Hubungan tipe tumor dengan tumor cachexia syndrome pada anak Maria Mexitalia, Hesti Kartika Sari, Bambang Sudarmanto

KHASIAT KLINIS DAN FAKTOR PROGNOSIS UNTUK HEPATOBLASTOMA STADIUM LANJUT PADA ANAK : SEBUAH STUDI RETROSPEKTIF SELAMA 6 TAHUNOleh : Fiyya Agilatun N. K.Pembimbing : dr. Budi Santosa SpA(K)dr. I. Hartantyo SpA(K)dr. Ninung Rose Diana K, Msi. Med, SpA(K)PENDAHULUANHepatoblastoma (HB) : tumor hepar ganas yang paling sering pada anak 50% dari tumor hepar, 1,3% tumor ganas anak.Sering pada infant & anak usia 2 tahunSering pada laki-laki (3:2 s/d 2:1)1970 operasi survival rate 20-30%1980 operasi + kemoterapi 5 yr survival rate 75%

PENDAHULUAN (2)Advanced HB prognosis plg buruk, terlebih jika dg metastasis jauh.

Terapi saat ini: operasi, kemoterapi, transplantasi hepar, infus kemoterapi lokal.

kemoterapi & transplantasi sel induk darah perifer autolog (autologus peripheral blood stem cell transplantation (APBSCT)) pada HB IV data masih jarang

TUJUAN PENELITIANuntuk meneliti khasiat klinis dan prognosis hepatoblastoma, khususnya hepatoblastoma stadium lanjut, dengan kemoterapi dan APBSCT

untuk meneliti khasiat klinis dari penggunaan kemoterapi intervensi lokal pre-operasi, serta untuk memberikan sejumlah pengalaman klinisMETODE PENELITIANJenis penelitian : kohort retrospektifLokasi : Beijing Tongren Hospital pediatric departmentPopulasi target : semua anak yang menderita hepatoblastomaPopulasi terjangkau : semua anak usia 0-14 tahun dg hepatoblastoma yang menjalani terapi di bagian anak RS Beijing Tongren periode April 2006-januari 2012, yang diambil dari catatan medik.Sampel :semua anak usia 0-14 tahun dg hepatoblastoma yang menjalani terapi di bagian anak RS Beijing Tongren periode April 2006-januari 2012, yang diambil dari catatan medik yang memenuhi kriteria inklusiMetode sampling : Total sampling

5METODE PENELITIAN (2)Kriteria Inklusi :anak usia 0-14 tahun dg hepatoblastoma yang menjalani terapi di bagian anak RS Beijing Tongren periode April 2006 - januari 2012, Memiliki data catatan medik lengkap sebagai berikut - usia- jenis kelamin- berat badan (BB)- stadium CCG/POG- data metastasis untuk stadium IV-data lokasi tumor primer- data histopatologi dan klasifikasi patologi

METODE PENELITIAN (3)Defenisi operasional1. DiagnosisHistopatologi = gold standartFNAB untuk tumor besar tanpa operasi reseksiTumor dengan kecenderungan perdarahan diagnosis klinis dg imaging, AFP, dan ada tidaknya metastasis jauh2. Klasifikasi hepatoblastomaStandar internasional menurut POG/CCG dibagi menjadi stadium I-IV, stadium III dan IV merupakan stadium lanjut (advanced hepatoblastoma)Society of International Pediatric Oncology (SIOP) : HB pre operasi dibagi menjadi stadium I-IVMETODE PENELITIAN (4)3. Metode pemeriksaanAFP : Roche,USA dg metode Chemiluminescence determination. Nilai normal pemeriksaan 0 20 g/dl4. program terapi regimen kemoterapi HB lanjut : - AEP (Cisplatin+doxorubicin+Etopuside) - ACP (ifosfamide+doxorubicine+ Cyclophosphamide) - ICE (ifosfamide+Carboplatin+Etopuside) regimen kasus refrakter : CTX + CBP + VP-16 + VCRkemoterapi dosis tinggi + APBSCT : kemoterapi kombinasi dengan recombinant human granulocyte colony stimulating factor (rhGGSF)- metode CEM : carboplastin, etopuside, melphalan8METODE PENELITIAN (5)5. evaluasi khasiat terapi Complete remission (CR) : tidak didapatkan residu tumor dari gambaran radiografi & kadar AFP normal minimal selama 4 mingguPartial Remission (PR) : tumor mengecil >50%, tidak didapatkan metastasis baru, kadar AFP menurun signifikan.tidak remisi (NR) : tumor primer 25% selama terapi, didapatkan metastasis baru, atau kadar AFP 20% dimana lebih tinggi dari kadar normalny selama 2 minggu

METODE PENELITIAN (6) Etik PenelitianDisetujui oleh Komite Etik Capital Medical University

Analisa statistikChi square (X2 ) pengukuran datadata ditampilkan dengan persentase dan reratat-test perbandingan rerataPengolahan data : SPSS for windows 17.0HASILJumlah sampel : 35 pasien (25 laki-laki dan 10 perempuan)Umur : 5 bulan s/d 11,5 tahun, median : 3 tahun14 pasien stadium III & 21 pasien stadium IV.Khasiat dan efek samping Kemoterapi dosis tinggi dan APBSCT :

1 kasus an 10 tahun dg SOL besar disertai metastase intrahepatal, paru, tulang, sumsum tulang Tx 1x embolisasi hepar, 2x radioterapi lokal, 4 siklus kemoterapi dosis kecil pre operasi, 2 siklus kemoterapi post op Residual tumor, progresif disease terapi APBSCT . 30 hari evaluasi post transplntasi : tumor primer mengecil, metastase pada tulang, sumsumg tulang, dan paru perbaikan. PR terjadi hingga 6 bulan.Efek samping : demam, luka mukosa mulut, reaksi gastrointestinal.

Tabel 3

gambar 3

HASIL (2)Program Terapi yang dipilih pada kasus dg stadium IV secara signifikan mempengaruhi prognosis.

18 kasus kemoterapi sistemik pre-operasi, operasi, & kemoterapi pasca operasi2 kasus kemoterapi intervensi lokal pre-operasi, operasi, kemoterapi.1 kasus kemoterapi intervensi lokal, operasi, & kemoterapi dg APBSCT pasca operasi.statistik menunjukkan jenis terapi yg dipilih dapat mempengaruhi prognosis (p = 0,024)Tabel 3

HASILAFP serum pada anak dg hepatoblastoma berhubungan dengan khasiat klinis.Kadar AFP serum didapatkan meningkat signifikan pada 33 kasus (p=0,0002). (1 kasus dg kadar 25,08 g/dl dan 1 kasus dg hasil normal 1,2 g/dl )

tertinggi : 484.000 g/dlmedian : 42,066 g/dl

p25 &p50: 1210 g/dlp75 : 28.318 g/dl

HASILTerapi multimodalitas efektif memperbaiki angka remisi & memperpanjang angka harapan hidup (AHD).

35 pasien : 1 berhenti pengobatan, 1 lost follow up, 33 kasus berhasil diikuti mendapat kemoterapi pre operasi 1-6 siklus, rata-rata pemberian siklus 5,8 (2-22 siklus).3 pasien HB stadium III terapi intervensi emboli pre operasi, 1 pasien HB derajat IV dg APBSCTMedian waktu follow up 2-67 bulan (s/d Maret 2012)

33 kasus 10 kasus meninggal, 17 CR, dan 5 PR, 1 PD.Angka remisi 66,7% (22/33), Angka Harapan hidup 69,7% (23/33)Total median waktu survival HB lanjut 51 bulan (CI 95% 37,1-58,2 bulan)analisis statistik kaplan Meier 5 year survival rate 40%gambar 5A

HASILFenotipe patologi hepatoblastoma dan stadium berhubungan dengan prognosis34 kasus : 17 tipe epithelial 17 tipe mixed 10 kasus meninggal 5 tipe mixed &4 tipe epithelialMedian Follow-up : tipe epitelial 59 bln (8 86 bln)tipe mixed 21 bln (7 65 bln) Kaplan-Meier pada kasus anak HB lanjut, prognosis tipe ephitelial lebih buruk dibandingkan tipe mixed (p = 0,001)gambar 5B

Prognosis dan stadium klinis

14 kasus stadium III 1 th 88,9% (8/9)2 th 77,8% (7/9)4 th 66,7% (6/9)mortaliti rate 21,4% (3/14)19 kasus stadium IV1 th 100% (16/16)2 th 81,25% (13/16)4 th 50% (8/16)mortaliti rate 50% (8/16)angka harapan hidupkeseluruhan 42,1%(8/19)survival rate jangka panjang stadium IV lebih rendah dibandingkan stadium III (p = 0,001, t = 9,0345)

tidak didapatkan pebedaan signifikan pada 1 dan 2 tahun pertama (p=0,75), didapatkan perbedaan signifikan pada 4 tahun (p=0,012)PEMBAHASAN Hepatoblastoma : tumor maligna tersering pada anak (25-45% dari tumor hepar)Matsunaga 2003 85-90 % bayi dan anak usia dibawah 3 tahun, pada studi iniusia median 3 tahun.Brugier 2012HB sering mengenai anak laki-laki (3:2-2:1), pada studi ini terbanyak laki-laki (25/35)Mars 2012 AFP merupakan tumor marker tumor hepar maligna, pada studi 33 kasus memiliki peningkatan AFP signifikan 97,1%AFP dapat sebagai marker diagnosis untuk kemoterapi jika kondisi tidak memungkin operasi/biopsi karena risiko perdarahan jika AFP > 1210 g/dl patut dicurigai kemungkinan hepatoblastoma.PEMBAHASANHepatoblastoma pada anak sensitif terhadap kemoterapiprognosis pada HB dg operasi komplit lebih baik.HB dg metastase organ jauh & jaringan prognosisnya sangat buruk (5 th survival rate < 50%)perkembangan terapi HB berkembang pesat namun aplikasi klinis dan khasiat klinisnya masih belum jelasstudi menunjukkan 35 kasus survival rate 69,7%, stadium IV 50% menunjukkan khasiat klinis yg lebih baikPEMBAHASAN Khasiat klinis dari HB lanjut dangan kemoterapi sistemik pre operasi lebih baik daripada intervensi lokal, khususnya stadium IV 3 kasus dg intervensi lokal meninggal.Remisi pada intervensi lokal proliferasi kuat sel tumor pada penderita HB anak, jarak yang pendek antar vena porta dan vena cava superiorKemoterapi pre operatif sistemik sebaiknya dipilih pada kasus HB lanjut inoperable dg lesi besar & trombus tumor di vena portaPEMBAHASAN Kemoterapi dosis tinggi dg APBSCT dapat menjadi pilihan terapi bagi HB tahap lanjut atau stadium progresiffaktor prognostik penting meliputi : tipe histologis, stadium klinis, metastasistipe histologis :1. tipe ephitelial : msenchymal, fetal, embrionic prognosis lebih baik2. tipe mesenkimal : tidak berdiferensiasi/ berdiferensi burukprognosis burukresidual tumor, metastasis organ /jaringan jauh prognosis lebih burukPEMBAHASANIsmail,Tsai &mattei 2012 perbaikan signifikan survival rate pasien HB yg mendapat kemoterapi, terapi intervensi, operasi, dan APBSCT angka harapan hidup 5 th 70%angka harapan hidup HB dg metastasis organ jauh belum memuaskan, terendah sekitar 15-20%studi angka harapan hidup 2th mencapai 66,7% (CI 95% 37,1 bln-58,2 bln). angka harapan hidup HB dg metastasis paru 66,66%, Remisi 58,3%27KESIMPULANHB lanjut sebaiknya mendapat terapi kombinasi multidisiplin, diikuti pengobatan jangka panjang & teratur memperbaiki jumlah angka remisi dan memperpanjang angka harapan hidupKemoterapi dosis tinggi dengan APBSCT dapat menjadi pendekatan terapi penting dlm memperbaiki kasus progresif HB & refrakter HB.TELAAH KRITISJudulMenarikTerdiri dari 11 kata (< 12 kata)Mengandung variabel dependen, tidak tercantum variabel independenKurang informatif dan menggambarkan isi dari penelitianTidak terdapat singkatan

Penulis dan InstitusiPenulisan nama tidak sesuai kaidah jurnal ( nama tertulis > 6)Nama institusi dicantumkan Alamat, waktu publikasi, dan situs internet untuk korespondensi dicantumkan.

Abstrak

Abstrak terstruktur terdiri dari latar belakang, metode, hasil dan kesimpulan.Cukup informatif, masih menggunakan singkatan, terdiri dari 256 kata (> 250 kata)Terdapat kata kunci (key word), diletakkan sesudah abstrak, terdiri dari 8 kata yang berhubungan dengan isi penelitian

Pendahuluan

Terdiri dari 2 paragraf berisi latar belakang, tujuan penelitian dan dukungan pustakaDidukung pustaka yang relevan.

Hipotesis

Terdapat hipotesis pada penelitian ini yaitu apakah jenis terapi yang dipilih pada penderita hepatoblastoma, khususnya stadium lanjut mempengaruhi prognosis ?Metode

Desain Penelitian : Kohort retrospektifTempat penelitian : Beijing Tongren Hospital pediatric departmentWaktu penelitian : April 2006-januari 2012Populasi target : semua anak yang menderita hepatoblastomaPopulasi terjangkau : semua anak usia 0-14 tahun dg hepatoblastoma yang menjalani terapi di bagian anak RS Beijing Tongren periode April 2006-januari 2012, yang diambil dari catatan medik.Sampel :semua anak usia 0-14 tahun dg hepatoblastoma yang menjalani terapi di bagian anak RS Beijing Tongren periode April 2006-januari 2012, yang diambil dari catatan medik yang memenuhi kriteria inklusi

Tehnik sampling : semua sampel yang memenuhi kriteria inklusi diambil (total sampling) Kriteria Inklusi :anak usia 0-14 tahun dg hepatoblastoma yang menjalani terapi di bagian anak RS Beijing Tongren periode April 2006 - januari 2012, Memiliki data catatan medik lengkap sebagai berikut - usia- jenis kelamin- berat badan (BB)- stadium CCG/POG- data metastasis untuk stadium IV-data lokasi tumor primer- data histopatologi dan klasifikasi patologi

Penghitungan jumlah sampel : tidak dicantumkan penghitungan jumlah sampelPemilihan studi : sesuai dengan tujuan penelitian untuk memaparkanAnalisis Statistik : menggunakan analisa statistik X2 & t-testEtik penelitian : disebutkan

Hasil Penelitian

Jumlah subyek penelitian : 35 pasienDisertakan tabel karakteristik demografi populasiPenulisan table sudah tepat : judul table diletakkan diatas table, tidak diakhiri dengan titik dan tidak ada garis diantara angka-angka dalam tabelHasil penelitian disajikan dalam bentuk tabel dan uraian hasil.Hasil penelitian yang penting disebutkan dengan jelasHasil uji statistik dengan nilai p

Diskusi

Peneliti menjelaskan hal-hal yang relevan dengan penelitian dan tidak mengulang hal-hal yang sudah dikemukakan pada hasilPeneliti juga mencantumkan keterbatasan penelitian dan saran untuk penelitian selanjutnya

Ucapan Terima Kasih disebutkan.

Daftar PustakaMengacu pada sistem vancouverKajian kritis ilmiah (CAW)What is reseach question or hypothesis?apakah terdapat hubungan antara jenis terapi , kadar AFP, dan tipe fenotip patologi dengan prognosis pada anak dengan hepatoblastoma stadium lanjut yang menjalani terapi di RS Beijing Tongren periode April 2006 - januari 2012?What is the study tipe?Kohort retrospektifIs the study appropriate to research question?Sudah sesuai untuk menjawab pertanyaan penelitian.

Apa study factor dan bagaimana cara pengukurannya?Study factor pada penelitian ini adalah:Jenis metode kemoterapi (kemoterapi sistemik, kemoterapi intervensi lokal, kemoterapi dosis tinggi dengan APBSCT), tipe fenotip patologi, kadar AFP

Apa outcome factor pada penelitian ini?Outcome factor penelitian ini adalah angka harapan hidup, Angka kematian, kejadian Remisi (CR, PR, NR,PD)Apa saja bias yang relevan pada penelitian ini?bias pengukuran

Bagaimanakah cara perhitungan besar sampel? Apakah kekuatan penelitian disebutkan?Tidak disebutkan perhitungan besar sampel, namun dapat disimpulkan semua data yang lengkap digunakan.

Apakah analisis statistik disebutkan?Ya , analisis data yang digunakan adalah chi square (X2) dan t-test

Apa kesimpulan yang diambil dari penelitian ini? Apakah peneliti menghasilkan hipotesis baru?

HB lanjut sebaiknya mendapat terapi kombinasi multidisiplin, diikuti pengobatan jangka panjang & teratur memperbaiki jumlah angka remisi dan memperpanjang angka harapan hidupKemoterapi dosis tinggi dengan APBSCT dapat menjadi pendekatan terapi penting dlm memperbaiki kasus progresif HB & refrakter HB.Penelitian ini menghasilkan hipotesis baru.EVIDENCE BASED MEDICINE

P Population : semua anak usia 0-14 tahun dg hepatoblastoma yang menjalani terapi di bagian anak RS Beijing Tongren periode April 2006-januari 2012

I Intervention/Indicator/Indeks : kadar AFP, ukuran tumor primer, ada tidaknya metastasis jauh organ/jaringan, residual tumor

C Control : tidak ada

O Outcome : angka harapan hidup, Angka kematian, kejadian Remisi (CR, PR, NR,PD)

Kemana penelitian ini ditujukan?Penelitian ini ditujukan untuk mengetahui peran jenis kemoterapi, tipe fenotip patologi, kadar AFP, adanya metastasis jauh organ/jaringan terhadap prognosis penderita hepatoblastoma stadium lanjut

Apakah PICO dari penelitian ini sudah cukup?Ya, sudah cukup. PICO yang digunakan dalam penelitian ini sudah cukup untuk menjawab pertanyaan penelitian.

Seberapa jauh penelitian yang sudah dilakukan? sebelumnya telah dilakukan oleh Ismail dkk, Tsai dan Mattei (2012) bahwa anak dg HB yg diterapi dg kemoterapi, terapi intervensi, operasi, dan APBSCT menunjukkan peningkatan angka harapan hidup sekitar 70%

Apa hasil penelitian?Jumlah sampel : 35 pasien (25 laki-laki dan 10 perempuan) 2 drop out 33 kasus 10 kasus meninggal, 17 CR, dan 5 PR, 1 PDUmur : 5 bulan s/d 11,5 tahun, median : 3 tahun14 pasien stadium III & 21 pasien stadium IV.tipe fenotip patologi : 17 tipe epitelial &17 tipe mixedstatistik menunjukkan jenis terapi yg dipilih dapat mempengaruhi prognosis (p = 0,024)Kadar AFP serum didapatkan meningkat signifikan pada 33 kasus (p=0,0002). (1 kasus dg kadar 25,08 g/dl dan 1 kasus dg hasil normal 1,2 g/dl )

Angka remisi 66,7% (22/33), Angka Harapan hidup 69,7% (23/33)Total median waktu survival HB lanjut 51 bulan (CI 95% 37,1-58,2 bulan)analisis statistik kaplan Meier 5 year survival rate 40%survival rate jangka panjang stadium IV lebih rendah dibandingkan stadium III (p = 0,001, t = 9,0345)

tidak didapatkan pebedaan signifikan pada 1 dan 2 tahun pertama (p=0,75), didapatkan perbedaan signifikan pada 4 tahun (p=0,012)

validitas1. Siapakah sampelnya dan bagaimana metode samplingnya?Sampelnya : semua anak usia 0-14 tahun dg hepatoblastoma yang menjalani terapi di bagian anak RS Beijing Tongren periode April 2006-januari 2012, dari catatan medik, yang memenuhi kriteria inklusiMetode sampling : total sampling

2. Apakah inception cohort dilakukan dgn baik?Pada penelitian ini, saat diteliti faktor resiko dan efek sudah terjadi , dimana awal onset penyakit hepatoblastoma dapat diketahui sehingga inception kohort terpenuhi

3. Apakah pasien bisa dideteksi dan dimulai pengamatan pada saat yang sama/seragam dalam perjalanan penyakitnya?bisa

4. Apakah kriteria diagnosis, derajat penyakit, morbiditas, keadaan demografi yang digunakan untuk inklusi dijabarkan dengan jelas?Ya,Pada jurnal ini disebutkan kriteria diagnosisnya, definisi, demografi yang jelas untuk kriteria inklusi

5. Apakah pola rujukan dijabarkan dengan baik? Apakah telah dihindari : referal filter bias, diagnostic access bias?Ya. Untuk menghindari referal filter bias, maka semua sampel diambil dari satu sumber RS Beijing TongrenDan untuk menghindari diagnostic access bias, sudah ditetapkan suatu protokol penelitian yang mencakup pemeriksaan klinis dan laboratorium (kadar AFP), radiografi, pemeriksaan histopatologis 6. Apakah semua kasus diikuti dan diamati dengan lengkap?a. Apakah semua pasien yang diikutkan dalam penelitian cocok dengan laporan hasil?Dari 35 pasien, didapatkan drop out 2 pasien. 33 pasien berhasil dimasukkan dalam laporan hasilb. Apakah keadaan klinis semua pasien diketahui?ya, disebutkan secara jelas7. Apakah kriteria keluaran telah ditetapkan dan digunakan dengan baik?Pada penelitian ini outcome : angka harapan hidup, Angka kematian, kejadian Remisi (CR, PR, NR,PD)

Sedangkan faktor2 prognostik : Jenis metode kemoterapi (kemoterapi sistemik, kemoterapi intervensi lokal, kemoterapi dosis tinggi dengan APBSCT), tipe fenotip patologi, kadar AFP

Apakah kriteria dapat digunakan/diterapkan pada pelayanan kesehatan kita dengan akurat?Ya. Kriteria yang ada dapat digunakan juga pada pelayanan kesehatan kita dengan akurat.

8. Apakah keluaran diukur secara membuta (blind)?Dalam penelitian ini tidak dilakukan blinding. Apakah faktor prognosis lain telah diukur dan dianalisis dengan baik?Masih terdapat sebagian faktor lain untuk diukur seperti efek samping pengobatan kanker

IMPORTANCE

Seberapa besar efek dan kepentingan klinis dari penelitian ini ?Dengan mengetahui peran jenis modalitas terapi, terhadap prognosis penderita hepatoblastoma, khususnya stadium, maka sejak awal dapat ditentukan terapi yang sesuai sehingga menurunkan morbiditas,dan meingkatan angka harapan hidup penderita hepatoblastoma. Pemeriksaan AFP turut berperan penting dalam penegakan diagnosis.

Apakah hasil penelitian ini dapat menjawab permasalahan di lingkungan saya?Secara umum ya, namun sebaiknya perlu dilakukan penelitian lebih lanjut dengan memperhatikan saran-saran peneliti

APPLICABILITY

Apakah keadaan pasien saya sangat berbeda dengan penelitian tersebut ?Tidak

Apakah ada halangan dalam penerapan hasil penelitian tersebut?Ya , masih dibutuhkan penelitian lebih lanjut sehingga hasil penelitian ini belum dapat digeneralisasikan, serta keterbatasan sarana & prasarana yg ada

Apakah hasil penelitian dapat diterapkan dengan mudah di lingkungan saya?tidak, masih ada kendala untuk menerapkan hasil penelitian ini secara keseluruhan

Terima kasihMohon Asupan