Kογκόλη, Μαρία

ΤΤΜΜΗΗΜΜΑΑ ΕΕΠΠΙΙΣΣΤΤΗΗΜΜΗΗΣΣ ΔΔΙΙΑΑΙΙΤΤΟΟΛΛΟΟΓΓΙΙΑΑΣΣ –– ΔΔΙΙΑΑΤΤΡΡΟΟΦΦΗΗΣΣ

ΤΤΙΙΤΤΛΛΟΟΣΣ

ΕΕππίίδδρραασσηη ΣΣυυσσττααττιικκώώνν ΤΤωωνν ΤΤρροοφφίίμμωωνν

ΚΚααιι ΦΦυυσσιικκώώνν ΠΠρροοϊϊόόννττωωνν ΣΣττιιςς ΙΙδδιιοοππααθθεείίςς

ΦΦλλεεγγμμοοννώώδδεειιςς ΝΝόόσσοουυςς ΤΤοουυ ΕΕννττέέρροουυ

ΚΚΟΟΓΓΚΚΟΟΛΛΗΗ ΜΜΑΑΡΡΙΙΑΑ

ΑΑ..ΜΜ.. 2200996633

ΤΤΡΡΙΙΜΜΕΕΛΛΗΗΣΣ ΕΕΠΠΙΙΤΤΡΡΟΟΠΠΗΗ

ΑΑΝΝΔΔΡΡΙΙΑΑΝΝΑΑ ΚΚΑΑΛΛΙΙΩΩΡΡΑΑ ((ΕΕΠΠΙΙΒΒΛΛΕΕΠΠΟΟΥΥΣΣΑΑ))

ΒΒΑΑΪΪΟΟΣΣ ΚΚΑΑΡΡΑΑΘΘΑΑΝΝΟΟΣΣ

ΝΝΙΙΚΚΟΟΛΛΑΑΟΟΣΣ ΚΚΑΑΛΛΟΟΓΓΕΕΡΡΟΟΠΠΟΟΥΥΛΛΟΟΣΣ

ΑΑθθήήνναα 22001133

2

Στην κόρη μου Νεφέλη

3

Ευχαριστίες

Πρώτα απ’ όλα, θα ήθελα να ευχαριστήσω την επιβλέπουσα της πτυχιακής

μου εργασίας κ. Ανδριάνα Καλιώρα, Λέκτορα του Χαροκοπείου Πανεπιιστήμιου, για

την ευκαιρία που μου έδωσε να ασχοληθώ με ένα τόσο ενδιαφέρον θέμα. Ακόμη, την

ευχαριστώ για την υποστήριξη και την καθοδήγηση της σε όλη τη διάρκεια

εκπόνησης της διατριβής μου, αλλά και για την τελική διόρθωση της γραπτής μου

εργασίας.

Ευχαριστίες θα ήθελα να εκφράσω και στα υπόλοιπα μέλη της Τριμελούς

Επιτροπής, τον Καθηγητή και συνάμα Διευθυντή του Εργαστηρίου Χημείας-

Φυσικοχημείας και Βιοχημείας Τροφίμων του Χαροκοπείου Πανεπιστημίου, κ. Βάϊο

Καραθάνο, καθώς και τον Αναπληρωτή Καθηγητή, κ. Νίκο Καλογερόπουλο για την

υποστήριξη και τις πολύτιμες συμβουλές τους.

Ακόμη, δεν θα ήθελα να ξεχάσω την Αριστέα Γκιοξάρη, Διδάκτορα του Χαροκοπείου

Πανεπιστημίου, για τη σημαντική βοήθεια και τις κατατοπιστικές συμβουλές που μου

έδωσε για την ολοκλήρωση της εργασίας μου.

Τέλος, ευχαριστώ θερμά τον άντρα μου Κώστα και την κόρη μου Νεφέλη για

την υπομονή και συμπαράσταση που μου έδειξαν όχι μόνο για τη διεκπεραίωση της

διατριβής μου, αλλά και για την ολοκλήρωση των σπουδών μου στο Χαροκόπειο

Πανεπιστήμιο.

4

ΠΕΡΙΛΗΨΗ

Η ιδιοπαθής φλεγμονώδης νόσος του εντέρου (ΙΦΝΕ) περιλαμβάνει την

ελκώδη κολίτιδα και τη νόσο Crohn και χαρακτηρίζεται από την παρουσία φλεγμονής

στο γαστρεντερικό σωλήνα. Είναι πολυπαραγοντική νόσος, εφόσον γενετικά,

περιβαλλοντικά και ανοσολογικά αίτια προκαλούν διαταραχή της ομοιόστασης του

εντερικού επιθηλίου, αλλοίωση και αύξηση της διαπερατότητάς του, ανεξέλεγκτη

ανοσολογική απόκριση και οξειδωτικό στρες. Η συμβατική αγωγή οδηγεί συχνά στην

εμφάνιση παρενεργειών, γεγονός που υποβαθμίζει την ποιότητα ζωής και οδηγεί τους

ασθενείς σε εναλλακτικές στρατηγικές για την αντιμετώπιση της νόσου.

Σκοπός της παρούσας εργασίας είναι η βιβλιογραφική διερεύνηση των

φυσικών προϊόντων με ευεργετικό ρόλο ΙΦΝΕ. Η αναζήτηση βιβλιογραφίας

πραγματοποιείται από το Νοέμβρη του 2012 έως τον Απρίλιο του 2013 στα Pubmed,

Scopus και Scholar Google. Αποδεκτές μελέτες είναι εκείνες που δημοσιεύονται σε

διεθνή έγκριτα περιοδικά και έχουν κατάλληλο μεθοδολογικό σχεδιασμό.

Τα αποτελέσματα της αναζήτησης αποκαλύπτουν ότι από το έτος 2001 έως

σήμερα, έχουν δημοσιευτεί 129 μελέτες που πληρούν τα κριτήρια ένταξης στην

παρούσα εργασία. Τα φυσικά προϊόντα που ερευνώνται για την επίδρασή τους στην

ΙΦΝΕ μπορούν να κατηγοριοποιηθούν σε φυτικής προέλευσης προϊόντα, διαιτητικές

ίνες-πρεβιοτικά και έλαια-λιπώδη συστατικά. Εξαιτίας του μεγάλου επιστημονικού

ενδιαφέροντος στα προϊόντα φυτικής προέλευσης, η παρούσα διατριβή

επικεντρώνεται στις έρευνες που αφορούν στις ευεργετικές ιδιότητες των ιδίων, αλλά

και των βιοδραστικών τους συστατικών (N=86). Διάφορα φρούτα, βότανα, αιθέρια

έλαια και ρητίνες φαίνεται να ασκούν αντιοξειδωτική και αντιφλεγμονώδη δράση που

πιθανότατα οφείλεται στην υψηλή περιεκτικότητά τους σε αντιοξειδωτικά, κυρίως

φαινολικά συστατικά, φλαβονοειδή και τερπένια. Φαίνεται να ρυθμίζουν την

έκφραση πληθώρας κυτταροκινών, μεταγραφικών παραγόντων και ενζύμων που

εμπλέκονται στα μονοπάτια της φλεγμονής και του οξειδωτικού στρες στην ΙΦΝΕ.

Παρόλα αυτά, οι ισχυρισμοί για τις ευεργετικές τους επιδράσεις δεν μπορούν να

γενικευτούν για το σύνολο των ασθενών. Τα περισσότερα δεδομένα υποστηρίζονται

από μελέτες σε ζωικά πρότυπα αιμορραγικής χημικής κολίτιδας που μιμούνται την

ΙΦΝΕ ή σε πιλοτικά στοιχεία σε ασθενείς. Η διεξαγωγή κλινικών μελετών μεγάλου

εύρους κρίνεται επιτακτική και ζωτικής σημασίας για την επιβεβαίωση των

παραπάνω δράσεων. Επιπλέον, υπάρχουν ενδείξεις ότι τα φυτικά προϊόντα έχουν

5

ανεπιθύμητες παρενέργειες και αλληλεπιδρούν με φάρμακα, γεγονότα που θέτουν

ξανά το ερώτημα αν τα προϊόντα της φύσης είναι πάντα ασφαλή. Αν και στις

δημοσιευμένες μελέτες της παρούσας εργασίας δεν αναφέρεται η εμφάνιση

παρενεργειών, δεδομένα για την ασφάλεια τους πρέπει να είναι διαθέσιμα για τους

επιστήμονες της υγείας προκειμένου να αποφευχθούν τυχόν ανεπιθύμητες

καταστάσεις.

6

SUMMARY

The Inflammatory bowel diseases (IBD) include Ulcerative colitis and

Crohn’s disease and are characterized by the presence of inflammation in the

digestive tract. IBD are considered as multifactorial diseases since several genetic,

environmental and immunological factors cause disruption of epithelium homeostasis,

severe histological lesions, increased mucosa permeability and uncontrolled immune

response. Conventional treatment often results in the occurrence of side effects, which

degrade the quality of life and leads patients to alternative strategies for dealing with

their disease.

The purpose of the present study is the literature review of natural products

with beneficial role in IBD. Literature search is performed in Pubmed, Scopus and

Scholar Google from November 2012 until April 2013. Accepted studies are those

published in international refereed journals and have appropriate methodological

design.

From 2001 to date, overall 129 published studies meet the inclusion criteria

for this review. Natural products investigated for their effect on IBD can be

categorized into herbal products, dietary fibers (prebiotics) and oils including fat

components. Due to the great scientific interest in products of plant origin, this thesis

focuses on research relating to the benefits of plant products and their bioactive

compounds (N = 84). Various fruits, herbs, essential oils and resins seem to have

antioxidant and anti-inflammatory effects which are probably attributed to their high

content in antioxidants, mainly phenolic compounds, flavonoids and terpenes. These

plant products or bioactive compounds seem to regulate the expression of various

cytokines, transcription factors and enzymes involved in pathways of inflammation

and oxidative stress in IBD. However, claims for their beneficial effects cannot be

generalized to patients. Most data are supported by studies in animal models of

chemical induced colitis that imitate IBD or pilot studies in IBD patients. Therefore,

conducting clinical trials is urgent and vital. Furthermore, there is evidence that herbal

products have adverse side effects and interact with medications, which pose the

query again if natural products are truly safe. In the present literature review no

occurrence of side effects is mentioned, however data regarding product safety must

be available to medical scientists in order to avoid unwanted situations.

7

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ Σελίδα

ΜΕΡΟΣ Α: ΘΕΩΡΗΤΙΚΟ ΜΕΡΟΣ

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1: Η ΙΔΙΟΠΑΘΗΣ ΦΛΕΓΜΟΝΩΔΗΣ ΝΟΣΟΣ ΤΟΥ ΕΝΤΕΡΟΥ

1.1 Εισαγωγή 9

1.2 Παθογένεια της ΙΦΕ 10

1.3 Παθολογοανατομικά χαρακτηριστικά στην ΙΦΝΕ 13

1.4 Κλινικές εκδηλώσεις ασθενών με ΙΦΝΕ 15

1.5 Διαγνωστικά κριτήρια της ΙΦΝΕ 16

1.6 Θεραπευτική αγωγή 16

1.7 Διαιτητική αντιμετώπιση στην έξαρση και ύφεση της ΙΦΝΕ 17

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2: ΟΞΕΙΔΩΤΙΚΟ ΣΤΡΕΣ ΚΑΙ ΦΛΕΓΜΟΝΗ ΣΤΗΝ ΙΦΝΕ

2.1 ΙΦΝΕ και οξειδωτικό στρες 20

2.2 ΙΦΝΕ και φλεγμονή 23

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 3. ΦΥΣΙΚΑ ΠΡΟΪΟΝΤΑ ΚΑΙ ΙΦΝΕ

3.1 Εισαγωγή 28

3.2. Βιβλιογραφική ανασκόπηση 29

3.3 Φυτοχημικά συστατικά και ΙΦΝΕ 41

3.4 Συμπεράσματα 61

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 63

8

ΣΚΟΠΟΣ

Σκοπός της παρούσας πτυχιακής εργασίας είναι η βιβλιογραφική διερεύνηση

εκείνων των φυτικών προϊόντων και φυτοχημικών τους συστατικών, που φαίνεται να

έχουν ευεργετικό ρόλο στην ιδιοπαθή φλεγμονώδη νόσο του εντέρου (ΙΦΝΕ).

9

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1: Η ΙΔΙΟΠΑΘΗΣ ΦΛΕΓΜΟΝΩΔΗΣ ΝΟΣΟΣ ΤΟΥ ΕΝΤΕΡΟΥ

1.1 Εισαγωγή

Η ιδιοπαθής φλεγμονώδης νόσος του εντέρου (ΙΦΝΕ) περιλαμβάνει μια

ομάδα παθήσεων του γαστρεντερικού σωλήνα με κυριότερες, την ελκώδη κολίτιδα

(Ulcerative colitis) και τη νόσο Crohn (Crohn’s disease). Η ΙΦΝΕ αποτελεί μια από

τις σημαντικότερες ασθένειες του πεπτικού συστήματος κατά την παιδική και την

ενήλικη ζωή και προσβάλλει εξίσου τα δύο φύλα (Hendrickson et al, 2002). Η

διάγνωση γίνεται συνήθως μεταξύ της τρίτης και τέταρτης δεκαετίας της ζωής,

ωστόσο το 20% των ασθενών εκδηλώνει τα συμπτώματα κατά την παιδική ηλικία με

το 5% αυτών να είναι μικρότερη από 10 ετών.

Η επίπτωσή της ΙΦΝΕ έχει αυξηθεί κατακόρυφα από τη δεκαετία του 1950,

ενώ αρκετές είναι οι μελέτες που διερευνούν την επιδημιολογία της νόσου

παγκοσμίως (Lakatos et al, 2006; Loftus et al, 2007). Μεγαλύτεροι ρυθμοί επίπτωσης

αναφέρονται στη Βόρεια και Δυτική Ευρώπη, καθώς και στη Βόρεια Αμερική

(Εικόνα 1). Αντίθετα, στην Αφρική, στη Νότια Αμερική και στην Ασία,

συμπεριλαμβανομένης της Κίνας, η νόσος εκδηλώνεται λιγότερο (Rogler et al, 2012).

Στην Ελλάδα, η επίπτωση της ελκώδους κολίτιδας αγγίζει τα 11.2/105 άτομα,

παρόμοια με αυτή που παρατηρείται στη Βόρεια Ευρώπη συνολικά (11.8/105 άτομα).

Η επίπτωση της νόσου Crohn στη Βόρεια Ευρώπη είναι 7/105 άτομα. Στην Ευρώπη, η

Ισλανδία κατέχει το μεγαλύτερο ρυθμό επίπτωσης της ελκώδους κολίτιδας, ενώ η

Πορτογαλία το μικρότερο. Όσον αφορά στη νόσο Crohn, μεγαλύτερη επίπτωση

παρατηρείται στην Ολλανδία και στη Γαλλία. Η ΙΦΝΕ είναι συχνότερη στις

αναπτυγμένες και βιομηχανικές χώρες, υποδεικνύοντας ότι η παγκοσμιοποίηση είναι

ένας σημαντικός παράγοντας κινδύνου (Ng et al, 2013). Σε παγκόσμιο επίπεδο, η

επίπτωση της ελκώδους κολίτιδας κυμαίνεται στα 0.5-24.5/105 άτομα, ενώ της νόσου

Crohn στα 0.1-16/105 άτομα με αποτέλεσμα ο ρυθμός επικράτησης της ΙΦΝΕ να

αγγίζει τα 396/105 άτομα. Παρόλα αυτά, δεδομένα από τη δεκαετία του 1990

δείχνουν ότι το χάσμα μεταξύ των γεωγραφικών περιοχών αρχίζει να μειώνεται,

εφόσον οι ρυθμοί επίπτωσης της νόσου στην Αφρική, στη Νότια Αμερική και στην

Ασία αρχίζουν να αυξάνονται και να συγκρίνονται με εκείνους των Δυτικών Χωρών

(Lakatos, 2006). Επιπλέον, η επίπτωση της ελκώδους κολίτιδας παροδικά μειώνεται,

ενώ της νόσου Crohn αυξάνεται. Ωστόσο, αξίζει να σημειωθεί ότι καταστάσεις όπως,

10

οι διαφορετικές πρακτικές διάγνωσης, η υποκειμενικότητα στο βαθμό επίγνωσης της

νόσου και διαφορές στην ποιότητα των επιδημιολογικών μελετών αποτελούν

σημαντικούς περιοριστικούς παράγοντες για την εξαγωγή έγκυρων αποτελεσμάτων.

Η ανάγκη για πρόσθετες επιδημιολογικές μελέτες που καταφέρνουν να εξηγήσουν το

μηχανισμό συσχέτισης της νόσου με τον γεωγραφικό παράγοντα είναι επιτακτική.

Εικόνα 1. Επίπτωση της ΙΦΝΕ (Rogler et al, 2012)

1.2 Παθογένεια της ΙΦΝΕ

Η ΙΦΝΕ αποτελεί χρόνιο νόσημα που χαρακτηρίζεται από την παρουσία

φλεγμονής στο γαστρεντερικό σωλήνα. Η παθογένειά της παραμένει αδιευκρίνιστη,

ωστόσο η πλειοψηφία των μελετών συμφωνούν ότι πρόκειται για μία

πολυπαραγοντική νόσο, μιας και γενετικά, περιβαλλοντικά και ανοσολογικά αίτια

οδηγούν σε διαταραχή της ομοιόστασης του εντερικού επιθηλίου, αλλοίωση και

αύξηση της διαπερατότητάς του και ανεξέλεγκτη ανοσολογική απόκριση

(Hendrickson et al, 2002; Neuman, 2007).

Τα τελευταία 20 χρόνια πολυάριθμες μελέτες επικεντρώνονται στη

διευκρίνιση του μηχανισμού της διαταραγμένης φλεγμονώδους απάντησης στην

11

ΙΦΝΕ. Για τους περισσότερους ερευνητές η διατάραξη στην ισορροπία της εντερικής

χλωρίδας πυροδοτεί την έναρξη της νόσου (Abraham and Medzhitov, 2011). Είναι

γνωστό ότι το μικροβιακό φορτίο στην εντερική χώρα βρίσκεται σε συνεχή

επικοινωνία με τα κύτταρα του ξενιστή. Αυτή η αλληλεπίδραση είναι μεν ευεργετική,

ωστόσο μπορεί να οδηγήσει σε ανεπιθύμητες καταστάσεις, όπως είναι η φλεγμονή.

Σε φυσιολογικές συνθήκες, το ανοσοποιητικό σύστημα αμύνεται έναντι των

παθογόνων μικροοργανισμών και της υπέρμετρης παρουσίας τους στον εντερικό

σωλήνα, μια κατάσταση η οποία αποτυπώνεται με το όρο «αμυντική ομοιόσταση».

Συγκεκριμένα, τα επιθηλιακά κύτταρα του εντέρου, καθώς και τα κύτταρα της ειδικής

και μη ειδικής ανοσίας πυροδοτούν την έναρξη των αμυντικών μηχανισμών διάμεσου

ειδικών υποδοχέων αναγνώρισης. Ως αποτέλεσμα, αυξάνεται η έκκριση

κυτταροκινών και χυμοκινών, η φαγοκυττάρωση, η αυτοφαγία, και η ενεργοποίηση

των Τ- και Β κυττάρων. Η παραγωγή αντιμικροβιακών πεπτιδίων (π.χ. ντεφενσίνες

και λεκτίνες) από τα κύτταρα Paneth του εντερικού επιθηλίου, η απελευθέρωση

βλέννης από τα καλυκοειδή κύτταρα (κύτταρα goblet) και η έκκριση της

ανοσογλοβουλίνης Α (IgA) από τα Β κύτταρα αποτελούν σημαντικούς μηχανισμούς

άμυνας κατά των μικροοργανισμών.

Ο οργανισμός επιτρέπει την ανοχή του εντερικού χιτώνα στη μικροχλωρίδα με

δύο τρόπους: α) μειώνοντας την έκθεσή του σε μικροοργανισμούς (π.χ. μέσω της

έκκρισης βλέννης, της παραγωγής IgA και της διατήρησης της ακεραιότητας του

επιθηλίου) και β) ρυθμίζοντας τους μηχανισμούς φλεγμονής με αύξηση της

παραγωγής αντιφλεγμονωδών παραγόντων (Abraham and Medzhitov, 2011). Η

διατάραξη της ισορροπίας μεταξύ των αμυντικών μηχανισμών και της μικροβιακής

ανοχής φαίνεται να ευθύνεται για την έναρξη της ΙΦΝΕ, ενώ το είδος των

μικροοργανισμών που αποικούν στην εντερική χώρα παίζει σημαντικό ρόλο στην

παθογένεια της νόσου. Διαφορετικές αποικίες μικροοργανισμών οδηγούν σε

διαφορετική ανοσολογική απόκριση του ξενιστή. Ορισμένα είδη βακτηρίων π.χ.

Salmonella, Shigella sp., Campylobacter sp διαταράσσουν την παραγωγή των Τ

βοηθητικών και των Τ ρυθμιστικών κυττάρων, με αποτέλεσμα την εκδήλωση

φλεγμονής.

Οι βλάβες στους ανοσολογικούς μηχανισμούς έχουν μελετηθεί εκτενώς στην

παθογένεια της νόσου (Neuman, 2007). Όπως περιγράφεται εκτενώς σε επόμενο

κεφάλαιο, κεντρικό ρόλο στην ΙΦΝΕ έχουν οι κυτταροκίνες (Sanchez-Muñoz et al,

12

2008). Πρόκειται για μικρά πεπτίδια που αποσκοπούν στη διακυτταρική επικοινωνία

και εκκρίνονται τόσο από τα επιθηλιακά κύτταρα του εντέρου, όσο και από τα

κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος. Η ταξινόμησή τους βασίζεται στη

δραστικότητά τους (λεμφοκίνες, ιντερλευκίνες και χυμοκίνες). Σημαντικές

κυτταροκίνες στη νόσο Crohn είναι η ιντερφερόνη-γ (IFN-γ), ο παράγοντας

νέκρωσης όγκου-α (TNF-α), καθώς και μια σειρά από ιντερλευκίνες (IL-), όπως οι

IL-1β. ΙL-6, IL-8 κ.α. Κάποιες κυτταροκίνες ευνοούν την φλεγμονή (π.χ. TNF-α, IL-6

και IL-8), ενώ κάποιες άλλες έχουν ρυθμιστικό ρόλο (π.χ. IL-10).

Η γενετική προδιάθεση αποτελεί σημαντικό παράγοντα κινδύνου εμφάνισης

της ΙΦΝΕ (Cheon et al, 2012). Οι επιγενετικές μελέτες κερδίζουν ολοένα και

περισσότερο το ενδιαφέρον των ερευνητών, μιας και το DNA βρίσκεται πίσω από

σχεδόν όλες τις πτυχές της υγείας. Η επίπτωσή της ΙΦΝΕ είναι υψηλότερη στους

μονοζυγωτικούς από ό,τι στους διζυγωτικούς διδύμους (Orholm et al, 1991), ενώ οι

πρώτου βαθμού συγγενείς των ασθενών διατρέχουν 10-15 φορές μεγαλύτερο κίνδυνο

εμφάνισής της. Επιπλέον, περίπου 10% των ασθενών με ΙΦΝΕ έχει πρώτου βαθμού

συγγενή με τη νόσο (Cecil, 2003). Διάφορα γονίδια φαίνεται να εμπλέκονται στην

παθογένεια της ΙΦΝΕ. Σύμφωνα με πρόσφατα δεδομένα τουλάχιστον 99 γενετικοί

τόποι έχουν ταυτοποιηθεί, ωστόσο γενετικοί πολυμορφισμοί που σχετίζονται με την

πρωτεΐνη NOD2 (nucleotide-binding oligomerization domain-containing protein 2),

την οδό IL-23/Th17 και την αυτοφαγία, έχουν μελετηθεί εκτενώς (Cheon et al, 2012).

Στους αιτιολογικούς παράγοντες περιλαμβάνονται και τα ψυχοκοινωνικά

αίτια, τα οποία μπορούν να οδηγήσουν σε επιδείνωση των συμπτωμάτων και

υποτροπή της νόσου (Mawdsley et al, 2006). Οι διατροφικές συνήθειες μπορεί να

έχουν επίδραση στην παθογένεια της ΙΦΝΕ (Yamamoto, 2013). Ιδιαίτερο ενδιαφέρον

παρουσιάζουν τα αποτελέσματα από δύο μεγάλες προοπτικές μελέτες που

πραγματοποιηθήκαν στην Ευρώπη (Tjonneland et al, 2009; Jantchou et al, 2010).

Σύμφωνα με τα δεδομένα της “European Prospective Investigation into Cancer and

Nutrition study” (Tjonneland et al, 2009) η αυξημένη πρόσληψη λινολεϊκού οξέος

φαίνεται να σχετίζεται θετικά με την ελκώδη κολίτιδα. Το λινελαϊκό οξύ (ω-6

πολυακόρεστο λιπαρό οξύ) μεταβολίζεται σε αραχιδονικό οξύ, τα παράγωγα του

οποίου έχουν ισχυρή προφλεγμονώδη δράση. Η πρόσληψη ζωικής πρωτεΐνης από

κρέας ή ψάρι, αλλά όχι από αυγά ή γαλακτοκομικά, σχετίζεται επίσης θετικά με την

ΙΦΝΕ (Jantchou et al, 2010). Παρόλα αυτά, οι ασθενείς στις παραπάνω μελέτες είναι

13

μεσήλικες, συνεπώς τα αποτελέσματα δεν μπορούν να αναχθούν σε νεότερους

ασθενείς. Σε πρόσφατη μετανάλυση (Hou et al, 2011) η αυξημένη κατανάλωση

πολυακόρεστων ω-6 λιπαρών οξέων και κρέατος αποτελούν σημαντικούς

προδιαθεσικούς παράγοντες τόσο για την εμφάνιση της ελκώδους κολίτιδας, όσο και

για εκείνη της νόσου Crohn. Αντίθετα, η μεγάλη πρόσληψη φυτικών ινών και

ιδιαίτερα φρούτων μειώνει τον κίνδυνο εμφάνισης της νόσου Crohn, ενώ η μεγάλη

πρόσληψη λαχανικών μειώνει εκείνον της ελκώδους κολίτιδας.

Τέλος, ένας πολύ σημαντικός παράγοντας με διαφορετική επίδραση στη νόσο

του Crohn και στην ελκώδη κολίτιδα είναι το κάπνισμα (Danese et al, 2004). Το

κάπνισμα φαίνεται να αναστέλλει την εμφάνιση ελκώδους κολίτιδας, καθώς μερικοί

ασθενείς εμφανίζουν τα συμπτώματά της αφού διακόψουν το κάπνισμα. Αντιθέτως,

το κάπνισμα συσχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης της νόσου Crohn και η

πάθηση είναι πιο επιθετική στους καπνιστές από τους μη καπνιστές πάσχοντες από τη

νόσο (Cecil, 2003).

1.3 Παθολογοανατομικά χαρακτηριστικά στην ΙΦΝΕ

Μακροσκοπικά χαρακτηριστικά: Η ελκώδης κολίτιδα προσβάλλει το

βλεννογόνιο χιτώνα του παχέος εντέρου ξεκινώντας συνήθως από το τελικό τμήμα

του ορθού περιλαμβάνοντας τμήμα ή ακόμα και ολόκληρο το κόλον (Cecil, 2003). Η

φλεγμονή είναι συνεχής με παρουσία εξέλκωσης, οιδήματος και αιμορραγίας σε όλο

το μήκος του παχέος εντέρου (Εικόνα 2), αλλά οι βλάβες είναι μεταβλητής

σοβαρότητας (Hendrickson et al, 2002; McPhee, 2006a). Κατά τη διάρκεια της

ύφεσης, η εικόνα του παχέος εντέρου είναι φυσιολογική, στην περίπτωση όμως των

χρόνιων ασθενών ο βλεννογόνος είναι ατροφικός και το κόλον γίνεται στενότερο και

βραχύτερο (Harrison, 2005). Η εμφάνιση ψευδοπολύποδα είναι σύνηθες φαινόμενο

(Cecil, 2003). Τα μακροσκοπικά χαρακτηριστικά της νόσου Crohn διαφέρουν αρκετά

από εκείνα της ελκώδους κολίτιδας (Πίνακας 1). Η νόσος Crohn προσβάλλει τον

τελικό ειλεό ή το παχύ έντερο, αλλά μπορεί να επεκταθεί σε οποιοδήποτε τμήμα του

γαστρεντερικού σωλήνα από το στοματοφάρυγγα μέχρι και τον πρωκτό (McPhee,

2006). Η φλεγμονή είναι μεταβλητής σοβαρότητας, ωστόσο εμφανίζεται κατά

τμήματα. Συνήθως, εκτείνεται σε όλα τα στρώματα του εντερικού τοιχώματος

(βλεννογόνιος, υποβλεννογόνιος, μυϊκός και ορογόνος χιτώνας) με αποτέλεσμα τη

14

δημιουργία συριγγίων (Hendrickson et al, 2002). Κίνδυνος καρκίνου υπάρχει και στη

νόσο Crohn, αλλά είναι μικρότερος σε σχέση με την ελκώδη κολίτιδα (Cecil, 2003).

Εικόνα 1. Α: υγιής βλεννογόνος παχέος εντέρου. Β: εμφανείς εξελκώσεις, οίδημα και

ερυθρότητα.

Πίνακας 1. Διαφορές ελκώδους κολίτιδας και νόσου Crohn

ΙΦΝΕ Ελκώδης κολίτιδα Νόσος Crohn

Διασπορά ορθό-κόλον στόμα-πρωκτός

Θέση βλεννογόνος χιτώνας όλα τα στρώματα

Εξάπλωση συνεχής εξάπλωση τμηματική εξάπλωση

Μικροσκοπικά χαρακτηριστικά: Στην ελκώδη κολίτιδα, τα μικροσκοπικά

ευρήματα δείχνουν οίδημα, ερύθημα, ευθρυπτότητα, εξελκώσεις του βλεννογόνου και

απόστημα των κρυπτών. Αντίστοιχα, στη νόσο του Crohn παρατηρούνται αφθώδη

έλκη, βαθιά έλκη και ασυνεχείς αλλά σοβαρές αλλοιώσεις των κρυπτών (Εικόνα 3).

Ιστολογικό γνώρισμα είναι τα κοκκιώματα σε ποσοστό 30% των περιπτώσεων (Cecil,

2003).

Α Β

15

Εικόνα 3. Α: υγιές επιθήλιο παχέος εντέρου. Β: εμφανή αποστήματα, εξελκώσεις,

διήθηση λευκοκυττάρων και παραμόρφωση κρυπτών σε ασθενή με νόσο Crohn.

1.4 Κλινικές εκδηλώσεις ασθενών με ΙΦΝΕ

Γαστρεντερικές εκδηλώσεις: Η ΙΦΝΕ χαρακτηρίζεται από περιόδους έξαρσης και

ύφεσης. Στην ελκώδη κολίτιδα, τα πιο συχνά συμπτώματα είναι η παρουσία αίματος

και βλέννας στα κόπρανα συνοδεία πόνου χαμηλά στην κοιλιακή χώρα. Η τοποθεσία

του κοιλιακού άλγους εξαρτάται από το βαθμό συμμετοχής του παχέος εντέρου. Οι

αιματηρές διάρροιες εμφανίζονται άμεσα με την έναρξη την νόσου και έτσι η

διάγνωσή γίνεται έγκαιρα. Άλλα συμπτώματα είναι ανορεξία, ναυτία και έμετος

(Hendrickson et al, 2002). Αντίθετα, τα συμπτώματα των ασθενών με νόσο Crohn

είναι ποικίλα και η διάγνωση γίνεται συνήθως καθυστερημένα. Η ύπαρξη

γαστρεντερικών συμπτωμάτων εξαρτάται από την τοποθεσία, την έκταση και τη

σοβαρότητα της συμμετοχής. Σε ασθενείς στους οποίους προσβάλλεται η ειλεοκολική

περιοχή, εμφανίζεται μεταγευματικός κοιλιακός πόνος στην περιομφαλική περιοχή,

ιδιαίτερα στα παιδιά. Στο λεπτό έντερο, η σοβαρή έξαρση της νόσου μπορεί να

προκαλέσει έντονο κοιλιακό άλγος, ανορεξία, διάρροια και δυσαπορρόφηση της

λακτόζης. Στο παχύ έντερο, τα συμπτώματα της νόσου Crohn είναι παρόμοια με

εκείνα της ελκώδους κολίτιδας (Hendrickson et al, 2002).

Εξωεντερικές εκδηλώσεις: Ο πυρετός και η απώλεια βάρους είναι

χαρακτηριστικές εκδηλώσεις της ΙΦΝΕ. Στα παιδιά, η υποθρεψία ή η χρόνια χρήση

κορτικοστεροειδών προκαλούν καθυστέρηση της σωματικής ανάπτυξης και

σεξουαλικής ωρίμανσης. Ακόμη, παρατηρούνται αρθραλγίες, αρθρίτιδα,

βλεννογονοδερματικές αλλοιώσεις, όπως αφθώδη έλκη, οζώδες ερύθημα και

γαγγραινώδες πυόδερμα. Στους χρόνιους ασθενείς εμφανίζονται οστεοπόρωση ή

16

οστεομαλακία λόγω της δυσαπορρόφησης ασβεστίου ή της λήψης

κορτικοστεροειδών, αλλά και σιδηροπενική αναιμία λόγω των απωλειών αίματος

(Hendrickson et al, 2002).

1.5 Διαγνωστικά κριτήρια της ΙΦΝΕ

Η διάγνωση της ΙΦΝΕ βασίζεται στις εξετάσεις του Πίνακα 2 (Hendrickson et

al, 2002). Για τη διάκριση μεταξύ της ελκώδους κολίτιδας και της νόσου Crohn

(Harrison, 2005) γίνεται μέτρηση συγκεκριμένων αντισωμάτων στον ορό ασθενών: α)

τα περιπυρηνικά αντι-ουδετερόφιλα κυτταροπλασματικά αντισώματα (P-ANCA)

χρησιμοποιούνται για την διάγνωση της ελκώδους κολίτιδας και β) τα αντισώματα

έναντι του Saccharomyces cerevisiae (ASCA) χρησιμοποιούνται για τη διάγνωση της

νόσου Crohn (Hendrickson et al, 2002; Main et al, 1988; Saxon et al, 1990).

Πίνακας 2. Εξετάσεις για τη διάγνωση της ΙΦΝΕ (Hendrickson et al, 2002)

Εξέταση Εύρημα

Πλήρες αιμοδιάγραμμα Μικροκυτταρική αναιμία, Λευκοκυττάρωση,

Θρομβοκυττάρωση

Φλεγμονώδεις δείκτες Αυξημένη ταχύτητα καθίζησης ερυθρών αιμοσφαιρίων,

Αυξημένη C-αντιδρώσα πρωτεΐνη (CRP)

Βιοχημικές εξετάσεις Χαμηλός σίδηρος ορού, Υποαλβουμιναιμία, Αυξημένα

ηπατικά ένζυμα

Ειδικές ορολογικές εξετάσεις pANCA, ASCA

Παρασιτολογικές εξετάσεις Βακτηριακά παθογόνα, ωάρια και παράσιτα,

Λανθάνουσα αιμορραγία, Λευκοκύτταρα κοπράνων

Ενδοσκοπική αξιολόγηση Γαστροσκόπηση με βιοψία, Κολονοσκόπηση με βιοψία

Ακτινολογικός έλεγχος Παρακολούθηση ανώτερου ΓΕΣ μέσω λεπτού εντέρου,

Εντερόκλυση, Κλύσμα βαρίου

1.6 Θεραπευτική αγωγή

Εφόσον η ΙΦΝΕ είναι μία χρόνια υποτροπιάζουσα νόσος, η θεραπευτική

αγωγή στοχεύει: α) στην αντιμετώπιση της οξείας έξαρσης, β) στην πρόκληση της

ύφεσης και γ) στη διατήρηση της ύφεσης. Τα ελαφριάς ή μέτριας βαρύτητας

17

περιστατικά αντιμετωπίζονται στο εξωτερικό ιατρείο, ενώ σε σοβαρότερες

περιπτώσεις η εισαγωγή στο νοσοκομείο κρίνεται αναγκαία (Cecil, 2003). Η αγωγή

περιλαμβάνει αντιφλεγμονώδη, ανοσοκατασταλτικά, αντιβιοτικά και αντιμεταβολικά

φάρμακα, καθώς και βιολογικά φάρμακα ανάλογα με την πορεία της νόσου

(Hendrickson et al, 2002).

Αντιφλεγμονώδη φάρμακα: Εδώ ανήκουν οι ενώσεις του 5-αμινοσαλικυλικού οξέος

(5-ASA), όπως η σουλφασαλαζίνη που ενδείκνυνται για τη θεραπεία της ελαφράς ή

μέτριας ενεργού νόσου. Σε περίπτωση παρενεργειών από το συγκεκριμένο φάρμακο,

εναλλακτικά χορηγούνται μεσαλαμίνη και ολσαλαζίνη. Τα κορτικοστεροειδή

(πρεδνιζόνη, υδροκορτιζόνη) είναι από τα πιο αποτελεσματικά για την πρόκληση

ύφεσης, ωστόσο πρέπει να χορηγούνται μικρό χρονικό διάστημα εξαιτίας των

σοβαρών παρενεργειών.

Αντιβιοτικά φάρμακα: Η μετρονιδαζόλη και η σιπροφλοξασίνη χορηγούνται όταν στη

νόσο συμμετέχει το παχύ έντερο και η περιπρωκτική χώρα.

Ανοσοκατασταλτικά φάρμακα: Η αζαθειοπρίνη και η β-μερκαπτοπουρίνη

χρησιμοποιούνται στις περιπτώσεις που η νόσος ανθίσταται στα κορτικοστεροειδή.

Αντιμεταβολικά φάρμακα: μεθοτρεξάτη χρησιμοποιείται γενικότερα σε αυτό-άνοσα

νοσήματα, ωστόσο η εμφάνιση παρενεργειών π.χ. ναυτία, έμετος, αλωπεκία,

πονοκέφαλος οδηγεί στη διακοπή χορήγησής του.

Anti-TNF-α (ινφλιξιμάμπη): Πρόκειται για χιμαιρικό αντίσωμα (ποντικού -

ανθρώπου) ενάντια του TNF-α και χορηγείται όταν η νόσος δεν ανταποκρίνεται στην

κλασσική αγωγή και όταν δεν υπάρχει άμεση ανάγκη χειρουργικής αντιμετώπισης. Η

ινφλιξιμάμπη παρασκευάζεται με τις τεχνικές της μοριακής βιολογίας (Büning and

Lochs, 2006).

Χειρουργική θεραπεία: Σε βαριές περιπτώσεις π.χ. τοξικής κολίτιδας, δυσπλασίας ή

καρκίνου, η ΙΦΝΕ πρέπει να αντιμετωπίζεται χειρουργικά. Στην ελκώδη κολίτιδα

αφαιρείται ολόκληρο το παχύ έντερο, ενώ στη νόσο του Crohn εκτελούνται

τμηματικές εκτομές (Cecil, 2003).

1.7 Διαιτητική αντιμετώπιση στην έξαρση και ύφεση της ΙΦΝΕ

Στους ασθενείς με ΙΦΝΕ υπάρχει σοβαρός κίνδυνος υποθρεψίας και

διατροφικών ελλείψεων, κυρίως όταν η έξαρση της νόσου είναι σοβαρή και μακράς

διάρκειας. Η μειωμένη πρόσληψη τροφής και η απώλεια βάρους εξαιτίας των

18

δυσάρεστων γαστρεντερικών συμπτωμάτων, οι αυξημένες ανάγκες, οι μεγάλες

απώλειες και η δυσαπορρόφηση θρεπτικών συστατικών αποτελούν τα συνήθη αίτια.

Η χρήση εντερικών σχημάτων διατροφής στην έξαρση της νόσου έχει

μελετηθεί αρκετά ήδη από τη δεκαετία του ’90 (Dieleman et al, 1998; Griffiths et al,

1995; Fernandez-Banares et al, 1995). Πρόσφατες μεταναλύσεις αποκαλύπτουν ότι η

αγωγή με στεροειδή είναι αποτελεσματικότερη από τη χορήγηση εντερικής σίτισης

για την πρόκληση της ύφεσης τόσο σε ενήλικες ασθενείς με νόσο Crohn, όσο και σε

παιδιά (Zachos et al, 2007; Dziechciarz et al, 2007). Επιπλέον, καμία διαφορά δεν

παρατηρείται από τη χορήγηση σκευασμάτων στοιχειακής, ολιγομερικής ή

πολυμερικής δίαιτας (Yamamoto, 2013). Η υπόθεση ότι η σύνθεση λίπους στα

εντερικά σκευάσματα επηρεάζει την ενεργότητα της νόσου έχει επίσης μελετηθεί

(Bamba et al, 2003; Sakurai et al, 2002; Leiper et al, 2001) Φαίνεται ότι η χορήγηση

τριγλυκεριδίων μέσης αλύσου (Sakurai et al, 2002) και ελαϊκού αντί λινελαϊκού οξέος

(Gassull et al, 2002) είναι ευεργετική. Σε μεγαλύτερες συγκεντρώσεις τα εντερικά

σκευάσματα δίνονται με τη βοήθεια ρινογαστρικού καθετήρα λόγω της μειωμένης

ανεκτικότητας. Παρόλα αυτά, η συμμόρφωση των ασθενών είναι μικρή και ο

σχεδιασμός καλύτερων στρατηγικών για την αύξηση της συμμόρφωσης είναι

απαραίτητος (Yamamoto, 2013).

Η παρεντερική διατροφή στην ενεργό ΙΦΝΕ συνίσταται μόνο όταν ο ασθενής:

δεν ανέχεται την εντερική σίτιση,

υπάρχει απόφραξη ή στένωση του πεπτικού σωλήνα,

έχουν σχηματιστεί συρίγγια ή

πάσχει από σύνδρομο βραχέος εντέρου όπου διατίθενται λιγότερα από 150cm

του λεπτού εντέρου.

Έως τώρα κανένα διατροφικό σχήμα δεν είναι αποτελεσματικό στη διατήρηση

της ύφεσης. Στους ασθενείς δίνεται γενικά η οδηγία να ακολουθούν μια φυσιολογική,

ισορροπημένη διατροφή, η οποία να ανταποκρίνεται στις εκάστοτε ανάγκες.

Συνήθως, απαραίτητη είναι η συμπληρωματική χορήγηση βιταμινών και ανόργανων

στοιχείων. Λόγω της συχνής σιδηροπενίας συστήνεται η πρόσληψη συμπληρώματος

σιδήρου. Σε περίπτωση προσβολής του λεπτού εντέρου μπορεί να προκληθεί

δυσαπορρόφηση λιποδιαλυτών βιταμινών (A, D, E, K). Σε εκτεταμένη εκτομή ειλεού

είναι πιθανό να υπάρξει έλλειψη βιταμίνης Β12. Λόγω των κορτικοστεροειδών είναι

απαραίτητη η χορήγηση ασβεστίου και βιταμίνης D. Επίσης η σουλφασαλαζίνη, ως

19

ανταγωνιστής του φυλλικού οξέος, μπορεί να προκαλέσει έλλειψη της βιταμίνης

αυτής (Cecil, 2003). Παράλληλα με την από του στόματος διατροφή συνίσταται και η

πρόσληψη συμπληρώματος στοιχειακής ή ημιστοιχειακής διατροφής. Μελέτες,

κυρίως στην Ιαπωνία, καταδεικνύουν την αποτελεσματικότητα αυτών των

συμπληρωμάτων στη διατήρηση της ύφεσης (Yamamoto, 2013). Ωστόσο οι ασθενείς

την αποφεύγουν λόγω του κόστους, της ιδιαίτερης γεύσης και υφής.

Η διεξαγωγή ερευνών για την ανακάλυψη διατροφικών σχημάτων που

αποσκοπούν στη διατήρηση της ύφεσης και στην μικρότερη εξάρτηση από στεροειδή

είναι επιτακτική.

20

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2: ΟΞΕΙΔΩΤΙΚΟ ΣΤΡΕΣ ΚΑΙ ΦΛΕΓΜΟΝΗ ΣΤΗΝ ΙΦΝΕ

2.1 ΙΦΝΕ και οξειδωτικό στρες

Το οξειδωτικό στρες είναι σημαντικός παράγοντας κινδύνου για διάφορες

ασθένειες, όπως τα καρδιαγγειακά νοσήματα, τη ρευματοειδή αρθρίτιδα και τον

καρκίνο (Darlington and Stone, 2001). Προκαλείται από την αυξημένη παραγωγή

ελεύθερων ριζών οξυγόνου (ROS) τα οποία ως υψηλής ενέργειας άτομα (ή μόρια)

αντιδρούν εύκολα με μη συζευγμένα ηλεκτρόνια. Τα ανιόντα υπεροξειδίου (Ο2-) είναι

από τις πιο γνωστές ROS και δημιουργούνται από την πρόσληψη ενός επιπρόσθετου

ηλεκτρονίου στο μοριακό οξυγόνο. Άλλες σημαντικές ROS είναι το υπεροξείδιο του

υδρογόνου (Η2Ο2), οι ρίζες υδροξυλίου και υπεροξυνιτρωδών, το υποχλωριώδες οξύ

(HClO), καθώς και το μονοξείδιο του αζώτου (NO). Οι ROS παράγονται εν μέρει από

ένζυμα. Για παράδειγμα η οξειδάση της ξανθίνης παράγει Η2Ο2, ενώ η

μυελοϋπεροξειδάση (MPO) στο κυτταρόπλασμα των λευκοκυττάρων μετατρέπει το

Η2Ο2 στο ισχυρά κυτταροτοξικό HClO. Τα ενεργοποιημένα φαγοκύτταρα

(μακροφάγα και ουδετερόφιλα) παράγουν επίσης ROS διαμέσου του συστήματος του

νικοτιναμινο-αδενινο δινουκλεοτιδίου (NADPH) με σκοπό την καταστροφή των

παθογόνων μικροοργανισμών, μια διαδικασία γνωστή ως «οξειδωτική έκρηξη».

Όλες οι παραπάνω ROS προκαλούν οξειδωτικό στρες οδηγώντας σε σοβαρές

βλάβες στη δομή των μακρομορίων (Rezaie et al, 2007). Τα ακόρεστα λιπαρά οξέα

των κυτταρικών μεμβρανών αποτελούν κύριο στόχο των ROS με αποτέλεσμα να

μειώνεται σημαντικά η συνεκτικότητα και η λειτουργία του κυτταρικού τοιχώματος.

Οι ROS έχουν μικρό χρόνο ημι-ζωής, για το λόγο αυτό ο προσδιορισμός τους γίνεται

έμμεσα ποσοτικοποιώντας τα επίπεδα των οξειδωμένων μορίων. Η υπεροξείδωση

των λιπιδίων μπορεί να αξιολογηθεί τόσο στους προσβεβλημένους ιστούς όσο και

σωματικά υγρά μετρώντας τα επίπεδα των αντιδρώντων στοιχείων στο

θειοβαρβιτουρικό οξύ (TBARS), των συζυγών διενίων, των ισοπροστανίων και των

αλκανίων αναπνοής (Halliwell and Whiteman, 2004). Συνέπεια της οξείδωσης είναι

βλάβη στο DNA η οποία συνήθως εκτιμάται από τη μέτρηση της συγκέντρωσης της

8-υδροξυ-2–δεοξυγουανοσίνης (8-ΟΗdG). Στις πρωτεΐνες, η οξείδωση οδηγεί σε

παραγωγή προϊόντων, όπως η 3-νιτροτυροσίνη, η 3-χλωροτυροσίνη και η παρα-

υδροξυ-φενυλακεταλδεΰδη, ωστόσο ως δείκτες οξείδωσης των πρωτεϊνών

χρησιμοποιούνται συνήθως οι καρβονυλ-ομάδες (Dalle-Donne et al, 2003).

21

Φυσιολογικά, ο οργανισμός ρυθμίζει την παραγωγή των ROS με την

ανάπτυξη αντιοξειδωτικών μηχανισμών. Αυτοί κατηγοριοποιούνται σε ενζυματικούς

και μη ενζυματικούς (Halliwell an Whiteman, 2004). Στους τελευταίους

συμπεριλαμβάνονται τα συστατικά της τροφής, όπως είναι οι βιταμίνες (C και Ε) και

τα ανόργανα στοιχεία (σελήνιο και ψευδάργυρος), η γλουταθειόνη, το ουρικό οξύ και

η ουβικινόλη. Κύρια ενδογενή αντιοξειδωτικά ένζυμα είναι οι δισμουτάσες του

υπεροξειδίου (SOD). Αυτά μετατρέπουν τα Ο2- στον πιο σταθερό μεταβολίτη H2O2

και στη συνέχεια οι καταλάσες ή οι υπεροξειδάσες της γλουταθειόνης (GSH)

μετατρέπουν το H2O2 σε νερό. Το σύνολο των γνωστών και άγνωστων ενδογενών και

εξωγενών αντιοξειδωτικών αποδίδεται συνήθως με τον όρο συνολική αντιοξειδωτική

ικανότητα (TAC).

Είναι πλέον επιβεβαιωμένο ότι το οξειδωτικό στρες συμβάλλει στην

παθογένεια της νόσου Crohn, μιας τα επίπεδα των οξειδωμένων μορίων στα διάφορα

οργανικά συστήματα των ασθενών (πεπτικός σωλήνας, αίμα, αναπνευστικό σύστημα)

είναι σημαντικά μεγαλύτερα από εκείνα των υγιών εθελοντών (Rezaie et al, 2004).

Στη νόσο Crohn, η παραγωγή των ROS στο βλεννογόνο του εντέρου αυξάνεται, ενώ

η παρουσία φλεγμονής δεν επιτρέπει την επαρκή απελευθέρωση των ενδογενών

αντιοξειδωτικών του οργανισμού (GSH, SOD, καταλάσες), με αποτέλεσμα τη

διατήρηση του οξειδωτικού στρες. Στον Πίνακα 3 παρουσιάζονται κλινικές μελέτες

που αξιολογούν το οξειδωτικό στρες σε ασθενείς με ΙΦΝΕ. Παρά τις διαφορές στις

μεθοδολογικές τεχνικές και τον αριθμό των ασθενών εθελοντών, το οξειδωτικό στρες

φαίνεται να είναι μεγαλύτερο στους ασθενείς με νόσο Crohn από ότι σε εκείνους με

ελκώδη κολίτιδα. Όσον αφορά στο μηχανισμό δράσης, οι περισσότεροι ερευνητές

συμφωνούν ότι οι ROS ενεργοποιούν τον πυρηνικό μεταγραφικό παράγοντα κΒ (NF-

κΒ). Ο τελευταίος είναι μια διμερής πρωτεΐνη που σχηματίζεται από την ένωση των

πρωτεϊνών της οικογένειας Rel. Στην ανενεργή του μορφή βρίσκεται στο

κυτταρόπλασμα, όμως σε συνθήκες οξειδωτικού στρες και φλεγμονής ενεργοποιείται

και μεταφέρεται στον πυρήνα όπου και συνδέεται στο DNA σε συγκεκριμένες

αλληλουχίες (Jurjus et al, 2004). Στη νόσο Crohn αυξάνεται η ενεργοποίηση του NF-

κΒ, ο οποίος στη συνέχεια οδηγεί σε αύξηση της παραγωγής του TNF-α. Ακολούθως,

ο TNF-α προκαλεί το νέο σχηματισμό ROS δημιουργώντας με αυτόν τον τρόπο έναν

φαύλο κύκλο που απεικονίζεται στην Εικονα 4 (Head and Jurenka, 2003). Η

22

απενεργοποίηση του NF-κΒ ίσως να αποτελεί τη λύση-κλειδί για τη θεραπεία της

νόσου.

Πίνακας 3. Οξειδωτικό στρες και ΙΦΝΕ

Μελέτη Είδος IBD Δείγμα Αποτελέσματα

Rezaie et al. νόσος Crohn σίελος υπεροξείδωση λιπιδίων

Jahanshahi et al. νόσος Crohn

ελκώδης κολίτιδα

σίελος υπεροξείδωση λιπιδίων: νόσος

Crohn , ελκώδης κολίτιδα όχι

Forrest et al. νόσος Crohn


ορός υπεροξείδωση λιπιδίων: νόσος

Crohn , ελκώδης κολίτιδα

Kruidenier et al. νόσος Crohn


κόλον υπεροξείδωση λιπιδίων: νόσος

Crohn , ελκώδης κολίτιδα

Tuzun et al. νόσος Crohn


πλάσμα υπεροξείδωση λιπιδίων: νόσος

Crohn όχι, ελκώδης κολίτιδα όχι

Sampietro et al. νόσος Crohn ορός υπεροξείδωση λιπιδίων

D’Odorico et al. νόσος Crohn


πλάσμα 8-ΟΗdG: νόσος Crohn ,


Wendland et al. νόσος Crohn πλάσμα

εκπνοή

πεντάνιο, αιθάνιο και F2

ισοπροστάνιο

Levy et al. νόσος Crohn πλάσμα υπεροξείδωση λιπιδίων

Chiarpotto et al. νόσος Crohn κόλον υπεροξείδωση λιπιδίων

Lih-Brody et al. νόσος Crohn


κόλον οξειδωμένα μόρια: νόσος Crohn

, ελκώδης κολίτιδα

Pelli et al. νόσος Crohn


εκπνοή πεντάνιο, αιθάνιο, προπάνιο:

νόσος Crohn , ελκώδης κολίτιδα

Hatoum et al. νόσος Crohn


κόλον οξειδωμένα μόρια: νόσος Crohn

όχι, ελκώδης κολίτιδα

Koch et al. ελκώδης κολίτιδα κόλον όχι υπεροξείδωση λιπιδίων

Barbosa et al. Ελκώδης κολίτιδα πλάσμα όχι υπεροξείδωση λιπιδίων

23

Εικόνα 4. Ο πιθανός ρόλος των ελεύθερων ριζών οξυγόνου στη φλεγμονή. Head and

Jurenka, 2003

Στη νόσο Crohn ο δείκτης μέτρησης του οξειδωτικού στρες που έχει

καθιερωθεί για τον ορό και τον εντερικό ιστό και αποτυπώνει τα υπεροξειδωμένα

λιπίδια είναι η μαλοναλδεύδη (MDΑ) (Kruidenier et al, 2003). Σύμφωνα με τους

Levy και συνεργάτες (2000), παιδιά με νόσο Crohn έχουν 70% υψηλότερα επίπεδα

MDA σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου, ενώ η συγκέντρωση της αντιοξειδωτικής

βιταμίνης Α είναι σημαντικά χαμηλότερη. Οι ασθενείς με ΙΦΝΕ παρουσιάζουν βλάβη

στο DNA και στατιστικά σημαντικά μειωμένα επίπεδα των αντιοξειδωτικών

βιταμινών Α και Ε στο πλάσμα (D’ Odorico et al, 2001).

2.2 ΙΦΝΕ και φλεγμονή

Ως φλεγμονή χαρακτηρίζεται η απόκριση του οργανισμού στην ιστική βλάβη.

Κύριο χαρακτηριστικό της φλεγμονής είναι η αύξηση της αιματικής ροής, της

διήθησης των κυττάρων του ανοσοποιητικού και της έκκρισης φλεγμονωδών

παραγόντων (Feghali et al, 1997). Παρουσία αντιγόνου, μια πληθώρα χημικών

μεσολαβητών είναι υπεύθυνη για την παραγωγή κυτταροκινών και διακυτταρικών

μορίων προσκόλλησης οδηγώντας στη χημειοαταξία. Οι χημικοί μεσολαβητές

ελέγχουν τη φλεγμονώδη απόκριση των κυττάρων του φλεγμαίνοντα ιστού, όπως των

ινοβλαστών, των ενδοθηλιακών κυττάρων, των μακροφάγων και των ιστιοκυττάρων,

αλλά και εκείνων του ανοσοσποιητικού (λεμφοκύτταρα, μονοκύτταρα, ουδετερόφιλα,

24

ιωσινόφιλα). Στους χημικούς μεσολαβητές ανήκουν ο παράγοντας ενεργοποίησης

των αιμοπεταλιών (PΑF), τα παράγωγα του αραχιδονικού οξέος (προσταγλαδίνες,

λευκοτριένια), οι πρωτεάσες με προφλεγμονώδη δράση, το νιτρικό οξύ και οι

κυτταροκίνες.

Σε έναν υγιή οργανισμό, η παραγωγή των κυτταροκινών ελέγχεται από τα Τ-

βοηθητικά και Τ-ρυθμιστικά κύτταρα. Στους ασθενείς με ΙΦΝΕ διαταράσσεται αυτή

η ισορροπία και παρατηρείται είτε υπέρμετρη διέγερση των Τ-βοηθητικών κυττάρων

είτε ελλιπή έκκριση των Τ-ρυθμιστικών (Bouma and Strober, 2003). Στα πρώτα

περιλαμβάνονται τα ΤΗ1 κύτταρα που εκφράζουν τις IL-1, IL-6, IL-12, IL-18 και την

IFN-γ, καθώς και τα ΤΗ2 κύτταρα που εκκρίνουν τις IL-4, ΙL-5 και ΙL-13. Όλες οι

παραπάνω κυτταροκίνες προάγουν τη φλεγμονή αυξάνοντας τη διήθηση των

λευκοκυττάρων. Η ανάπτυξη ζωικών προτύπων που μιμούνται την ΙΦΝΕ βοηθούν

στην κατανόηση των μηχανισμών που οδηγούν στη διαταραγμένη ανοσολογική

απάντηση. Έρευνες σε πειραματόζωα αποκαλύπτουν ότι η νόσος Crohn

χαρακτηρίζεται από την υπερέκκριση των ΤΗ1 κυττάρων, ενώ η ελκώδης κολίτιδα

από εκείνη των ΤΗ2 κυττάρων (Bouma and Strober, 2003).

Στα Τ-ρυθμιστικά κύτταρα ανήκουν τα φονικά κύτταρα (ΝΚ), τα TGF-β

(αυξητικός παράγοντας όγκου-β) εκκριτικά (ή ΤΗ3)- και τα IL-10 εκκριτικά (ή Trl)

Τ-κύτταρα (Strober et al, 2002).

Σε αντίθεση με τα Β-κύτταρα, τα επιθηλιακά κύτταρα του εντέρου φαίνεται

να έχουν ενεργό ρόλο στην παθογένεια της ΙΦΝΕ. Φυσιολογικά, δημιουργούν ένα

φραγμό ενάντια στην έκθεση του βλεννογόνου σε μικροοργανισμούς συμβάλλοντας

με αυτόν τον τρόπο στην ομοιόσταση. Αλλοιώσεις σε αυτόν το φραγμό ίσως να

αποτελούν την πρωταρχική αιτία εμφάνισης της ΙΦΝΕ, μιας και οδηγούν στην

απελευθέρωση χημοκινών, στη διήθηση λευκοκυττάρων και στην επαγωγή της

φλεγμονής (Strober et al, 2002). Στην παθογένεια της νόσου σημείο κλειδί φαίνεται

να αποτελούν και τα μακροφάγα, ένα είδος αντιγονο-παρουσιαστικών κυττάρων που

προάγουν τη φλεγμονή. Μελέτες σε κυτταρικές σειρές δείχνουν ότι η ενεργοποίηση

των μακροφάγων παρουσία λιποπολυσακχαρίδης (LPS), σημαντικής ενδοτοξίνης

βακτηρίων, αυξάνει την έκκριση των προφλεγμονωδών κυτταροκινών IL-1, ΙL-6, IL-

12 και TNF-α (Strober et al, 2002).

Βασικός μηχανισμός στην έκφραση αρκετών προφλεγμονωδών κυτταροκινών

(IL-1β, ΙL-6, TNF-α και ΙL-8) και συνδετικών μορίων (ELAM-1 και ICAM-1) είναι η

25

ενεργοποίηση του πυρηνικού μεταγραφικού παράγοντα NF-κΒ. Μελέτες σε ζωικά

πρότυπα με χημική αιμορραγική κολίτιδα που μιμείται την ΙΦΝΕ αυξάνεται η

έκκριση των παραπάνω μορίων (Jurjus et al, 2004), ενώ η αγωγή με αναστολείς του

NF-κB μειώνουν την ενεργότητα της νόσου (Murano et al, 2000).

Οι κυτταροκίνες IL-12, IL-18 και IL-23 έχουν επίσης κεντρικό ρόλο στην

ΙΦΝΕ διατηρώντας την ΤΗ1 ανοσολογική απάντηση και αυξάνοντας την έκκριση

των ΙL-1, IL-6 και ΤNF-α. Μια νέα κατηγορία Τ-βοηθητικών κυττάρων είναι τα

ΤΗ17 που διαφοροποιούνται παρουσία IL-6, IL-1β, IL-21 και IL-23 (Brand, 2009).

Τα ΤΗ17 εκκρίνουν τις IL-17A, IL17F, IL-21, IL-22, IL-26, καθώς και τη χημοκίνη

CCL20. Αξίζει να σημειωθεί ότι στη διαφοροποίηση των ΤΗ17 συμμετέχουν αρκετά

γονίδια (IL23R, IL12B, JAK2, STAT3, CCR6 and TNFSF15) που αποτελούν ένδειξη

πιθανής εμφάνισης της νόσου Crohn και εν μέρει της ελκώδους κολίτιδας.

Η IL-6 δρα στα ηπατοκύτταρα με αύξηση των πρωτεϊνών οξείας φάσης, ενώ

παράλληλα πολλαπλασιάζει τα Β λεμφοκύτταρα και ενεργοποιεί τα Τ λεμφοκύτταρα.

Παράγεται κυρίως από τα μακροφάγα, αλλά και τα μονοκύτταρα, τους ινοβλάστες, τα

ενδοθηλιακά κύτταρα, τα Τ-κύτταρα και τα Β-κύτταρα. Αξίζει να σημειωθεί ότι

παρουσία TGF-β, η IL-6 ενεργοποιεί και τα ΤΗ17 κύτταρα. Σε ασθενείς με ενεργό

ΙΦΝΕ παρατηρούνται αυξημένες τιμές IL-6 και οι τιμές της μπορούν να

χρησιμοποιηθούν για την πρόβλεψη της κατάστασης της νόσου. Το ίδιο παρατηρείται

και για την IL-8 (Mitsuyama et al, 1994), ωστόσο τα επίπεδα είναι υψηλότερα σε

ασθενείς με ελκώδη κολίτιδα σε σύγκριση με αυτά σε ασθενείς με νόσο Crohn

(Mahida et al, 1992). Ο ρόλος της IL-8 είναι να προσελκύει λευκοκύτταρα στην

περιοχή της βλάβης (χημειοταξία). Οι περισσότεροι αν όχι όλοι ερευνητές τονίζουν

τη σπουδαιότητα του TNF-α στην παθογένεια της ΙΦΝΕ (Baert et al, 1999; Targan et

al, 1997). Αυτό οφείλεται στη θεαματική βελτίωση της ενεργού νόσου μετά από την

χορήγηση ενός αντι-TNF παράγοντα (ινφλιξιμάμπη). Ο TNF-α παράγεται από τα

μακροφάγα, τα μονοκύτταρα, τα ουδετερόφιλα, τα Τ-κύτταρα και τα φονικά κύτταρα

ύστερα από την ενεργοποίησή τους από την LPS. Οι ιντερφερόνες και η IL-2

ενεργοποιούν τη σύνθεση του TNF-α, ενώ ο TGF-β την παρεμποδίζει (Sanchez-

Muñoz et al, 2008). Τα ενδοθηλιακά κύτταρα μετά την έκθεση στον TNF-α επάγουν

στην επιφάνεια τους την έκφραση του ενδοθηλιακού μορίου σύνδεσης των

λευκοκυττάρων τύπου 1 (endothelial leukocyte adhesion molecule-1, ELAM-1). Το

μόριο αυτό προσκολλά εκλεκτικά τα ουδετερόφιλα πολυμορφοπύρηνα. Ο ΤΝF-α που

26

παράγεται συνεχίζει να επιδρά επί των ενδοθηλιακών κυττάρων, τα οποία είναι

προγραμματισμένα έτσι ώστε να εκφράζουν δυο άλλα συνδετικά μόρια, το

διακυτταρικό συνδετικό μόριο-1 (intracellular adhesion molecule-1, ICAM-1) και το

αγγειακό συνδετικό μόριο-1 (vascular cell adhesion molecule-1, VCAM-1). Το

ICAM-1 συνδέει τα Τ λεμφοκύτταρα μέσω ενός μορίου σύνδεσης, του LFA 1

(lymphocyte function associated antigen). Το VCAM συνδέει τόσο Τ όσο και

μονοπύρηνα λευκοκύτταρα μέσω ενός άλλου μορίου σύνδεσης, του VLA-4 (very late

antigen-4). Σε ασθενείς με ελκώδη κολίτιδα και νόσο Crohn τα επίπεδα των δεικτών

ICAM-1 και VCAM-1 στον ορό είναι αυξημένα (Nielsen et al, 1994; Goke et al,

1997).

Πέραν από τον TNF-α, η IL-1 επίσης συμβάλλει στη φλεγμονώδη απάντηση

λόγω της προφλεγμονώδους δράσης της (Neuman, 2007). Η IL-1 (α- και β-)

παράγεται από τα μακροφάγα, τα μονοκύτταρα και τα ενδοθηλιακά κύτταρα. Τα

επιθηλιακά κύτταρα του εντέρου έχουν τη δυνατότητα να εκφράζουν έναν υποδοχέα

ανταγωνιστή της IL-1 (IL-1ra) ο οποίος παρεμποδίζει τη δράση της IL-1 όταν

συνδεθεί με αυτήν. Η IL-1ra αποτελεί έναν μηχανισμό μείωσης της φλεγμονώδους

απάντησης, ενώ οι τιμές της φαίνονται να είναι αυξημένες στους ασθενείς με νόσο

Crohn. Η ΙL-1 προάγει τη σύνθεση άλλων ενδιάμεσων μορίων της φλεγμονής όπως,

την προσταλαγδίνη Ε2, την ΙL-6, την ΙL-8, ενώ παράλληλα ενεργοποιεί τα Τ-

βοηθητικά κύτταρα και πολλαπλασιάζει τα Β-κύτταρα (Zoeten and Fuss, 2009).

Η αυξημένη παραγωγή IL-18 έχει ως αποτέλεσμα τη μειωμένη έκκριση από

τα Τ κύτταρα της αντιφλεγμονώδους IL-10 (Maerten et al, 2004). Η IL-10

παρεμποδίζει τη σύνθεση μιας σειράς κυτταροκινών, όπως IFN-γ, IL-1, IL-2, IL-6 και

TNF-α, ενώ παράλληλα μειώνει τη δράση των ΤΗ1 και ΤΗ2 κυττάρων. Ενεργό ρόλο

στην ΙΦΝΕ έχει και η IL-18. Παράγεται από τα επιθηλιακά κύτταρα του εντέρου και

προάγει τη σύνθεση άλλων φλεγμονωδών κυτταροκινών (Sanchez-Muñoz et al,

2008). Δρα συνεργιστικά με την IL-12 με αποτέλεσμα να παράγεται περαιτέρω IFN-γ

και να οδηγεί σε επιδείνωση της φλεγμονής (Okamura et al, 1998).

27

Στον παρακάτω πίνακα φαίνονται οι σημαντικότερες κυτταροκίνες που

εμπλέκονται στην ΙΦΝΕ

Πίνακας 4. Ο ρόλος των κυτταροκινών σε ασθενείς με ΙΦΝΕ (Sanchez-Muñoz et al,

2008)

Κυτταροκίνες Ελκώδης κολίτιδα Νόσος Crohn Υπεύθυνα κύτταρα

TNF-α Αυξάνεται Αυξάνεται Μακροφάγα

IL-1β Αυξάνεται Αυξάνεται Μακροφάγα

IL-6 Αυξάνεται Αυξάνεται Μακροφάγα, ΤΗ17

IL-18 Όχι Αυξάνεται Μακροφάγα

TGF-β Άγνωστο Άγνωστο ΤΗ3, Trl

IL-10 Άγνωστο Αυξάνεται Trl

IL-4 Άγνωστό Άγνωστο TH2, NK

IL-12 Αυξάνεται Αυξάνεται Μακροφάγα

IL-23 Αυξάνεται Αυξάνεται Μακροφάγα

IL-27 Άγνωστο Αυξάνεται Μακροφάγα

IL-17 Αυξάνεται Αυξάνεται ΤΗ17

IL-13 Αυξάνεται Όχι ΤΗ1, ΝΚ

IL-5 Αυξάνεται Όχι ΤΗ2, ΝΚ

28

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 3. ΦΥΣΙΚΑ ΠΡΟΪΟΝΤΑ ΚΑΙ ΙΦΝΕ

3.1 Εισαγωγή

Η συμβατική αγωγή της ΙΦΝΕ με ανοσοκατασταλτικά, αντιφλεγμονώδη,

αντιβιοτικά, αντιμεταβολικά ή βιολογικά φάρμακα οδηγεί συχνά στην εμφάνιση

παρενεργειών, γεγονός που υποβαθμίζει την ποιότητα ζωής. Αρκετοί είναι οι

ασθενείς που στρέφονται σε εναλλακτικές στρατηγικές αντιμετώπισης της νόσου,

γεγονός που παρατηρείται και στη μελέτη των Koning και συνεργατών (2013) στη

Νέα Ζηλανδία. Από το σύνολο των 1340 ασθενών με ΙΦΝΕ που συμμετείχε στη

μελέτη, το 44.8% ακολουθούσε συμπληρωματικά της κοινής αγωγής και κάποια

θεραπεία από το στόμα. Το 25.2% των ασθενών με νόσο Crohn και το 23.7% εκείνων

με ελκώδη κολίτιδα λάμβαναν συμπληρώματα βιταμινών. Η πρόσληψη βοτάνων

γινόταν από το 15.1% και το 15.2% των ασθενών αντίστοιχα, ενώ την τελευταία θέση

είχαν τα διατροφικά συμπληρώματα (8.5 και 12.6%, αντίστοιχα).

Ολοένα και περισσότεροι ερευνητές επικεντρώνονται στη μελέτη φυσικών

προϊόντων και συστατικών που έχουν ισχυρή αντιοξειδωτική και αντιφλεγμονώδη

δράση. Την τελευταία δεκαετία, το επιστημονικό ενδιαφέρον εστιάζεται στα προϊόντα

φυτικής προέλευσης πλούσια σε φυτοχημικά συστατικά. Φαίνεται να ρυθμίζουν την

έκφραση πληθώρας κυτταροκινών, μεταγραφικών παραγόντων και ενζύμων που

εμπλέκονται στα μονοπάτια της φλεγμονής και του οξειδωτικού στρες. Δεν είναι

λίγες οι περιπτώσεις όπου τα εκχυλίσματα ή τα απομονωμένα συστατικά των

παραπάνω φυτικών προϊόντων επιφέρουν φαρμακευτικά και κλινικά οφέλη.

Παρόμοια φαίνεται να είναι και τα αποτελέσματα από την πρόσληψη διαιτητικών

ινών και διάφορων τύπων λιπιδίων και ελαίων.

Παρόλα αυτά, οι ισχυρισμοί για τις ευεργετικές δράσεις των φυσικών

προϊόντων δεν μπορούν να γενικευτούν για το σύνολο των ασθενών, μιας και τα

περισσότερα δεδομένα υποστηρίζονται από in vitro μελέτες ή πιλοτικά στοιχεία. Η

διεξαγωγή κλινικών μελετών μεγάλου εύρους κρίνεται επιτακτική και ζωτικής

σημασίας για την επιβεβαίωση των παραπάνω δράσεων.

29

Επομένως, στόχοι της παρούσας διπλωματικής εργασίας είναι:

Η βιβλιογραφική διερεύνηση εκείνων των φυσικών προϊόντων με

ευεργετικά οφέλη στην ΙΦΝΕ.

Η αναζήτηση των βιοδραστικών συστατικών που εμπεριέχονται στα

παραπάνω προϊόντα.

Η επισήμανση των θετικών και αρνητικών στοιχείων της βιβλιογραφίας.

Η επισήμανση του βιβλιογραφικού κενού.

3.2. Βιβλιογραφική ανασκόπηση

Για τους σκοπούς της ανασκόπησης, χρησιμοποιούνται μελέτες περίπου της

τελευταίας δεκαετίας που αφορούν στην επίδραση των φυσικών προϊόντων στην

ΙΦΝΕ. Στις μηχανές αναζήτησης περιλαμβάνονται το Pubmed, το Scopus και το

Scholar Google με τις εξής λέξεις κλειδιά: “IBD”, “natural products”, “plants”, “oral

supplements”, “alternative medicine”, “herbs”, “antioxidants”, “phytochemicals”,

“essential oils”, “extracts”, “bioactive compounds”, “oligofructans”, “dietary fibers”,

“prebiotics”, “dietary lipids”, “omega-3 fatty acids”, “cytokines”, “inflammation”,

“oxidative stress”, “cytokines”, σε διάφορους συνδυασμούς: “antioxidants, IBD,

inflammation, cytokines”, “herbs, plants, oxidative stress, cytokines, IBD”, “dietary

lipids, omega-3 fatty acids, inflammation, IBD”, “oral supplements, IBD”,

“phytochemicals, antioxidants, IBD”, “herbs, extracts, oxidative stress, bioactive

compounds, IBD”, “essential oils, bioactive compounds, IBD”, “prebiotics, IBD”,

“dietary fibers, oligofructans, IBD”.

Η χρονική διάρκεια της αναζήτησης είναι από το Νοέμβρη του 2012 έως τον

Απρίλη του 2013, ενώ τα κριτήρια ένταξης των μελετών στην παρούσα

βιβλιογραφική ανασκόπηση είναι:

Α) η δημοσίευσή τους στην αγγλική γλώσσα,

Β) η δημοσίευσή τους σε διεθνή έγκριτα περιοδικά,

Γ) καλά σχεδιασμένη μεθοδολογία της έρευνας.

Λόγω έλλειψης δεδομένων από κλινικές μελέτες παρέμβασης, στην παρούσα εργασία

συμπεριλαμβάνονται και πιλοτικές κλινικές μελέτες (φάσης Ι), ενώ αποκλείονται

εκείνες (in vivo ή in vitro) στις οποίες δεν χρησιμοποιείται ομάδα ελέγχου.

30

Τα αποτελέσματα της βιβλιογραφικής αναζήτησης έδειξαν ότι σύνολο 129

μελετών που αφορούν σε φυσικά προϊόντα και συστατικά μπορούν να

χρησιμοποιηθούν.

Η πλειοψηφία των μελετών στην ΙΦΝΕ επικεντρώνεται στα προϊόντα του

φυτικού βασιλείου (Πίνακας 5). Είναι πλούσια σε φυτοχημικά συστατικά και

φαίνεται να ρυθμίζουν την παραγωγή μιας σειράς μεσολαβητών που εμπλέκονται στη

φλεγμονή. Διάφορα φρούτα, βότανα, αιθέρια έλαια και ρητίνες έχουν τραβήξει το

επιστημονικό ενδιαφέρον για αυτό και θα αποτελούν το βασικό αντικείμενο μελέτης

της παρούσας εργασίας. Παρά τις μεθοδολικές διαφορές, οι περισσότερες έρευνες

αποδίδουν τα ευεργετικά οφέλη των προϊόντων στην υψηλή περιεκτικότητά τους σε

αντιοξειδωτικά στοιχεία και συγκεκριμένα, σε φαινολικά συστατικά, φλαβονοειδή

και τερπένια. Αξίζει να σημειωθεί ότι κάποια από αυτά τα προϊόντα είναι Ελληνικής

προέλευσης, γεγονός που αναδεικνύει το πλούσιο έδαφος της χώρας και ενισχύει την

τοπική οικονομία.

Ήδη από τα αρχαία χρόνια, ποικίλα βότανα και φυτικά σχήματα

χρησιμοποιούνται για την αντιμετώπιση ασθενειών. Οι προστατευτικές τους ιδιότητες

στο πεπτικό σύστημα αποτυπώνονται σε πρόσφατη δημοσίευση του Al Mofleh

(2010), ενώ η Ασιατική παραδοσιακή ιατρική για την ανακούφιση συμπτωμάτων από

ασθένειες του γαστρεντερικού σωλήνα είναι από τις πιο φημισμένες (Langmead and

Rampton, 2006). Παρόλα αυτά, υπάρχουν ενδείξεις ότι τα φυτικά προϊόντα έχουν

ανεπιθύμητες παρενέργειες και αλληλεπιδρούν με φάρμακα, γεγονότα που θέτουν

ξανά το ερώτημα αν τα προϊόντα της φύσης είναι πάντα ασφαλή. Δεδομένα για την

ασφάλεια τους πρέπει να είναι διαθέσιμα για τους επιστήμονες της υγείας

προκειμένου να αποφευχθούν τυχόν ανεπιθύμητες καταστάσεις.

Σημαντικός αριθμός ερευνητών συστήνουν αύξηση της πρόσληψης σε

πρεβιοτικά (Πίνακας 6). Από τα λιπίδια (Πίνακας 7), τα ω-3 λιπαρά και κυρίως το

δοκοσαεξανοϊκό (DHA) και το εικοσαπεντανοϊκό οξύ (EPA), έχουν μελετηθεί

αρκετά.

Εξαιτίας του μεγάλου επιστημονικού ενδιαφέροντος στα φυτοχημικά

συστατικά, η παρούσα διατριβή θα επικεντρωθεί στις μελέτες που αφορούν στις

αντιοξειδωτικές και αντιφλεφλεγμονώδεις ιδιότητες των προϊόντων φυτικής

προέλευσης και των βιοδραστικών τους συστατικών.

31

Πίνακας 5. Φυτικά προϊόντα και ενεργά συστατικά που έχουν μελετηθεί για τα

ευεργετικά τους οφέλη στην ΙΦΝΕ

Νο Φυτικά συστατικά Βιοδραστικά συστατικά Μελέτη Μηχανισμός δράσης

1 Abarema cochliacarpos

εκχύλισμα

(da Silva et al, 2010)

Ταννίνες, προανθοκυανιδίνες,

κατεχίνες

Ζωικό πρότυπο ↓ επιθηλιακών αλλοιώσεων, ↓TNF-α,

↓ΜPO, ↓ έκφρασης iNOS και COX-

2, ↓JNK

2 Aloe vera γέλη

(Langmead et al, 2004)

- Διπλά-τυφλή

τυχαιοποιημένη μελέτη

↓ ενεργότητας της νόσου

3 Aloe συσταστικά

(Park et al, 2011)

Ανθρακινόνες, χρωμόνη Ζωικό πρότυπο ↓LTB4, ↓ΜPO, ↓ έκφρασης TNF-και

IL-1β

4 Andrographis paniculata

εκχύλισμα

(Michelsen et al, 2013)

Τερπενοειδή Ζωικό πρότυπο ↓ έκφρασης TNF-α, IL-1β, IFN-γ και

IL-22

5 Andrographis paniculata

εκχύλισμα

(Sandborn et al, 2013)

Τερπενοειδή Διπλά-τυφλή



6 Astragalus membranaceus

εκχύλισμα

(Ko et al, 2009)

Καεμφερόλη, κερκετίνη,

φορμονονεντίνη, καλυκοσίνη,

κουματακενίνη, γλυκοζίδια

ισοφλαβόνης

Ζωικό πρότυπο ↓ επιθηλιακών αλλοιώσεων, ↓

έκφρασης TNF-α, IL-1β και IFN-γ,

↑IL-10

7 Avicennia marina

εκχύλισμα

(Rise et al, 2012)

Δεκανοϊκό οξύ, διαιθυλ-

υδροξυλαμίνη, πεντανοϊκό οξύ,

πυρρολιδίνη, 4-χλωροφαινύλιο,

θιαζολιδινόνες,

αραβινοπυρανοσίδη

Ζωικό πρότυπο ↓ επιθηλιακών αλλοιώσεων, ↓NO, ↓

της υπεροξείδωσης λιπιδίων, της

υπεροξειδάσης της γλουταθειόνης,

↑GSH, ↑SOD

8 Bombax malabaricum

εκχύλισμα

(Jagtap et al, 2011)

Φυτοστερόλες, μονοτερπένια,

υδρογονάνθρακες

Ζωικό πρότυπο ↓MPO, ↓TNF-α

9 Boswellia serrata

(Gupta et al, 2001)

- Πιλοτική μελέτη ↓ ενεργότητας της νόσου

10 Boswellia serrata

(Kiela et al, 2004)

- Ζωικό πρότυπο Δεν παρατηρήθηκαν ευεργετικές

επιδράσεις


(Holtmeier et al, 2011)

- Διπλά-τυφλή


Δεν παρατηρήθηκαν διαφορές στη

χρονική διάρκεια ύφεσης της νόσου


εκχύλισμα

(Gayathri et al, 2007)

(6aR,6bS,8aR,11R,12S,12aR,14

bS)-1,2,4a,5,6,6a,7,8,8a, 9,10,

11,12,12a-tetradecahydro-

4,4,6a,6b ,8a,11,12, 12a,14b,

Κυτταρική σειρά ↓NO, ↓TNF-α, ↓IL-1β, ↓IL-6, ↓IFN-

γ, ↓IL-12, ↑IL-4, ↑IL-10, ↓JNK

32

nonamethyl-picene-3, 14(4H,

6bH,14aH,14bH)-dione

(12-ursene 2-diketone)

13 Cannabis sativa συστατικό

(Borrelli et al, 2013)

Κανναβιγερόλη Ζωικό πρότυπο και

κυτταρική σειρά

↓ iNOS, ↓NO, ↓ΜPO, ↑SOD, ↓IL-1β,

↓IFN-γ, ↑ΙL-10

14 Chrysanthemum indicum

εκχύλισμα

(Cheon et al, 2009)

Φλαβονοειδή, τερπενοειδή,

φαινολικά συστατικά

Κυτταρική σειρά ↓iNOS και COX-2 και σε επίπεδο

έκφρασης, ↓NO, ↓PGE2, ↓TNF-α,

↓IL-1β, ↓NF-κB p65, ↓JNK

15 Codium fragile εκχύλισμα

(Kang et al, 2012)

Φλαβονοειδή, β-καροτένιο,

τοκοφερόλη

Κυτταρική σειρά ↓NO, ↓PGE2, ↓TNF-α, ↓iNOS,

↓COX-2, ↓ΜPO, ↓MDA

16 Copaifera langsdorffii

ρητίνη

(Paiva et al, 2002)

Αιθέρια έλαια, τερπενοειδή Ζωικό πρότυπο ↓ επιθηλιακών αλλοιώσεων, ↓MDA,

↓ΜPO

17 Cordyceps militaris

εκχύλισμα

(Han et al, 2011)

Κορδυκεπίνη, αδενοσίνη,

πολυσακχαρίδιο

Ζωικό πρότυπο,


↓ επιθηλιακών αλλοιώσεων, ↓

έκφρασης iNOS και TNF-α

18 Curcuma longa εκχύλισμα

(Aldini et al, 2012)

Κοουρκουμίνη Ζωικό πρότυπο ↓ επιθηλιακών αλλοιώσεων,

επαναφορά λειτουργικότητας

εντέρου

19 Curcuma longa συστατικό

(Ukil et al, 2003)

Κουρκουμίνη Ζωικό πρότυπο ↓ επιθηλιακών αλλοιώσεων, ↓ΜPO,

↓ΜDA, ↓NO, ↓O2−, ↓NF-κB


(Larmonier et al, 2003)

Κουρκουμίνη Κυτταρική σειρά ↓ IL-1β, ,↓macrophage inflammatory

protein-2 και -1α,


(Ukil et al, 2005)

Κουρκουμίνη Ζωικό πρότυπο ↓ επιθηλιακών αλλοιώσεων, ↓MPO,

↓MDA, ↓NO, ↓O2-, ↓NF-κB


(Hanai et al, 2006)

Κουρκουμίνη Διπλά-τυφλή


↓ ενεργότητας της νόσου, βελτίωση

ενδοσκοπικής εικόνας


(Holt et al, 2005)

Κουρκουμίνη Πιλοτική μελέτη ↓ ενεργότητας της νόσου, ↓CRP, ↓

ταχύτητας καθίζησης ερυθρών


(Midura-Kiela et al, 2012)

Κουρκουμίνη Κυτταρική σειρά Παρεμποδίζει το μονοπάτι

μεταγωγής σημάτων της IFN-γ


(Zeng et al, 2013)

Κουρκουμίνη Ζωικό πρότυπο ↓ επιθηλιακών αλλοιώσεων, ↓ΜPO,

↓ έκφρασης των NF-κB και IL-27,

↓TLR4, ↓NF-κB p65

26 Cyperus rotundus

εκχύλισμα

(Seo et al, 2001)

- Κυτταρική σειρά ↓NO, ↓ iNOS και σε επίπεδο

έκφρασης, ↓O2−

27 Echinacea purpurea

(Hill et al, 2006)

- Πιλοτική μελέτη Θετικές αλλαγές στο εντερικό

μικροβιακό φορτίο

33

28 Folium syringae κλάσμα

(Liu and Wang, 2011)

Γλυκοζίδια ιριδοειδών Ζωικό πρότυπο ↓ επιθηλιακών αλλοιώσεων, ↓

έκφρασης NF-κB p65, TNF-α και IL-

6

29 Ginger εκχύλισμα

(El-Abhar et al, 2008)

Τζιντζερόλη, shogaols Ζωικό πρότυπο ↓ επιθηλιακών αλλοιώσεων, ↓ΜPO,

↓MDA, ↓ πρωτεϊνικών καρβονυλίων,

↓PGE2, ↓TNF-α, ↑GSH, ↑SOD, ↑

καταλάσες

30 Ginger εκχύλισμα και

συστατικό

(Hsiang et al, 2013)

Τζιντζερόνη Ζωικό πρότυπο ↓NF-κB, ↓IL-1β

31 Ginger συστατικό

(Murakami et al, 2003)

Zerumbone Ζωικό πρότυπο ↓ TNF-α, ↓IL-1β, ↓PGE2, ↓PGF2α

32 Ginkgo biloba εκχύλισμα

(Zhou et al, 2006)

Γλυκοζίδια γκινγκο-φλαβόνης,

τερπενοειδή

Ζωικό πρότυπο ↓ επιθηλιακών αλλοιώσεων, ↑SOD,

↓MDA και ↓TNF-α, NF-κB p65 και

IL-6 και σε επίπεδο έκφρασης

33 Ginkgo biloba εκχύλισμα

(Mustafa et al, 2006)

Φλαβονοειδή, τερπενοιειδή, Fe-

SOD

Ζωικό πρότυπο ↓ επιθηλιακών αλλοιώσεων, ↓ΜPO,

↑GSH, ↓TNF-α, ↓IL-1β

34 Hypericum Perforatum

εκχύλισμα

(Dost et al, 2009)

υπερικίνη, υπερφορίνη,

φλαβονοειδή και παράγωγα

φλαβονοειδών

Ζωικό πρότυπο ↓ επιθηλιακών αλλοιώσεων, ↓

καταλάσης, ↑GSH

35 Inonotus obliquus

εκχύλισμα

(Mishra et al, 2012)

- Ζωικό πρότυπο ↓ επιθηλιακών αλλοιώσεων, ↓iNOS,

↓ΜPO, ↓ έκφρασης TNF-α, IL-1β,

IL-6 και IFN-γ

36 Nigella sativa έλαιο

συστατικό

(Lei et al, 2012)

Θυμοκινόνη Ζωικό πρότυπο ↓ επιθηλιακών αλλοιώσεων, ↓MPO,

↓MDA, ↑GSH

37 Okanagan lavender αιθέριο

έλαιο

(Baker et al, 2012)

1,8-σινεόλη και βορνεόλη Ζωικό πρότυπο και


↓ επιθηλιακών αλλοιώσεων, ↓TNF-α,

↓IFN-γ, ↓IL-22, ↓macrophage

inflammatory protein-2α, ↓iNOS, ↑ Τ

ρυθμιστικών κυττάρων, θετικές

αλλαγές στο εντερικό μικροβιακό

φορτίο

38 Origanum onites L.

αιθέριο έλαιο

(Dundar et al, 2008)

α-πινένιο, μυρκένιο, α-

τερπινένιο, γ-τερπινένιο, p-

κυμένιο, λιναλοόλη, θυμόλη

καρβακρόλη

Ζωικό πρότυπο ↓ επιθηλιακών αλλοιώσεων, ↓ICAM-

1, ↓MPO

39 Parthenolide

(Zhao et al, 2012)

Parthenolide Ζωικό πρότυπο ↓ επιθηλιακών αλλοιώσεων, ↓MPO,

↓ έκφρασης φωσφο-NF-κB p65, ↓IL-

1β, ↓TNF-α

34

39 Patrinia scabiosifolia

εκχύλισμα

(Cho et al, 2011)

Φαινολικά συστατικά,

φλαβονοειδή

Ζωικό πρότυπο ↓ επιθηλιακών αλλοιώσεων, ↓ΜPO,

↓ έκφρασης TNF-α, IL-1β και IL-6

40 Phlomis purpurea L. and

Phlomis lychnitis L

εκχύλισμα

(Algieri et al, 2013)

Πολυφαινόλες Ζωικό πρότυπο ↓ επιθηλιακών αλλοιώσεων, ↓ΜPO,

↓IL-1β, ↓ΙL-17, ↓IL-8, ↓MCP-1,

↓ΙCAM-1

41 Pistachia lentiscus (ή

Μαστίχα Χίου)

(Gioxari et al, 2011)

Τερπένια Ζωικό πρότυπο ↓TNF-α, ↓IL-6, ↓IL-8, ↓ΙCAM-1,

↓MDA


Μαστίχα Χίου)

(Kaliora et al, 2007)

Τερπένια Πιλοτική μελέτη ↓ ενεργότητας της νόσου, ↓CRP, ↓ΙL-

6, ↓TNF-α, ↑ αντιοξειδωτική

ικανότητα πλάσματος


Μαστίχα Χίου) και

συστατικό ολεανολικό οξύ

(Papalois et al, 2012)

Τερπένια Ζωικό πρότυπο και


↓IL-8, ΙCAM-1 και σε επίπεδο

έκφρασης, ↓NF-κB p65

44 Polygoni rhizoma

εκχύλισμα

(Seo et al, 2012)

Ρεσβερατρόλη, εμοδιν-8-β-D-

γλυκοζίδιο

Κυτταρική σειρά ↓TNF-α, ↓IL-6, ↓iNOS, ↓NO, ↓COX-

2, ↓NF-κB

45 Porphyra dentata

εκχύλισμα και συστατικά

(Kazłowska et al, 2010)

Κατεχόλη, ρουτίνη, εσπεριδίνη Κυτταρική σειρά ↓iNOS, ↓NO, ↓NF-κB

46 Rhodobacter sphaeroides

εκχύλισμα

(Liu et al, 2012)

- Ζωικό πρότυπο ↓ επιθηλιακών αλλοιώσεων, ↓

έκφρασης TNF-α και IL-1β, θετικές

αλλαγές στο μικροβιακό φορτίο στο

κόλον

47 Roasted licorice εκχύλισμα

(Kim et al, 2006)

Γλυκυριζίνη, ισολικυριτιγενίνη,

λικοχαλκόνη, γλαβριδίνη

Κυτταρική σειρά ↓NO, ↓PGE2, ↓NF-κB, ↓TNF-α, ↓IL-

6, ↑IL-10

48 Thymus vulgaris L. και

Origanum vulgare

L. αιθέρια έλαια

(Bukovská et al, 2007)

Καρβακρόλη, θυμόλη Ζωικό πρότυπο ↓ επιθηλιακών αλλοιώσεων, ↓

έκφρασης IL-1β, IL-6, TNF-α και

παράγοντα ενεργοποίησης

μικροφάγων GM-CSF

49 α- και β-αμυρίνη

(Vitor et al, 2009)

α- και β-αμυρίνη Ζωικό πρότυπο ↓ επιθηλιακών αλλοιώσεων, ↓IL-1β,

↑IL-10, ↓ έκφρασης αγγειακού

ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα,

φωσφο-NF-κΒ, φωσφο-cAMP

response element-binding protein και

COX-2

35

50 α- και β-αμυρίνη

(Matos et al, 2013)

α- και β-αμυρίνη Ζωικό πρότυπο ↓ επιθηλιακών αλλοιώσεων, ↓MPO,

↓TNF-α, ↓ΙL-1β, ↑ΙL-4, ↓ICAM-1,

↓VCAM-1, ↓PCAM-1, ↓P-

σελεκτίνης

51 α) μπρόκολο εκχύλισμα, β)

αιθέριο έλαιο κουρκουμά,

γ) αιθέριο έλαιο θυμαριού,

δ) αιθέριο έλαιο

δενδρολίβανου

(Mueller et al, 2013)

Φαινολικά συστατικά,

φαινολικά τερπένια

Ζωικό πρότυπο ↓ έκφρασης COX2, VCAM-1, NF-

κB, IL-1β, MCP-1 και Cldn3, ↑

έκφρασης IL-10 και ↑ ενδογενών

αντιοξειδωτικών που ελέγχονται από

το σύστημα Nrf2/Keap1

52 Ακτινίδιο εκχύλισμα

(Edmunds et al, 2011)

Ουρσολικό οξύ, καροτενοειδή,

ασκορβικό οξύ, πολυφαινόλες

Κυτταρική σειρά ↓NO, ↓TNF-α, ↓IL-6, ↓IL-12

53 Ακτινίδιο εκχύλισμα

(Edmunds et al, 2012)

Ουρσολικό οξύ, καροτενοειδή,

ασκορβικό οξύ, πολυφαινόλες

Ζωικό πρότυπο Μείωση έκφρασης γονιδίων στο

μονοπάτι της ειδικής ανοσίας

54 Αμύγδαλα: σκόνη φλοιού

(Mandalari et al, 2011)

Φλαβονόλες, φλαβανόνες και

φαινολικό οξύ


↓IL-1β, ↓MPO, ↓TBARS, ↓NF-κΒ

p65, ↓JNK, ↓ICAM-1, ↓iNOS, ↓

νιτροτυρισίνης, ↓ PARP

πολυμεράσης, ↓ έκφρασης P-

σελεκτίνης

55 Γερανιόλη ή καφμένιο

(Tiwari and Kakkar, 2009)

Γερανιόλη ή καφμένιο Κυτταρική σειρά ↓LDH, ↓MDA, ↑SOD, ↑GSH, ↓ΝΟ,

↓ROS

56 Εκχύλισμα από Aegle

marmeloes, C rotundus,

Coriandrum sativum και

Vetiveria zizanioides

(Jagtap et al, 2004)

Πολυφαινόλες, έλαια Ζωικό πρότυπο ↓ επιθηλιακών αλλοιώσεων, ↓ΜPO

57 Εκχυλίσματα α) σπόρων

σταφυλιού, β) ροδιού, γ)

Garcinia mangostana, δ)

κακάο, ε) ζαχαροκάλαμου

και στ) δρυ

(Romier-Crouzet et al,

2009)

Φαινολικά συστατικά Κυτταρική σειρά ↓NF-κB, ↓PGE2, ↓NO, ↓IL-8

58 Ευγενόλη

(Raghavenra et al, 2006)

Ευγενόλη Κυτταρική σειρά ↓ λιποξυγενάσης

59 Ευφόλη

(Dutra et al, 2011)

Ευφόλη Ζωικό πρότυπο και


↓ επιθηλιακών αλλοιώσεων, ↓IL-1β,

IL-8, MCP-1, chemokine (C-X-C

motif) ligand-1, macrophage

36

inflammatory protein-2, TNF-α και

IL-6 και σε επίπεδο έκφρασης, ↓

έκφρασης ιντεγκρινών, σελεκτινών,

ICAM-1, VCAM-1, LFA-1, NOS2

και αγγειακού ενδοθηλιακού

αυξητικού παράγοντα, ↓φωσφο-NF-

κB p65

60 Καεμφερόλη

(Park et al, 2012)

Καεμφερόλη Ζωικό πρότυπο ↓NO, ↓PGE2, ↓MPO, ↓LTB4

61 Κερκιτρίνη

(Comalada et al, 2005)

Κερκιτρίνη Ζωικό πρότυπο και


↓ επιθηλιακών αλλοιώσεων, ↓iNOS,

↓TNF-α, ↓IL-1β

62 Κερκιτρίνη

(Camuesco et al, 2004)

Κερκιτρίνη Ζωικό πρότυπο ↓ επιθηλιακών αλλοιώσεων, ↓iNOS,

↓ΜPO, ↓AP, ↑GSH, ↓ΝF-κΒ

63 Κρόκος κοζάνης

συστατικό

(Kazi et al, 2009)

Κροκίνη Ζωικό πρότυπο ↓ επιθηλιακών αλλοιώσεων, ↓

έκφρασης TNF-α, IL-1β, IL-6, IFN-γ,

NF-κB, COX-2, iNOS, ↑ έκφρασης

Nrf2

64 Λιμονένιο

(d'Alessio et al, 2013)

Λιμονένιο Ζωικό πρότυπο,

κυτταρική σειρά,

πιλοτική μελέτη


↓ΝF-κΒ, IL-6

65 Μαύρο τσάι συστατικό

(Ukil et al, 2006)

Theaflavin-3,3'-digallate Zωικό πρότυπο ↓ επιθηλιακών αλλοιώσεων, ↓TNF-α,

IL-12, IFN-γ, iNOS και σε επίπεδο

έκφρασης, ↓NF-κB,

66 Μαύρο τσάι συστατικό

(Maity et al, 2003)

Thearubigin Ζωικό πρότυπο ↓ επιθηλιακών αλλοιώσεων, ↓NO,

↓O2, ↓iNOS, ↓NF-κB

67 Μαύρο τσάι: εκχύλισμα

(Song et al, 2011)

Κατεχίνες Ζωικό πρότυπο και


↓ επιθηλιακών αλλοιώσεων, ↓NF-κB

68 Μήλο επιδερμίδα

συστατικά

(Mueller et al, 2013)

Ολεανολικό οξύ, ουρσανικό

οξύ, λουπανικό οξύ

Κυτταρική σειρά ↓C-X-C motif chemokine 10 και σε

επίπεδο έκφρασης, ↓chemokine (C-

X-C motif) ligand 11, ↑ ανταγωνιστή

υποδοχέα IL-1, αλλά ↑IL-8

69 Μήλο πολυφαινόλες

(D'Argenio et al, 2012)

Πολυφαινόλες Ζωικό πρότυπο ↓ επιθηλιακών αλλοιώσεων, ↓

έκφρασης COX-2, TNF-α,

πρωτεάσης και τρανσγλουταμινάσης

70 Μήλο προκυανιδίνες

(Yoshioka et al, 2008)

Προκυανιδίνες Ζωικό πρότυπο και


↓ επιθηλιακών αλλοιώσεων, ↓IFN-γ,

αλλαγές στον πληθυσμό των

ενδοεπιθηλιακών λεμφοκυττάρων,

↓IL-8

71 Πράσινο τσάι εκχύλισμα Πολυφαινόλες Ζωικό πρότυπο ↓ επιθηλιακών αλλοιώσεων, ↓ΜPO,

37

(Byrav et al, 2011) ↓MDA, ↓TNF-α

72 Πράσινο τσάι εκχύλισμα

(Mazzon et al, 2005)

Πολυφαινόλες Ζωικό πρότυπο ↓ επιθηλιακών αλλοιώσεων, ↓ΜPO,

↓TNF-α, ↓ICAM-1

73 Πράσινο τσάι συστατικό

(Abboud et al, 2008)

Γαλλικός εστέρας 3-

επιγαλλοκατεχίνης

Ζωικό πρότυπο ↓ επιθηλιακών αλλοιώσεων, ↓NF-κB,

↓AP-1


(Brückner et al, 2012)



Ζωικό πρότυπο και


↓ επιθηλιακών αλλοιώσεων, ↓MDA,

↓ΜPO, ↑GSH, ↑SOD


(Porath et al, 2005)



Κυτταρική σειρά ↓IL-8, ↓macrophage inflammatory

protein-3α, ↓PGE2, ↓νιτροτυροσίνη


(Ran et al, 2008)




↓ΙFN-γ, ↓ΝF-κΒ, ↑SOD

77 Ρόδι εκχύλισμα

(Hollebeeck et al, 2012)

Ελλαγιτανίνες Κυτταρική σειρά ↓IL-6, IL-8 και MCP-1 και σε

επίπεδο έκφρασης

78 Ρόδι εκχύλισμα και

ελλαγικό κλάσμα

(Singh et al, 2009)

Ελλαγιτανίνες, ελλαγικό οξύ Ζωικό πρότυπο ↓ επιθηλιακών αλλοιώσεων, ↓ΜPO,

↓ ισταμίνης, ↓TBARS, ↓O2−


συστατικό

(Rosillo et al, 2012)

Ελλαγικό οξύ Ζωικό πρότυπο ↓ επιθηλιακών αλλοιώσεων, ↓ΜPO,

TNF-α, ↓ έκφρασης iNOS, COX-2,

JNK και NF-κB p65


συστατικό ουρολιθίνη-Α

(Larrosa et al, 2010)

Ουρολιθίνη-Α, ελλαγιταννίνες Ζωικό πρότυπο ↓ επιθηλιακών αλλοιώσεων, ↓iNOS,

↓COX-2, ↓PGE2, ↓συνθάση PGE, ↓

οξειδωτικού στρες, ρύθμιση

μικροβιακού φορτίου

81 Ρουτίνη

(Kim et al, 2005)

Ρουτίνη Ζωικό πρότυπο και


↓ επιθηλιακών αλλοιώσεων, ↓ΜPO,

↓NF-κB

82 Ρουτίνη

(Kwon et al, 2005)

Ρουτίνη Ζωικό πρότυπο ↓ επιθηλιακών αλλοιώσεων, ↓

έκφρασης COX-2, IL-6 και IL-1β

83 Σόγια συστατικά

(Young et al, 2012)

Διπεπτίδια, τριπεπτίδια Ζωικό πρότυπο ↓ επιθηλιακών αλλοιώσεων, ↓

έκφρασης IFN-γ, IL-1β, TNF-α,

FOXP3 και IL-17, ↓MPO

84 Σόγια συστατικό

(Kovacs-Nolan et al, 2012)

Τριπεπτίδιο Ζωικό πρότυπο και



↓IL-8, ↓ έκφρασης IL-6, IL-1β, IFN-γ

και IL-17, ↓PepT1

85 Σόγια συστατικό

(Lichtensteinet al, 2009)

Αναστολέας Bowman-Birk Διπλά-τυφλή


↓ ενεργότητας της νόσου, πρόκληση

ύφεσης, καμία παρενέργεια

86 Συμπλήρωματα

αντιοξειδωτικών

(Oz et al, 2005)

S-αδενοσυλμεθειονίνη ή

πολυφαινόλες πράσινου τσαγιού


↓ αμυλοειδούς Α, ↑GSH

38

Πίνακας 6. Διαιτητικές ίνες που έχουν μελετηθεί για τα ευεργετικά τους οφέλη στην

ΙΦΝΕ

Νο Διαιτητικές ίνες Μελέτη Μηχανισμός δράσης

1 Plantago ovata

(Rodríguez-Cabezas et al, 2003)

Ζωικό πρότυπο ↓ επιθηλιακών αλλοιώσεων, ↓NO, ↓LTB4, ↓TNF-α, ↑

λιπαρών οξέων μικρής αλυσίδας (προπιονικού οξέος

και βουτυρικού οξέος) στο παχύ έντερο

2 PROMITOR διαλυτές διαιτητικές

ίνες καλαμποκιού ή STA-LITE III

πολυδεξτρόζη ή biogum ή pullulan,

PROMITOR resistant starch-75 ή

συνδυασμός των παραπάνω ή

ινουλίνη

(Bassaganya-Riera et al, 2011)

Ζωικό πρότυπο ↓ επιθηλιακών αλλοιώσεων, ↓IFN-γ, ↑Τ ρυθμιστικών

κυττάρων

3 Short-chain inulin-like fructans

(Hino et al, 2011)

Ζωικό πρότυπο ↓ επιθηλιακών αλλοιώσεων, ↑ λιπαρών οξέων μικρής

αλυσίδας (προπιονικό οξύ) στο παχύ έντερο, θετικές

αλλαγές στο μικροβιακό φορτίο στο παχύ έντερο

4 Short-chain inulin-like fructans

(Ito et al, 2009)

Ζωικό πρότυπο ↓ επιθηλιακών αλλοιώσεων, ↓MPO, ↓ βακτηριακής

μετατόπισης στους μεσεντερικούς λεμφαδένες,

↓ενδοτοξινών

5 Αλεύρι μπανάνας

(Scarminio et al, 2012)

Ζωικό πρότυπο ↓ επιθηλιακών αλλοιώσεων, ↓MPO, ↑GSH,

↓αλκαλικής φωσφατάσης,

6 Διαιτητικές ίνες ρυζιού

(Komiyama et al, 2011)

Ζωικό πρότυπο ↓ επιθηλιακών αλλοιώσεων, ↓σεροτονίνη

βλεννογόνου, ↓ IFN-γ, ↓ IL-12p70, ↓ IL-1β, ↓IL-6,

θετικές αλλαγές στην παραγωγή κυττάρων του

ανοσοποιητικού συστήματος

7 Ζυμωμένες διαιτητικές ίνες

δεξτρόζης: Nutriose

(Pouillart et al, 2010)

Ζωικό πρότυπο ↓ επιθηλιακών αλλοιώσεων, ↓IL-1β, ↓IL-12, ↓TNF-α,

↑IL-10

8 Ινουλίνη

(Abdelouhab et al, 2012)



↓ επιθηλιακών αλλοιώσεων, ↓NO

9 Ινουλίνη

(Drzymała-Czyż et al, 2011)

Ζωικό πρότυπο Καμία αλλαγή στις επιθηλιακές αλλοιώσεις και στα

επίπεδα κυτταροκινών

10 Ινουλίνη

(Joossens et al, 2012)

Διπλά-τυφλή



11 Ινουλίνη

(Videla et al, 2001)

Ζωικό πρότυπο ↓ επιθηλιακών αλλοιώσεων, ↓MPO, θετικές αλλαγές

στο μικροβιακό φορτίο στο παχύ έντερο

12 Ινουλίνη ή φρουκτο-ολιγοσακχαρίτες

(Koleva et al, 2012)

Ζωικό πρότυπο ↓ επιθηλιακών αλλοιώσεων, θετικές αλλαγές στο

μικροβιακό φορτίο στο παχύ έντερο

39

13 Ινουλίνη και προβιοτικά

(Schultz et al, 2004)

Ζωικό πρότυπο ↓ επιθηλιακών αλλοιώσεων, θετικές αλλαγές στο

μικροβιακό φορτίο στο παχύ έντερο

14 Ινουλίνη και φρουκτο-

ολιγοσακχαρίτες

(Casellas et al, 2007)

Πιλοτική μελέτη ↓ ενεργότητας της νόσου, ↓ συμπτωμάτων δυσπεψίας,

↓ καλπροτεκτίνης

15 Ινουλίνη και φρουκτο-

ολιγοσακχαρίτες

(Hoentjen et al, 2005)

Ζωικό πρότυπο ↓ επιθηλιακών αλλοιώσεων, ↓IL-1β, ↑TGF-β, θετικές

αλλαγές στο μικροβιακό φορτίο στο παχύ έντερο

16 Κριθάρι

(Kanauchi et al, 2001)

Ζωικό πρότυπο ↓ επιθηλιακών αλλοιώσεων, ↓alpha1-acid

glycoprotein, ↑ βουτυρικού οξέος

17 Κριθάρι


Πιλοτική μελέτη ↓ ενεργότητας της νόσου, θετικές αλλαγές στο

μικροβιακό φορτίο κοπράνων

18 Κριθάρι


Τυχαιοποιημένη ανοιχτή

μελέτη


19 Κριθάρι

(Faghfoori et al, 2011)

Πιλοτική μελέτη ↓TNF-α, ↓IL-6, ↓IL-8

20 Κριθάρι

(Hanai et al, 2004)

Τυχαιοποιημένη κλινική

μελέτη

↓ ενεργότητας της νόσου, βελτίωση ενδοσκοπικής

εικόνας, παράταση της ύφεσης

21 Κριθάρι

(Komiyama et al, 2011)

Ζωικό πρότυπο ↓δυσπλασίας, ↓ ηλεκτρικού οξέος, ↑β-γλυκοσιδάσης

22 Κυτταρίνη

(Nagy-Szakal et al, 2013)

Ζωικό πρότυπο Θετικές αλλαγές στο μικροβιακό φορτίο στο παχύ

έντερο

23 Ολιγοσακχαρίδια χιτοσάνης

(Yousef et al, 2012)



↓TNF-α, ↓NF-κB, ↓IL-6, ↓ απόπτωσης επιθηλιακών

κυττάρων

24 Πηκτίνη

(Lim et al, 2003)



↑IgA, ↓IL-2, ↓IFN-γ, θετικές αλλαγές στην παραγωγή

κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος

25 Πηκτίνη

(Ye and Lim, 2010)

Ζωικό πρότυπο ↓ έκφρασης TNF-α και μεταγραφικού παράγοντα

GATA-3, ↓ έκφρασης IgE, IgG και IgM, θετικές

αλλαγές στην παραγωγή κυττάρων του

ανοσοποιητικού συστήματος

26 Πολυδεξτρόζη

(Witaicenis et al, 2010)

Ζωικό πρότυπο ↓ επιθηλιακών αλλοιώσεων, ↓MPO, ↑GSH

27 Χιτίνη

(Azuma et al, 2012)

Ζωικό πρότυπο ↓ επιθηλιακών αλλοιώσεων, ↓IL-6, ↓MPO

40

Πίνακας 7. Λιπίδια και έλαια που έχουν μελετηθεί για τα ευεργετικά τους οφέλη

στην ΙΦΝΕ

Νο Διαιτητικές ίνες Μελέτη Μηχανισμός δράσης

1 CLA

(Bassaganya-Riera, et al, 2006)

Ζωικό πρότυπο ↓ επιθηλιακών αλλοιώσεων, ↓ έκφρασης TNF-α,

↑PPR-γ

2 CLA

(Bassaganya-Riera, et al, 2004)

Ζωικό πρότυπο ↓ επιθηλιακών αλλοιώσεων, ↓ έκφρασης TNF-α, ↓NF-

κB, ↑ έκφρασης PPR-γ

3 CLA

(Evans, et al, 2010)

Ζωικό πρότυπο ↓ επιθηλιακών αλλοιώσεων, ↑PPR-γ

4 CLA

(Reynolds, et al, 2008)

Κυτταρική σειρά ↓IL-12p70, ↓ έκφρασης TNF-α, IL-6 και IL-12p35,

5 CLA

(Lee, et al, 2009)

Ζωικό πρότυπο ↓ επιθηλιακών αλλοιώσεων, ↑IL-1Ra, ↓IL-1α, ↓IL-1,

↓IL-6β

6 Ανεπάρκεια σε ω-3 λιπαρά οξέα

(McNamara et al, 2010)

Ζωικό πρότυπο ↑IL-6, ↑TNF-α, ↑σεροτονίνης

7 Μέτριας αλύσου τριγλυκερίδια και

ω-3 λιπαρά οξέα

(Kono et al, 2010)

Ζωικό πρότυπο ↓ επιθηλιακών αλλοιώσεων, ↓TNF-α, ↓IL-1β

8 Μικρής αλύσου λιπαρά οξέα

(Tedelind et al, 2007)

Κυτταρική σειρά ↓TNF-α, ↓NF-κB, ↓IL-6↓MPO,

9 Νιτρικός εστέρας ελαϊκού οξέος

(Borniquel et al, 2010)

Ζωικό πρότυπο ↑ έκφρασης PPR-γ

10 ω-3 λιπαρά οξέα

(Sierra et al, 2006)

Ζωικό πρότυπο ↓ επιθηλιακών αλλοιώσεων, ↓IL-2, ↓TNF-α, ↓IL-1β


(Ibrahim et al, 2011)

Ζωικό πρότυπο ↓ επιθηλιακών αλλοιώσεων, ↓VCAM-1, ↓TLR4,

↓COX-2, ↓IL-6, ↓IL-8, ↓GM-CSF, ↓PGE2, ↓

έκφρασηςVEGFR2,


(Whiting et al, 2005)

Ζωικό πρότυπο ↓ επιθηλιακών αλλοιώσεων, ↓TNF-α, ↓IL-1β, ↓IL-12


(Hao et al, 2010)

Κυτταρική σειρά ↓TNF-α, ↓ έκφρασης IL-6, ↑ έκφρασης IL-10


(Ibrahim et al, 2012)

Ζωικό πρότυπο ↓ έκφρασης ICAM-1, VCAM-1 και VEGFR-2


(Ohtsuka et al, 2011)

Ζωικό πρότυπο ↑ έκφρασης υποδοχέα EP3 της PGE2


(Grimstad et al, 2012)

Ζωικό πρότυπο ↑PGE3, ↑PPAR-γ

41

3.3 Φυτοχημικά συστατικά και ΙΦΝΕ

Όπως παρουσιάζεται και στον Πίνακα 5, ο αριθμός των επιστημονικών

δημοσιεύσεων για τις βιολογικές δράσεις των φυτοχημικών συστατικών στην ΙΦΝΕ

είναι αρκετά μεγάλος. Αξίζει να σημειωθεί ότι η πλειοψηφία των μελετών αφορούν

στις πολυφαινόλες και συγκεκριμένα, στην ομάδα των φλαβονοειδών, των

δευτερογενών εκείνων μεταβολιτών των φυτών που διανέμονται μοναδικά σε όλο το

φυτικό βασίλειο. Τα φλαβονοειδή έχουν ισχυρές αντιοξειδωτικές και

αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες τόσο σε κυτταρικές σειρές όσο και σε ζωικά πρότυπα,

ενώ σημαντική δράση τους είναι η δέσμευση των ελεύθερων ριζών οξυγόνου. Η

ρουτίνη, η οποία βρίσκεται σε αρκετά φυτικά τρόφιμα όπως στο μαϊντανό, στις

τομάτες, στα βερίκοκα και στο φαγόπυρο, είναι από τα πιο γνωστά φλαβονοειδή και

έχει μελετηθεί αρκετά ως βιοδραστικό συστατικό. Στην ΙΦΝΕ, η από του στόματος

χορήγηση ρουτίνης σε μύες, πριν την πρόκληση αιμορραγικής κολίτιδας με οξικό

οξύ, προστατεύει από την εμφάνιση αλλοιώσεων στο εντερικό επιθήλιο

παρεμποδίζοντας την εξάντληση των επιπέδων της GSH (Gálvez et al, 1997). Προς

επιβεβαίωση, οι Kwon και συνεργάτες το 2005 παρατηρούν ότι η χορήγηση ρουτίνης

σε μύες, πριν την επαγωγή κολίτιδας με θειικό νάτριο δεξτράνης (dextran sodium

sulfate, DSS), παρεμποδίζει τη δημιουργία σοβαρής ιστικής βλάβης. Ταυτόχρονα,

μειώνεται η έκφραση σημαντικών προφλεγμονωδών κυτταροκινών (IL-1β και IL-6),

κάτι το οποίο δεν παρατηρείται στους DSS-μύες που δεν έλαβαν καμία αγωγή. Οι

ίδιοι ερευνητές αποδίδουν στη ρουτίνη και θεραπευτικές ιδιότητες, εφόσον η

χορήγησή της 3 μέρες μετά την επαγωγή της κολίτιδας βελτιώνει την μακροσκοπική

εικόνα του εντέρου και μειώνει σημαντικά τα επίπεδα της IL-1β συγκριτικά με τα

DSS-ζώα που δεν έλαβαν ρουτίνη. Την ίδια χρονιά, οι Kim και συνεργάτες,

συμφωνούν για τις ευεργετικές επιδράσεις της χορήγησης ρουτίνης σε επίμυες στους

οποίους η αιμορραγική κολίτιδα είχε προοηγουμένως προκληθεί με ενδοκολονική

έγχυση 2,4,6-τρινιτροβενζολο-σουλφονικού οξέος (TNBS). Σύμφωνα με τα

αποτελέσματα της μελέτης, οι ιστικές βλάβες στο κόλον των ΤΝΒS-μυών μειώνονται

σημαντικά ύστερα από χορήγηση ρουτίνης, το ίδιο και τα επίπεδα της MPO, γεγονός

που υποδηλώνει μείωση στη διήθηση των ουδετερόφιλων στην εν λόγω περιοχή. Η

από του στόματος πρόσληψη ρουτίνης οδηγεί στην απογλυκοζυλίωσή της από τις

γλυκοζιδάσες του παχέος εντέρου μετατρέποντάς την σε κερκετίνη. Επομένως, οι

ίδιοι ερευνητές (Kim et al, 2005) προχωρούν σε ενδοκολονική χορήγηση κερκετίνης

42

στους TNBS-μύες σε διαφορετικές δόσεις. Όπως αναμένονταν, οι ιστικές βλάβες και

τα επίπεδα της ΜPO μειώνονται με τρόπο δοσο-εξαρτώμενο, ενώ ύστερα από σειρά

πειραμάτων σε επιθηλιακά κύτταρα παχέος εντέρου ανθρώπου (HCT116, SW620 και

HT29) κύριος μηχανισμός δράσης της κερκετίνης είναι η αναστολή ενεργοποίησης

του NF-κΒ και μετέπειτα μείωση της συγκέντρωσης της IL-8.

Εικόνα 5. Η κερκετίνη συγκεντρώνεται στο φλεγμαίνοντα εντερικό ιστό ύστερα από

του στόματος χορήγηση ρουτίνης σε TNBS-επίμυες. (Α) Ρουτίνη (10mg/Kg

σωματικού βάρους) ή σουλφαλαζίνη (30mg/Kg σωματικού βάρους) χορηγούνται 24

ώρες μετά την πρόκληση της κολίτιδας και για 6 μέρες μέχρι την ευθανασία. Οι

ιστολογικές αλλοιώσεις αξιολογούνται από παθολογοανατόμο. (Β) Το ίδιο πείραμα

με Α πραγματοποιείται για μέτρηση της MPO στο κόλον. (Kim et al, 2005)

Εικόνα 6. Η κερκιτίνη παρεμποδίζει

την ενεργοποίηση του TNF-alpha σε

επιθηλιακά κύτταρα εντέρου

ανθρώπου (HCT116, SW620,

HT29) ύστερα από διέγερση με

TNF-α (Kim et al, 2005)

Α Β

43

Όμοια, η κερκιτρίνη, μια γλυκοζυλιωμένη μορφή της κερκετίνης, έχει

προστατευτικό και θεραπευτικό ρόλο στην αιμορραγική κολίτιδα, μιας και

μετατρέπεται σε κερκετίνη στο παχύ έντερο (Comalada et al, 2005; Camuesco et al,

2004). Στη DSS-κολίτιδα σε επίμυες, η κερκιτρίνη βελτίωνει την μακροσκοπική και

μικροσκοπική εικόνα του παχέος εντέρου συγκριτικά με τα DSS-ζώα που δεν έλαβαν

αγωγή. Παράλληλα, μειώνονται τα επίπεδα προφλεγμονωδών κυτταροκινών (ΤΝF-α

και IL-1β), η δραστικότητα της συνθάσης του νιτρικού οξέος (iNOS), καθώς και οι

συγκεντρώσεις των MPO και της αλκαλικής φωσφατάσης (ΑP). Ακόμη,

παρατηρείται αναπλήρωση των επιπέδων της GSH, ενώ η αναστολή ενεργοποίησης

του ΝF-κΒ φαίνεται να είναι πάλι ο βασικός μηχανισμός δράσης. Η ανοσοιστοχημική

ανάλυση επιβεβαιώνει μείωση στη διήθηση μακροφάγων και ουδετερόφιλων στη

φλεγμαίνουσα περιοχή. Παρόλα αυτά, όταν οι Κwon και συνεργάτες (2005)

χορηγούν κερκετίνη στους DSS-μύες πριν την επαγωγή κολίτιδας, κανένας

προστατευτικός ρόλος δεν σημειώνεται και η φλεγμονή παραμένει. Αν και οι μελέτες

συμφωνούν ότι τα φλαβονοειδή εμπλέκονται στο μονοπάτι ενεργοποίησης του NF-κΒ

ασκώντας σημαντικές αντιοξειδωτικές και αντιφλεγμονώδεις δράσεις, δεν είναι λίγες

οι φορές που τα αποτελέσματα είναι αντικρουόμενα, όπως αυτά της κερκετίνης. Ο

αριθμός των ζώων που χρησιμοποιείται σε κάθε μελέτη είναι καθοριστικός

παράγοντας για την εγκυρότητα των αποτελεσμάτων, για το λόγο αυτό αριθμός ζώων

ίσος προς 8 για κάθε πειραματική ομάδα είναι απαραίτητος (Hau and Schapiro,

2011). Στις μελέτες που αναφέρθηκαν παραπάνω πληρείται αυτή η προϋπόθεση,

εκτός από εκείνη των Kim και συνεργατών (2005) που χρησιμοποιούν 5 ζώα σε κάθε

ομάδα. Άλλη σημαντική παράμετρος είναι το μοντέλο αιμορραγικής κολίτιδας που

χρησιμοποιεί κάθε ερευνητής, γεγονός που δεν επιτρέπει την ασφαλή σύγκριση των

αποτελεσμάτων. Σε κάθε μοντέλο κολίτιδας εμπλέκονται διαφορετικά κύτταρα του

ανοσοποιητικού μηχανισμού, για παράδειγμα στην ΤΝΒS-κολίτιδα εμπλέκονται τα

ΤH1 κύτταρα, ενώ στην DSS-κολίτιδα τα TH2. Δεν πρέπει να αγνοηθεί το γεγονός

ότι η χημική κολίτιδα είναι αντιστρέψιμη και ότι τα ζώα επανέρχονται στη

φυσιολογική-υγιή τους κατάσταση ύστερα από την πάροδο κάποιων ημερών. Αυτό

σημαίνει ότι η απουσία ευεργετικής δράσης κάποιου προϊόντος στη χημική κολίτιδα

ίσως να οφείλεται στη μικρή χρονική διάρκεια παρέμβασης και όχι στο ίδιο το

προϊόν. Άλλοι παράγοντες που επηρεάζουν την αξιοπιστία μιας μελέτης είναι το είδος

και φύλο των ζώων, καθώς και ο τρόπος χορήγησης του προϊόντος προς μελέτη. Για

44

παράδειγμα οι Kim και συνεργάτες (2005) χορηγούν τη ρουτίνη διαμέσου γαστρο-

οισφοφαγικού καθετήρα, ενώ οι Kown και συνεργάτες ενσωματώνουν τη ρουτίνη

στην τροφή των ζώων. Σε αυτή την περίπτωση είναι απαραίτητο να ενημερώνουν οι

συγγραφείς τον αριθμό των ζώων ή το σωματικό βάρος των ζώων που διατηρούνται

σε κάθε κελί, πληροφορία που δεν αναφέρεται. Τα ζώα με μεγάλο σωματικό βάρος

προσλαμβάνουν περισσότερη τροφή από ότι εκείνα με μικρό σωματικό βάρος, ενώ ο

μεγάλος αριθμός ζώων σε κάθε κελί δεν επιτρέπει τον ακριβή υπολογισμό του

προσλαμβανόμενου προϊόντος. Αν και το φύλο των ζώων δεν φαίνεται να επιδρά στη

αιμορραγική κολίτιδα, η εξαγωγή ασφαλών συμπερασμάτων απαιτεί την ομοιογένεια

των δεδομένων.

Η μελέτη των βιολογικών ιδιοτήτων του πράσινου τσαγιού σε ζωικά πρότυπα

με ΙΦΝΕ αποτελεί κυρίαρχο θέμα στη βιβλιογραφία της τελευταίας δεκαετίας. Οι

ερευνητές συμφωνούν ότι η από του στόματος χορήγηση εκχυλίσματος πράσινου

τσαγιού σε νερό βελτιώνει σημαντικά την μικροσκοπική και μακροσκοπική εικόνα

της νόσου, ελαττώνοντας την απελευθέρωση σημαντικών προφλεγμονωδών

παραγόντων στον εντερικό ιστό, όπως των TNF-α και ΙCAM-1 (Byrav et al, 2011;

Mazzon et al, 2005). Επιπλέον, τα δεδομένα καταδεικνύουν την ισχυρή

αντιοξειδωτική δράση του προϊόντος λόγω της σημαντικής μείωσης στα επίπεδα των

ΜPO και MDA. Οι παραπάνω μελέτες αφορούν σε επίμυες με TNBS-κολίτιδα,

ωστόσο αξίζει να σημειωθεί ότι και οι δύο έχουν σημαντικά μεθοδολογικά λάθη. Στη

μελέτη των Mazzon και συνεργατών (2005), δεν αναφέρεται ούτε ο αριθμός των

ζώων που χρησιμοποιήθηκαν, ούτε ο τρόπος και η διάρκεια χορήγησης του

προϊόντος. Οι Byrav και συνεργάτες (2011) περιγράφουν λεπτομερώς τη

μεθοδολογική διαδικασία των πειραμάτων. Συγκεκριμένα, το εκχύλισμα πράσινου

τσαγιού χορηγείται για 2 εβδομάδες μετά την επαγωγή της TNBS-κολίτιδας με τη

βοήθεια γαστρο-οισοφαγικού καθετήρα. Ωστόσο, ο αριθμός των ζώων σε κάθε ομαδα

(n=6) δεν είναι αρκετός για την εγκυρότητα των αποτελεσμάτων.

45

Εικόνα 7. Επίδραση διαφορετικών δόσεων εκχυλίσματος πράσινου τσαγιού σε νερό

σε ΤΝΒS-επίμυες: Group I: υγιή ζώα, Group II: TNBS, Group III: TNBS+πράσινο

τσάι (35mg/Kg σωματικού βάρους), Group IVA: TNBS+πράσινο τσάι (70mg/Kg

σωματικού βάρους), Group IVB: TNBS+πράσινο τσάι (70mg/Kg σωματικού

βάρους), Group V: TNBS+σουλφαλαζίνη (360/Kg σωματικού βάρους), Group VI:

TNBS+σουλφαλαζίνη (360/Kg σωματικού βάρους)+πράσινο τσάι (70mg/Kg

σωματικού βάρους). (Α) επίπεδα ΜPO στο κόλον, (Β) επίπεδα ΜDA στο κόλον, (Γ)

επίπεδα TNF-α στο πλάσμα (Byrav et al, 2011).

Α

Β

Γ

46

Οι ευεργετικές ιδιότητες του πράσινου τσαγιού οφείλονται κατά πάσα

πιθάνοτατα στο πλούσιο περιοχόμενό του σε κατεχίνες (φλαβαν-3όλες). Αυτές είναι

μεταβολικά παράγωγα των φλαβονοειδών με ισχυρή αντιοξειδωτική δράση και πολλά

υποσχόμενο μέλλον στις παθήσεις του γαστρεντερικού συστήματος (Dryden et al,

2006). Δεν είναι λίγες οι μελέτες που υποστηρίζουν ότι ο γαλλικός εστέρας της 3-

επιγαλλοκατεχίνης (EGCG) αποτελεί το βιοδραστικό συστατικό του πράσινου

τσαγιού (Abboud et al, 2008; Brückner et al, 2012; Ran et al, 2008). Ο EGCG

φαίνεται να περιορίζει τις αλλοιώσεις στο εντερικό επιθήλιο των ζώων

παρεμποδίζοντας την παραγωγή προφλεγμονωδών παραγόντων και το οξειδωτικό

στρες. Συγκεκριμένα, το 2008, οι Abboud και συνεργάτες καταδεικνύουν τη

θεραπευτική δράση του EGGG σε TNBS-μύες, μειώνοντας τις ιστικές βλάβες και τα

επίπεδα της MPO στο κόλον. Αν και δεν παρατηρούνται στατιστικά σημαντικές

διαφορές στην παραγωγή κυτταροκινών, μειώνεται σημαντικά η ενεργοποίηση του

NF-κΒ και του μεταγραφικού παράγοντα activator protein-1 (AP-1). Η

χρησιμοποίηση 6 ζώων ανά πειραματική ομάδα είναι και εδώ σημαντικός

περιοριστικός παράγοντας της μελέτης. Οι ισχυρισμοί για τη θεραπευτική δράση του

EGCG ενισχύονται από τη μελέτη των Ran και συνεργατών (2008) οι οποίοι

συμπεριέλαβαν 10 ζώα ανά πειραματική ομάδα. Η από του στόματος χορήγηση

ΕGCG βελτιώνει σημαντικά το σκορ ιστική βλάβης και την ενεργότητα της νόσου σε

επίμυες στους οποίους προηγήθηκε πρόκληση χημικής κολίτιδας με οξικό οξύ.

Επιπλέον, συγκριτικά με την ομάδα των κολιτικών ζώων που δεν έλαβαν αγωγή, ο

EGCG μειώνει τη συγκέντρωση προφλεγμονωδών κυτταροκινών (TNF-α, IFN-γ) και

την ενεργοποίηση του NF-κΒ στο κόλον, ενώ τα επίπεδα της SOD αναπληρώνονται.

Άλλοι ερευνητές δείχνουν ότι ο EGCG έχει επουλωτικές ιδιότητες σε μύες με

εγκατεστημένη DSS-κολίτιδα, μόνο όταν χορηγείται μαζί με τη πιπερίνη, κύριο

συστατικό του Piper nigrum (Brückner et al, 2012).

Σύμφωνα με πειράματα σε επιθηλιακά κύτταρα παχέος εντέρου ανθρώπου

(HT29, T84), ο EGCG εμπλέκεται στο μονοπάτι ενεργοποίησης του NF-κΒ (Porath et

al, 2005). Ως αποτέλεσμα, περιορίζεται η παραγωγή προφλεγμονωδών παραγόντων,

όπως κυτταροκινών (IL-8), προσταλαγδινών (PGE2) και της macrophage

inflammatory protein-3α. Σε ενεργοποιημένα μακροφάγα, ο EGCG μειώνει

σημαντικά τη μείωση τoυ ΤΝF-α και της iNOS μέσω της αναστολής του NF-κΒ

(Marcel, 2004).

47

Εικόνα 8. Επίδραση της χορήγησης του γαλλικού εστέρα 3-επιγαλλοκατεχίνης

(EGCG) στη μορφολογική εικόνα του εντέρου (I) και στις ιστολογικές αλλοιώσεις

(II) σε TNBS-μύες 1, 3 και 7 μέρες μετά την επαγωγή κολίτιδας. Στήλες αριστερά:

TNBS-μύες χωρίς αγωγή. Στήλες δεξιά: TNBS-μύες με EGCG (Abboud et al, 2008).

Οι μελέτες σε ζωικά πρότυπα και κυτταρικές σειρές επεκτείνονται και για το

μαύρο τσάι (Song et al, 2011). Οι κατεχίνες theaflavin-3,3'-digallate και thearubigin

φαίνεται να είναι σημαντικά βιοδραστικά συστατικά του μαύρου τσαγιού (Μaity et

al, 2003; Ukil et al, 2006). Οι παραπάνω κατεχίνες βελτιώνουν την ήδη

εγκατεστημένη χημική κολίτιδα ασκώντας ισχυρή αντιοξειδωτική δράση.

Παρατηρείται ελάττωση της παραγωγής των ελεύθερων ριζών οξυγόνου (Ο2), του

NO και της iNOS, ενώ ταυτόχρονα περιορίζεται η παραγωγή των TNF-α, IL-12 και

IFN-γ. Η αναστολή της φλεγμονώδους απόκρισης οφείλεται και εδώ στην αναστολή

του NF-κΒ. Αξίζει να σημειωθεί ότι και οι δύο παραπάνω μελέτες

πραγματοποιούνται στο ίδιο ζωικό πρότυπο (ΤΝΒS-μύες), του ιδίου φύλου (θηλυκό).

Η κουρκουμίνη, κύριο φαινολικό συστατικό του Ινδικού μπαχαρικού

Curcuma longa, γνωστού ως turmeric, φαίνεται να παρεμποδίζει την έναρξη και την

I II

48

εξέλιξη νευρο-εκφυλιστικών νόσων όπως το Alzheimer, αλλά και διάφορων τύπων

καρκίνου (Bengmark, 2007). Σε ότι αφορά την αιμορραγική κολίτιδα, πρόσφατη

έρευνα δείχνει ότι το εκχύλισμα Curcuma longa πλούσιο σε κουρκουμίνη όχι μόνο

βελτιώνει την ιστική βλάβη στη DSS-κολίτιδα, αλλά επαναφέρει και την

κινητικότητα του εντέρου στη φυσιολογική κατάσταση (Aldini et al, 2012). Η

κουρκουμίνη έχει θεραπευτικές ιδιότητες και στην TNBS-κολίτιδα, εφόσον βελτιώνει

την ενεργότητα της νόσου και μειώνει την έκφραση των ΙL-27 και TLR4 στο

εντερικό επιθήλιο. Η TLR4 είναι μία πρωτεΐνη υποδοχέας που αναγνωρίζει την

έκκριση LPS από τα gram-αρνητικά βακτήρια πυροδοτώντας την ειδική ανοσία (Zeng

et al, 2013). Στην ίδια μελέτη, η παρατήρηση ότι η κουρκουμίνη μειώνει τη

δραστικότητα της MPO και την ενεργοποίηση του NF-κΒ στο κόλον, επιβεβαιώνει τα

αποτελέσματα παλιότερων πειραμάτων των Ukil και συνεργατών (2003) στην TNBS-

κολίτιδα. Σε επιθηλιακά κύτταρα παχέος εντέρου (T84), η κουρκουμίνη παρεμποδίζει

το μονοπάτι μεταγωγής σημάτων της κυτταροκίνης IFN-γ (Midura-Kiela et al, 2012).

Η τελευταία παίζει κεντρικό ρόλο στην ΙΦΝΕ, μιας και σε αυξημένη συγκέντρωση

διαταράσσει την ακεραιτότητα του εντερικού επιθηλίου επιτρέποντας τη διήθηση των

λευκοκυττάρων και την έκκριση προφλεγμονωδών κυτταροκινών. Σειρές πειραμάτων

σε ουδετερόφιλα, μακροφάγα και επιθηλιακά κύτταρα παχέος εντέρου (ανθρώπου και

μυ), δείχνουν ότι η κουρκουμίνη παρεμποδίζει την χημειοαταξία των ουδετερόφιλων

και την έκφραση σημαντικών χημοκινών (Larmonier et al, 2011).

Αξίζει να σημειωθεί ότι η κουρκουμίνη είναι από τα ελάχιστα φυτοχημικά

συστατικά που έχουν μελετηθεί σε ασθενείς με ΙΦΝΕ. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα

πρόσφατης πιλοτικής μελέτης σε 11 παιδιά (ηλικίας 11-18 ετών) με ενεργή νόσο

Crohn και ελκώδη κολίτιδα, η από του στόματος πρόσληψη κουρκουμίνης,

παράλληλα με τη συμβατική αγωγή, δεν επιφέρει καμία παρενέργεια σε δόση ίση

προς 2g ημερησίως για 3 εβδομάδες (Suskind et al, 2013). Επιπλέον, σε 3 από τα 11

παιδιά σημειώνεται σημαντική βελτίωση της ενεργότητας της νόσου (κατά 20

μονάδες) με ύφεση των συμπτωμάτων. Ενθαρρυντικά είναι επίσης τα αποτελέσματα

από την πιλοτική μελέτη των Holt και συνεργατών (2005) σε 5 ενήλικες ασθενείς με

νόσο Crohn. Τα αποτελέσματα δείχνουν ότι η μείωση της ενεργότητας της νόσου

συνοδεύεται και από μείωση της πρωτεΐνης οξείας φάσης CRP και της ταχύτητας

καθίζησης ερυθρών στο πλάσμα.

49

Εξαιτίας των ευεργετικών ιδιοτήτων της κουρκουμίνης, οι Hanai και

συνεργάτες (2006) επιχειρούν να μελετήσουν την πρόσληψη του προϊόντος σε 91

ασθενείς με ελκώδη κολίτιδα σε φάση ύφεσης. Πρόκειται για μια διπλά-τυφλή

τυχαιοποιημένη μελέτη, στην οποία οι ασθενείς προσλαμβάνουν 2g κουρκουμίνης

ημερησίως, πρόσθετα της συμβατικής αγωγής, για χρονικό διάστημα 6 μηνών. Ως

αποτέλεσμα, μειώνεται σημαντικά η ενεργότητα της νόσου, καθώς και η ενδοσκοπική

εικόνα του εντερικού σωλήνα. Μέχρι το τέλος της παρέμβασης, έξαρση επέρχεται

μόνο στο 2% των ασθενών στην ομάδα κουρκουμίνης, έναντι του 8% στην ομάδα του

εικονικού φαρμάκου. Στην ίδια μελέτη, η κουρκουμίνη έχει και μακροπρόθεσμες

επιδράσεις. Μετά το τέλος της παρέμβασης κα για χρονικό διάστημα 6 μηνών,

συνεχίζεται η παρακολούθηση των ασθενών που λαμβάνουν μόνο μεσαλαζίνη ή

σουλφαλαζίνη. Ως συνέπεια, έξαρση επέρχεται στο 22.2% των ασθενών της πρώην

ομάδας κουρκουμίνης, έναντι του 31.8% των ασθενών της πρώην ομάδας τους

εικονικού φαρμάκου. Αξίζει να σημειωθεί ότι η πρόσληψη κουρκουμίνης προκαλεί

ήπιες παρενέργειες όπως, ναυτία, αίσθηση διάτασης κοιλίας, αύξηση του αριθμού

κενώσεων και αύξηση στη γ-τριφωσφορική γουανοσίνη, όπως καταγράφεται σε 7

ασθενείς στο χρονικό διάστημα των 6 μηνών.

Πίνακας 8. Επίδραση της πρόσληψης κουρκουμίνης σε ασθενής με ανενεργό ελκώδη

κολίτιδα (Hanai et al, 2006)

Κουρκουμίνη (n=43) Εικονικό φάρμακο (n=39)

Ενεργότητα νόσου Έναρξη 6 μήνες Έναρξη 6 μήνες

1.3±1.1 1.0±2.0 1.0±1.1 2.2±2.3

0.038 0.0003

Ενδοσκοπικό σκορ 1.3±0.8 0.8±0.6 1.3±1.0 1.6±1.6

0.0001 0.728

Στα φαινολικά συστατικά των φρούτων αποδίδονται αρκετές

αντιφλεγμονώδεις και αντιοξειοδωτικές ιδιότητες. Το εκχύλισμα ροδιού (Punica

granatum) έχει μελετηθεί αρκετά σε ζωικά πρότυπα αιμορραγικής κολίτιδας, αλλά

και σε κυτταρικές καλλιέργειες. Το ελλαγικό οξύ, ένα φαινολικό συστατικό με ισχυρή

50

αντιοξειδωτική δράση, είναι κατά πάσα πιθανότητα το βιοδραστικό συστατικό.

Σύμφωνα με πειράματα σε επιθηλιακά κύτταρα παχέος εντέρου ανθρώπου (CaCo-2),

το κλάσμα εκχυλίσματος ροδιού υψηλής περιεκτικότητας σε ελλαγιταννίνες μειώνει

τα επίπεδα της IL-6 και της monocyte chemoreactant protein- (MCP)-1, και σε

επίπεδο έκφρασης. Χορήγηση εκχυλίσματος ροδιού ή ελλαγικού οξέος, πριν και μετά

την επαγωγή TNBS-κολίτιδας (n=10 ανά ομάδα), οδηγούν σε αποδρομή της νόσου

(Rosillo et al, 2012). Κύριο πλεονέκτημα της μελέτης είναι ότι η συγκέντρωση

ελλαγικού οξέος που χορηγείται στα ζώα αντιστοιχεί σε εκείνη που βρίσκεται

πραγματικά στο εκχύλισμα ροδιού, γεγονός που σημαίνει ότι το ελλαγικό οξύ είναι

και το βιοδραστικό συστατικό. Η σημαντική βελτίωση της φλεγμονής και του

οξειδωτικού στρες (ΜPO, TNF-α, iNOS, COX-2), αποδίδεται στην αναστολή

ενεργοποίησης του NF-κΒ και στην αναστολή της φωσφορυλίωσης των κινασών της

οικογένειας MARK. Πρόκειται για μια ομάδα πρωτεϊνών που εμπλέκονται σε μια

σειρά κυτταρικών διεργασιών, όπως της κυτταρικής αύξησης, πολλαπλασιασμού,

διαφοροποίησης, μετανάστευσης και επιβίωσης. Περιλαμβάνουν τις κινάσες: α)

extracellular signal-regulated kinases (ERKs) (ERK1/2 ή p42/p44), β) c-Jun N-

terminal kinases (JNKs) (JNK1/2/3) και γ) p38 MAPKs. Στην ίδια μελέτη, οι

ερευνητές δοκιμάζουν εκχύλισμα ροδιού περαιτέρω εμπλουτισμένο με ελλαγικό οξύ,

αλλά η μείωση στους παραπάνω δείκτες δεν δείχνει σημαντικές διαφορές. Οι

ισχυρισμοί για τις ωφέλιμες επιδράσεις του ελλαγικού ενισχύονται και από τους

Singh και συνεργάτες (2009), σε DSS-μύες.

Σε άλλη έρευνα (Larrosa et al, 2010) σε DSS-επίμυες (n=8 ανά ομάδα), η

ουρολιθίνη-Α, μεταβολικό παράγωγο του ελλαγικού οξέος από την εντερική χλωρίδα,

έχει εξίσου ευεργετικές δράσεις όταν χορηγείται από το στόμα. Και σε αυτή τη

μελέτη, η ουρολιθίνη Α δοκιμάζεται σε δόση αντίστοιχη της δόσης του εκχυλίσματος

ροδιού. Η χορήγηση ουρολιθίνης-Α ή εκχυλίσματος ευνοούν τον πολλαπλασιασμό

των bifidobacteria και lactobacilli στο κόλον, ενώ ταυτόχρονα περιορίζεται η

συγκέντρωση των προσταλαγδινών (PE2 και συνθάσης του PGE). Σημειώνεται ότι το

οξειδωτικό στρες φαίνεται να ελαττώνεται μόνο στην ομάδα της ουρολιθίνης και όχι

σε αυτή του εκχυλίσματος ροδιού, κάτι το οποίο παρατηρείται και για τις δύο

παραμέτρους που αξιολογούνται (MDA και αντιοξειδωτική ικανότητα πλάσματος). Ο

αριθμός των ζώων και η τεχνική της μεθόδου ίσως να αποτελούν σημαντικούς

περιοριστικούς παράγοντες. Επισημαίνεται ωστόσο, ότι η ουρολιθίνη-Α αλλάζει την

51

έκφραση σε 25.9% από σύνολο 2.058 γονιδίων στον εντερικό ιστό. Είναι η μοναδική

μελέτη που εφαρμόζει τη μέθοδο μικροσυστοιχίας DNA σε ζωικό πρότυπο

αιμορραγικής κολίτιδας ύστερα από πρόσληψη εδώδιμου προϊόντος.

Τα φαινολικά συστατικά του μήλου επίσης ευθύνονται για την αντιοξειδωτική

και αντιφλεγμονώδη δράση στη χημική κολίτιδα. Οι Yoshioka και συνεργάτες, το

2008, αποκαλύπτουν ότι η από του στόματος χορήγηση εκχυλίσματος προκυανιδινών

μήλου πριν την επαγωγή κολίτιδας, προστατεύει από την ανάπτυξη ιστικής βλάβης.

Μάλιστα, η προφυλακτική αυτή δράση επιβεβαιώνεται σε δύο πειραματικά μοντέλα

στα οποία η χημική κολίτιδα προκαλείται με DSS και οξαζολόνη αντίστοιχα (n=9-13

ανά ομάδα). Συγκριτικά με τα DSS-ζώα που δεν έλαβαν αγωγή, παρατηρείται μείωση

της παραγωγής της IFN-γ από τα ενδοεπιθηλιακά κύτταρα των DSS-ζώων με

εκχύλισμα μήλου. Οι ίδιοι ερευνητές δείχνουν ότι το εκχύλισμα είναι δραστικό και σε

επιθηλιακά κύτταρα παχέος εντέρου ανθρώπου (CaCo-2), μιας και ελαττώνονται τα

επίπεδα της IL-8.

Σε πρόσφατη μελέτη, η ενδοκολονική χορήγηση εκχυλίσματος πολυφαινολών

μήλου σε TNBS-επίμυες (n=8 ανά ομάδα) βελτιώνει σημαντικά τις επιθηλιακές

αλλοιώσεις στο έντερο (D'Argenio et al, 2012). Πέρα από τη μείωση σε

φλεγμονώδεις δείκτες (COX-2, TNF-α), οι πολυφαινόλες μειώνουν και τα επίπεδα

της τρανσγλουταμινάσης, ενός τρανσαμιδικού ένζυμου με προ-φλεγμονώδη ρόλο. Η

μείωση αποδίδεται στην αναστολή δράσης της πρωτεάσης calpain, παρατήρηση που

επιβεβαιώνεται από παλιότερες μελέτες, μιας και αγωγή με αναστολέα calpain οδηγεί

σε αποδρομή της χημικής κολίτιδας (Cuzzocrea et al, 2001). Θετικές επιδράσεις στην

αιμορραγική κολίτιδα έχουν και τα τριτερπενικά συστατικά της επιδερμίδας του

μήλου, όπως το ολεανολικό, το ουρσανικό και το λουπανικό οξύ (Mueller et al,

2013).

Ακόμη ένα φρούτο πλούσιο σε φυτοχημικά συστατικά είναι το ακτινίδιο

(Actinidia chinensis). Το τελευταίο έχει μελετηθεί εκτενώς από τους Edmunds και

συνεργάτες σε γενετικά τροποποιημένους μύες με έλλειψη παραγωγής IL-10, σε

συντομογραφία IL10(-/-)-μύες, που έχουν εμβολιαστεί με συνήθη βακτήρια της

εντερικής χλωρίδας. Η μελέτη αφορά στην έκφραση γονιδίων του παχέος εντέρου

που σχετίζονται με τη φλεγμονή, ύστερα από την κατανάλωση διάφορων

εκχυλισμάτων ακτινιδίου. Συγκεκριμένα, στη δίαιτα των IL10(-/-)-ζώων προστίθεται

το εκάστοτε εκχύλισμα ακτινιδίου, ενώ στην ομάδα ελέγχου η δίαιτα των ζώων

52

εμπλουτίζεται με την αντίστοιχη ποσότητα σε ζάχαρη. Κανένα από τα εκχυλίσματα

δεν φαίνεται να επιδρά θετικά στην ιστική βλάβη στο κόλον, ωστόσο τα δεδομένα

από τις αναλύσεις μικροσυστοιχίας DNA είναι ενθαρρυντικά. Η έκφραση αρκετών

γονιδίων μειώνεται σημαντικά στους μύες που είχαν καταναλώσει εκχύλισμα

ακτινιδίου, συγκριτικά με εκείνους που είχαν λάβει τη συνήθη δίαιτα. Η αναστολή: α)

των Τ-κύτταρων, β) των αντιγονοπαρουσιαστικών κυττάρων και γ) της έκκρισης της

φλεγμονώδους κυτταροκίνης IL-12, αποτελούν σημαντικές διεργασίες της φλεγμονής

που εμπλέκονται τα παραπάνω γονίδια. Προς επιβεβαίωση των παραπάνω

αποτελεσμάτων, η έρευνα συνεχίζεται σε καλλιέργειες επιθηλιακών κύτταρων παχέος

εντέρου και ενεργοποιημένων μακροφάγων που έχουν προηγουμένως απομονωθεί

από τους IL10(-/-)-μύες. Ύστερα από επίδραση με εκχυλίσματα ακτινιδίου, η

ενεργοποίηση των παραπάνω κυττάρων μειώνεται σημαντικά για όλα τα εκχυλίσματα

(Edmunds et al, 2011). Μάλιστα, το εκχύλισμα οξικού αιθυλεστέρα από το πράσινο

(Actinidia deliciosa) και χρυσό (Actinidia chinensis) ακτινίδιο έχει τη μεγαλύτερη

δράση. Παρατηρείται αναστολή του οξειδωτικού στρες (μείωση της παραγωγής ΝΟ),

ενώ παράλληλα υποχωρεί η φλεγμονή (μείωση των επιπέδων ΤNF-α, IL-6, IL-12 και

ΙFN-γ). Οι παραπάνω δράσεις του ακτινιδίου ίσως να οφείλεται στην υψηλή του

περιεκτικότητα σε ασκορβικό οξύ, βιταμίνη Ε, φυλλικό οξύ, αλλά και σε

δευτερογενείς μεταβολίτες, όπως πολυφαινόλες και τερπένια.

Τα τερπένια κερδίζουν ολοένα και περισσότερο το επιστημονικό ενδιαφέρον.

Είναι υδρογονάνθρακες φυτικής προέλευσης με ανθρακικό σκελετό ισοπρενίου

ανοικτής αλύσου ή κυκλικό (μόνο- ή δικυκλικό). Σύμφωνα με τον αριθμό

ισοπρενικών ομάδων στο μόριό τους ταξινομούνται σε (Conolly και Hill, 2007):

ημιτερπένια (1 ισοπρενική ομάδα), μονοτερπένια (2 ισοπρενικές ομάδες),

σεσκιτερπένια (3 ισοπρενικές ομάδες), διτερπένια (4 ισοπρενικές ομάδες),

σεστερτερπένια (5 ισοπρενικές ομάδες), τριτερπένια (6 ισοπρενικές ομάδες),

τετρατερπένια (8 ισοπρενικές ομάδες), πολυτερπένια (πολλές ισοπρενικές ομάδες).

Τα μονο- και τριτερπένια φαίνεται να έχουν σημαντικές αντινεοπλασματικές,

αντιοξειδωτικές, αντισηπτικές και αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες. Τα μονοτερπένια που

έχουν μελετηθεί στην ΙΦΝΕ είναι η ευγενόλη, η γερανιόλη, το λιμονένιο, α- και β-

αμυρίνη, καθώς και το καμφένιο (d'Alessio et al, 2013; Tiwari and Kakkar 2009;

Raghavenra et al, 2006; Vitor et al, 2009, Matos et al, 2013). Όλες οι παραπάνω

μελέτες αφορούν σε κυτταρικές σειρές φλεγμονής, εκτός από εκείνες των Vitor και

53

συνεργατών (2009) και των d'Alessio και συνεργατών (2013). Στην τελευταία

διερευνούνται οι επιδράσεις του λιμονενίου σε TNBS-επίμυες (n=6 ανά ομάδα), σε

εμβρυϊκούς ινοβλάστες μυών και σε ομάδα υγιών ατόμων ηλικίας 65-85 ετών. Αν και

ο αριθμός των εθελοντών είναι μικρός (ομάδα μαρτύρων: n=31 και ομάδα

παρέμβασης: n=30), τα αποτελέσματα είναι ενθαρρυντικά. Η ημερήσια πρόσληψη

λιμονενίου για 56 ημέρες οδηγεί σε σημαντική μείωση των επιπέδων IL-6 στον ορό.

Ωστόσο, η μελέτη υστερεί αρκετά στο μεθοδολογικό σχεδιασμό της, μιας και δεν

δίνει ακριβή στοιχεία ούτε για τη στρατολόγηση των εθελοντών, ούτε για την

ημερήσια δόση πρόσληψης λιμονενίου. Ταυτόχρονα, υπάρχουν μεθοδολογικοί

περιορισμοί στις εργαστηριακές μετρήσεις. Συγκεκριμένα, στο χρόνο μηδέν

(baseline), η συγκέντρωση TNF-α ορού στην ομάδα υγιών μαρτύρων και στην ομάδα

παρέμβασης είναι 60.2±27.7pg/mL και 8.1±5.1pg/mL, αντίστοιχα. Τα ευεργετικά

οφέλη της α- και β-αμυρίνης επιβεβαιώνονται από δύο μελέτες σε ζωικό πρότυπο

(Vitor et al, 2009; Matos et al, 2013). Αν και οι παραπάνω μελέτες διαφέρουν στο

μοντέλο κολίτιδας (TNBS- και DSS-κολίτιδα, αντίστοιχα) και στον τρόπο χορήγησης

του προϊόντος (ενδοπεριτοναϊκή και χορήγηση από το στόμα, αντίστοιχα),

συμφωνούν ότι η αγωγή με α- και β- αμυρίνη μειώνει τη σοβαρότητα των

επιθηλιακών αλλοιώσεων και τη φλεγμονή (TNF-α, ΙL-1β). Αξίζει να σημειωθεί ότι η

δράση που ασκεί η αμυρίνη στην ΙΦΝΕ ίσως να οφείλεται στην εμπλοκή της στο

μονοπάτι των κανναβινοειδών (Matos et al, 2013).

Τα αιθέρια έλαια είναι πλούσια σε μονοτερπένια, για το λόγο αυτό έχουν

μελετηθεί αρκετά σε ζωικά πρότυπα με ΙΦΝΕ. Αιθέρια έλαια όπως του θυμαριού, της

ρίγανης, του κουρκουμά, της λεβάντας, και του δενδρολίβανου έχουν ωφέλιμες

επιδράσεις στη χημική κολίτιδα και σε κυτταρικές σειρές (Baker et al, 2012;

Bukovská et al, 2012; Dundar et al, 2008; Mueller et a, 2013).

Το πλούσιο περιεχόμενο της μαστίχας Χίου σε τριτερπένια έχει κερδίσει το

ενδιαφέρον Ελλήνων επιστημόνων για την πιθανή ευεργετική της δράση στην ΙΦΝΕ.

Πρόκειται για μια ρητινώδης ουσία που εξέρχεται από τον κορμό του δέντρου

Pistacia lentiscus (οικογένεια Anacardiaceae) και φύεται σχεδόν αποκλειστικά στη

Χίο. Χάρη στις προστατευτικές της ιδιότητες, αντιοξειδωτικές, αντινεοπλασματικές,

αντιμικροβιακές και αντιφλεγμονώδεις, πρόσφατα εγκρίθηκε από τον Εθνικό

Οργανισμό Φαρμάκων ως Ειδικό Τρόφιμο. Το 2007, η ερευνητική ομάδα του

Χαροκοπείου Παν/μιου σε συνεργασία με την Ένωση Μαστιχοπαραγωγών Χίου

54

(Kaliora et al, 2007a,b) διερευνά τις επιδράσεις της πρόσληψης της μαστίχας Χίου σε

10 ασθενείς με ενεργό νόσο Crohn, ήπιας έως μέτριας σοβαρότητας. Τα

αποτελέσματα δείχνουν ότι η πρόσληψη ρητίνης ίση προς 2.2g/ημέρα, βελτιώνει την

κλινική εικόνα των ασθενών, ενώ ταυτόχρονα παρατηρείται σημαντική

αντιοξειδωτική και αντιφλεγμονώδη δράση. Μειώνονται τα επίπεδα IL-6 και TNF-α

ορού και παράλληλα αυξάνεται η συνολική αντιοξειδωτική ικανότητα πλάσματος.

Εικόνα 9. Η ενεργότητα της νόσου Crohn πριν (αριστερή μπάρα) και μετά (δεξιά

μπάρα) από αγωγή με μαστίχα Χίου σε 10 ασθενείς. Κατά τη διάρκεια της

παρέμβασης (4 εβδομάδες), οι εθελοντές λάμβαναν από του στόματος 2.2g μαστίχας

ημερησίως σε μορφή κάψουλας. Οι οριζόντιες μπάρες αντιπροσωπεύουν τη μέση

τιμή, ap<0.05 (Kaliora και συν, 2007a).

Ως συνέχεια της παραπάνω μελέτης, η ίδια ερευνητική ομάδα αποκαλύπτει ότι

η πρόσληψη μαστίχας βελτιώνει σημαντικά τη βλάβη στον εντερικό ιστό επίμυων με

TNBS-κολίτιδα (n=8) ελαττώνοντας τα επίπεδα προ-φλεγμονωδών παραγόντων (ΙL-

6, IL-8, ICAM-1, TNF-α), καθώς και της MDA (Gioxari et al, 2011).

55

Εικόνα 10. Επίπεδα προφλεγμονωδών

κυτταροκινών στο κόλον επίμυων με

TNBS-κολίτιδα, 3 μέρες μετά τη

χορήγηση σκόνης μαστίχας.

*Στατιστικά σημαντικές διαφορές

μεταξύ υγιών- και TNBS-επίμυων,

**Στατιστικά σημαντικές διαφορές

μεταξύ TNBS-επίμυων και TNBS-

επίμυων που έλαβαν είτε σκόνη

μαστίχας είτε υδροκορτιζόνη (Gioxari

et al, 2011).

56

Όπως προκύπτει από τη μελέτη σε καλλιέργεια ανθρώπινων κυττάρων του

εντέρου, οι ευεργετικές δράσεις της μαστίχας οφείλονται στην αναστολή του NF-κΒ

(Papalois et al, 2012).

Εικόνα 10. Μηχανισμός δράσης μαστίχας Χίου σε ζωικό πρότυπο ΤNBS-κολίτιδας

και σε επιθηλιακά κύτταρα εντέρου ΗΤ-29 (Papalois et al, 2012).

Οι ευεργετικές δράσεις της μαστίχας Χίου ώθησαν πολλούς ερευνητές να

διερευνήσουν τη σύστασή της σε αντιοξειδωτικά. Στη ρητίνη έχει προσδιοριστεί μια

πληθώρα τερπενίων με αντιοξειδωτική δράση: μαστιχαδιενονικό οξύ, ισο-

μαστιχαδιενονικό οξύ, ολεανονικό οξύ, τιρουκαλλόλη, (8R)-3β,8-διυδροξυ-

πολυποδα-13Ε,17Ε,21-τριένιο, β-αμυρόνη, β-αμυρίνη, ολεανονική αλδεΰδη,

γερμανικόλη, λουπεόλη, διπτεροκαπρόλη, 3-οξυ-28-νορολεαν-12-ένη, 3-οξυ-28-

νορλουμ-20(29)-ένη, 3-οξυ-δαμμαρα-20(21),24-διένη, (8R)-3-οξυ-8-

υδροξυπολυποδα-13Ε,17Ε,21-τριένη, 28-υδροξυ-β-αμυρόνη, (20S)-3β-ακετοξυ-20-

υδροξυδαμμαρ-24-ένη, 3β-υδροξυ-μαλαβαρικα-14(26),17Ε,21, τριένη, μορονικό οξύ,

ολεανολικό οξύ, μαστιχαδιενολικό οξύ, 3-επι-ισομαστιχαδιενολικό οξύ, 3-Ο-ακετυλ-

3-επι-ισομαστιχαδιενολικό οξύ. Η μαστίχα Χίου φαίνεται να περιέχει και αρκετές

57

πολυφαινόλες, όπως τυροσόλη, π-υδροξυβενζοϊκό οξύ, π-υδροξυφαινυλοξικό οξύ και

βανιλλικό οξύ. Επίσης, υπάρχουν ίχνη σε γαλλικό οξύ και trans-κινναμικό οξύ.

Άλλα βότανα που αποτελούν μέρος της παραδοσιακής λαϊκής ιατρικής

(traditional medicine) και φαίνεται να έχουν ευεργετικές επιδράσεις στη χημική

κολίτιδα είναι τα Zingiber officinale ή Ginger (El-Abhar et al, 2008), Andrographis

paniculata (Sandborn et al, 2013; Michelsen et al, 2013), Gingo Biloba (Zhou et al,

2006; Moustafa et al, 2006) και το Boswellia serrata. Το τελευταίο είναι ένα δέντρο

που φύεται στους λόφους της Ινδίας και εκκρίνει μία ρητίνη που χρησιμοποείται από

αρχαιοτάτων χρόνων για την αντιμετώπιση γαστρεντερικών προβλημάτων στην

Αγιουβερδική ιατρική. Είναι πλούσιο σε τερπενοειδή και για το λόγο αυτό κέντρισε

γρήγορα το ενδιαφέρον των επιστημόνων υγείας. Σύμφωνα με πιλοτική μελέτη

(Gupta et al, 2001), η ημερήσια πρόσληψη της ρητίνης οδηγεί σε μείωση μίας

τουλάχιστον παραμέτρου (κενώσεις, ιστοπαθολογία, αιμογλοβίνη, σίδηρος ορού,

λευκώματα, λευκά αιμοσφαίρια, ιωσινόφιλα) σε 18 από συνολικά 20 ασθενείς με

ενεργό ελκώδη κολίτιδα. Μάλιστα, για 14 ασθενείς επήλθε η φάση ύφεσης. Στην

ομάδα ελέγχου (n=10), η αγωγή μόνο με σουλφαλαζίνη οδηγεί σε αντίστοιχη μείωση

παραμέτρων για 6 από τους 10 ασθενείς. Παρόλα αυτά, ο μικρός αριθμός εθελοντών

δεν επιτρέπει την εξαγωγή ασφαλών συμπερασμάτων, με αποτέλεσμα οι Kiela και

συνεργάτες (2004) να προχωρήσουν στη μελέτη του προϊόντος in vivo. H ρητίνη του

Boswellia serrata δεν φαίνεται να είναι αποτελεσματική στην αντιμετώπιση της

εγκατεστημένης DSS- (n=6) και TNBS-κολίτιδας (n=6) σε μύες (Kiela et al, 2004).

Αν και ο αριθμός των ζώων είναι πάλι μικρός, εμφανείς είναι η επιδείνωση της

ιστικής βλάβης, η αύξηση της απώλειας βάρους, καθώς και οι ηπατοτοξικές δράσεις,

μιας και η αγωγή με το προϊόν προκαλεί ηπατομεγαλία και στεάτωση. Προς

επιβεβαίωση, η ρητίνη του Boswellia serrata αυξάνει περαιτέρω την ενεργοποίηση

του NF-κΒ σε ανθρώπινα επιθηλιακά κύτταρα CaCo2 του παχέος εντέρου εντέρου,

ενώ παράλληλα αυξάνει την κυτταροτοξικότητα στα HepG2 ηπατοκύτταρα

ανθρώπου. Σε πρόσφατη διπλά τυχαιοποιημένη μελέτη (Holtmeier et al, 2011), καμία

διαφορά δεν παρατηρείται ύστερα από πρόσληψη του προϊόντος σε ασθενείς με νόσο

Crohn (n=42) στη διάρκεια ύφεσης της νόσου ή στην ενεργότητα της νόσου,

συγκριτικά με την ομάδα εικονικού φαρμάκου (n=40). Σημαντικά πλεονεκτήματα της

μελέτης είναι ο σχεδιασμός της, ο μεγαλύτερος αριθμός εθελοντών και η χρονική

διάρκεια παρέμβασης (180 μέρες). Μόνο μία μελέτη in vitro (Gayathri et al, 2007),

58

υποστηρίζει ένα πεντακυκλικό τριτερπένιο του Boswellia serrata έχει

αντιφλεγμονώδεις και αντιοξειδωτικές δράσεις σε μονοπύρηνα κύτταρα περιφερικού

αίματος ανθρώπου (PBMC) και σε μακροφάγα μυών (RAW 264.7).

Εικόνα 11. Boswellia serrata (αριστερά) και ρητίνη του δένδρου (δεξιά)

Ακόμη ένα φυτικό προϊόν το οποίο χρησιμοποείται ευρύτατα από τη

φαρμακοβιομηχανία για την ενίσχυση της υγείας είναι η γέλη της Aloe vera. Το 2004,

πραγματοποιείται διπλά τυχαιοποιημένη μελέτη (Langmead et al, 2004) στην οποία

ασθενείς με ενεργό ελκώδη κολίτιδα ήπιας έως μέτριας σοβαρότητας,

προσλαμβάνουν καθημερινά γέλη αλόης για ένα μήνα. Στο τέλος της παρέμβασης,

από το σύνολο των 30 ασθενών, παρατηρείται έναρξη της ύφεσης, βελτίωση της

ενδοσκοπικής εικόνας του εντέρου και βελτίωση των ιστοπαθολογικών αλλοιώσεων

σε 9, 11 και 17 ασθενείς, αντίστοιχα. Η μείωση της ενεργότητας της νόσου μειώνεται

σημαντικά στην ομάδα παρέμβασης, όχι όμως στην ομάδα εικονικού φαρμάκου

(n=14). Παρά το μικρό αριθμό εθελοντών, σημαντικό πλεονέκτημα της μελέτης είναι

ο προσεκτικός και άριστος σχεδιασμός της. Τα κριτήρια ένταξης και αποκλεισμού

των εθελοντών περιγράφονται αναλυτικά, ενώ για την αξιολόγηση της κλινικής

εικόνας των ασθενών χρησιμοποιούνται αρκετά εργαλεία. Το 2011, οι Park και

συνεργάτες, συμφωνούν για τις ευεργετικές επιδράσεις της γέλης σε DSS-κολίτιδα,

εφόσον ελαττώνεται η έκφραση σημαντικών δεικτών φλεγμονής στον ιστό (TNF-α,

IL-1β, IFN-γ και IL-22). Κύριο εύρημα της μελέτης είναι η σημαντική μείωση στο

59

πλάσμα της συγκέντρωσης λευκοτριενίων Β4 (LTB4), σημαντικών μεσολαβητών της

φλεγμονής που προκαλούν την ενεργοποίηση και προσκόλληση των λευκοκυττάρων

στο ενδοθήλιο.

Εικόνα 11. Αλλαγές στην ενεργότητα της ελκώδους κολίτιδας (SCCAI) μετά από

πρόσληψη aloe vera (n=30) (a) και εικονικού φαρμάκου (n=14) (b). Οι

διακεκομμένες γραμμές υποδεικνύουν σημαντική μείωση της SCCAI (≤2)

(Langmead et al, 2004).

Η ποιότητα των φυτικών σκευασμάτων είναι ύψιστης σημασίας για την

ασφαλή χρήση και την αποτελεσματικότητά τους. Όπως ακριβώς συμβαίνει και με τη

συμβατική θεραπεία, πρέπει να διασφαλιστεί η ποιότητα τέτοιων φυτικών

συμπληρωμάτων. Η επιτηδευμένη ή μη περιεκτικότητά τους σε απαγορευμένα

συστατικά, η αντικατάσταση και νοθεία των συστατικών τους, η επιμόλυνση με

τοξικές ουσίες και η ασυμφωνία μεταξύ της διατροφικής ετικέτας και της αληθούς

60

σύστασης (Barnes et al., 2nd ed) είναι συνήθη προβλήματα που μπορούν να βλάψουν

την υγεία του καταναλωτή. Τα τελευταία χρόνια, οι αυστηρές οδηγίες των αρμόδιων

οργανισμών ελέγχου τροφίμων έχουν ήδη βελτιώσει τους ελέγχους για τη ποιότητα

και σταθερότητα των φυτικών σκευασμάτων και η διασφάλιση ποιότητας αποτελεί

πλέον πρώτη προτεραιότητα στις βιομηχανίες φαρμάκων. Εργαλεία, όπως υγρή

χρωματογραφία υψηλής πίεσης, αέρια χρωματογραφία (GC), χρωματογραφία λεπτής

στιβάδας (TLC), αλλά και πιο προηγμένες τεχνικές, π.χ. nuclear magnetic resonance

spectrometry (NMR) και υγρή χρωματογραφία-φασματομετρίας μάζας (LC-MS),

είναι πλέον διαθέσιμα στις βιομηχανίες με σκοπό τον αποτελεσματικό έλεγχο των

φυτοχημικών συστατικών και της τελικής σύστασης του προϊόντος (Rosenbloom et

al, 2011). Παρόλα αυτά, τα περισσότερα παραδοσιακά φυτικά προϊόντα που

αναφέρονται στην παρούσα εργασία δεν είναι εμπορικά διαθέσιμα με τη μορφή

σκευασμάτων ή συμπληρωμάτων και δεδομένα για την ποιότητά τους δυστυχώς δεν

υπάρχουν.

Η στροφή προς την εναλλακτική ιατρική οφείλεται στην παραδοχή ότι

περιλαμβάνει «φυσικά» και όχι «χημικά» προϊόντα, ενώ παράλληλα οι ευεργετικές

τους δράσεις είναι γνωστές από αρχαιοτάτων χρόνων σε διάφορους τύπους

ασθενειών. Σε ότι αφορά όμως, την ασφάλεια των φυτικών προϊόντων, λίγα είναι

γνωστά. Η εκχύλιση και παραλαβή καθαρών κλασμάτων από τα βότανα φαίνεται να

αυξάνει τον κίνδυνο τοξικότητας τους λόγω της αυξημένης συγκέντρωσης των

φυτοχημικών συστατικών. Το σχήμα χορήγησης παίζει επίσης ρόλο. Για παράδειγμα,

στη μελέτη των Gioxari και συνεργατών (2012) σε επίμυες με TNBS-κολίτιδα, η

χορήγηση μαστίχας Χίου σε δόση ίση προς 200mg/Kg σωματικού βάρους δεν

επιφέρει κανένα ανεπιθύμητο σύμπτωμα. Αντίστοιχα, στη μελέτη των Dimas και

συνεργατών (2009) ενδοπεριτοναϊκή χορήγηση μαστίχας Χίου με τη μορφή εξανικού

εκχυλίσματος σε δόση ίση προς 200mg/Kg σωματικού βάρους παρατηρείται

σημαντική μείωση του μεγέθους των κακοήθων όγκων στο κόλον. Όταν το παραπάνω

εκχύλισμα δίνεται για περίπου ένα μήνα με διαστήματα αποχής διάρκειας 2 ημερών

κάθε 5 ημέρες, το μέγεθος των όγκων μειώνεται μεν σημαντικά (38%), αλλά κανένα

από τα ζώα δεν επιβιώνει στο τέλος των 35 ημερών παρέμβασης. Αντίθετα, όταν ο

κύκλος χορήγησης-διακοπής είναι 4 προς 3, οι όγκοι συρρικνώνονται κατά 35% και

όλα τα ζώα επιβιώνουν. Η παραδοχή ότι τα φυτικά συμπληρώματα είναι ασφαλή, δεν

είναι πλέον αποδεκτό, μιας και υπάρχουν ελλιπή δεδομένα για:

61

τα βιοδραστικά συστατικά και τους μεταβολίτες αυτών,

τους μηχανισμούς δράσης των βιοδραστικών συστατικών ή των αρχικών

εκχυλισμάτων,

τη φαρμακοκινητική,

τις ανεπιθύμητες παρενέργειες και τη συχνότητά εμφάνισής τους,

τις αλληλεπιδράσεις με τα θρεπτικά συστατικά της συνήθους δίαιτας,

τις επιπτώσεις από τη χρήση σε ευπαθείς ομάδες του πληθυσμού: παιδιά,

ηλικιωμένους, ασθενείς με νεφρικές ή ηπατικές νόσους,

τυχόν αντενδείξεις.

Μελέτες κλινικής, χημικής και φαρμακολογικής φύσεως απαιτούνται για να

δοθεί απάντηση στα παραπάνω ζητήματα. Οι περισσότερες μελέτες που αναφέρονται

στην παρούσα εργασία αφορούν σε ζωικά πρότυπα και στοχεύουν στην ανάδειξη των

φυτικών προϊόντων ως αποτελεσματικών μεθόδων στην αντιμετώπιση της ΙΦΝΕ.

Ωστόσο, δεν είναι λίγες οι φορές που σε μελέτες ζωικών προτύπων εξετάζονται και

τυχόν τοξικές επιδράσεις των φυτικών εκχυλισμάτων. Αυτές οι μελέτες παρέχουν

σημαντικές πληροφορίες για τη μέγιστη ανεκτή δόση και τις τυχόν ανεπιθύμητες

παρενέργειες που πιθανόν να εμφανιστούν και στους ανθρώπους. Παρόλα αυτά,

καμία από τις παρούσες μελέτες δεν αναφέρουν την ύπαρξη οποιασδήποτε

παρενέργειας, τόσο σε κλινικό όσο και ιστολογικό επίπεδο.

3.4 Συμπεράσματα

Ανακεφαλαιώνοντας, τα περισσότερα φυτικά προϊόντα, φημισμένα από

αρχαιοτάτων χρόνων για τις «ιαματικές» τους ιδιότητες, φαίνεται να έχουν ωφέλιμες

επιδράσεις στην πειραματική ΙΦΝΕ. Όπως επιβεβαιώνουν μελέτες σε επιθηλιακά

κύτταρα εντέρου και ενεργοποιημένα μακροφάγα ανθρώπου, τα παραπάνω φυτικά

προϊόντα χαρακτηρίζονται από έντονες αντιοξειδωτικές ιδιότητες που οδηγούν σε

μείωση της ενεργοποίησης του NF-κΒ, μορίου «κλειδί» στην πυροδότηση φλεγμονής.

Ως συνέπεια, βελτιώνεται η φλεγμονή, ελαττώνεται η παραγωγή ελευθέρων ριζών και

βελτιώνεται η συνεκτικότητα του εντερικού βλεννογόνου. Παρόλα αυτά, δεν είναι

δυνατό να καθοριστεί πιο από τα παραπάνω φυτικά σχήματα είναι πιο

αποτελεσματικό. Οι κλινικές μελέτες είναι ελάχιστες, ενώ ταυτόχρονα

περιλαμβάνουν μικρό αριθμό εθελοντών. Από την άλλη, δεν είναι δυνατόν να

62

συγκριθούν οι μελέτες σε ζωικά πρότυπα διότι χρησιμοποιούν διαφορετικά μοντέλα

πειραματικής κολίτιδας, έχουν διαφορές στο μεθοδολογικό σχεδιασμό και βέβαια, δεν

μπορεί να γίνει εξαγωγή των συμπερασμάτων για τον άνθρωπο. Επιπλέον, δεν

υπάρχουν για όλα τα προϊόντα δεδομένα για την ασφαλή πρόσληψή τους, γεγονός

που δεν επιτρέπει ακόμη τους επιστήμονες υγείας να τα συνιστούν ακόμη και σε υγιή

άτομα. Συμπερασματικά, περαιτέρω μελέτες πρέπει να διεξαχθούν τόσο για την

επιβεβαίωση των ευεργετικών ιδιοτήτων τους, όσο και για την ασφαλή πρόσληψή

τους. Η χρησιμοποίηση μεγαλύτερου αριθμού εθελοντών ή ζωικών προτύπων και ο

καλύτερος μεθοδολογικός σχεδιασμός, θα επιτρέψει την πραγματοποίηση

μεταναλύσεων και με αυτόν τον τρόπο τη σύγκριση μεταξύ των φυτικών προϊόντων

ως προς την καλύτερη αποτελεσματικότητα.

63

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

Abboud PA, Hake PW, Burroughs TJ, et al. Therapeutic effect of epigallocatechin-3-

gallate in a mouse model of colitis. Eur J Pharmacol, 2008; 579: 411-7.

Abdelouhab K, Rafa H, Toumi R, et al. Mucosal intestinal alteration in experimental

colitis correlates with nitric oxide production by peritoneal macrophages: effect

of probiotics and prebiotics. Immunopharmacol Immunotoxicol, 2012; 34: 590-

7.

Abraham C, Medzhitov R. Interactions between the host innate immune system and

microbes in inflammatory bowel disease. Gastroenterology, 2011; 140: 1729-

37.

Al Mofleh IA. Spices, herbal xenobiotics and the stomach: friends or foes? World J

Gastroenterol, 2010; 16: 2710-9.

Aldini R, Budriesi R, Roda G, et al. Curcuma longa extract exerts a myorelaxant

effect on the ileum and colon in a mouse experimental colitis model,

independent of the anti-inflammatory effect. PLoS One, 2012; 7: e44650.

Algieri F, Zorrilla P, Rodriguez-Nogales A, et al. Intestinal anti-inflammatory activity

of hydroalcoholic extracts of Phlomis purpurea L. and Phlomis lychnitis L. in

the trinitrobenzenesulphonic acid model of rat colitis. J Ethnopharmacol, 2013;

146: 750-9.

Azuma K, Osaki T, Wakuda T, et al. Beneficial and preventive effect of chitin

nanofibrils in a dextran sulfate sodium–induced acute ulcerative colitis model.

Carbohydr Polym, 2012; 87: 1399–403.

Baert FJ, Rutgeerts PR. Anti-TNF strategies in Crohn’s disease: mechanisms, clinical

effects, indications. Int J Colorectar Dis, 1999; 14: 47-51.

Baker J, Brown K, Rajendiran E, et al. Medicinal lavender modulates the enteric

microbiota to protect against Citrobacter rodentium-induced colitis. Am J

Physiol Gastrointest Liver Physiol, 2012; 303: 825-36.

Bamba T, Shimoyama T, Sasaki M, et al. Dietary fat attenuates the benefits of an

elemental diet in active Crohn's disease: a randomized, controlled trial. Eur J

Gastroenterol Hepatol, 2003; 15: 151-7.

Barbosa DS, Cecchini R, El Kadri MZ, et al. Decreased oxidative stress in patients

with ulcerative colitis supplemented with fish oil omega-3 fatty acids. Nutrition,

2003; 19: 837-42.

64

Barnes J, Anderson LA, Phillipson JD. Herbal Medicines: Second edition.

Pharmaceutical Press, Great Britain, 2002.

Bassaganya-Riera J, DiGuardo M, Climent M, et al. Activation of PPARγ and δ by

dietary punicic acid ameliorates intestinal inflammation in mice. Br J Nutr,

2011; 106: 878-86.

Bassaganya-Riera J, Hontecillas R. CLA and n-3 PUFA differentially modulate

clinical activity and colonic PPAR-responsive gene expression in a pig model of

experimental IBD. Clin Nutr, 2006; 25: 454–65.

Bassaganya-Riera J, Reynolds K, Martino-Catt S, et al. Activation of PPAR γ and δ

by conjugated linoleic acid mediates protection from experimental

inflammatory bowel disease. Gastroenterology, 2004; 127: 777–91.

Bengmark S. Bioecological control of inflammatory bowel disease. Clin Nutr, 2007;

26: 169–81.

Borniquel S, Jansson EÅ, Cole MP, et al. Nitrated oleic acid up-regulates PPARγ and

attenuates experimental inflammatory bowel disease. Free Radic Biol Med,

2010; 48: 499–505.

Borrelli F, Fasolino I, Romano B, et al. Beneficial effect of the non-psychotropic

plant cannabinoid cannabigerol on experimental inflammatory bowel disease.

Biochem Pharmacol, 2013; 85: 1306-16.

Bouma G, Strober W. The immunological and genetic basis of inflammatory bowel

disease. Nat Rev Immunol, 2003; 3: 521-33.

Brand S. Crohn's disease: Th1, Th17 or both? The change of a paradigm: new

immunological and genetic insights implicate Th17 cells in the pathogenesis of

Crohn's disease. Gut, 2009; 58: 1152-67.

Brückner M, Westphal S, Domschke W, et al. Green tea polyphenol epigallocatechin-

3-gallate shows therapeutic antioxidative effects in a murine model of colitis. J

Crohns Colitis, 2012; 6: 226-35.

Bukovská A, Cikos S, Juhás S, et al. Effects of a combination of thyme and oregano

essential oils on TNBS-induced colitis in mice. Mediators Inflamm, 2007; 2007:

23296.

Byrav DS, Medhi B, Vaiphei K, et al. Comparative evaluation of different doses of

green tea extract alone and in combination with sulfasalazine in experimentally

induced inflammatory bowel disease in rats. Dig Dis Sci, 2011; 56: 1369-78.

65

Camuesco D, Comalada M, Rodríguez-Cabezas ME, et al. The intestinal anti-

inflammatory effect of quercitrin is associated with an inhibition in iNOS

expression. Br J Pharmacol, 2004; 143: 908-18.

Casellas F, Borruel N, Torrejón A, et al. Oral oligofructose-enriched inulin

supplementation in acute ulcerative colitis is well tolerated and associated with

lowered faecal calprotectin. Aliment Pharmacol Ther, 2007; 25: 1061-7.

Cecil. Φλεγμονώδης νόσος του εντέρου. Στο: Παθολογία. Αθήνα: Ιατρικές εκδόσεις

Λίτσας 5η έκδοση, 2003: 420-25.

Cheon JH. Genetics of inflammatory bowel diseases: a comparison between Western

and Eastern perspectives. J Gastroenterol Hepatol, 2013; 28: 220-6.

Cheon MS, Yoon T, Lee do Y, et al. Chrysanthemum indicum Linné extract inhibits

the inflammatory response by suppressing NF-kappaB and MAPKs activation in

lipopolysaccharide-induced RAW 264.7 macrophages. J Ethnopharmacol, 2009;

122:473-7.

Chiarpotto E, Scavazza A, Leonarduzzi G, et al. Oxidative damage and transforming

growth factor beta 1 expression in pretumoral and tumoral lesions of human

intestine. Free Radic Biol Med, 1997; 22: 889-94.

Cho E-J, Shin J-S, Noh Y-S, Cho Y-W, et al. Anti-inflammatory effects of methanol

extract of Patrinia scabiosaefolia in mice with ulcerative colitis. J

Ethnopharmacol 2011; 136: 428–35.

Comalada M, Camuesco D, Sierra S, et al. In vivo quercitrin anti-inflammatory effect

involves release of quercetin, which inhibits inflammation through down-

regulation of the NF-kappaB pathway. Eur J Immunol, 2005; 35: 584-92.

Connolly JD, Hill RA. Triterpenes. Natural Prod Rep, 2007; 24: 465-86.

Cuzzocrea S, McDonald MC, Mazzon E, et al. Calpain inhibitor I reduces colon

injury caused by dinitrobenzene sulphonic acid in the rat. Gut, 2001; 48: 478-

88.

da Silva MS, Sánchez-Fidalgo S, Talero E, et al. Anti-inflammatory intestinal activity

of Abarema cochliacarpos (Gomes) Barneby & Grimes in TNBS colitis

model. J Ethnopharmacol, 2010; 128: 467-75.

d'Alessio PA, Ostan R, Bisson JF, et al. Oral administration of d-Limonene controls

inflammation in rat colitis and displays anti-inflammatory properties as diet

supplementation in humans. Life Sci, 2013; S0024-3205: 00238-5.

66

Dalle-Donne I, Giustarini D, Colombo R, et al. Protein carbonylation in human

diseases. Trends Mol Med, 2003; 9: 169-76.

Danese S., Sans M. and Fiocchi C. Inflammatory bowel disease: the role of

environmental factors. Autoimmunity Reviews, 2004; 3: 394-400.

D'Argenio G, Mazzone G, Tuccillo C, et al. Apple polyphenols extract (APE)

improves colon damage in a rat model of colitis. Dig Liver Dis, 2012; 44: 555-

62.

Darlington LG, Stone TW. Antioxidants and fatty acids in the amelioration of

rheumatoid arthritis and related disorders. Br J Nutr, 2001; 85: 251-69.

Dieleman LA, Heizer WD. Nutritional issues in inflammatory bowel disease.

Gastroenterol Clin North Am, 1998; 27:435-51.

Dimas K, Hatziantoniou S, Wyche JH, et al. A mastic gum extract induces

suppression of growth of human colorectal tumor xenografts in

immunodeficient mice. In Vivo, 2009; 23: 63-8.

D'Odorico A, Bortolan S, Cardin R, et al. Reduced plasma antioxidant concentrations

and increased oxidative DNA damage in inflammatory bowel disease. Scand J

Gastroenterol. 2001; 36: 1289-94.

Dost T, Ozkayran H, Gokalp F, et al. The effect of Hypericum perforatum (St. John's

Wort) on experimental colitis in rat. Dig Dis Sci, 2009; 54(6): 1214-21.

Dryden GW, Song M, McClain C. Polyphenols and gastrointestinal diseases. Curr

Opin Gastroenterol, 2006; 22: 165–70.

Drzymała-Czyż S, Banasiewicz T, Tubacka M, et al. Inulin supplementation in rat

model of pouchitis. Acta Biochim Pol, 2011; 58: 381-4.

Dundar E, Olgun EG, Isiksoy S, et al. The effects of intra-rectal and intra-peritoneal

application of Origanum onites L. essential oil on 2,4,6-trinitrobenzenesulfonic

acid-induced colitis in the rat. Exp Toxicol Pathol, 2008; 59: 399-408.

Dutra RC, Claudino RF, Bento AF, et al. Preventive and therapeutic euphol treatment

attenuates experimental colitis in mice. PLoS One, 2011; 6(11): e27122.

Dziechciarz P, Horvath A, Shamir R, et al. Meta-analysis: enteral nutrition in active

Crohn's disease in children. Aliment Pharmacol Ther, 2007; 26: 795-806.

Edmunds SJ, Roy NC, Davy M, et al. Effects of kiwifruit extracts on colonic gene and

protein expression levels in IL-10 gene-deficient mice. Br J Nutr, 2012; 108:

113-29.

67

Edmunds SJ, Roy NC, Love DR, et al. Kiwifruit extracts inhibit cytokine production

by lipopolysaccharide-activated macrophages, and intestinal epithelial cells

isolated from IL10 gene deficient mice. Cell Immunol 2011; 270: 70-9.

El-Abhar HS, Hammad LN, Gawad HS. Modulating effect of ginger extract on rats

with ulcerative colitis. J Ethnopharmacol, 2008; 118: 367-72.

Evans NP, Misyak SA, Schmelz EM, et al. Conjugated linoleic acid ameliorates

inflammation-induced colorectal cancer in mice through activation of PPARγ. J

Nutr, 2010; 140: 515–21.

Faghfoori Z, Navai L, Shakerhosseini R, et al. Effects of an oral supplementation of

germinated barley foodstuff on serum tumor necrosis factor-alpha, interleukin-6

and -8 in patients with ulcerative colitis. Ann Clin Biochem, 2011; 48: 233-7.

Feghali CA, Wright TM. Cytokines in acute and chronic inflammation. Front Biosci,

1997; 2: 12-26.

Fernández-Banares F, Cabré E, Esteve-Comas M, et al. How effective is enteral

nutrition in inducing clinical remission in active Crohn's disease? A meta-

analysis of the randomized clinical trials. JPEN J Parenter Enteral Nutr, 1995;

19: 356-64.

Forrest CM, Gould SR, Darlington LG, et al. Levels of purine, kynurenine and lipid

peroxidation products in patients with inflammatory bowel disease. Adv Exp

Med Biol, 2003; 527: 395-400.

Gálvez J, Cruz T, Crespo E, et al. Rutoside as mucosal protective in acetic acid–

induced rat colitis. Planta Med, 1997; 63: 409-14.

Gassull MA, Fernández-Banares F, Cabré E, et al. Fat composition may be a clue to

explain the primary therapeutic effect of enteral nutrition in Crohn’s disease:

results of a double blind randomised multicenter European trial. Gut, 2002; 51:

164-8.

Gayathri B, Manjula N, Vinaykumar KS, et al. Pure compound from Boswellia serrata

extract exhibits anti-inflammatory property in human PBMCs and mouse

macrophages through inhibition of TNFalpha, IL-1beta, NO and MAP kinases.

Int Immunopharmacol, 2007; 7: 473-82.

Gioxari A, Kaliora AC, Papalois A, et al. Pistacia lentiscus resin regulates intestinal

damage and inflammation in TNBS-induced colitis. J Med Food, 2011; 14:

1403-11.

68

Goke M, Hoffman JC, Evers J, et al. Elevated serum concentrations of soluble select

in and immunoglobulin type adhesion molecules in patients with inflammatory

bowel disease. J Gastroenterol, 1997; 32: 480-86.

Griffiths AM, Ohlsson A, Sherman PM, et al. Meta-analysis of enteral nutrition as a

primary treatment of active Crohn's disease. Gastroenterology, 1995; 108: 1056-

67.

Grimstad T, Bjørndal B, Cacabelos D, et al. Dietary supplementation of krill oil

attenuates inflammation and oxidative stress in experimental ulcerative colitis in

rats. Scand J Gastroenterol, 2012; 47: 49–58.

Gupta I, Parihar A, Malhotra P, et al. Effects of gum resin of Boswellia serrata in

patients with chronic colitis. Planta Med, 2001; 67: 391-5.

Halliwell B, Whiteman M. Measuring reactive species and oxidative damage in vivo

and in cell culture: how should you do it and what do the results mean? Br J

Pharmacol, 2004; 142: 231-55.

Han ES, Oh JY, Park HJ. Cordyceps militaris extract suppresses dextran sodium

sulfate-induced acute colitis in mice and production of inflammatory mediators

from macrophages and mast cells. J Ethnopharmacol, 2011; 134: 703-10.

Hanai H, Iida T, Takeuchi K, et al. Curcumin maintenance therapy for ulcerative

colitis: randomized, multicenter, double-blind, placebo-controlled trial. Clin

Gastroenterol Hepatol, 2006; 4: 1502-6.

Hanai H, Kanauchi O, Mitsuyama K, et al. Germinated barley foodstuff prolongs

remission in patients with ulcerative colitis. Int J Mol Med, 2004; 13: 643-7.

Hao W, Wong OY, Liu X, et al. ω-3 fatty acids suppress inflammatory cytokine

production by macrophages and hepatocytes. J Pediatr Surg, 2010; 45: 2412–8.

Harrison. Εισαγωγή στο ανοσιακό σύστημα. Στο: Εσωτερική Παθολογία. Αθήνα:

Επιστημονικές εκδόσεις Παρισιάνου Α.Ε. 16η έκδοση. Ελληνική έκδοση 2005.

Hatoum OA, Binion DG, Otterson MF, et al. Acquired microvascular dysfunction in

inflammatory bowel disease: Loss of nitric oxide-mediated vasodilation.

Gastroenterology, 2003; 125: 58-69.

Hau J, Schapiro SJ. Handbook of Laboratory Animal Science: Third edition. CRC

Press, USA, 2011.

69

Head AK, Jurenka SJ. Inflammatory bowel disease Part II: Crohn’s disease-

pathophysiology and conventional and alternative treatment options. Altern

Med Rev, 2004, Volume 9, number 4.

Hendrickson BA, Gokhale R, Cho JH. Clinical aspects and pathophysiology of

inflammatory bowel disease. Clin Microbiol, 2002; 15: 79-95.

Hill LL, Foote JC, Erickson BD, et al. Echinacea purpurea supplementation stimulates

select groups of human gastrointestinal tract microbiota J Clin Pharm Ther,

2006; 31: 599-604.

Hino S, Ito H, Bito H, et al. Ameliorating effects of short-chain inulin-like fructans on

the healing stage of trinitrobenzene sulfonic acid-induced colitis in rats. Biosci

Biotechnol Biochem, 2011; 75: 2169-74.

Hoentjen F, Welling GW, Harmsen HJ, et al. Reduction of colitis by prebiotics in

HLA-B27 transgenic rats is associated with microflora changes and

immunomodulation. Inflamm Bowel Dis, 2005; 11: 977-85.

Hollebeeck S, Winand J, Hérent MF, et al. Anti-inflammatory effects of pomegranate

(Punica granatum L.) husk ellagitannins in Caco-2 cells, an in vitro model of

human intestine. Food Funct, 2012; 3: 875-85.

Holt PR, Katz S, Kirshoff R. Curcumin therapy in inflammatory bowel disease: a pilot

study. Dig Dis Sci, 2005; 50: 2191-3.

Holtmeier W, Zeuzem S, Preiss J, et al. Randomized, placebo-controlled, double-

blind trial of Boswellia serrata in maintaining remission of Crohn's disease:

good safety profile but lack of efficacy. Inflamm Bowel Dis, 2011; 17: 573-82.

Hou JK, Abraham B, El-Serag H. Dietary intake and risk of developing inflammatory

bowel disease: a systematic review of the literature. Am J Gastroenterol, 2011;

106: 563-73.

Hsiang CY, Lo HY, Huang HC, et al. Ginger extract and zingerone ameliorated

trinitrobenzene sulphonic acid-induced colitis in mice via modulation of nuclear

factor-κB activity and interleukin-1β signalling pathway. Food Chem, 2013;

136: 170-7.

Ibrahim A, Aziz M, Hassan A, et al. Dietary α- linolenic acid–rich formula reduces

adhesion molecules in rats with experimental colitis. Nutrition, 2012; 28: 799–

802.

70

Ibrahim A, Mbodji K, Hassan A, et al. Antiinflammatory and anti-angiogenic effect of

long chain n-3 polyunsaturated fatty acids in intestinal microvascular

endothelium. Clin Nutr, 2011; 30: 678–87.

Ito H, Tanabe H, Kawagishi H, et al. Short-chain inulin-like fructans reduce

endotoxin and bacterial translocations and attenuate development of TNBS-

induced colitis in rats. Dig Dis Sci, 2009; 54: 2100-8.

Jagtap AG, Niphadkar PV, Phadke AS. Protective effect of aqueous extract of

Bombax malabaricum DC on experimental models of inflammatory bowel

disease in rats and mice. Indian J Exp Biol, 2011; 49: 343-51.

Jagtap AG, Shirke SS, Phadke AS. Effect of polyherbal formulation on experimental

models of inflammatory bowel diseases. J Ethnopharmacol, 2004; 90: 195-204.

Jahanshahi G, Motavasel V, Rezaie A, et al. Alterations in antioxidant power and

levels of epidermal growth factor and nitric oxide in saliva of patients with

inflammatory bowel diseases. Dig Dis Sci, 2004; 49: 1752-7.

Jantchou P, Morois S, Clavel-Chapelon F, et al. Animal protein intake and risk of

inflammatory bowel disease: The E3N prospective study. Am J Gastroenterol,

2010; 105: 2195-201.

Joossens M, De Preter V, Ballet V, et al. Effect of oligofructose-enriched inulin (OF-

IN) on bacterial composition and disease activity of patients with Crohn's

disease: results from a double-blinded randomised controlled trial. Gut, 2012;

61: 958.

Jurjus AR, Khoury NN, Reimund JM. Animal models of inflammatory bowel disease.

J Pharmacol Toxicol, 2004; 50: 81-92.

Kaliora AC, Stathopoulou MG, Triantafillidis JK, et al. Alternations in the function of

circulating mononuclear cells derived from patients with Crohn’s disease treated

with mastic. World J Gastroenterol, 2007b; 13: 6031-36.

Kaliora AC, Stathopoulou MG, Triantafillidis JK, et al. Chios mastic treatment of patients

with active Crohn’s disease. World J Gastroenterol, 2007a; 13: 748-53.

Kanauchi O, Iwanaga T, Andoh A, et al. Dietary fiber fraction of germinated barley

foodstuff attenuated mucosal damage and diarrhea, and accelerated the repair of

the colonic mucosa in an experimental colitis. J Gastroenterol Hepatol, 2001;

16: 160-8.

71

Kanauchi O, Mitsuyama K, Homma T, et al. Treatment of ulcerative colitis patients

by long-term administration of germinated barley foodstuff: multi-center open

trial. Int J Mol Med, 2003; 12: 701-4.

Kanauchi O, Suga T, Tochihara M, et al. Treatment of ulcerative colitis by feeding

with germinated barley foodstuff: first report of a multicenter open control trial.

J Gastroenterol, 2002; 37: 67-72.

Kang CH, Choi YH, Park SY, et al. Anti-inflammatory effects of methanol extract of

Codium fragile in lipopolysaccharide-stimulated RAW 264.7 cells. J Med Food,

2012; 15: 44-50.

Kazi HA, Qian Z. Crocetin reduces TNBS-induced experimental colitis in mice by

downregulation of NFkB. Saudi J Gastroenterol, 2009; 15: 181-7.

Kazłowska K, Hsu T, Hou C-C, et al. Antiinflammatory properties of phenolic

compounds and crude extract from Porphyra dentata. J Ethnopharmacol, 2010;

128: 123–30.

Kiela PR, Midura AJ, Kuscuoglu N, et al. Effects of Boswellia serrata in mouse

models of chemically induced colitis. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol,

2005; 288: 798-808.

Kim H, Kong H, Choi B, et al. Metabolic and pharmacological properties of rutin, a

dietary quercetin glycoside, for treatment of inflammatory bowel disease. Pharm

Res, 2005; 22: 1499-509.

Kim JK, Oh SM, Kwon HS, et al. Anti-inflammatory effect of roasted licorice

extracts on lipopolysaccharide-induced inflammatory responses in murine

macrophages. Biochem Biophys Res Commun, 2006; 345: 1215-23.

Ko JK, Chik CW. The protective action of radix Astragalus membranaceus against

hapten-induced colitis through modulation of cytokines. Cytokine, 2009; 47: 85-

90.

Koch TR, Yuan LX, Stryker SJ, et al. Total antioxidant capacity of colon in patients

with chronic ulcerative colitis. Dig Dis Sci, 2000; 45: 1814-9.

Koleva PT, Valcheva RS, Sun X, et al. Inulin and fructo-oligosaccharides have

divergent effects on colitis and commensal microbiota in HLA-B27 transgenic

rats. Br J Nutr, 2012; 108: 1633-43.

Komiyama Y, Andoh A, Fujiwara D, et al. New prebiotics from rice bran ameliorate

inflammation in murine colitis models through the modulation of intestinal

72

homeostasis and the mucosal immune system. Scand J Gastroenterol, 2011; 46:

40-52.

Komiyama Y, Mitsuyama K, Masuda J, et al. Prebiotic treatment in experimental

colitis reduces the risk of colitic cancer. J Gastroenterol Hepatol, 2011; 26:

1298-308.

Koning M, Ailabouni R, Gearry RB, et al. Use and predictors of oral complementary

and alternative medicine by patients with inflammatory bowel disease: a

population-based, case-control study. Inflamm Bowel Dis, 2013; 19: 767-78.

Kono H, Fujii H, Ogiku M, et al. Enteral diets enriched with medium-chain

triglycerides and N-3 fatty acids prevent chemically induced experimental

colitis in rats. Transl Res, 2010; 156: 282–91.

Kovacs-Nolan J, Zhang H, Ibuki M, et al. The PepT1-transportable soy tripeptide

VPY reduces intestinal inflammation. Biochim Biophys Acta, 2012; 1820:

1753-63.

Kruidenier L, Kuiper I, Lamers CB, et al. Intestinal oxidative damage in inflammatory

bowel disease: semi-quantification, localization, and association with mucosal

antioxidants. J Pathol, 2003; 201: 28-36.

Kwon KH, Murakami A, Tanaka T, et al. Dietary rutin, but not its aglycone quercetin,

ameliorates dextran sulfate sodium-induced experimental colitis in mice:

attenuation of pro-inflammatory gene expression. Biochem Pharmacol, 2005;

69: 395-406.

Lakatos LP. Recent trends in the epidemiology of inflammatory bowel diseases: Up

or down? World J Gastroenterol, 2006; 12: 6102-08.

Langmead L, Feakins RM, Goldthorpe S, et al. Randomized, double-blind, placebo-

controlled trial of oral aloe vera gel for active ulcerative colitis. Aliment

Pharmacol Ther, 2004; 19: 739-47.

Langmead L, Rampton DS. Review article: complementary and alternative therapies

for inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther, 2006; 23: 341-9.

Larmonier CB, Midura-Kiela MT, Ramalingam R, et al. Modulation of Neutrophil

Motility by Curcumin: Implications for Inflammatory Bowel Disease. Inflamm

Bowel Dis, 2011; 17: 503-15.

Larrosa M, González-Sarrías A, Yáñez-Gascón MJ, et al. Anti-inflammatory

properties of a pomegranate extract and its metabolite urolithin-A in a colitis rat

73

model and the effect of colon inflammation on phenolic metabolism. J Nutr

Biochem, 2010; 21: 717-25.

Lee Y, Thompson JT, Vanden Heuvel JP. 9E,11E-conjugated linoleic acid increases

expression of the endogenous antiinflammatory factor, interleukin-1 receptor

antagonist, in RAW 264.7 cells. J Nutr, 2009; 139: 1861–6.

Lei X, Liu M, Yang Z, et al. Thymoquinone prevents and ameliorates dextran sulfate

sodium-induced colitis in mice. Dig Dis Sci, 2012; 57: 2296-303.

Leiper K, Woolner J, Mullan MM, et al. A randomised controlled trial of high versus

low long chain triglyceride whole protein feed in active Crohn's disease. Gut,

2001; 49: 790-4.

Levy E, Rizwan Y, Thibault L, et al. Altered lipid profile, lipoprotein composition,

and oxidant and antioxidant status in pediatric Crohn disease. Am J Clin Nutr,

2000; 71: 807-15.

Li Q, Zhang Q, Wang M, Zhao S, et al. n-3 polyunsaturated fatty acids prevent

disruption of epithelial barrier function induced by proinflammatory cytokines.

Mol Immunol, 2008; 45: 1356–65.

Lichtenstein GR, Deren JJ, Katz S, et al. Bowman-Birk Inhibitor Concentrate: A

Novel Therapeutic Agent for Patients with Active Ulcerative Colitis. Dig Dis

Sci, 2008; 53: 175-80.

Lih-Brody L, Powell SR, Collier KP, et al. Increased oxidative stress and decreased

antioxidant defenses in mucosa of inflammatory bowel disease. Dig Dis Sci,

1996; 41: 2078-86.

Lim BO, Lee SH, Park DK, et al. Effect of dietary pectin on the production of

immunoglobulins and cytokines by mesenteric lymph node lymphocytes in

mouse colitis induced with dextran sulfate sodium. Biosci Biotechnol Biochem,

2003; 67: 1706–12.

Liu WS, Chen MC, Chiu KH, et al. Amelioration of dextran sodium sulfate-induced

colitis in mice by Rhodobacter sphaeroides extract. Molecules, 2012; 17:

13622-30.

Liu X, Wang JM. Iridoid glycosides fraction of Folium syringae leaves modulates

NF-κB signal pathway and intestinal epithelial cells apoptosis in experimental

colitis. PLoS One, 2011; 6: e24740.

74

Mahida YR. The key role of macrophages in the immunopathogenesis of

inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis, 2000; 6: 21-33.

Main J, McKenzie H, Yeaman GR. Antibody to Saccharomyces cereviase (bakers’

yeast) in Crohn disease. BMJ, 1988; 297: 1105-06.

Maity S, Ukil A, Karmakar S, Datta N, et al. Thearubigin, the major polyphenol of

black tea, ameliorates mucosal injury in trinitrobenzene sulfonic acid-induced

colitis. Eur J Pharmacol, 2003; 470: 103-12.

Mandalari G, Bisignano C, Genovese T, Mazzon E, et al. Natural almond skin

reduced oxidative stress and inflammation in an experimental model of

inflammatory bowel disease. Int Immunopharmacol, 2011; 11: 915-24.

Matos I, Bento AF, Marcon R, et al. Preventive and therapeutic oral administration of

the pentacyclic triterpene α,β-amyrin ameliorates dextran sulfate sodium-

induced colitis in mice: the relevance of cannabinoid system. Mol Immunol,

2013; 54: 482-92.

Mawdsley JE, Rampton DS. The role of psychological stress in inflammatory bowel

disease. Neuroimmunomodulation, 2006; 13: 327-36.

Mazzon E, Muià C, Paola RD, et al. Green tea polyphenol extract attenuates colon

injury induced by experimental colitis. Free Radic Res, 2005; 39: 1017-25.

McNamara RK, Jandacek R, Rider T, et al. Omega-3 fatty acid deficiency increases

constitutive pro-inflammatory cytokine production in rats: relationship with

central serotonin turnover. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids, 2010; 83:

185–91.

McPhee S., Μουτσόπουλος Χ. Ανοσολογία Στο: Παθολογική Φυσιολογία. Αθήνα:

Ιατρικές εκδόσεις Λίτσας, 2006 b: 71-74.

McPhee S., Μουτσόπουλος Χ. Φλεγμονώδη νοσήματα του εντέρου Στο: Παθολογική

Φυσιολογία. Αθήνα: Ιατρικές εκδόσεις Λίτσας, 2006 a: 487-492.

Michelsen KS, Wong MH, Ko B, et al. HMPL-004 (Andrographis paniculata extract)

prevents development of murine colitis by inhibiting T-cell proliferation and

TH1/TH17 responses. Inflamm Bowel Dis, 2013; 19: 151-64.

Midura-Kiela MT, Radhakrishnan VM, Larmonier CB, et al. Curcumin inhibits

interferon-γ signaling in colonic epithelial cells. Am J Physiol Gastrointest

Liver Physiol, 2012; 302: 85-96.

75

Mishra SK, Kang JH, Kim DK, et al. Orally administered aqueous extract of Inonotus

obliquus ameliorates acute inflammation in dextran sulfate sodium (DSS)-

induced colitis in mice. J Ethnopharmacol, 2012; 143(2): 524-32.

Mitsuyama K, Toyonaga A, Sasaki E, et al. IL-8 as an important chemoattractant for

neutrophils in ulcerative colitis and Crohn’s disease. Clin Exp Immunol, 1994;

96: 432-36.

Mueller D, Triebel S, Rudakovski O, et al. Influence of triterpenoids present in apple

peel on inflammatory gene expression associated with inflammatory bowel

disease (IBD). Food Chem, 2013; 139: 339-46.

Mueller K, Blum NM, Mueller AS. Examination of the anti-Inflammatory,

antioxidant, and xenobiotic-inducing potential of broccoli extract and various

essential oils during a mild DSS-induced colitis in rats. ISRN Gastroenterol,

2013; 2013: 710856.

Murakami A, Hayashi R, Tanaka T, et al. Suppression of dextran sodium sulfate-

induced colitis in mice by zerumbone, a subtropical ginger sesquiterpene, and

nimesulide: separately and in combination. Biochem Pharmacol, 2003; 66:

1253-61.

Murano M, Maemura K, Hirata I, et al. Therapeutic effect of intracolonically

administered nuclear factor κΒ (p65) antisense oligonucleotide on mouse

dextran sulphate sodium (DSS)-induced colitis. Clin Exp Immunol, 2000; 120:

51-8.

Mustafa A, El-Medany A, Hagar HH, et al. Ginkgo biloba attenuates mucosal damage

in a rat model of ulcerative colitis. Pharmacol Res, 2006; 53: 324-30.

Nagy-Szakal D, Hollister EB, Luna RA, et al. Cellulose supplementation early in life

ameliorates colitis in adult mice. PLoS One, 2013; 8: e56685.

Neuman MG. Immune dysfunction in inflammatory bowel disease. Transl Res, 2007;

149: 173-86.

Ng SC, Bernstein CN, Vatn MH, et al. Geographical variability and environmental

risk factors in inflammatory bowel disease. Gut; 2013; 62: 630-49.

Nielsen OH, Langholz E, Hendel J, et al. Circulating soluble intercellular adhesion

molecule-1 (sICAM-1) in active inflammatory bowel disease. Dig Dis Sci,

1994; 39: 1918-23.

76

Ohtsuka Y, Okada K, Yamakawa Y, et al. ω-3 fatty acids attenuate mucosal

inflammation in premature rat pups. J Pediatr Surg, 2011; 46: 489–95.

Okamura H, Kashiwamura S, Tsutsui H, et al. Regulation of interferon-gamma

production by IL-12 and IL-18. Curr Opin Immunol 1998, 10: 259-64.

Orhlom M, Munkholm P, Langholz E, et al. Familial occurrence of inflammatory

bowel disease. N Engl J Med, 1991; 324: 84-88.

Oz HS, Chen TS, McClain CJ, et al. Antioxidants as novel therapy in a murine model

of colitis. J Nutr Biochem, 2005; 16: 297-304.

Paiva LA, Gurgel LA, Silva RM, et al. Anti-inflammatory effect of kaurenoic acid, a

diterpene from Copaifera langsdorffi on acetic acid-induced colitis in rats.

Vascul Pharmacol, 2002; 39: 303-7.

Papalois A, Gioxari A, Kaliora AC, et al. Chios mastic fractions in experimental

colitis: implication of the nuclear factor κB pathway in cultured HT29 Cells. J

Med Food, 2012; 15(11):974-83.

Park M-Y, Ji G, Sung M-K. Dietary kaempferol suppresses inflammation of dextran

sulfate sodium–induced colitis in mice. Dig Dis Sci, 2012; 57: 355-63.

Park MY, Kwon HJ, Sung MK. Dietary aloin, aloesin, or aloe-gel exerts anti-

inflammatory activity in a rat colitis model. Life Sci, 2011; 88:4 86-92.

Pelli MA, Trovarelli G, Capodicasa E, et al. Breath alkanes determination in

ulcerative colitis and Crohn's disease. Dis Colon Rectum, 1999; 42: 71-6.

Porath D, Riegger C, Drewe J, et al. Epigallocatechin-3-gallate impairs chemokine

production in human colon epithelial cell lines. J Pharmacol Exp Ther, 2005;

315: 1172-80.

Pouillart PR, Dépeint F, Abdelnour A, et al. Nutriose, a prebiotic low-digestible

carbohydrate, stimulates gut mucosal immunity and prevents TNBS-induced

colitis in piglets. Inflamm Bowel Dis, 2010; 16: 783-94.

Raghavenra H, Diwakr BT, Lokesh BR, et al. Eugenol--the active principle from

cloves inhibits 5-lipoxygenase activity and leukotriene-C4 in human PMNL

cells. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids, 2006; 74: 23-7.

Ran ZH, Chen C, Xiao SD. Epigallocatechin-3-gallate ameliorates rats colitis induced

by acetic acid. Biomed Pharmacother, 2008; 62: 189-96.

77

Reynolds CM, Loscher CE, Moloney AP, et al. Cis-9, trans-11-conjugated linoleic

acid but not its precursor human colonic epithelial cell line Caco-2. Br J Nutr,

2008; 100: 13–7.

Rezaie A, Parker RD, Abdollahi M. Oxidative stress and pathogenesis of

inflammatory bowel disease: an epiphenomenon or the cause? Dig Dis Sci,

2007; 52: 2015-21.

Rise CL, Prabhu VV, Guruvayoorappan C. Effect of marine mangrove Avicennia

marina (Forssk.) Vierh against acetic acid-induced ulcerative colitis in

experimental mice. J Environ Pathol Toxicol Oncol, 2012; 31: 179-92.

Rodríguez-Cabezas ME, Gálvez J, Camuesco D, et al. Intestinal anti-inflammatory

activity of dietary fiber (Plantago ovata seeds) in HLA-B27 transgenic rats. Clin

Nutr, 2003; 22: 463-71.

Rogler G, Bernstein CN, Sood A, et al. Role of biological therapy for inflammatory

bowel disease in developing countries. Gut, 2012; 61: 706-12.

Romier-Crouzet B, Van De Walle J, During A, et al. Inhibition of inflammatory

mediators by polyphenolic plant extracts in human intestinal Caco-2 cells. Food

Chem Toxicol, 2009; 47: 1221-30.

Rosenbloom RA, Chaudhary J, Castro-Eschenbach D. Traditional botanical medicine:

an introduction. Am J Ther, 2011; 18: 158-61.

Rosillo MA, Sánchez-Hidalgo M, Cárdeno A, et al. Dietary supplementation of an

ellagic acid-enriched pomegranate extract attenuates chronic colonic

inflammation in rats. Pharmacol Res, 2012; 66: 235-42.

Sakurai T, Matsui T, Yao T, et al. Short-term efficacy of enteral nutrition in the

treatment of active Crohn's disease: a randomized, controlled trial comparing

nutrient formulas. JPEN J Parenter Enteral Nutr, 2002; 26: 98-103.

Sampietro GM, Cristaldi M, Cervato G, et al. Oxidative stress, vitamin A and vitamin

E behaviour in patients submitted to conservative surgery for complicated

Crohn's disease. Dig Liver Dis, 2002; 34: 696-701.

Sanchez-Muñoz F, Dominguez-Lopez A, Yamamoto-Furusho JK. Role of cytokines

in inflammatory bowel disease. World J Gastroenterol, 2008; 14: 4280-88.

Sandborn WJ, Targan SR, Byers VS, et al. Andrographis paniculata extract (HMPL-

004) for active ulcerative colitis. Am J Gastroenterol, 2013; 108: 90-8.

78

Saxon A, Shanahan F, Landers C. A distinct subset of antineutrophil cytoplasmic

antibodies is associated with inflammatory bowel disease. J Allergy Clin

Immunol, 1990; 86: 202-10.

Scarminio V, Fruet AC, Witaicenis A, et al. Dietary intervention with green dwarf

banana flour (Musa sp AAA) prevents intestinal inflammation in a

trinitrobenzenesulfonic acid model of rat colitis. Nutr Res, 2012; 32: 202-9.

Schultz M, Munro K, Tannock GW, et al. Effects of feeding a probiotic preparation

(SIM) containing inulin on the severity of colitis and on the composition of the

intestinal microflora in HLA-B27 transgenic rats. Clin Diagn Lab Immunol,

2004; 11: 581-7.

Seo HJ, Huh JE, Han JH, et al. Polygoni Rhizoma inhibits inflammatory response

through inactivation of nuclear factor-kappaB and mitogen activated protein

kinase signaling pathways in RAW264.7 mouse macrophage cells. Phytother

Res, 2012; 26: 239-45.

Seo WG, Pae HO, Oh GS, et al. Inhibitory effects of methanol extract of Cyperus

rotundus rhizomes on nitric oxide and superoxide productions by murine

macrophage cell line, RAW 264.7 cells. J Ethnopharmacol, 2001; 76: 59-64.

Sierra S, Lara-Villoslada F, Comalada M, et al. Dietary fish oil n-3 fatty acids

increase regulatory cytokine production and exert anti-inflammatory effects in

two murine models of inflammation. Lipids, 2006; 41: 1115–25.

Singh K, Jaggi AS, Singh N. Exploring the ameliorative potential of Punica granatum

in dextran sulfate sodium induced ulcerative colitis in mice. Phytother Res,

2009; 23: 1565-74.

Song YA, Park YL, Kim KY, et al. Black tea extract prevents lipopolysaccharide-

induced NF-κB signaling and attenuates dextran sulfate sodium-induced

experimental colitis. BMC Complement Altern Med, 2011; 11:91.

Strober W, Fuss IJ, Blumberg RS. The immunology of mucosal models of

inflammation. Annu Rev Immunol, 2002; 20: 495-99.

Suskind DL, Wahbeh G, Burpee T, et al. Tolerability of curcumin in pediatric

inflammatory bowel disease: a forced-dose titration study. J Pediatr

Gastroenterol Nutr, 2013; 56: 277-9.

79

Targan SR, Hanauer SB, van Deventer SJ, et al. A short-term study of chimeric

monoclonal antibody cA2 to tumor necrosis factor alpha for Crohn’s Disease.

Crohn’s Disease cA2 study group. N Engl J Med, 1997; 337: 1029-35.

Tedelind S,Westberg F, Kjerrulf M, et al. Anti-inflammatory properties of the short-

chain fatty acids acetate and propionate: a study with relevance to inflammatory

bowel disease.World J Gastroenterol, 2007; 28: 2826–32.

Tiwari M, Kakkar P. Plant derived antioxidants - Geraniol and camphene protect rat

alveolar macrophages against t-BHP induced oxidative stress. Toxicol In Vitro,

2009; 23: 295-301.

Tjonneland A, Overvad K, Bergmann MM, et al. Linoleic acid, a dietary n-6

polyunsaturated fatty acid, and the aetiology of ulcerative colitis: a nested case-

control study within a European prospective cohort study. Gut, 2009; 58: 1606-

11.

Tüzün A, Erdil A, Inal V, et al. Oxidative stress and antioxidant capacity in patients

with inflammatory bowel disease. Clin Biochem, 2002; 35: 569-72.

Ukil A, Maity S, Das PK. Protection from experimental colitis by theaflavin-3,3'-

digallate correlates with inhibition of IKK and NF-kappaB activation. Br J

Pharmacol, 2006; 149: 121-31.

Ukil A, Maity S, Karmakar S, et al. Curcumin, the major component of food flavour

turmeric, reduces mucosal injury in trinitrobenzene sulphonic acid-induced

colitis. Br J Pharmacol, 2003; 139: 209-18.

Ukil A, Maity S, Karmakar S, et al. Curcumin, the major component of food flavour

turmeric, reduces mucosal injury in trinitrobenzene sulphonic acid-induced

colitis. Br J Pharmacol, 2003; 139: 209-18.

Videla S, Vilaseca J, Antolín M, et al. Dietary inulin improves distal colitis induced

by dextran sodium sulfate in the rat. Am J Gastroenterol, 2001; 96: 1486-93.

Vitor CE, Figueiredo CP, Hara DB, et al. Therapeutic action and underlying

mechanisms of a combination of two pentacyclic triterpenes, alpha- and beta-

amyrin, in a mouse model of colitis. Br J Pharmacol, 2009; 157: 1034-44.

Wendland BE, Aghdassi E, et al. Lipid peroxidation and plasma antioxidant

micronutrients in Crohn disease. Am J Clin Nutr, 2001; 74: 259-64.

80

Whiting CV, Bland PW, Tarlton JF. Dietary n-3 polyunsaturated fatty acids reduce

disease and colonic proinflammatory cytokines in a mouse model of colitis.

Inflamm Bowel Dis, 2005; 11: 340–9.

Witaicenis A, Fruet AC, Salem L, et al. Dietary polydextrose prevents inflammatory

bowel disease in trinitrobenzenesulfonic acid model of rat colitis. J Med Food,

2010; 13: 1391-6.

Yamamoto T. Nutrition and diet in inflammatory bowel disease. Curr Opin

Gastroenterol, 2013; 29: 216-21.

Ye MB, Lim BO. Dietary pectin regulates the levels of inflammatory cytokines and

immunoglobulins in interleukin-10 knockout mice. J Agric Food Chem, 2010;

58: 11281–6.

Yoshioka Y, Akiyama H, Nakano M, et al. Orally administered apple procyanidins

protect against experimental inflammatory bowel disease in mice. Int

Immunopharmacol, 2008; 8: 1802-7.

Young D, Ibuki M, Nakamori T, et al. Soy-derived di- and tripeptides alleviate colon

and ileum inflammation in pigs with dextran sodium sulfate–induced colitis. J

Nutr, 2012; 142: 363–8.

Yousef M, Pichyangkura R, Soodvilai S, et al. Chitosan oligosaccharide as potential

therapy of inflammatory bowel disease: therapeutic efficacy and possible

mechanisms of action. Pharmacol Res, 2012; 66: 66-79.

Zachos M, Tondeur M, Griffiths AM. Enteral nutritional therapy for induction of

remission in Crohn's disease. Cochrane Database Syst Rev, 2007; 1:CD000542.

Zeng Z, Zhan L, Liao H, et al. Curcumin improves TNBS-induced colitis in rats by

inhibiting IL-27 expression via the TLR4/NF-κB signaling pathway. Planta

Med, 2013; 79:102-9.

Zhao ZJ, Xiang JY, Liu L, et al. Parthenolide, an inhibitor of the nuclear factor-κB

pathway, ameliorates dextran sulfate sodium-induced colitis in mice. Int

Immunopharmacol, 2012; 12: 169-74.

Zhou YH, Yu JP, Liu YF, et al. Effects of Ginkgo biloba extract on inflammatory

mediators (SOD, MDA, TNF-alpha, NF-kappaBp65, IL-6) in TNBS-induced

colitis in rats. Mediators Inflamm, 2006; 2006: 92642.

Documents

Kογκόλη, Μαρία