Kadim Dost Varfarin - dosya.marmara.edu.trdosya.marmara.edu.tr/ecz/belgeler/kongresemp/Orhanulutin/Kadimdostvarfarin.pdf · antibiyotik kullanımı •Sık İNR kontrolü yapılması

Prof. Dr. Ahmet Muzaffer Demir Trakya ÜTF Hematoloji Bilim Dalı, Edirne

[email protected]

Prof. Dr. Orhan N. Ulutin Anısına Farmakogenetik ve Farmakogenomik

Sempozyumu 17 Ekim 2012

Kadim Dost Varfarin

Orhan N. Ulutin Sempozyumu-2012 2

Prof. Dr. Orhan Nuri Ulutin (1924-2011)

Assoc. Prof. Dr. Ahmad SARFRAZ,

Amaç ve Sunum Akışı

• Varfarinin kısa tarihçesi

• Varfarin Farmakolojisi

• Genetik, çevresel etkileşimler

• Laboratuvar izlemi

• Tedavideki yeri

• Yeni oral antikoagülanlarla karşılaştırılması

• Konusunda farkındalığı arttırmak



Antitrombotik Tedavide Zaman Çizelgesi

DMAH Heparin Varfarin

Selektif Anti-Xa İnhibitörleri

Rivaroxaban, Apixaban, Edoxaban

Direkt Trombin İnhibitörleri Dabigatran

Heparin Fraksiyonları


Sweet clover-Tatlı Yonca Yaprağı

Karl Paul Gerhard Link (1901 – 1978)

Kadim Dost Varfarinin Tarihçesi-I

• 1920, nemli ortamda depolanmış tatlı yonca yaprağı ile beslenen sığırlarda iç organ kanamaları, sığırların tatlı yonca yaprağı hastalığı),

• 1941 Karl Paul Link; dicoumarol sonra Warfarin – Wisconsin Alumni Research Foundation ile

coumarin (Warf-arin)

6

Last JA. The story of Karl Paul Link Toxicol Sci 2002

Orhan N. Ulutin Sempozyumu-2012



Kadim Dost Varfarinin Tarihçesi-II

Karl Paul Link - 1941 Eisenhower - 1951

Sentezlenmiş faktörlerin

işlev kazanması

VII

IX

X

II

Varfarin

Vitamin K Epoksit Redüktaz Kompleks Subunit 1

VKORC1

Farmakolojik Hedef Molekül

Mol. Ağırlık 308.33

1974-78


http://en.wikipedia.org/wiki/File:Warfarin.svg


Protrombin Öncül Mol. Protrombin

Glutamik Asit

KarboksiGlutamik

Asit

Karboksilaz CO2

İndirgenmiş Vitamin K Okside Vitamin K

Vitamin K Oksit Redüktaz

S-Varfarin R-Varfarin

Varfarin

%90 metabolizma CYP2C9 ile;

S-Varfarin> R-Varfarin

2.7-3.8 kat

Varfarin Farmakolojisi

• İki optik-aktif izomer içeren rasemik karışım

• Yüksek oral biyoyararlanım,

• 90 dak. Maksimum konsantrasyon

• Yarılanma ömrü 36-42 saat – R-varfarin 45 s; CYP1A2, CYP3A4

– S-varfarin 29 s; CYP2C9

• Yüksek oranda albumine bağlı

• Karaciğerde birikim


Pıhtılaşma Ağacı ve K vitaminine bağlı aktifleşen faktörler


FVII FXI, FIX

FX

FII

FI Fibrin

Ca++

Trombosit

FIX - -

FVII - -

- - FII

FX - -

Ca++ Ca++

Ca++ Prokoagülan Etki Protein C, S ve Z

Antikoagülan Etki


Varfarin-Genetik Etkileşim

• CYP2C9

– Sitokrom p450 (CYP), Family 2, Subfamily C, Polipeptid 9

• En sık polimorfizm CYP2C9*2, CYP2C9*3

• S-varfarin metabolizmasında bozulma

• Klirensinde azalma, yarılanma ömründe uzama


Etnik Gruplara Göre Sıklık

Orhan N. Ulutin Sempozyumu-2012 15 Ageno W, ACCP Chest 2012

Genotipin Varfarin Doz Gereksinimine Etkisi

CYP2C9 Genotip Ortalama Varfarin Doz azaltımı, %

*1/*1 Referans

*1/*2 19.6 (17.4-21.9)

*1/*3 33.7 (29.4-38.1)

*2/*2 36.0 (29.9-42.0)

*2/*3 56.7 (49.1-64.3)

*3/*3 78.1 (72.0-84.3)


Lindh JD, Eur J Clin Pharmacol, 2009

Genotipe Göre Doz İhtiyacı

• *1*1 wild type (%70) — 5.0 mg

• *1*2 heterozigot (%19) — 4.3 mg

• *1*3 heterozigot (%9) — 4.0 mg

• *2*3 birleşik heterozigot (%1) — 4.1 mg

• *2*2 homozigot (%0.5) — 3.0 mg


VKORC1


• Vitamin K Oksit redüktaz, 1974, kromozom 16 • Çeşitli izoformları kodlar, tümüne kompleks 1 • Etnik farklılık sıklığı etkiler • H1 ve H2 varfarin duyarlı haplotip • H7, H8, H9 varfarin dirençli haplotip

VKORC1 Mutasyonu ve Varfarin Dozu

• Grup A/A — 2.7 ± 0.2 mg/gün

• Grup A/B — 4.9 ± 0.2 mg/ gün

• Grup B/B — 6.2 ± 0.3 mg/ gün

• Düşük doz haplotip A

• Yüksek doz non-A, haplotip B


Genetik İnceleme-Başlangıç Dozu

• Çelişkili sonuçlar

• Kanamayı oluşturmada etkili

• INR artışında HR 1.40; ciddi kanamada HR 2.39 (Higashi M, JAMA 2002; Joffe HV , Thromb Haemost 2004)

• Kanamaya etkisi yok (Limdi NA , Blood Cells Mol Dis 2009)

• ACCP 2012, Holbrook A, Chest 2012

– For patients initiating VKA therapy, we recommend against the routine use of pharmacogenetic testing for guiding doses of VKA (Grade 1B) .


İlaçlarla Etkileşim

• >120 ilaç-katkı maddesi ile etkileşim, çoğu olgu sunumu, En sık 50 ilaç – Azole antibiyotikler, Makrolidler, Quinolonlar, ikinci ve

üçüncü kuşak sefalosporinler, sülfonamidler – Asetaminofen, Nonsteroidal anti-inflammatuvarlar, – Selektif serotonin re-uptake inhibitörleri, – Omeprazole, cimetidine – Barbitürat, karbamazepin, rifampin, azatiopürin – Lipid-düşüren ilaçlar, – Amiodarone, – Fluorouracil

Orhan N. Ulutin Sempozyumu-2012 21 Holbrook AM, Arch Intern Med. 2005

Katkı Maddeleri-Bitkisel Ürünler

• Ginseng, yeşil çay, mango, greyfurt

• Günlük vitamin K içeren besin alınımı

• Diyet alışkanlığının değişmesi

• Malabsorpsiyon, ishal, kalp yetersizliği,

• Hastaneye yatış

• Hipermetabolik durumlar (ateş, hiperitroidi)

• Damariçi beslenme solüsyonları, uzun süren antibiyotik kullanımı

• Sık İNR kontrolü yapılması


İNR-ISI

• International Sentivity Index

• Düşük faktör düzeylerine duyarlı tromboplastin oluşturma, rekombinant teknolojisi ve fosfolipid içeriği

• Üretilenlerin, DSÖ referansı ile karşılaştırılması

• Her tromboplastinin ISI

• INR: (hasta PZ/normal ort PZ)ISI

• Log INR: ISI (log PZ oranı)


INR-ISI-2

• ISI <1.7 tercih edilmeli

• Ayıraç/cihaz birlikteliği ile yerel normaller

• %3.2 sitratlı plazma

• Varfarinli hasta plazması ile

• Konik karaciğer hasta plazması farklı

• Liver INR kavramı (Tripoid A, Hepatology 2007)


İzlem

• Tecrübeli hekim tarafından

• Doz ayarlanması nomogramlar, bilgisayarlı programa göre

• Kendi kendine INR testi yapma (point-of-care testing)

• 4-6 haftayı geçirmemeli,

• AF’lu INR değerleri istenilen düzeyde 3 ayı geçirmemeli


Varfarinin Etkinliği

Hart RG et al. Ann Intern Med. 2007;146:857-867

Varfarin İyi Plasebo veya Kontrol İyi

Tüm Çalışmalar (n=6)

Relatif Risk Azalması (%95 CI)

RRR %64

N=2900


Düşük riskli DVT’lu hastalarda ise, tekrarlama olasılığını %90 azaltmakta,

Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2009;2:297-304

Tromboemboli

Kafa içi kanama

İNR düzeyleri

Tedavi sınırı

INR=2.0-3.0

Varfarinin Etkinliği/Güvenliği

27 Orhan N. Ulutin Sempozyumu-2012

Varfarinin Kullanımında Engeller

• Fakat yavaş ve gecikmiş etki

• Eliminasyon geç-yarılanma ömrü uzun

• Terapötik aralık dar

• Çoklu ilaç ve diyet etkileşimi

• Değişken metabolizma (CYTP 450)

• Sık izlem-standart olmayan doz ayarlaması

• Perioperatuvar hazırlık gerekliliği

• Yaşam kalitesinde bozulma

• Deri nekrozu-venöz gangren

• Teratojenik

• Nötralizasyonu sorunlu-başka ilaçlar-kan ürününe ihtiyaç var

• Kanama korkusu ile gerçekten kullanması gerekenlerin kullanamaması


VARFARİN KULLANIMI YETERİNCE ETKİLİ/GÜVENLİ Mİ?

Meriç Şafak Özgenel1, Muzaffer Demir2, Nesrin Turan3, Seval Akpınar2, Onur Kırkızlar2,Gülsüm Emel Pamuk2

Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi 1İç Hastalıkları AD; 2Hematoloji Bilim Dalı, 3Biyoistatistik ve Tıbbi Bilişim AD, Edirne

• Risk faktörlerinin lojistik regresyon analizinde

• Varfarine bağlı kanama üzerine etkili faktörler

– YAŞ, EŞLİK EDEN HASTALIK, İNME ÖYKÜSÜ

• Yaşlı olgular 2.8 (1.40-5.56) kat,

• Eşlik eden hastalığı olanlar 5.6 (1.37-22.77) kat,

• İnme öyküsü olanlarda 3.2 (1,08-9,61) kat

daha fazla kanama olduğu

Risk Faktörlerin Kanama Üzerine Etkisi


Varfarin

Vitamin K Epoksit Redüktaz Kompleks Subunit 1

VKORC1

Sitokrom p450 (CYP) Family 2

Subfamily C Polipeptid 9

CYP2C9

Aynı bireyde biyolojik varyasyon oranı %11

Van Geest-Daalderop Jh, Thromb Haemost 2009

VKORC1*2 Polimorfizmi

1173C>T (7 SNP var)

CYP2C9*2 Arg 144 Cys

(3 SNP var)

CYP2C9*3 İle 359 Leu

Homozigotluk

Heterozigotluk

Metabolizma artışı


Tüm kanama komplikasyonu yılda 10-17 /100 hasta başına

Ciddi kanama komplikasyonu

%2-5

Ölümcül kanama olayı %0.5-1 Stehle S, Clin Pharmakokinet 2008

İNR değeri 1.5-2 arasında iken tromboembolik olay riski, İNR 2-3 arası değere göre 2.8-kat daha fazladır. Alhenc-Gelas M et al. Thromb Haemost 1994; 71:698-702

Bireyler arası değişim Yaş, cinsiyet, genetik polimorfizm (CYP2C9, VKORC), ilaç-ilaç etkileşimi; %60 oranında bireyler arası değişim, Basu D, N Engl J Med 1972; 287:324-7


Terapötik İndeksi Dar

33

İNR kontrolü Klinik çalışmalara karşı günlük pratik

%66

%44

%9

%18

%38

%25

<2.0 2.0 – 3.0 >3.0 INR

Var

fari

n a

lan

uyg

un

h

asta

ları

n y

üzd

esi

Klinik çalışma1

Klinik pratik2

1. Kalra L, et al. BMJ 2000;320:1236-1239 * Birleştirilmiş veriler: ayrı çalışmalarda %83 -%71; 2. Matchar DB, et al. Am J Med 2002; 113:42-51.

* TTR = Terapötik Aralıkta Geçen Zaman (INR2.0-3.0)


47

36

51 56

49 52

63

55

42

51

0

20

40

60

80

100

Samsa

20002

n = 125

Samsa

20002

n = 61

McCormick

20013

n = 174

Matchar

20034*

n = 363

Matchar

20034*

n = 317

Matchar

20034*

n = 317

Go

20035

n = 7445

Shen

20076

n = 11,016

Nichol

20087*

n = 756

Subtotal†

Tea

davi

sın

ırın

da b

ulu

nu

lan

zam

an

, (%

)

Journal of Managed Care Pharmacy 2009; 15:2344-2252

Günlük uygulamada İNR’nin hedef oranda olduğu zaman yüzdesi


• Kontrol grubunun

– %47,5’unda İNR değeri <2,

– %39’unda 2-3 arasında ve

– %10,9’unda ise >3 idi.

Kanaması Olmayan Varfarin Kullanıcısında Etkililik


ATI-5923 (Tecarfarin)

• Selektif oral VKOR enzim inhibitörü

• Sitokrom p450 ile metabolize olmuyor

• Düşük ve orta riskli AF’lu hastalarda varfarinde daha güvenilir ve düzenli İNR eğerleri (Faz II)

• Faz II/Faz III, >600 hasta

• AF, prostetik kapak, Sekonder VTE profilaksisi,


Damar Zedelenmesi

Kontakt Aktivasyon

FVIIa

DF

FXIa

FIXa FVIIIa

FIX

FVa

FXa

FX FX

Protrombin FII

Fibrinojen Fibrin

FXa İnhibitörleri

Trombin İnhibitörleri

Trombin FIIa

Rivaroxaban Apixaban

Bio-İdraparinux

Dabigatran Etexilat

Hankey GJ, Lancet Neurol 2010 Orhan N. Ulutin Sempozyumu-2012 37

Trombin İnhibitörleri

Parenteral

Oral

Hirudin Bivaluridin Argatroban

Dabigatran ……gatran AZD 0837 Sofigatran

FXa İnhibitörleri

Parenteral

Oral

Fondaparinux İdraparinux

İdrabioparinux

Rivaroxaban ……xaban Apixaban Edoxaban


Yeni OAK’lar ve Varfarin Etkililik Karşılaştırılması

Sonuç Çalışma Sayısı (n)

Toplam Olay Oranı Median İzlem 657-730 gün

YOAK, % Varfarin, % RR Azalması, %

NNT (CI)

İnme ve S. Embolizm

3 (44.470) 2.7 3.5 22 (8-33)

131 (88-359)

İskemik veya tanımlanmayan inme

3 (44.442) 1.9 2.2 13 (1-23)

349 (198-4537)

Hemorajik inme

3 (44.442) 0.4 0.8 55 (32-69)

234 (186-401)

Tüm Ölümler

3 (44.442)

5.6 6.3 12 (5-18)

132 (88-316)

Vasküler nedenli ölümler

2 (26.241) 3.4 3.9 13 (2-23)

198 (112-1285)

Orhan N. Ulutin Sempozyumu-2012 39 Klein L, Ann Intern Med 2012

Yeni OAK’lar ve Varfarin Güvenirlilik Karşılaştırılması

Sonuç Çalışma Sayısı (n)

Toplam Olay Oranı Median İzlem 657-730 gün

YOAK, % Varfarin, % RR Azalması, %

NNT (CI)

Miyokard İnfarktüsü

3 (44.442) 1.3 1.4 4 (-26-27)

P>0.05

Major Kanama

3 (44.474) 5.0 5.7 12 (-9-29)

P>0.05

Kafaiçi Kanama

3 (44.474) 0.7 1.3 51 (34-64)

149 (119-223)

RR Artışı, % NNH (CI)

GİS Kanaması

3 (44.474) 2.2 1.8 25 (-9-72)

P>0.05

Orhan N. Ulutin Sempozyumu-2012 40 Klein L, Ann Intern Med 2012

Antikoagülan

Vitamin K Epoksit Redüktaz

Trombin FIIa

Faktör Xa Hedef Molekül

Oral

Onaylanmış Antikoagülan

Veriliş Yolu Oral Deri altı Oral

----------------------------------------------------------------------------------

Yeni Antikoagülan

Varfarin Dabigatran

Apixaban Edoxaban Betrixaban

YM150

İdraparinux İdrabioparinux

Armaganijan L, Adv Ther 2009 41

Yeni Dostlar


Rivaroxaban

42 42

VARFARİN

Yapay Kalp kapak değişimlerinde hala

altın standart


43

Dikkatiniz İçin Teşekkür Ederim. Orhan N. Ulutin Sempozyumu-2012


(p<0.001)

Olgu-Kontrol Grubu İNR Değerleri

45

2.25±1.77

8.75±6,4

Kanama bulgusu ile İNR değerleri arasında bir ilişki saptanamadı (p>0.05)


8,17±5,5

2,05±0,67

9,05±6,89

2,51±2,32

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

hasta kontrol hasta kontrol

<65 yaş >=65 yaş

Ort

alam

a İN

R d

eğer

i Yaşa Göre İNR Değerleri


47

İNR kontrolü Klinik çalışmalara karşı günlük pratik

%66

%44

%9

%18

%38

%25

<2.0 2.0 – 3.0 >3.0 INR

Var

fari

n a

lan

uyg

un

h

asta

ları

n y

üzd

esi

Klinik çalışma1

Klinik pratik2

1. Kalra L, et al. BMJ 2000;320:1236-1239 * Birleştirilmiş veriler: ayrı çalışmalarda %83 -%71; 2. Matchar DB, et al. Am J Med 2002; 113:42-51.

* TTR = Terapötik Aralıkta Geçen Zaman (INR2.0-3.0)


• Kanama bulgusu ile İNR değerleri arasında bir ilişki saptanamadı (p>0.05)

• Kanamalı grubun %32’sinde İNR değeri 5-10 arasında iken,

• İNR değeri >10 olan hasta grubu %43’idi.

• Geri kalan kısımda İNR değeri tedavi aralığında olmasına rağmen kanama saptandı.

İNR Değerleri ve Kanama İlişkisi


Doz Ayarlama Karmaşıklığı Varfarin Başlanma Nomogramı

Gün İNR Varfarin Dozu (mg)


Varfarinde Doz İdamesi


Varfarine Karşı İdeal Antikoagülan

• Oral verilmeli • Etki hızlı başlamalı-Hızla sonlanmalı • Geniş terapötik aralık olmalı • Sabit veya ağılığa göre kullanılan dozda kestirilebilir etki

olmalı • İlaç ve basin etkileşimi olmamalı • Monitorize edilmemeli, istenirse standart test olmalı • Kolay nötralize edilir olmalı • Karaciğer böbrek hastalıkların varlığında metabolizması

iyi bilinmeli • Maliyet-Yarar



Çalışma Hasta

sayısı (n)

Major kanama

risk artışı

Yaş sınırı

Landefeld ve ark. 565 3.2 ≥65 vs <65

Beyth ve ark. 556 2.7 ≥65 vs <65

Shireman ve ark. 26345 1.63 ≥70 vs <70

Fihn SD ve ark. 2376 1.10

3.38

≥60 vs <60

≥80 vs <80

Wallvik J ve ark. 2731 2.9

4.8

6.6

60-69 vs <60

70-79 vs <70

≥80 vs <80

Özgenel M ve ark. 100 2.8 ≥65 vs <65

*Landefeld CS et al. Am J Med. 1989;87:153-59; Beyth RJ et al. Am J Med 1998;105:91-9; Shireman TI et al. Chest 2006;130(5):1390-6; Fihn SD et al. Ann Intern Med. 1996;124(11):970-9; Wallvik J et al. Scand J Prim Health Care. 2007 ;25(2):123-8.

Yaş ve Kanama Riski


Eşlik eden

hastalık

Hasta

(n=100)

Kontrol

(n=101)

Test istatistiği

(Pearson ki-kare)

Var 97 (%98,1) 87 (%91,5) p=0,006

Yok 3 (%1,9) 14 (%8,5) p=0,002

Diyabet 13 (%8,1) 22 (%13,4)

Hipertansiyon 63 (%39,1) 64 (%39)

Kalp hastalığı 58 (%36) 58 (%35,4)

Kronik böbrek

yetmezliği

6 (%3,7) 2 (%1,2)

Kronik karaciğer

hastalığı

2 (%1,2) 1 (%0,6)

Malinite 10 (%6,2) 0

Kronik obstrüktif

akciğer hastalığı

6 (%3,7) 3 (%1,8)

Toplam 161 (%100) 164 (%100)

5.6 kat kanama artışı

Eşlik Eden Hastalık


Ülkelere Göre İNR Değerleri RE-LY Çalışma Verisi

Wallentin L, Lancet 2010 Orhan N. Ulutin Sempozyumu-2012 55

Öngörülemeyen Yanıt

Aynı bireyde ve bireyler

arası yanıt farklılığı

Düzenli laboratıvar izlemi

Etki başlangıçı ve kaybının

uzun süreli

Varfarin direnci

Varfarinin

günlük

kullanımını

sınırlayan pek

çok durum

vardır İlaç-İlaç etkileşimi

Besin etkileşimi

Sık doz ayarlaması

Tedavi aralığının dar olması

(İNR aralık 2–3)

Ansell J, et al. Chest 2008;133;160S–198S;

Umer Ushman MH, et al. J Interv Card Electrophysiol 2008; 22:129–137;

Nutescu EA, et al. Cardiol Clin 2008; 26:169–187

Varfarin Kullanımında Sınırlamalar


Documents

Kadim Dost Varfarin - dosya.marmara.edu.trdosya.marmara.edu.tr/ecz/belgeler/kongresemp/Orhanulutin/Kadimdostvarfarin.pdf · antibiyotik kullanımı •Sık İNR kontrolü yapılması