTLPR dan DRD4
polimorfisme pada total skor IGT. Namun demikian, ada pengaruh yang
signifikan pada interaksi antara gen 5-HTTLPR dan DRD4 pada total
skor IGT. Dalam kehadiran 5 - HTTLPR S'S '(SS + SL (G) + L (G) L
(G)), subjek dengan DRD4 2R + (2 ulangi carrier) memiliki skor
total IGT lebih tinggi dibandingkan dengan DRD4 2R -. Sebaliknya,
dalam ketiadaandari 5-HTTLPR S'S ', subyek dengan DRD4 2R-memiliki
skor IGT total yang lebih tinggi dibandingkan dengan DRD4 2R +.
Setelah pembagian skor IGT menjadi bagian pertama dan bagian kedua
uji coba, efek 5-HTTLPR oleh interaksi DRD4 lebih kuat padablok
bagian kedua (keputusan berdasarkan risiko) dibandingkan pada
bagian pertama (keputusan berdasarkan ambiguitas). Para penulis
menyimpulkan bahwa genotip DRD4 dapat mempengaruhi kinerja
pengambilan keputusan yang berbeda sesuai dengan genotipe latar
belakang 5-HTTLPR sehingga memodulasi ekspresi impulsif dalam
pengambilan keputusan.Namun, terdapat beberapa penelitian yang
gagal untuk mendapatkan asosiasi dengan gangguan tersebut.Mick et
al. gagal untuk mengidentifikasi hubungan dengan val66 alel di
BDNF, COMT-l alel, atau alel pendek HTTLPR.
Gen Pengatur Serotonin pada ADHD
Sistem serotonergik secara kritis terlibat dalam fungsi
fisiologis, gangguan neuropsikiatri, dan pengaturan fungsi
kognitif-emosional. Tidak mengherankan, gen serotonin telah sangat
terkait dengan profil kognitif-emosional yang diperberati dengan
impulsif. Misalnya, Szily dkk.menunjukkan bahwa s-alel dari gen
transporter serotonin dikaitkan dengan gaya kognitif rentan
berkaitan dengan penilaian dari emosi negatif. Hubungan pengaruh
gen serotonin dengan gejala impulsif ADHD telah menerima beberapa
dukungan, tetapi beberapa penelitian tidak berhasil untuk
mendapatkan hubungan apapun. Impulsif, sebuah endofenotip heterogen
dan gejala kardinal ADHD, dinyatakan dalam banyak gangguan
neuropsikiatri dan komorbiditas.Serotonin gen HTR1A terletak pada
lengan panjang dari kromosom 5 (6q11.2-13) dengan fungsional C
(-1019) G polimorfisme (rs6295) SNP umum di daerah promotor gen
[183]. C (-1019) G polimorfisme fungsional (rs6295) telah
disarankan untuk mengatur 5-HT (1A) gen reseptor (HTR (1A))
ekspresi dalam neuron presynaptic raphe, yaitu peningkatan
konsentrasi reseptor dan mengurangi penembakan neuron dapat
dikaitkan dengan alel G. Namun, meskipun hubungan putatif antara C
(-1019) G polimorfisme fungsional dan kepribadian seperti
neurotisisme dan harm avoidance, terkait dengan impulsif, diamati
dalam pembawa alel G dibandingkan dengan pembawa alel C, beberapa
studi telah gagal untuk melakukannya, atau ekspresi lain dari
emosionalitas neuropsikiatri. Meskipun demikian, Benko et al.
mempelajari hubungan antara HTR1A C (-1019) G polimorfisme dan
impulsif pada 725 sukarelawan sehat. Mereka memperoleh perbedaan
yang signifikan antara C (-1019) kelompok genotipe G (GG vs. GC vs.
CC) dimana subjek membawa genotipe GG dinyatakan lebih impulsif
dibandingkan GC atau CC carrier.
Sifat hubungan yang tidak pasti antara ADHD dan polimorfisme
serotonin dapat diilustrasikan: Li et al. mempelajari hubungan
antara hasil perilaku remaja dalam ADHD dan gen jalur serotonin,
termasuk-1438A> G polimorfisme gen reseptor serotonin 2A (HTR2A)
dan-759C> polimorfisme T dari serotonin 2C reseptor gen (HTR2C).
Bentuk ,-1438A> G polimorfisme, terbukti berhubungan dengan
remisi pada ADHD, terutama remisi fungsional. Demikian pula, Li et
al. menemukan bahwa alel T dari 83097 C> polimorfisme T dari
HTR4 (4 gen reseptor serotonin) menunjukkankecenderungan untuk
transmisi preferensial untuk probands dengan ADHD, dan bahwa C / G
haplotype dari 83097 C> T dan 83.198 A> G polimorfisme, C / G
/ C haplotype ini dan-36 C> T polimorfisme berada di
bawah-ditransmisikan ke probands dengan ADHD. Contrastingly, Li et
al. diperiksa lima varian dalam tiga gen serotonin (yang coding
untuk reseptor serotonin 2A (HTR2A), 5A (HTR5A) dan 6 (HTR6)) dalam
sampel yang relatif besar keluarga inti ADHD. Hasilnya tidak
mendukung adanya peran gen serotonin dalam ADHD. as Kuntsi et al.
berpendapat, ini mungkin bahwa kekuatan yang nyata dari hubungan
yang diamati atau yang tidak diamati dapat diremehkan dalam studi
tertentu, kurang pertimbangan cukup linkage disequilibrium,
heterogenitas alelik, perbedaan populasi, dan gen dengan lingkungan
interaksi. Ribases et al. dianalisis SNP untuk 19 gen serotonin
dari sampel klinis dari 451 pasien ADHD (188 orang dewasa dan 263
anak-anak) dan 400 kontrol menggunakan metode asosiasi berbasis
populasi. Mereka memperoleh beberapa asosiasi yang signifikan: (a)
gen DDC sangat terkait dengan kedua orang dewasa dan anak ADHD
(dopa dekarboksilase (DDC) adalah enzim yang terlibat langsung
dalam sintesis dopamin dan serotonin, dan secara tidak langsung
dalam sintesis noradrenalin); ( b) gen MAOB ditemukankhusus terkait
dalam sampel ADHD dewasa, dan (c) gen 5HT2A menunjukkanbukti
asosiasi hanya dengan ADHD subtipe gabungan baik pada orang dewasa
dan pada anak-anak. Temuan mereka mendukung gagasan kontribusi
sistem serotoninergic dengan predisposisi genetik untuk ADHD.
Selain itu, Landaas et al. menemukan hubungan sederhana untuk
fungsional promotor polimorfisme, 5-HTTLPR, dengan 448 pasien ADHD
dewasa dan 580 kontrol dari Norwegia. Dalam konteks serotonin dan
perilaku impulsif, Roiser dkk.menunjukkan bahwa S alel kurang aktif
dari transporter serotonin5HTTRLPR polimorfisme dikaitkan dengan
sensitivitas yang tinggi hingga probabilitas untuk sukses pada
tugas pilihan berisiko. Polimorfisme ini disebabkan pilihan
perilaku menguntungkan di Iowa Gambling Task (IGT) karena baik
untuk kurangnya ketekunan atau akuisisi lebih lambat dari sukses
pengambilan keputusan.Kegagalan untuk belajar dari kesalahan
pengambilan keputusan mengakibatkan hukuman menyajikan aspek yang
berbeda dari gangguan impuls-kontrol, mungkin, 5HTTLPR variasi
memodulasi sensitivitas terhadap hukuman, karena individu homozigot
LL kurang sensitif terhadap informasi hukuman terkait.
Perilaku impulsif, luas "tindakan tanpa foresight", dapat
dihubungkan tindakan agresif (agresi impulsif) dan variasi
serotonin neurotransmisi dengan atau tanpa ADHD diagnosis.
Kegagalan fungsi penghambatan eksekutif terkait dengan labilitas
emosional dan kontrol motor disfungsional dinyatakan dalam
impulsiveagresivitas, sering ditampilkan dalam tindakan maladaptif
menanggapi dan menyalahgunakan individu ADHD. Misalnya, maladaptif
dan gangguan, impulsif pengambilan keputusan terkait dengan
disregulasi emosional, para endophenotypes nyata / potensial, dan
dimodulasi oleh genotipe serotonergik terkait dengan perilaku bunuh
diri, telah disajikan penanda relevan untuk identifikasi pasien
dengan kerentanan . Anak ADHD telah ditampilkan penurunan lebih
besar dalam proses terkontrol daripada respon otomatis
danpenghambatan; negara-negara gangguan telah terbukti berhubungan
dengan ADHD dan terutama berfungsi serotonergik di ADHD.
Menggunakan uji asosiasi berbasis keluarga (FBAT-PC), Oades et al.
menemukan pengaruh genetik pada kedua serotonergik dan dopaminergik
keterlibatan dalam impulsif oleh anak-anak ADHD: Tren untuk
pengaruh terpisah dan tumpang tindih impulsif-agresivitas (TPH,
HTR1E) dan kognitif-impulsif (SERT/SLC6A4 varian), dengan
phenylethanolamine N-methyltransferase asosiasi, diperoleh. Salo et
al. mempelajari interaksi antara polimorfisme COMT dan serotonin
gen reseptor 2A di sub-sampel dari 1.214 relawan dewasa yang sehat
Finlandia. Mereka menunjukkan interaksi antara COMT Val158Met dan
HTR2A T102C polimorfisme terkait dengan impulsif. T / T pembawa
HTR2A T102C polimorfisme, yang dimiliki juga Met / Met genotipe
COMT Val158Met SNP,skor yang lebih impulsif dibandingkan dengan
carrier alel Val sehingga lebihmenekankan interaksi antara gen
dopaminergik dan serotonergik mendasari impulsif.
Studi memanipulasi neurotransmisi serotonergik, misalnya,
triptofan ketersediaan perubahan, lebih menunjukkan peran dalam
pengambilan keputusan dan perilaku impulsif, dengan suplemen
triptofan meningkatkan pengambilan keputusan.Menggunakan dengan
cepat, acara yang berhubungan dengan go / no-go task, Rubia dkk.
menemukan bahwa deplesi triptofan akut secara signifikan mengurangi
aktivasi kanan orbito-inferior prefrontal selama kondisi no-go, dan
peningkatan aktivasi di korteks temporal superior dan medial,
sehingga menunjukkan modulasi serotonergik hak korteks prefrontal
rendah selama kontrol motor penghambatan. Jollant et al. mengamati
bahwa variasi genetik dalam triptofan hidroksilase 1 dan 2, TPH1,
dan TPH2 gen dan gen MAOA dikaitkan dengan kinerja buruk dalam IGT
mencoba bunuh diri. Variasi dalam gen TPH2 telah terlibat berulang
kali dalam perilaku bunuh diri dan gangguan neuropsikiatri. Juhasz
et al. genotipe tujuh hapltype SNP penandaan pada gen TPH2, serta
polimorfisme fungsional dilaporkan sebelumnya dari gen lain
(rs1800532, 5HTTLPR, dan rs6295), dan dinilaimengambil risiko
perilaku menggunakan IGT tersebut. Mereka menemukan bahwa pembawa
haplotipe lebih umum dibuktikan kurang mengambil risiko pada
tugas-tugas diterapkan.Dalam rangka untuk memeriksa mekanisme yang
neurotransmisi serotonergik mempengaruhi impulsif, Walderhaug
dkk.mempelajari sistem triallelic dari gen transporter serotonin
terkait daerah polimorfik (5-HTTLPR) dan manipulasi akut serotonin
dalam 52 peserta sehat (38 pria dan 14 wanita) yang menerima
deplesi triptofan akut atau plasebo di acak, double-blind,
parallelkelompok eksperimen, menggunakan tes kontrol respon. Mereka
memperoleh efek dosis-tergantung untuk jangka pendek (S ') alel
dari 5-HTTLPR pada subyek' impulsif merespons, dimana individu
dengan S '/ S' genotipe lebih impulsif daripada individu dengan
genotipe L / S ', yang pada gilirannya lebih impulsif dibandingkan
dengan L / L genotipe. Akut triptofan deplesi meningkat impulsif
pada peserta laki-laki tetapi menurun impulsif pada peserta
perempuan.
Untuk mengetahui pengaruh epigenetik pada gen serotonergik,
Kinally dkk. mengembangkan model Rhesus macaque eksperimental awal
stres hidup untuk menguji apakah ada atau tidak peraturan
epigenetik dari 5-HTT dapat berkontribusi G E interaksi yang
mempengaruhi perilaku dan emosi. Mereka mempelajari 87 bayi monyet
(usia 3-4 bulan) yang baik dipelihara ibu dalam kelompok sosial
yang besar (n = 70) atau dipelihara pembibitan (n = 17), dan selama
pemisahan dari ibu / sosial, darah bayi sebagai sampel dan
reaktivitas stres perilaku direkam, dengan PBMC DNA dan RNA sampel
digunakan untuk menentukan RH5- genotipe HTTLPR. Seperti yang
diamati dengan subyek manusia, pembawa rendah mengekspresikan
RH5-HTTLPR alel dipamerkan rata-rata lebih tinggi 5-HTT metilasi
CpG, yang dikaitkan dengan PBMC rendah 5 - ekspresi HTT.Tinggi
5-HTT metilasi CpG, tetapi tidak genotipe RH5-HTTLPR, memperburuk
efek dari stres kehidupan di awal perilaku stres reaktivitas pada
bayi.Sebagai tengara dalam Epigenetika, Caspi dkk.menunjukkan
interaksi lingkungan stres dan variasi genetik dari 5-HTTLPR pada
bunuh diri melalui mana individu dengan satu ataudua salinan pendek
(s) alel lebih rentan terhadap kesulitan daripada individu
homozigot untuk panjang (l) alel. Dalam konteks ini, Jacob
dkk.mempelajari interaksi gen kandidat serotonergik, termasuk
5-HTT, HTR1A dan TPH2, dengan beban peristiwa kehidupan di 183
pasien dewasa menyajikan gangguan kepribadian dan 123 menyajikan
ADHD dewasa. Mereka mengamati bahwa hanya alel G dari HTR1A rs6295
meningkatkan risiko gangguan kepribadian B klaster
emosional-dramatis, dan penurunan risiko cemas-takut kluster C. Ada
bukti nominal 5-HTTLPR dan TPH2 SNP rs4570625 pada terjadinya
gangguankepribadian.
Gen Pengatur Noradrenaline pada ADHD
Ada beberapa jalur yang memusat bukti yang melibatkan
dysregulations fungsi noradrenergik dalam patofisiologi ADHD, dan
perubahan dalam noradrenaline-mempengaruhi gen. Namun demikian,
seperti dalam kasus kedua dopamin dan serotonin, sejumlah studi
telah gagal untuk memperoleh hubungan apapun. Menguji gen untuk
transporter noradrenalin (NET1) sebagai faktor kerentanan diduga
untuk ADHD dengan menerapkan tiga polimorfisme terletak diekson 9,
intron 9 dan intron 13. Mereka meneliti warisan polimorfisme ini
dalam sampel 122 keluarga dengan total 155 anak-anak dengan ADHD
diidentifikasi melalui proband ADHD. Mereka menyelidiki gen ini
dengan skrining probands selama lima varian asam amino yang dikenal
untuk menentukan apakah atau tidak mereka memberikan kontribusi
untuk fenotipe ADHD namun menurutnya hanya satu dalam sampel.
Mereka menunjukkan bahwa sejak frekuensi varian ini (1,8%) adalah
serupa dengan yang sebelumnya dilaporkan dalam sampel kontrol
(2,2%), itu tidak mungkin bahwa varian ini terkait dengan
ADHDfenotipe, dengan demikian, hasil mereka gagal untuk mendukung
gen NET1 sebagai genetik utama faktor kerentanan dalam ADHD. Di
sisi lain, diuji untuk hubungan antara dopamin--hidroksilase (DBH)
gen dan ADHD dalam sampel 88 keluarga inti orang Brazil. Haplotype
risiko relatif (HRR) analisis DBH TaqI situs restriksi polimorfisme
telah menunjukkan transmisi preferensial A2 alel TaqI secara
keseluruhan sampel ADHD mereka. Mereka menemukan bahwa efek yang
signifikan dari alel A2 lebih kuat ketika hanya keluarga dengan
tidak ada kaitan hubungan keluarga sebagai diagnosis ADHD ,
menunjukkan kontribusi gen ini untuk kerentanan ADHD.
Menggunakan persiapan profil ekspresi gen secara in vitro
membedakan tipe liar dan kekurangan- transporter norepinefrin
(NETKO) sel pial neural tikus dengan seri lama analisis ekspresi
gen (LongSAGE), menunjukkan kehilangan fungsi NET selama
perkembangan embrio dalam jalur sinyal deregulates tikus yang
kritis terlibat dalam pembentukan puncak saraf dan diferensiasi sel
noradrenergik. diterapkan haplotype-tagging SNP analisis untuk
mengidentifikasi molekul genetik substrat fenotipe kuantitatif yang
berasal dari kinerja pada Kontinu Tugas Kinerja (CPT) dalam 364
orang sampel dari 152 keluarga, dengan proband, saudara mereka yang
terkena dampak dan tidak terkena dampak, dan orang tua.
Langkah-langkah CPT berkelanjutan dan perhatian selektif dan
impulsif dengan mengharuskan individu untuk menekan (atau tidak
tekan) tombol tertentu tergantung pada stimulus yang berkedip di
layar komputer. Tes ini biasanya berlangsung antara 14 dan 20 menit
dan dirancang sengaja untuk menjadi repetitif dan monoton. Kinerja
yang baik memerlukan individu untuk mempertahankan perhatian mereka
untuk tugas yang membosankan dan selektif untuk menahan diri dari
menanggapi impulsif. Kesalahan dari kelalaian, yaitu, kegagalan
untuk menekan tombol yang ditunjuk sebagai tanggapan terhadap
target stimulus berkedip , dan kesalahan komisi, yaitu, menekan
respon-tombol untuk bukan-target stimulus , bersama dengan beberapa
variabel lain, misalnya, waktu reaksi dan waktu reaksi
variabilitas, dihitung, skor individu dapat dibandingkan kemudian
kinerja khas oleh individu dengan usia yang sama, jenis kelamin,
dll. Dalam studi oleh Kollins et al, hubungan signifikan telah
diidentifikasi antara kesalahan CPT dan SNP komisi pada gen DRD2
(rs2075654, rs1079596), dan antara waktu reaksi variabilitas dan
SNP dalam NET gen (rs3785155). Kesalahan komisi terjadi ketika
subjek menjawab pertanyaan salah, pola reaktivitas emosional tinggi
dan kesalahan komisi khas untuk individu dengan peningkatan skor
disosiasi. Di sisi lain, Hess et al. melakukan tes hubungan dengan
genotipe DBH pada empat sampel independen: sukarelawan sehat (n =
387), pasien yang gangguan afektif (n = 182), dewasa ADHD pasien (n
= 407), dan pasien yang gangguan kepribadian (n = 637). Hasilnya
menyarankan efek dimensi daripada kategoris keragaman genetik dalam
kegiatan DBH, mungkin karena asosiasi yang mendasari genotipe TT di
DBH-1021 dengan impulsif ciri-ciri kepribadian. Gejala disosiatif
telah ditemukan untuk ditingkatkan dalam individu ADHD [253-256].
Joung et al. [257] melakukan studi hubungan genetik untuk
fungsional -3081 (A / T) polimorfisme, terletak di bagian promotor
SLC6A2, yang gen transporter norepinephrine dan gen kandidat
potensial untuk ADHD, di Korea populasi 103 pasien laki-laki dengan
ADHD dan 103 kontrol laki-laki normal. temuan mereka memberikan
bukti lebih lanjut dari hubungan antara ADHD dan -3081 (A / T)
polimorfisme SLC6A2 (lihat di atas).
Gen Pengatur Neurotropik pada ADHD
Neurotropik faktor, berperan dalam perkembangan saraf,
kelangsungan hidup, dan mempertahankan fungsi pada sistem otak,
yang terlibat dalam perubahan neuroplastisitas yang mendasari
gangguan otak dan terlibat dalam kecenderungan genetik untuk ADHD ,
gen BDNF, yang terletak pada 11p13-14, memiliki beberapa SNPs, yang
paling umum adalah rs6265, sebagai bukti pengamatan terjadi
peningkatan serum BDNF pada pembawa alel Met. Meskipuntemuan tidak
konsisten di mana-mana, beberapa investigasi mendukung BDNF yang
keterlibatan hubungan dalamADHD. Ditemukan di antara NTF3, NTRK2
(TrkB), NTRK3 (TrkC),BDNF, dan P75 (NTR), tidak ada SNP menunjukkan
hubungan yang signifikan dengan gejala ADHD, kecuali untuk satu
polimorfisme dalam ekson NTF3 (rs6332) yang menunjukkan
kecenderungan hubungan antara Alel dan peningkatan nilai
menggunakan kedua analisis retrospektif anak skala rating
Wender-Utah dan wawancara Wender-Reimherr penilaian ADHD dewasa.
Agar mencoba melakukan konsolidasi inkonsistensi antara
kasus-kontrol dan keluarga-berbasis asosiasi berkaitan dengan
p.Val66Met keterlibatan dalam ADHD, Sanchez-Mora et al. melakukan
meta-analisis dari data yang diterbitkan dan menjelaskan data
kasus-kontrol tidak dipublikasikan dari empat pusat yang berbeda di
Jerman, Belanda, Norwegia, dan Spanyol, dengan total 1.445 orang
dewasa Pasien ADHD dan 2.247 gender- kontrol kesehatan yang cocok.
Mereka memperoleh tidak ada hubungan antara polimorfisme p.Val66Met
dan ADHD dalam sampel yang dikumpulkan, mereka juga tidak mengamati
efek gen keseluruhan untuk gangguan setelah mengendalikan efek
gender dan komorbiditas dengan gangguan mood.
Genotipe pasien anak menyajikan ADHD dan / atau kecatatan
intelektual untuk Val66Met dan 270 C / T polimorfisme dalam BDNF.
Gagasan cacat intelektual meliputi berbagai defisit kognitif,
termasuk keterbelakangan mental, defisit terlalu ringan untuk
memenuhi syarat sebagai keterbelakangan mental, berbagai kondisi
tertentu (misalnya,ketidakmampuan belajar), dan masalah diperoleh
di kemudian hari dalam hidup karena cedera otak yang diperoleh atau
gangguan neurodegenerative, termasuk demensia, ini mungkin muncul
pada usia berapapun. Diagnosis ADHD dan cacat intelektual
dikonfirmasi oleh dokter sesuai dengan kriteria DSM-IV. Mereka
mengamati bahwa G / genotipe A dari Val66Met SNP adalah terkait
dengan kedua ADHD dan cacat intelektual, dan selanjutnya bahwa alel
G adalah bermakna dikaitkan dengan ADHD. Genotip C / C dari SNP
C270T secara signifikan menduduki ADHD dan kelompok cacat
intelektual dibandingkan dengan kontrol. Temuan ini menyarankan
bahwa kedua polimorfisme BDNF bisa berperan dalam etiologi ADHD.
Dari perspektif lain, telah mengembangkan laporan penilaian
orangtua pada usia 3, 7, 10, dan 12 tahun selama lebih dari 16.000
pasangan kembar bahwa 1.148 anak genotipe menyajikan gangguan
perhatian, landasan ADHD. Mereka mengembangkan sebuah kerangka
kerja longitudinal untuk menguji efek hubungan genetik dengan 26
SNP dari pengkodean gen untuk beberapa kontributor diduga untuk
ADHD, termasuk HTR2A, COMT, TPH2, dan BDNF. Mereka menemukan bahwa
heritabilitas luas untuk faktor laten AP adalah 82%, dan faktor
laten menjelaskan sekitar 55% dari keseluruhan varians fenotipik,
namun tidak ada SNP menunjukkan hubungan yang signifikan dengan
gangguan atensi.
Instrumen yang paling umum diterapkan untuk diagnosis ADHD
adalah CPT. Seperti disebutkan sebelumnya, dalam CPT khas set-up,
seseorang duduk di depan terminal komputer dan diperlukan untuk
tekan (atau tidak tekan) tombol tertentu tergantung pada stimulus
yang berkedip di layar. kinerja memerlukan individu untuk
mempertahankan perhatian mereka untuk tugas yang membosankan dan
selektif untuk menahan diri dari menanggapi impulsif. Ukuran
kinerja individu dengan ADHD dibandingkan dengan kinerja oleh
individu kontrol yang tepat. Dengan demikian, CPT dalam hubungannya
dengan genotip, menyediakan alat-alat penting untuk mendefinisikan
keterlibatan gen ADHD. Untuk Misalnya, Dresler dkk. menerapkan CPT
untuk menguji pengaruh umum 9 - dan alel 10-pengulangan SLC6A3 pada
fungsi otak prefrontal dan respon kognitif kontrol dalam sampel
besar pasien dewasa ADHD (n = 161) dan kontrol sehat (n = 109).
Dalam kelompok pasien ADHD, sembilan-ulangi alel pembawa
menunjukkan secara signifikan mengurangi kontrol respon kognitif,
sedangkan tidak ada pengaruh SLC6A3 genotipe yang diamati pada
kelompok kontrol. Berbeda dengan studi hubungan sebelumnya pada
anak-anak, sembilan-repeat-bukan 10-repeat-alel dikaitkan dengan
gangguan fungsional dalam sampel pasien ADHD dewasa mereka. Dalam
hal ini, Cho et al. mengevaluasi efek dari adrenergik -2A reseptor
(ADRA2A) dan BDNF gen- interaksi gen pada kinerja CPT, mengukur
individu berkelanjutan dan perhatian selektif, dan impulsif, pada
populasi Koreadengan ADHD. Secara total, 122 ADHD peserta (8,6 2,3
tahun, 104 anak laki-laki dan 18 perempuan) menyelesaikan CPT.
Mereka genotipe polimorfisme Drai dari ADRA2A (rs583668) dan
rs11030101 polimorfisme BDNF, dan diperoleh pengaruh interaksi yang
signifikan dariADRA2A rs553668 dan BDNF rs11030101 untuk waktu
respon variabilitas dari CPT. Studi ini demikian menawarkan bukti
awal untuk efek dari BDNF dan gen ADRA2A-interaksi gen pada kinerja
pada CPT dalam ADHD. Intervensi Pengaturan Epigenetic
Kerumitan Intervensi terapeutik dalam ADHD ditandai oleh
komorbiditas dalam gejala domain yang mengaitkan gangguan dengan
keterbelakangan akademis, penyalahgunaan zat dan ketergantungan,
masalah psikososial dan ketidakmampuan sosial, dewasa pengangguran,
serta dysfunctioning eksekutif dan gangguan keterbatasan
kepribadian. Dalam hal ini, beberapa studi kembar telah melaporkan
bahwa covariation ADHD dan dikombinasikan ODD /gejala CD dan antara
ADHD dan CD gejala dijelaskan sebagian besar pada berdasarkan
faktor risiko genetik umum, tetapi tidak selalu. Namun demikian,
meskipun gejala kurang memperhatikan dan hiperaktif-impulsif
cenderung dipengaruhi oleh faktor risiko gen spesifik , faktor
risiko lingkungan keluarga tertentu telah dibahas untuk daerah
komorbiditas ini. Tuvblad et al. Pada tahun 1219 telah diteliti
korelasi genetik dan lingkungan di antara ADHD, ODD, dan CD pada
kembar (usia 9-10 tahun) yang mencakup 605 keluarga dari sebagian
besar masyarakat Los Angeles. Perilaku eksternalisasi, yaitu,
agresi, kenakalan, dan hiperaktivitas, dilaporkan untuk menjelaskan
kovarians antara gangguan gejala-gejala. Para penulis telah
menunjukkan bahwa penjelasan pengaruh genetik lebih dari setengah
dari varians dalam faktor eksternalisasi tetapi ada pengaruh
genetik dan lingkungan yang unik dalam setiap set gejala. Vanyukov
et al. menemukan bahwa kekuatan hubungan antara ADHD, CD, ODD, dan
Indeks orangtua tergantung pada genotipe MAOA (apakah aktivitas
rendah atau aktivitas tinggi), dan jenis kelamin orang tua (lihat
di atas). MAOA polimorfisme keterkaitan dengan gangguan
penyalahgunaan zat terdeteksi ketika orangtua dikontrol.
Studi hubungan genetik pada intervensi farmakologis ADHD telah
menunjukkan bahwa hubungan kecocokan fenotip respon obat daripada
gangguan diagnosis. Methylphenidate mengikat transporter dopamin
dan menghambat aktivitasnya; respon perilaku senyawa dapat
dimoderatori oleh aspek yang mempengaruhi varian genetik pada
struktur transporter dopamin fungsi parameter. Joober et al.
menunjukkan bahwa 3'-UTR VNTR polimorfisme pada gen transporter
dopamin dimodulasi respon perilaku methylphenidate. Thakur et al.
menilai pasien ADHD, usia 6 sampai 12 tahun (n = 157) berkaitan
dengan respon perilaku mereka untuk methylphenidate dan genotipe
mereka untuk triallelic polimorfisme 5-HTTLPR pada gen SLC6A4.
Mereka memperoleh Gene signifikan efek interaksi Pengobatan untuk
CGIorangtua (Penilaian) tetapi tidak CGI-guru. Anak homozigot untuk
alel ekspresi rendah (s + IG = s ') merespon dengan baik dengan
plasebo tanpa perbaikan tambahan, dibandingkan dengan anak-anak
membawa alel ekspresi lebih tinggi (IA). Kereszturi et al.
melaporkan peran penting dari aktivitas tinggi Val-alel COMT
Val158Met polimorfisme dalam sampel ADHD mereka. Dengan menerapkan
analisis kategoris dari 90 responden vs 32 non-responden, mereka
menemukan hubungan antara Val-alel atau Val / Val genotipe dan
respon methylphenidate yang baik. Menganalisis keparahan gejala
sebagai sifat terus-menerus, interaksi yang signifikan dari
genotipe COMT dan methylphenidate ditemukan pada Skala
Hiperaktif-Impulsif. Skor keparahan gejala dari ketiga kelompok
genotipe menurun setelah pemberian methylphenidate tapi Val / Val
anak homozigot mengungkapkan gejala secara signifikan kurang parah
dibandingkan dengan Met / Met genotipe setelah pengobatan (p =
0,015). Dalam acak, dalam subyek, desain ganda-buta di mana 58 Anak
ADHD (usia 6-12 tahun) menerima plasebo, 0.15, 0.3, atau 0,6 mg /
kg MPH tiga kali sehari selama sembilan minggu, Leddy et al.
Pengukuran konsumsi persen siang sebagai fungsi dopamin- genotipe
terkait dan dosis MPH. Mereka memperoleh pengurangan doseresponse
yang signifikan di semua pengukuran genotipe, serta signifikan
interaksi dosis dengan DAT SLC6A3 dan DRD2 genotipe. Selain itu,
Cheon et al. telah menunjukkan adanya hubungan antara pengulangan-
alel 4 pada DRD4 dan tanggapan baik untuk MPH dalam ADHD anak-anak
Korea. Palmason et al. menunjukkan bahwa Met alel dari COMT Val
(158) Met SNP dikaitkan dengan peningkatan keparahan gejala ADHD,
tanpa co-morbid CD. Keparahan gejala ADHD dan awal merugikan
lingkungan keluarga adalah prediktor positif seumur hidup, sehingga
menekankan perlunya intervensi awal. Akhirnya, tingginya tingkat
komorbiditas ADHD dengan gangguan lain sangat menunjukkan efek
epistatik atau pleiotropic yang kompleks bertindak yang sama dengan
pengaruh lingkungan.
Dalam penelitian ADHD, sistem neurotransmitter disfungsional dan
disregulasi, misalnya, dopamin, telah dikaitkan dengan gangguan
dari berkelanjutan (kinerja yang berkesinambungan)
perhatian,kontrol inhibisi, dan memori kerja. Studi kognitif dan
perilaku neuron yang fokus pada tugas-tugas tertentu, waktu reaksi,
dan memori kerja verbal, bersamaan dengan pencitraan neuron
memberikan kriteria lengkap untuk endophenotypes ADHD dan jembatan
antara mengamati sifat dan kerentanan genetik. Bidwell et al.
mengumpulkan DNA dalam 202 keluarga terdiri dari setidaknya satu
proband ADHD dan setidaknya satu orang tua atau saudara. Mereka
menemukan bahwa Polimorfisme VNTR dari gen DRD4 dan DAT1 dikaitkan
secara signifikan dengan ADHD fenotipe. Hubungan dengan DRD4 adalah
didorong oleh kurang perhatian dan gejala hiperaktif, sedangkan
hubungan dengan DAT1 terutama didorong oleh kekurang
perhatian.Kesimpulan
Aspek epigenetik untuk ADHD melibatkan banyaknya entitas
genotipe kompleks, realitas lingkungan, dan endophenotypes yang
berinteraksi untuk mengekspresikan gen struktural material,
gejala-profil yang melekat pada gangguan patofisiologi, dan
tanggapan akhirnya untuk intervensi terapi, yaitu methylphenidate.
Ada banyak variabilitas dan bukti yang bertentangan bagi
keberadaan, atau tidak, hubungan genetik antara diagnosis gangguan
dan gen yang mengatur struktur dan fungsi dopamin, serotonin, dan
noradrenalin, dan faktor neurotropik, BDNF. Namun demikian, hasil
yang berkaitan untuk hubungan antara gejala-profil, sinonim
endophenotypes, seperti kurangnya perhatian, overactivity,
kurangnya kontrol impuls, atau makan berlebihan, muncul secara
meyakinkan. Para studi hubungan genomewide dilakukan pada sampel
populasi ADHD telah gagal untuk mengidentifikasi hubungan replikasi
yang menjelaskan kemungkinan pewarisan variasi, namun penelitian
kembar telah memberikan instrumen yang memadai dalam pengembangan
endophenotypes, didefinisikan sebagai alternatif, lebih sangat
diwariskan sifat yang bertindak pada tahap awal jalur dari gen
untuk perilaku.
