FARM-KEM. DEL: poglavja o : kakovosti in količinski sestavi, opis načina izdelave, kontrola kako.vhodnih sestavin, kontrola kako.posameznih izdelkov, kontrola kakov.končnega izdelka, stabilnostne študije, ostali potrebni podtaki za varovanje javnega zdravja.KAKovost ZDRAVILA: lastnost, ki se ugotovi z analizo kakovostu vseh sestavin, količin, analizo vseh učinkovin, , ter vse ostale poskuse, ki so potrebni za zagotovitev kakovosti zdravila v skladu z zahtevami dovoljenja za promet. VRSTE K.K.: Zavod za farmacijo in preizkušanje zdravil – redna kontola kakovosti zdravil, ki pomeni vsaj eno kontrolo vsakega zdravila v 5 letih , - izredna kontola kak., ki pomeni kontrolo na zahtevo Urada RS za zdravila ali pristojne inšpekcije, - posebna kk vsake serije različnih zdravil, - kk vsake prve serije pred dajanjem v promet, - kk v okviru postopka za pridobitev dovoljenja za prometno zahtevo URSZ.LABELING, OZNAČEVANJE: 1.ime zdravila in mednarodno nelastniško ime, 2. kakovostna in količinska sestava, 3. opisana farm.oblika, 4. klinični podatki: terapevtske indikacije, odmerjanje in način uporabe, kontraindikacije, občutljivost za katerokoli sestavino, posebna opozorila, uporaba med nosečnostjo in dojenjem, vpliv na sposobnost vožnje in upravljanje s stroji, neželjeni učinki, preveliko odmerjanje, 5. farmakološke lastnosti: FD, FK, predklinični podatki o varnosti zdravila; 6. farmacevtski podatki: pomožne snovi, inkompatibilnosti, rok uporabe, vrsta ovojnine, vsebnost FO v enem vsebniku, administrat.podatki.KAK. PO ISO 8402 je skupek vseh značilnosti proizvoda ali storitve, ki se nanašajo na sposobost proizvoda ali storitve, da uzpolni izražene ali pričakovane potrebe.FARMACEVTSKA KAK.- skladnost izdelka s formulacijo in specifikacijo. FORMULAC IJA: sestava FO; SPECIFIKACIJA: seznam lastnosti, ki jih morajo imeti zdravila oz. seznam fiz-kem parametrov, ki se nanašajo na delovanje zu-na FD in FK lastnosti.PREDMET FARMACEVTSKE KAK.: istovetnost, nepotvorjenost , ujemanje z deklaracijo in opisom; vgrajevanje kakovosti v zdravilo od samega začetka izdelave; ustrezno osebje, prostori, oprema , surovine. OSNOVE FARM. KAK.: sporočanje sprememb, aktualnost podatkov strogo varovati, GMP, upoštevanje Ph in specifikacij.EMEA – European Medicines Evaluation Agency (London): evropska agencija za vrednotenje zdravil, deluje po pooblastilu evropskega parlamenta. NADZIRA: odgovorno osebje, primerno opremo, prostore in procese; laboratorije za testiranje; ustrezen nadzor QU, ustrznost dokumentacije. REGULATIVA ZDRAVIL: pravna podloga, upravni postopki, znanstveno-strokovna vsebina, upravljanje informacij, mednarodna aktivnost. REGULATORNI ORGANI: mandat, odgovornost REGULT. PARADIGME: neodvisnost, kompetenca, transparenca. AGENCIJE ZA ZDRAVILA V EVROPI: 1. EMEA, 2. nacionalne: DRA, v SLO Urad za zdravila; 3. funkcionalne povezave :ICH.EDQM – European Department for the Quality of Medicines (Strasbourg): evropski oddelek za kakovost zdravil.OMCL – Official Medicines Control Laboratories, pri nas Zavod za farmacijo in preizkušanje zdravil.KAKOVOST : imetnik dovoljenja za promet mora z zdravili mora zagotavljati takšno proizvodno le teh, da ustrezajo namenu uporabe skladno z zahtevami tega dovoljenja, ne da bi uporabnike izpostavljali nevarnosti zaradi neustrezne varnosti, kakovosti, učinkovitosti.K.K. del GMP, ki zajema vzorčenje, specifikacije, testiranje in organizacijo, dokumentacijo ter postopek sproščanja.KK(QC) obsega: -pogoji/postopki/ osebje za izvajanje KK so zagotovljeni; -vzorčevanje/postopki/potrjeno osebje; -vse testne metode validirane; -zapisi/poročila naj potrjujejo, da so vsi poskusi opravjeni/odstopi raziskani; -skladnost kakovosti/dovoljenje za promet; -ocena proizvodne dokumentacije in odstopov; -sproščanje za prodajo/pooblaščena oseba;-rezervni vzorci.KAKOVOST ZDRAVIL RASTLINSKEGA IZVORA: FO določenega predpisa, ki je v PhEur. Za registracijo: postopek pridobivanja dovoljenja za promet, GMP in dobra agronomska praksa, 3 ekspertna mnenja za kakovost, toksikološki del in učinkovitost. Ni bioekvivalenčnih študij, tudi patentna zaščita ni možna. SESTAVA: vsebnost doge, vrsta ekstrakta, topilo, obvezna navedba topila in certifikat kakovosti.ZAGOTAVLJANJE KAKOVOSTI-QA -stopnja popolnosti; -ustreznost po predpisih; -stopnja do katere izdelek zadovolji potrebe porabnika. WHO:vodenje kakovosti zdravil: je tisti aspekt funkcije vodenja, ki določa in izvaja politiko kakovosti. Kakovost je skupek vseh lastnosti in karakteristik proizvoda ali storitve, ki se nanašajo na sposobnost proizvoda ali storitve, da zadovolji izražene ali pričakovane potrebe. Kakovost pomeni stopnjo popolnosti. Osnovne zahteve za sistem kakovosti (QA) vključujejo: -dobro proizvodnjo prakso(GMP); -kontrolo kakovosti(QC). QA obsega: -razvoj zdravil ob upoštevanju GLP,GCP,GMP; -uveljavljeno DPP v proizvodnji in kontroli; -specificirane vodstvene odgovornosti; -priprava, dobava, uporaba ustreznih materialov; -kontrola/nadzor/validacija v procesu; -proizvajanje/preiskušanje po definiranih postopkih; -sproščanje za trg; -postopke za primerno skladiščenje/distribucijo; -interno presojo. QA: kontrola vhodnih surovin, kontrolni preizkusi vmesnih faz izdelave, KK končnega izdelka, stabilnost ESCOP- European Scientific Cooperation of Phitoteraphy.Če pripravek ni registriran kot zdravilo, ne sme biti navedena indikacija.

DOBRA KONTOLNA LABORATORIJSKA PRAKSA = del GMP, s katero se izvaja KK izdelka.GLP = sistem kakovosti, ki se nanaša na organizacijske procese in pogoje, v katerih se neklinične zdravstvene in okoljevarstvene študije načrtujejo, izvajajo, nadzorujejo, zapisujejo, arhivirajo in se o njih poroča. Ne nanaša se na : bazne raziskave, študije razvoja novih analitznh metod, kemijske teste za izdelavo specifikacij za živila. Testirajo se dodatki k hrani, barve kot aditivi, humana zdravila, veterinarska zdravila, biološki produkti, ... Testi se izvajajo na živalih, rastlinah, MO, delih le teh; ne izvajajo se na ljudeh, na živalih zunaj laboratorijev.PRAVILNIK O NAČELIH DLP predpisuje načela DLP za neklinične preskuse snovi ali pripravkov (varnostne študije), katerih rezultati omogočajo ocenjevanje njihovih vplivov na ljudi in okolje ter se uporabljajo v postopkih za dajanje v promet in uporabo, registracijskih, prijavnih ali sporočilnih postopkih. Načela DLP se uporabljajo za neklinične preizkave snovi, ki so

vsebovane v: zdravilih za humano in veterinarsko uporabo, kozmetičnih proiz., dodatkih živilom in krmi, kemikalijah, pesticidih, biocidih, drugo. PODROČJA STROKOVNE USPOSOBLJENOSTI PREIZKUŠANJA LABORATORIJA so razdeljena na: fiz-kem preiskave, toksikološke, mutagenične študije, okoljske toksikološke študije, študije na vodnih in in kopenskih organizmih, študije obnašanja v vodi, zemlji in zraku, bioakumulacija, študije ostankov, ...ZNAČILNIH ZA DLP: ureja ocenjevanje in postopke nadzoraskladnosti ter izmenjave informacij o DLP z namenom, da se zagotovi ustrezno izvajanje nekliničnih preskusov snovi ali pripravkov za ocenjevanje vplivov snovi na človeka in okolje ter omogoči medsebojno priznavanje preskusnih podatkov z drugimi državami, ne nanaša se na razlago in vrednotenje rezultatov študij. Ocenjevanje skladnosti z načeli DLP izvaja URAD ZA KEMIKALIJE RS in vključuje preglede preskuševalnih laboratorijev in presoje študij. Urad je odgovoren za ocenjevanje in nadzor skladnosti z načeli DLP na področju RS. V primeru, da želi organ tuje države, pristojen za DLP sam izvesti pregled preskuš.lab. na območju RS, mora preskuš.lab. predhodno pridobiti soglasje Urada in omogočiti prisostvovanje ocenjevalca Urada kot opazovalca.SOP – STANDARDNI OPERATIVNI POSTOPKI so dokum.postopki, ki opisujejo, kako izvajati poskuse ali dejavnosti, ki običajno niso dovolj podrobno opisane v navodilih za preizkušanje. So za: 1. prejem, določitev identitete, označevanje, ravnanje, vzorčenje, uporaba in shranjevanje preskusnih in referenčnih snovi; 2. uporaba, vzdrževanje, čiščenje, kalibracija in validacija merilnih naprav, rač.sistemov in opereme za kontrolo okolja, 3. priprava reagentov in način odmerjanja, 4. vodenje zapisov, poročanje, shranjevanje in dostop do zapisov poročil, 5. priprava in kontrola okolja v področjih s preiskusnimi sistemi, 6. prejem, prenos, lokacija, opis, ID in nega poskusnih sistemov, 7. ravnanje s preskusnimi sistemi pred študijo, med in po njej, 8. odlaganje preskusnih sistemov, 9. delovanje programa za zagot.kakovosti, 10. uporaba sredstev uničevanje škodljivcev in čistilnih sredstev. SOP ima naslov, številko in datum izdelave, št.strani in skupno št.strani, avtorja, tistega, ki ga je potrdil in odobril podatek o reviziji. Kot dopolnila SOP se uporabi še: izdana strokovna literatura, analizne metode, članki, priročniki.PRAVILNIK O OCENJEVANJU IN O POSTOPKIH NADZORA SKLADNOSTI

DSP = dobra skladiščna praksa: sistem kakovosti, ki se nanaša na organizacijo, izvajanje in nadzor shranjevanja izdelkov po določenem redu pred naslednjo uporabo.

GMP : sistem za doseganje kakovosti, ki zagotavlja dosledno izdelavo in kontrolo izdelka po merilih za kakovost ter ustreznost namenu uporabe, kot zahteva dovoljenje za promet in specifikacija izdelka. CILJI: - proizvesti zdravilo s takšno stopnjo kakovosti kot jo zagotavljata trenutna razvitost znanosti in tehnike, - za kakovost zdravila sta odgovorna tako proizvodnja kot kontrolna služba, - proizvajalec mora prevzeti odgovornost za kakovost zdravil, - homogenost kakovosti v vsaki enoti serije, - kakovost proizvodnih serij mora biti ekvivalentna seriji iz kliničnega testiranja, - preprečitev kakršnekoli zamenjave v katerikoli fazi proizvodnje ali kontrole. – vse faze v proizvodnji so enako pomembne za doseganje kakovosti proizvedenega izdelka.ELEMENTI GMP: 1.preizkuševalni laboratorij, 2. mesto preizkušanja, 3. odgovorna oseba laboratorija, 4. odgovorna oseba mesta preizkušanja, 5. sponzor, 6. vodja študije, 7. vodilni raziskovalec, 8. program zagotavljanja kakovosti, 9. SOP, 10. glavni razpored. 8a – preizk.lab. mora imeti dokumentiran program za zagotavljanje kakovosti, ki zagotavlja izvajanje študij v skladu z načeli DLP. 8b – program zagotavljanja kakovosti mora izvajati oseba, ki jo določi odgovorna oseba, ki ji je tudi odgovorna in je seznanjena s postopki preizkušanja. 8c – ta oseba ne sme sodelovati pri izvedbi študijeELEMENTI GMP: 1.generalni del (subpart A), 2. organizacija in osebje (subpart B), 3. delovni prostori (s C), 4. oprema (s D); 5. kontrola sestavin, ovojnine, zapiral (s E), 6. Proizvodna in procesna kontrola (s F), 7. pakiranje in označevanje (s G), 8. skladiščenje in distribucija (s H), 9. Lab.kontrola (s I), 10. zapisi in poročila (s J), 11. vrnjena zdravila in izdelki (s K).sC-načrtovanje in konstrukcija : primeren prostor, dostopnost vode, E, možnost odstranjevanja odpadkov, dostopnost za delavce, material, obiskovalce; primerno okolje, odsotnost neprimerne industrije, dostopnost primerno izobraženih ljudi, možnost nadaljnega izobraževanja, bližina in dostopnost ostalih delov tovarne. Po odločitvi o lokaciji se izvedejo nadaljni načrti za: - infrastrukturo v tovarni, - potek prometa, - arhitekturo zgradbe, opremljenost, funkcionalnost, varnost, vzdrževanje, estetiko, krajinsko vključitev, - konstrukcijski materiali. Prostori morajo biti primerno veliki in oblikovani, da omogočajo postavitev opreme in materialov, da v procesih proizvodnje ne pride do zamenjav med posameznimi komponentami ali navzkrižnega onesnaževana, primerno načrtovanipretoki vseh delov v produkcijskem procesu (sprejem, skladiščenje, ID, proizvodnja, pakiranje, označevanje, zavračanje, medprocesna in končna kontrola, pogoji: T, tlak, zrak, asept.postopek, LAF, SAL. Proizvodnja, vgrajevanje in pakiranje izdelkov s penicilini mora biti ločeno od ostaloh delov proizvodnje. sD –oprema: proizvodno opremo je potrebno načrtovati, postaviti in vzdrževati primerno namenu uporabe; popravila in vzdrževanje ne smejo ogrožati varnosti izdelkov; oprema mora biti oblikovana tako, da omogoča lahko in temeljito čiščenje (CIP, SIP), začiščenje mora obstajati SOP, proizvodna oprema naj bo vgrajena tako, da preprečuje vsakršno nevarnost napake in onesnaženja; kalibracija ustrezne opreme, kakovostna proizvodna oprema, predvsem deli, ki prihajajo v stik z zdravilom; vgrajeni cevovodi morajo biti označeni in jasno kazati smer toka; okvarjeno opremo je potrebno umakniti in označiti.sF- procesna kontrola- proizvodne operacije morajo slediti jasno predpisane postopke, ki morajo biti skladni z načeli GMP, da bi lahko izdelali izdelke predpisane kakovosti in v skalduz dovoljenji za promet. Proizvodnjo izvaja in nadzira pristojno osebje, ravnanje s surovinami in izdelki, kot so sprejem in karantena, vzorčenje, skladiščenje, označevanje, proizvodnja, pakiranje in razpečevanje je potrebno izvajati v skladu s pisnimi postopki in navodili. Vhodne surovine in izdelki morajo biti fizično/administrativno v karanteni takoj po sprejemu oz. izdelavi, dokler jih ne odobrijo za uporabo. Proizvodnih procesov za različne izdelke ne smemo izvajati sočasno ali zaporedno v istem prostoru, da ne bi prišlo do zamenjave ali navzkrižnega onesnaževanja. V času porizvodnje morajo biti vsi uporabljeni predmeti, posode, oprema in prostori razpoznavni oz. označeni z navedbo izdelka/surovine, ki se proizvaja, njegove jakosti in št.serije. Oznake za vsebnike, opremo, delovne prostore morajo biti jasne in odobrene od podjetja. Pogosto imajo poleg besedila še ustrezno barvo, ki opisuje stanje. Vstop v proizvodne

prostore je dovoljen le pooblaščenim osebam. Preprečevanje navzkrižnega onesnaževanja v proizvodnji, najbolj nevarni so biol.izdelki, hormoni, citotoksiki... . Validacije vhodne surovine, medizdelki in polizdelki, ovojnina, potek pakiranja, končni izdelki, zavrnjeni izdelki.sG- pakiranje, označevanje, signiranje - ena najpogostejših napak za odpoklic s tržišča. Nabavi, uporabi, kontroli primarnih in tiskanih embalažnih materialov moramo posvetiti podobno pozornost kot vhodnim surovinam. Posebna skrb velja tiskani embalaži, skladiščiti jo je treba v v ustrezno zaščitenem prostoru, ki izključuje dostop nepooblaščenim osebam, tiskano embalažo je potrebno prevažati v posebnih zaprtih posodah, da se preprečijo zamenjave, embalažo sme izdajati le pooblaščeno osebje v skladu z dokumentiranim postopkom, zastarelo in neuporabno ovojnino je potrebno uničiti. PAKIRANJE: paziti, da ne pride do zamenjave, različnih izdelkov ne smemo pakirati v neposredni bližini. Pakirne linije morajo biti pripravljene – prazne in očiščene, ime in št.serije izdelka morata biti na vsaki pakirni liniji, nadzorovanje izdelka na liniji mora vsebovati naslednja preverjanja: splošen videz opreme, popolnost pakiranj, pakiranje pravih izdelkovv pravo embalažo, pravilnost dodatnega tiskanja, pravilno delovanje nadzora na liniji: vzorcev, odstranjenih iz pakirne linije ne smemo vračati. Po opravljenem pakiranju je potrebno vso neuporabljenoserijsko embalažo uničiti in to dokumentirati.sH-skladiščenje – končne izdelke shranjujemo v karanteni do njihove končne sprostitve pod pogoji, ki jih določi proizvajalec. Ocenitev končnih izdelkov in dokumentacijo, ki je potrebna za sprostitev izvede KK v skladu z GLP. Vsa dokumentacija se hrani še leto dni po izteku roka uporabnosti izdelka. Shranjevanje produktov v kontroliranih pogojih: T, P, svetloba, da se ohrani kakovost. Distribucija mora biti tako organizirana, da se najprej distribuira najstarejša serija in da je mogoč odpoklic katerekoli serije s tržišča.Kaj je cilj DPP smernic? DPP in dobra praksa v QC. Z upostevanjem DPP smernic (priporocila WHO) industrij aprevzame odgovornost za kvaliteto zdravil. Za to je odgovorna proizvodnja in kontrola kvalitete samge proizvajalca. Cilj: zagotavlja se stalna kakovost, varnost in ucinkovitost proizvodov farm. ind., da se zasciti uporabnika, predvsem pa, da se zsciti drzave v razvoju. Osnovne zahteve za DPP: -vse proizvodne procese je nujno definirati in sistematicno nadzorovati, -kriticne faze procesa je treba validirati, -pripraviti je potrebno kvalificirano in usposobljeno osebje, stavbe in prostore, opremo in servisiranje, surovine, posode, oznake, odobrene postopke in navodila, skladiscenje in transport, -navodila in postopki morajo biti napisani jasno in strokovno, -primerna distribucija, -moznost odpoklica katerekoli serije zdravila, -reklamacijo upostevati in raziskati. GMP, kaj je to? Kdo je to sprejel? Razlogi za sprejem in cilji tega sprejema? GMP = dobra proizvodna praksa - predvsem pri proizvodnji sterilnih zdarvilnih oblik, pa tudi drugje in v kontroli kvalitete. Je dokument WHO-ja s priporocili za pogoje proizvodnje pri proizvodnji zdravil. Leta 1975 - od leta 1968 so potreban usklajevanja med Ministrstvi posameznih drzav. Do tega je prislo zaradi povecane porabe zdravil po 2. svet. vojni, povecan razvoj farm. ind., povecan razvoj zdravil in odkrivanje novih, zaradi pojavljanja strokovnih problemov in za zascito kvalitete za uporabnika. Cilji GMP: - kvalitetno in varno zdravilo glede na stopnjo razvite tehnologije in znanosti; - proizvajlec je odgovoren za kvaliteto zdravila; - za to sta odgovorni proizvodnja in kontrola kvalitete; - ta potrjuje ustreznost same proizvodnje; - homogenost kvalitete zdravila znotraj serije; - kvaliteta serij enaka seriji klinicnega testiranja; - pogoji proizvodnje lahko vplivajo na stablinost izdelka. GMP tudi varuje drzave v razvoju pred preslabo kakovostjo zdravil. DPP(GMP ) obsega: -vsi proizvodni procesi so definirani/nadzirani; -kritične faze in spremembe so validirane; -zagotovljeni so resursi za izvajanje. DPP(osebje/prostori/ materiali/dokumentacija/skladiščenje): -jasna pisna navodila/postopki za delo; -usposobljeni izvajalci; -zapisi/zapisnik/poročila naj potrjujejo skladnost izvedbe/zahteve; -zagotavljanje izsljedljivosti; -distribucija naj ohranja kakovost; -sistem za odpoklic; -obravnava reklamacij(s korektivnimi ukrepi).

POSTOPKI REGISTRACIJE: 1. centralni postopek na EMEi, 2. registracija v referenčni EU državi in MRP (vzajemni postopek priznavanja), 3. nacionalni: zdravilo na tržišču samo v državi, kjer je bilo prijavljeno.FARMAKOVIGILANCA – pridobivanje podatkov o neželenih učinkih zdravil s strani uporabnikov. ROK UPRABE ZDRAVIL: 5let + 1 mesec KOMPLIANCA: z navodili skladno jemanje zdravil.Kdo izda dovoljenje za promet gotovega zdravila in kaj to dovoljenje vsebuje? Predlog o izdaji zdravila obravnava Komisija za zdravila in ga oceni. Na osnovi ocene, ki jo ta poda pa Ministr. za zdr. izda dovoljenje za promet zdravila. Dovoljenje se izda za dol. cas (max. 5 let). Dovoljenje vsebuje ime gotovega zdravila, podatke o sestavi z.u., obliko, pakiranje, nacin izdajanja, navodila za up., druge podatke ki jih predlaga komisija, ta tudi obravnava prenehanje, obnovo ali preklic dovoljenja. Katere so faze uvedbe novega zdravila v proizvodnjo? -pridobitev potrebnih podatkov o uc., fiz.-kem. last., stabilnost, tehnicno-varnostni podatki, -def. zahtev za obl. zdravila: Ph predpisi, predpisi za posamezne drzave, terapevtska ucinkovitost, moznost izdelave na strojni opremi, specificnost glede mesta aplikacije, trzne zahteve, -razvoj formulacije: nacrt, izvedba posameznih faz, vzorci za klinicno testiranje, -redna ind. proizvodnja: optimizacija, validacija, -zagotavljanje kvalitete.-ideja (screening) raziskave sinteze predformulacija formulacija predklinika klinika registracija zdr. mnozicna proiz. zagotavljanje kvalitete.

Kaksne postopke varovanja okolja pozanmo in ga v okviru farm. ind. uporabljamo? Z. o vodah: kvalitativna dolocila za izliv v vodotok (kontrola pH, T, biol. aktivnih subst., vsebnosti P, razt. org. snovi, vodotopnih fenolov, kol. vseh C-vodikov), -z. o varstvu zraka: zascita pred emisijo dimnih plinov in odduhov ventilacij (prasne delce vezemo na filtre, paro, hlape ali na trdne adsorbente in m.b. filtre, -z. o varstvu pred hrupom: dusilci zvoka na ventilaciji, -z. o ravnanju z odpadki: gre za posebne odpadke, ki vsebujejo se aktivne snovi (posebno odstranjevanje-seziganje v za to namenjenih napravah, nevtralizacija, deaktivacija aktivnih komponent s pomocjo MO). STERILNI PRIPRAVKI: Način pridobivanja vode za injekcije: - demineralizacija z ionskimi izmenjevalci; - destilacija ali reverzna ozmoza. Zahteve za kvaliteto vode za injekcije: -mikrobiološka kvaliteta; -kemijska kvaliteta(pH, prevodnost, kloridi, sulfati, amoniak, kalcij, ogljikov dioksid, težki metali, oksidirajoče substance,…-bakterijski endotoksini: max: 0,25EU/ml.

Def. sterilnosti po Ph Jug., kaj je SAL? Sterilnost je popolna odsotnost vegetativnih in sporogenih oblik m.o. Sterilni pripravki so injekcije, infuzije, kapljice in mazila za oci, mazila za opekline, obvezni materiali za rane, inj. brizge in igle, praski za posipanje ran, antioksini v obl. inj. vakcine. SAL (po FDA) je stopnja zagotavljanja sterilnosti. Za sterilizacijske metode mora veljati, da zagotavljajo in dokazujejo SAL 10 –6, kar pomeni da je v 1 mio. steril. enot max 1 nesterilna. Sterilizacijske metode po GMP? Z vlazno ali suho toploto, z etilen oksidom, z zarcenjem, z mikrobiol. filtracijo (ne odstr. pirogenov in virusov). Nastej nekaj dolocil iz zakona o vodah RS! T max 33°C, pH= 6,5-9, vsebnost org. snovi do 700 mg/l, vsebnost fosfatov 10, vsebnost olj 10, vsebnost vodotopnih fenolov 0.05, konc. biol. obremenitve BPK do 30mg O2/l, konc. kem. obremenitve KPK do 160 mg o2/l. Kaj je blister, strip, EAN koda, bottle pack aseptic system ? Strip (dvojni trak) izdelan iz dveh enakih materialov (2 folij oz. trakov) med katera se polni zdravlina obl. in toplotno zavari. Up. se za enodozna pakiranja trdnih in poltrd. (svecke) f.o. Najveckrat up. vecslojne materiale. –Blister (pretisni omot) iz dveh delov spodnjega in zgornjega. Sp. del lahko narejen z termooblikovanjem ali z hladnim oblikovanjem. Pri izdelavi blister napolnijo z zdravilno obl. ter zavarijo z alu-folijo. Pri hladnem oblikovanju (laminat, OPA/Al/PVC) se spodnji del preoblikuje v blister s pomocjo zigov, pri termoobl. (PP, PVC, PVP/PVDC) pa folijo segrejejo in nato oblikujejo. –Bottle pack..... je sistem oblikovanja, polnjenja in zapiranja ampul iz plastike, primeren je za velike serije. Up. se tudi za injekcijske in infuz. transportne posode, posode za nosne kapljice, razt. za kontaktne lece. Proces poteka v asepticnih pogojih. –EAN koda (european article number) crtna koda za indetifikacijo gotovega zdravila v EC je standar. Crtast simbol izrazen s komb. razl. sirokih crt. Nastej filtre po namenu uporabe ! Filtri za tekocine, paro, komprimirane pline, klimatizacijo. Narejeni morajo biti brez azbestnih vlaken, imeti morajo test FDA. Bistveni so absolutni (HEPA) filtri, zadrzati morajo 99,9995% delcev vecjih od 0,3 ?m. Kako ustvarimo ciste sobe, kaj je LAF? laminar air flow. –kabina z laminarnim tokom: zrak prepihamo skozi absolutni filter namescen v celem stropu ali steni kabineta. Iz filtra izstopajoci zrak pada v laminarnem toku proti tlom. Iz prostora odteka skozi tla ali stene. Hitrost laminarnega toka je standardizirana. –Poskrbimo za min. 20X izmenjavo zraka na uro z prisilnim ventiliranjem. Na koncu vpihovalnih kanalov namestimo absolutne filtre, da zagotovimo enakomeren pretok zraka skozi cel prostor namestimo odsesalne odprtine cim dlje od vpihovalnih. Povrsine zidov morajo biti pralne, da lahko cistimo z dezificiensi. T prostora 20-22°C, vlaga 40-44%. Prostore obcasno zaplinimo, da preprecimo rast m.o. Proti sosdenjim prostorom vzdrzujemo stalni nadtlak min 15 Pa. Vstop skozi prostor skozi tlacne kaskade ali kontroliran tok zraka. Osebje se po preoblacenju opere pod laminalnim tokom zraka. Kaksne ampule poznamo, kako se odpirajo po ISO 9187? Enodozni plasticni ali stekleni vsebniki z znacilnim vratom, ki ga pred up. odlomimo. Izdelane so iz cevnega stekla 1 hidroliticne skupine, zapirajo se z zataljevanjem. Plasticne so izdelane z bottle pack... sistemom. Po ISO stand. locimo: oblika B-odprta z ozkim grlom; oblika C-odprta z lijakastim grlom; oblika D-zaprta z grlom v obl. balona. Po odpiranju locimo: s pripomockom ali brez, z barvnim obrocem, s krozno zarezo, z zarezo na optimalnem mestu odpiranja. Kaj je zlozenka? Sekundarna embalaza-embalazno sredstvo, ki ne prihaja v neposreden stik z vsebino. Varuje primarno embalazo pred mehan. poskodbami, obicajno je iz kartona, vsebuje podatke o zdravilu. Monoblok ? –je linija za pranje, sterilizacijo, depirogenizacijo, polnjenje, zapiranje ampul in steklenic. Sestavljen je iz pralnega dela, sterilizacijskega tunela, polnilnega dela, zapiranja, kontrole koncnega produkta, pakiranja. Koliko traja v Leku casovna pretvorba narocil v prodajo? 6-8,5 let. Kaj je Scale-up? Scale-up se imenuje PIL-poliindustrijska proizvodnja. Gre za prehod med razvojem in mnozicno proizvodnjo. razvoj neke formulacije namrec ni direktno prenosljiv v mnozicno proizvodnjo - razlike v kolicinah surovin, strojna oprema... Zato se vedno najprej poiskusi razviti formulacijo v PIL-u, kjer je ponavadi vsa strojna oprema in vsi elemnti procesa enaki, kot v proizvodnj, le da gre za manjso kapaciteto - princip, npr. tabletiranja, pa je enak. Tako v tej fazi lahko ovrednotimo vse mozne tezave, do katerih lahko pride zaradi omejenega prehoda. Tako formulacijo ustrezno spremenimo oz. jo izboljsamo oz. jo prilagodimo zahtevam strojne opreme. Med strojno in laboratorijsko opremo so lahko podobnosti: - geometrijske x'x=k; - termicne T1/T=k; - kinematicne v1/v=k; - dinamicne Pi/P=k; - kemicne Ci/C=k. Obstajajo tudi dolocne razlike, ki jih z vecanjem serij ne moremo odpraviti = razmerje P/V. PIL omogoca prenos tehnologije za optimizacijo dela in same formulacije. Na PIL-u v koncni fazi formulacija, ki jo lahko up. v mnozicni proizvodnji. Laborat. delo nam da formulacijo, ki pa ponavadi ni direktno prenosljiva v proizvodnjo. Kaksna zdravila lahko proizvaja farm. ind. (patentna zascita)? Farm. ind. lahko proizvaja zdravila, ki so registrirana in imajo dovoljenje za promet. Lahko gre za povsem nova zdravila ali za paralele oz. ze poznana zdravila v novi obliki z novo indikacijo. EMBALAŽA IN PAKIRANJE Za embalažo zahtevamo, da je inertna in da veruje zdravilno obliko, izpolnjevati mora vse zahteve za kvaliteto zdravila in s tem zagotoviti kemično, fiz in biološko stabilnost. Embalaža ščiti pred različnimi vplivi: vlaga, zrak/ogl.dioksid/kisik, svetloba, temp., MO, mehansko onečiščenje,mehanska obremenitve. Vplivi embalaže: adsorpcija, absorbcija, migracija, korozija, MO, mehanske nečistoče, mehanske obremenitve. Vrednotenje stične ovojnine: identifikacija,fiz-kem značilnosti, biološka prenosljivost, stabilnost, inšpekcija in nadzor. Primernost za uporabnika: -mora biti zanesljiva in delovati v smislu zaupanja; -mora biti privlačna s svojo značilnostjo in z vidika informacije; -imeti mora določeno stabilnost in funkcionalnost; -vsebovati mora vse inf., ki jih zahteva Zakon o prometu z zdravili; -mora biti enostavna za rokovanje.

Ena od pomembnih lastnosti embal. je primernost za uporabnika. Kaj razumemo pod tem? Primernost embalaze za uporabnika pomeni na eni strani embalazo, ki je bistveno prilagojena nacinu aplikacije (npr. tube z dolgim vratom za ocesna mazila), na drugi strani je enostavna za uporabo, poleg tega pa ima se varnostni efekt pred otroci - da ne morejo do zravil

(npr. ua odprtje steklenice je potrebno istocasno izvesti dve operaciji), privlacna, vsebovati mora ustrezne informacije o zdravilu, v skladu z zakonom, stabilna, funkcionalna. Nastej najpomembnejse embalazne materiale? Steklo, plastika (polimeri), guma, kovine (Al folija), papir, karton, laminati (kompleksni oz. kombinirani materiali - najveckrat termoplasti - kovinske folije, papir, celofan). Kaj zahtevamo od farm. embalaze? Zascita zdravila, zagotavljanje stabilnosti pripravka, varovanje pred zunanjimi vplivi, primernost za aplikacijo, ustrezna inform. vloga, atraktivna embalaza, lahka identifikacija, pripravnost, lahka aplikacija, zascita pred otroki. Kompatibilnost in inertnost z pripravkom - brez moznosti odpuscanja, prepuscanja ali adsorbcije snovi. Kompatibilnost: uc., fizikalna, fiz-kem, kemicna. Primernost za proizvodnjo in postopek pakiranja. Primernost za shranjevanje in distribucijo. Kaj vsebuje plan raziskave? 1. Uvod: kratek opis delovanja zdravila; opis farmakokineticnih lstnosti; opis pricakovanih sopojavov. 2. Cilji raziskave: opredelimo namen raziskave in osnovne metode; opredelitev regulativnih zahtev in dokumentacije. 3. Vrsta raziskave: odprta; enojno, dvojno slepa. 4. Izbor bolnikov. PRIMERJALNE RAZISKAVE: standardna terapija; placebo; enako zdravilo (nizka doza); brez terapije; kronicne bolezni.KLINICNA RAZISKAVA: Vsaka sistemticno pripravljena in izvedena raziskava na prostovoljcu ali bolniku z namenom preverjanja: ucinkovitosti v zdravljenju ali preventivi dol. bolezni ali stanja; varnosti; absorbcije; distribucije; metabolizma; ekskrecije; razmerja ucinkovina/varnost. FAZA1 kratkotrajna raziskava; zdravi prostovoljci; cilj je varnost, maks. tolerantna doza, farmakokinetika, farmakodinamika; odprta ali dvojno slepa raziskava (enkratno, veckratno doziranje). FAZA2 zacetne kontrolirane raziskave - prenosljivost na bolnikih; cilj je ucinkovitost (prenosljivost, varnost), odmerek, dozirni interval; dvojno slepa, placebo-kontrolirana. FAZA3 razsirjene kontrolirane in nekontrolirane raziskave na bolnikih; cilj je terapevtski indeks, razlike v delovanju, navodilo (potrditev ucink./varnost); raziskava dvojno slepa. Faza3b: predmarketinske raziskave. FAZA 4 marketinske raziskave (sledijo prihodu proizvoda). Odgovornost za izvedbo klinicnih raziskav:sponzor, monitor, preiskovalec. Kaj je GCP in kaj je bistvo teh raziskav ? Good clinical practice. Gre za klinicne raziskave, ki potekajo v skladu z GCP. Osnove GCP: zascita posameznika; splosni postopki (vsaka klinicna raziskava je organizirano vodena); dokumentacija in arhiviranje; vodenje raziskave in nadzor poteka raziskave in pridobljenih podatkov; porocanje o skodljivih stran. ucinkih, podati mora razmerje med ucinkovitostjo in varnostjo. Klinicno neustrezna je vsaka sistematicno popravljana in izpeljana raziskava na prostovoljcu ali bolniku z namenom spreminjanja ucinkovitosti, varnosti, adsorbcije, distribucije, ekskrecije.GLAVNI ELEMENTI GCP !: 1. zascita posameznika (pristopna izjava, odobritev eticne komisije), 2. splosni postopki, 3. dokumentacija, arhiviranje, 4. vodenje in nadzor poteka raziskave in pridobljenih podatkov, 5. porocanje o skodljivih stranskih ucinkih. Namen uvedbe GCP: zascititi varnost in pravice vskega posameznika, ki sodeluje v klinicni preiskavi; zagotoviti natancno dokumentiran potek klinicne raziskave in s tem omogociti nadzor, vzpostaviti sistem kontorle in povecati vrodostojnost podatkov pridobljenih v klinicni raziskavi. SP po GPC zahtevah: enoten standard po svetu; univerzalna sprejemnljivost vseh klinicnih raziskav. SP je standard, podrobno pisano navodilo za organiziranje in vodenje vsake faze raziskave. Opredeljuje vloge; ejavnosti v posameznih fazah raziskave; nacin izvajanja seh in posamezne faze. Zagotavlja nemoten potek dela oz. pregled nad delom in izpeljavo raziskav po tocno zacrtani poti do cilja ob: - eventualni zamenjavi preiskovalca, - dodatni vkljucitvi preiskovalca. SP so vsebinsko razdeljeni na: - postopke, ki urejajo splosne zadeve v zvezi z bolniki vkljucenimi v raziskavo; - postopke, ki dolocajo vodenje, dokumentiranje in nadzor poteka raziskave; - postopke, ki dolocajo izvajanje klinicnih oz. laborat. raziskav. SP so namenjeni: preiskovancu, vsem sodelavcem raziskvalnega teama, nadzorniku - inspekciji. DOLZNOSTI SPONZORJA: - priprava SP-GCP; - izbor usposobljenih izvajalcev; - priprava brosure (inf. o preiskovanem zdravilu); - pridobitev dovoljenj; - zagotovitev ustrezno pripravljenih in oznacenih vzorcev; - doloci usposobljene monitorje za nadzor; - porocanje o stranskih ucinkih; - koncno porocilo, dogovor o objavi. DOLZNOSTI MONITORJA: - zagotovi izpeljavo raziskave v skladu z DKP; - zagotovi tocnost in popolnost podatkov; - preveri pridobitev privolitvenih pristankov vseh sodelujocih; - skladnost testnih list z izvirnimi podatki; - spremljanje porabe preiskovan. zdravila; - pomoc pri porocanju podatkov; - zagotavlja neprestano povezavo sponzorja in preiskovalca. OBISKI SPONZORJA: Zacetni obisk - oceni primernost raziskovalca in opremljenost, poskrbi da preiskovalec razume namen raziskave, dogovori se o zahtevah glede dokumentacije. Orientacijski obisk - preveri, ce vsi razumejo smisel raziskave ter svojo vlogo v raziskavi. Nadzorni obiski - preveri izvajanje raziskave, pravilnost dajanja zdravila, pravilen nadzor varnosti bolnika, osnovne/izvirne podatke o bolniku. Zakljucni obisk - pregleda in prevzame preiskovano zdravilo v skladu s SP, se dogovori s preiskovalcem o zakljucnem porocilu in objavi podatkov. PRIVOLITVENI PRISTANEK, KI GA DOLOCA FDA: 1. Pojasnilo za kaksno raziskavo gre, njen namen, trajanje in potek. 2. Opis predvidljivega tveganja oz. neprijetnosti za udelezenca. 3. Mozne koristi za udelezence in prispevek v dobrobit drugih bolnikov. 4. Opis moznosti drugacnega zdravljenja. 5. Pojasnilo, da imajo sponzor in vladni organi lahko dostop do vseh zapisov o udelezencu. 6. Dolocila dogovorov glede odskodnine, ce bi udelezenec utrpel skodo. 7. Na koga naj se udelezenec obrne glede inf. in oskodnine. 8. Dolocilo, da je udelezba prostovoljna. PREDFORMULACIJSKE STUDIJE: To je stopnja v razvoju novega zdravila (farm. oblike) pri kateri farmacevt doloci fiz-kem lastn. zdravilne uc., ki je predmet studij, za katere meni, da so pomembne za razvoj stabilne, ucinkovite in varne farm. oblike. Parametri studij: - velikost in oblika delcev (kristalov); - pH odvisen topnostni profil; - pH odvisen stabilnostni profil; - polimorfizem/psevdopolimorfizem; - porazdelitveni fenomeni in parametri; - permeabilnost z.u.; - profil in kinetika raztapljanja; - kompatibilnost in interakcije s pomoznimi snovmi. Orodja za izvedbo studij: - mikroskopi (opticni, SEM, TEM), - termicna analiza (DSC, DTA, TGA,...); - IR spektroskopija; - rentgenska difrakcijska analiza; - ?NIAR in EPR; - masna spektroskopija; - UV-VIS spektroskopija; - kromatografske metode (TLC, HPLC, GC); - topnost in hitrost raztapljanja (IT&ICR). DVA KONCEPTA PREDF. STUDIJ: 1. Razvoj novega zdravila z novo odkrito z.u. (predformulacija v sirsem pomenu). 2. Razvoj nove f.o. z znano z.u. (predformulacije v ozjem pomenu).

ad 1) optimatizacija lastnosti nove uc. glede na topnost, acidobazicne lastn., hido-lipofilne last. (P) in stabilnost. Poprava neustreznih last. s pripravo novih derivatov osnovne strukture ali s fiz-kem posegi v koncno f.o.ad 2) vklucujejo farm. tehnologijo, analitiko, embalazo, stabilnost, testiramo kompatibilnost z.u. s potencialnimi pomoznimi snovmi in embalaznimi materiali (interakcija se ne pomeni inkompatibilnosti). Metodo: topnost&hitrost, termična a. IR, kromatografske m. Parametri oz. metode vključene v predformulacijske študije: test/metoda,namen karakterizacije: osnovni: 1) UV-VIS spektro./osnovna karakt. 2) topnost: / fazna topnost in čistoča; vodna / intrinzična, vpliv Ph; pKa / sposobnost tvorbe soli, topnost; soli / topnost, hidroskopnost, stabilnost; topila / medij,ekstrakcija; porazdelitveni k. / lipofilnost, SAR; hitrost razta. / biofarm. lastnosti; 3) tališča / DSC, polimorfizem&psevdopoli. 4) kromatografske m. /UV-VIS&HPLC&TLC 5) stabilnost / termična &hidroliza&pH7 oksidacija&fotoliza&kovinski ioni. Dodatni: 6) mikroskopija / velikost&oblika delcev; 7) pretočne lastnosti / sposobnost tabletiranja; 8) kompresijska last. / izbira pomožnih snovi; 9) gostota / sposobnost tablet. oz kapsuliranja, mešanja; 10) kompatibilnost / izbor optimalnih pomožnih snovi za posamezno formulacijo; (DSC, TLC).VALIDACIJE: Obseg validacij:v.procesa, v. sistemov, v. računalniškega sist., v. čiščenja, v. analitskih metod. Potrebna dokumentacija: 1) protokol o validaciji: -kritične faze; -parametre, ki jih merimo in tolerance; -metode testiranja; -stop. ponovitev(3ciklusi). 2) poročilo o validaciji, 3) ocena uspešnosti. Validacija je dokumentiran postopek preiskovanja in potrjevanja, da katerikoli material, proces, postopek, aktivnost, sistem,oprema ali mehanizem-uporabljen v kontroli in proizvodnji lahko dosega, dosega in bo dosegal predpisane rezultate. Najnovejša zakonodaja(FDA IN EC) zahteva validacijo vseh kritičnih postopkov, procesov, sistemov, ljudi, izdanih je vrsta standardov in priporočil za izvajanje validacij posameznih sistemov s strani FDA,EC,PDA. Postopek izvajanja validacij: -definiranje sistema; -identifikacija parametrov obratovanja; -identifikacija kontrolnih parametrov; -priprava validacijskega protokola; -izvedba validacijskih aktivnisti; -pregled in obdelava rezultatov ter izdelava končnega mnenja; -izdelava programa redne kontrole oz. revalidacije. Kaj je validacija? Dokumentiran program, ki z veliko verjetnostjo zagotavlja, da bo speif. proces (ali osebje ali oprema) kontinuirano proizvajal izdelke (zdravlia) predpisanih specifikacij in zahtev kakovosti. Validacija se vedno naredi za kriticna mesta v nekem procesu. Predhodno razvijemo ustrezne postopke(teste) na osnovi njihovih rezultatov pa lahko recemo ali bo proces potekal ustrezno ali ne. V farm. proizvodnji moramo ko nacrtujemo studij o validaciji, upostevati in ovrednotiti vse faktorje, ki lahko vplivajo na kvaliteto. Delo na validaciji nekega sistema vkljucuje: osebje, prostore, napeljave, opremo, vstopne surovine, postopke, pakiranje, oznacevanje, skladiscenje, labmetoda kontrole, porocila in izpiske. Retrospektivna validacija procesa temelji na zbiranju podatkov redne kontrole, validacijo tako izvajamo za nazaj. Perspektivna validacija vkljucuje tiste dejavnosti, ki morajo biti opravljene preden je nov izdelek vpeljan v proizvodnjo. Koristi validacije: > produktivnost, <stroskov, < zavrnitev, < pritozb in testiranj, hitrejsa raziskovanja, vzdrzevanje, avtomatizacija, vzpost. novih procesov, lazji prenos iz razvoja v proizv. Celoten postopek validiranja mora biti dokumentiran. Validacija sterlinih pripravkov ? Validirani morajo biti vsi procesi (vse obravnamo kot kriticne), ki zagotavljajo sterilnost. Valid. materialov, ki vstopajo v asepticne porcese (deli strojev, filtri, ovojnina), pomoznih materialov. Osnovni princip valid. je testiranje homogenosti in ponovljivosti metode steriliz. z direktno ali indirekt. metodo. Validacijski protokol za sterilizacijo ampul v avtoklavu! Validacijo izvajamo po vnaprej dolocenem zaporedju in vsako stopnjo dokumentiramo. -indentifikacija avtoklava (naziv, tip, lokacija, spec. uporaba, tovar. st.), -identifikacija materiala, ki se sterilizira (steklovina, cepki...), -parametri cikla: zabelezi kateri program se validira, pri validaciji stroja potrebno validirati vse programe, -oprema in materiali za validiranje, -postopek dela: konkretno naveden postopek validacije. Umeritev regulacijske opreme (termoclenov), kontrola tiskalnika, T na avtoklavu, pred in post kalibracija, testi distribucije, vakumski testi, m.o. in kem. testi. Validacija tablet! Veljajo splosna pravila valid. Pri tabletah se valid. zacne pri razvoju (predformulacija, formulacija, pil, ind. proizv.). Na stopnji pil so validaciji podvrzeni: oprema, velikost serije, proces. spremenljivke (cas, hitrost, T, zracni tok), fiz. in kem. param. v odv. od procesnih spremenljivk, segregacija pri shranjevanju, def. kriticnih korakov. Valid. procesa proizv: Validacija stroja (kvalifikacija instalacije in obratovanja, performance qualification). Valid izdelka: za posamezen izdelek se določi optimalna hitrost pretoka granulata, ta se doloci po analizi enakomernosti mase, enakomernosti vsebnosti, trdnosti in razpadnosti tablet. Asepticni procesi. Valid. izvajamo s simulacijo vseh procesov, ki potekajo pod asepticnimi pogoji in zagotavljajo sterilnost koncnega izdelka pod naormalnimi in kriticnimi pogoji. Normalni tehnoloski proces simuliramo z delom z mikrobioloskim gojiscem. Kaksna je povezava med validacijo in kvaliteto ? Ce sklepamo iz obeh def. velja, da zahtevano kakovost dosegamo z validacijo. Validacija torej zagotavlja kakovost proizvoda. Ce gre za zdravilo validiramo postopek, opremo, prostore, izhod. subst., in s tem zvecamo verjetnost da bo zdravilo dosegalo predpisane rezultate. PROGRAM VALIDACIJ: validacijski master plan je overjen dokument, ki prikazuje politiko proizvajalca do validacij. Ne zajema spec. navodil za izvajanje posamezne kvalifikacije in7oz. validacije, temveč prikazjuje nivo in obseg testiranja in podaja osnovna navodila za samo izvajanje. Validiramo kritične in končne procese. Kvalifikacije morajo biti narejene preden naredimo končno validacijo. VALIDACIJSKI PROTOKOL: je dokument, ki mora biti overjen pred začetkom izvajanja validacije procesov, sistema ali izdelka. Protokol za validacijo: -cilj in namen validacije; -opis sistema, ki ga validiramo; -odgovorne nosilce za izvedbo, pogoje za pričetek izvajanja validacije in fekvenco izvajanja; -postopek testiranja: testirane parametre, st. ponovitev in metode testiranja; -sprejemljive kriterije: specifikacija procesa. KVALIFIKACIJE: -kvalifikacija načrtovanja; -k. konstrukcije in montaže; -k.delovanja; -k. po zagonu; -k. opreme. OSNOVNI ELEMENTI VALIDACIJE PROCESA: Ovrednoteni vstopni materiali+dokazana sposobnost opreme+validacijski proces (Valid.Analit.Medode)+validacijska čiščenja+usposobljeno osebje=konsist. kakovosti zdravila; -sistema, pogoji okolja; -tehnološki procesi; -sterilizacija, aseptični prostori; -čiščenje; -validacija analit. prostorov. Sterilizacija: s paro, suho toploto, filtracijo, radiacijo.

Validiramo: -materiale, ki vstopajo v aseptične procese(deli strojne opreme, ki pridejo v kontakt z izdelkom-filtri, primarna ovojnina); -izdelke kot terminalna sterilizacija; -pomožni materiali. Aseptični postopki: Validacijo aseptičnih procesov izvajamo s stimulacijo procesov, ki potekajo pod aseptičnimi pogoji in zagotavljajo končno sterilnost izdelka, a pod normalnimi in kritičnimi pogoji. Retrospektivna validacija: izvajamo validacije za nazaj. Perspektivna validacija: vključuje tiste dejavnosti, ki morajo biti opravljena prej predno je v celoti nov izdelek vpeljan v proizvodnjo: -specifik. izdelka; -oprema in proces; -revalidacija; -dokumentacija. IZDELAVA VALIDACIJSKEGA MASTERPLANA: opis projekta, asortman, opis prostorov, klimatizacijski sistem, stroji in naprave, mediji, opis tehnoloških faz, validacijski pristop. IQ-potrditev, da je stroj ustrezno inštaliran; oQ-potrditev ustreznosti delovanja posamezne funkcije stroja; PQ- potrditev ustreznosti delovanja celotnega integriranega sistema z izdelkom.

PATENTI: Kaj lahko zavarujemo s patentom? -izum, ki je nov; -izum, ki je dosežen z ustvarjalnim delom na ravni izumiteljstva; -izum, ki je industrijsko uporabljiv. Izum je nov, če do datuma vložitve zahteve za priznanje patenta-patentna prijava ni bil dosežen s stanjem tehnike, ni bil dostopen javnosti z objavo,razstavitvijo, prikazovanjem ali uporabo, tako da bi omogočili strokovnjakom, da bi ga uporabili in da se razlikujeje od prijavljenjih izumov. S patentom NE moremo zavarovati izuma kirurškega ali diagnostičnega postopka ali postopka zdravljenja, če se uporablja na človeškem ali živalskem telesu. PRAVICE nosilca patenta: -izključena pravica izkoriščanja izuma v proizvodnji; -izključena pravica razpolaganja; -pravica preprečiti izkoriščanje v proizvodnji ali predmetu tretjim osebam. Če je predmet patenta postopek obsega patentno varstvo tudi snovi in proizvede, ki so neposredno dobljeni s tem postopkom. Veljavnost patenta je 20 let od vložitve prijave. POSTOPEK za priznanje patenta: 1) vložitev patentne prijave pri URADU RS ZA VARSTVO INO LASTNINE. 2) posopek pri URADU. 3) objava izvlečka iz patentne prijave v glasilu Urada v 18 mesecih od datuma , ko je bila vložena patentna prijava. DOKUMENTACIJA: Je bistven element zagotavljanja in nadzorovanja kakovosti in omogoča nedvoumen pisni prenos inf v skladu IOS standardi. Dokumentacija mora omogočati identifikacijo in sledenje vsake komponente in proizvoda v vsaki fazi procesa od vstopa v firmo in začetka nastajanja izdelka v proizvodnji do uporabe na tržišču: -specifikacije vstopnih materialov(surovine, emb.) polizdel., izdelki; -operacijski postopki za posamezne aparature in naprave; -čistilni post; -tehnološki post; -splošni post. Postopki obvladovanja dokumentacije morajo predpisati, kdo izdeluje dokumente, s kakšno vsebino, kako so posamezni dok označeni in kdo jih izdaja. Predpisano mora biti tudi post sprejemanja dok in zasledovanja le-teh. Kaj je patentna zascita? Patentna zascita je pravno varstvo izumov blagovnih in storitvenih znamk ter vzorcev in modelov. Pri nas to listino izda Urad RS za varstvo industrijske lastnine. Temelji na nacionalnih predpisih: zakon o ind. lastnini, zakon o spremembi in dopolnitvah k zakonu o ind. lastnini. Predzakonski akti: Pravilnik o ostopku za priznanje modelov in vzorcev. Pravilnik o postopku za priznanje znamke. Pravilnik o nacinu opravljanja strokovnega izpita in vpisa v register zastopnikov. Mednarodni predpisi: Pariska konvencija; Evropska patentna konvencija; Madridski sporazum o mednarodni registraciji blagovnih znamk; PCT konvencija - pogovori o sodelovanju na narocilu patenta. Kaksen je lahko obseg patentne zascite na podrocju farmacevtike? Obseg pat. zasc.: -pravno vvarstvo izumov, blagovnih oz. strokovnih znamk ter vzorcev in modelov, -20 letna zascita, -zascita kem substance, postopka izdelave kem. subst., proizvoda, farm. obl., nove indikacije, metod za zdravljenje ljudi, razen metod ki se up. na zivem clov. ali zival. org. Kako lahko def. kvaliteto? Kvaliteta je stopnja popolnosti oz. ustreznosti dolocenim predpisom oz. stopnja do katere izdelek ali usluga lahko zadovolji porabnika! V Evropi je idealna kakovost kompromis med ceno in kakovostjo. Za ustrezno kvaliteto proizvajalcev je potrebno narediti tako tehnogologijo, ki to zagotavlja stalno ni pa potrebno povecati kontrole kvalitete.

ZZMPZdravilo je vsaka snov ali kombinacija snovi, ki so pripravljene in namenjene za zdravljenje ali preprečevanje bolezni pri ljudeh ali živalih.Za zdravilo se šteje tudi vsaka snov ali kombinacija snovi, ki se lahko uporablja na ljudeh ali živalih z namenom, da bi se določila diagnoza ali ponovno vzpostavile, izboljšale ali spremenile fiziološke funkcije.Snovi, ki so nosilci delovanja zdravila, so zdravilne učinkovine.Pomožne snovi so nosilci fizikalno-kemijskih lastnosti, ki lahko podpirajo terapevtski učinek in prispevajo k njegovemu boljšemu prenašanju.Lastniško zdravilo je zdravilo pripravljeno za uporabo, ki ga daje v promet proizvajalec pod določenim imenom in v posebni ovojnini.Magistralni pripravek je zdravilo, ki ga izdelajo v lekarni po receptu za določenega uporabnika.Galenski izdelek je zdravilo, ki ga pripravijo v galenskem laboratoriju lekarne v skladu z veljavnimi farmakopejami in je namenjen za izdajo na drobno v zadevni lekarni.Cepiva so zdravila, ki so sposobna izzvati specifično aktivno imunost, ki daje zaščito pred infekcijami po parenteralni ali peroralni uporabi.Homeopatski izdelki so pripravljeni iz snovi ali sestavin, ki se imenujejo homeopatske surovine, v skladu s homeopatskim postopkom izdelave po določilih evropske farmakopeje ali drugih veljavnih farmakopej, če evropska farmakopeja ne določa drugače.

Kateri zakon in podzakonski akti veljajo za podrocje proizvodnje zdravil? Z. O dajanju zdravil v promet, o prometu strupov, o proizvodnji in prometu mamil, o zdravstvenem varstvu. Podzakonski akti in pravilniki: -odlocba o seznamu mamil, -

odločbe o mamilih, ki se smejo dati v promet za medic. namene in dopolnitve k odločbi o mamilih, -pravilnik o pogojih in postopkih za izdajo dovoljenje za uvoz in izvoz mamil, -p. o vsebini in nacinu vodenja evidenc in porocil ter rokih za posiljanje podatkov o proizvodnji in prometu mamil, -p. o strokovnih in tehnicnih pogojih glede prostorov, opreme, kadrov v z.o. na podrocju preskrbe z zdravili, -p. o unicenju strupov, -p. o merilih za razvrscanje strupov, -p. o klinicnem preizkusanju zdravil z 1 ali vec novimi subst., -p. o pripravnistvih in strokovnih izp. za delavca v z.o., -p. o specializacijah del v z.o., -p. o nacinu predpisovanja in izdaje zdravil v veter. namene. INDUSTRIJA: -z. o dajanju zdravil v promet, -o proizvodnji in prometu mamil, -o standardizaciji, -p. o posebnih pogojih, ki jih morajo izpolnjevati org., ki dajejo zdravila v promet oz. jih kontrolirajo, -p. o posebnih pogojih prometa pomoznih zdravilnih sredstev, -p. o klinicnem preizkusanju, -p. o nacinu predpisovanja in izdaje zdravil, -p. o nacinu in vsebini vodenja evidenc o proizvodnji in prometu mamil. Vsi zakoni in pravilniki so izdelani z namenom, da se zagotovi ustrezna kakovost zdravil in se zavaruje uporabnika. Kako delimo zdravila? Zdravila (po zakonu o dajanju zdravil v promet) so izdelki za ketere je po znanstveni poti in po postopku, ki ga predpisuje ta zakon ugotovljeno, da se v doloceni kolicini in na dolocen nacin lahko uporab. na ljudeh oz. zivalih, da bi se odkrile, preprcile, zatrle oz. zdravile bolezni ali da bi dosegli kak drug med. upravicen razlog. Delitev zdravil: gotova zdravila; zdrav. substance dol. kem. sestave; mesane zdr. substance ter zdravila zelisca oz. substance rastlinskega izvora (tudi zivali) iz katerih iz katerih se pripravljajo zdravila; galenski in magistralni pripravki, ki se izdelajo v lekarni na recpet ali brez njega - neki drug predpis; kri, krvni derivati in nadomstki; preparati za dignostiko; protistrupi; dieteticni proizvodi. POTVORJENA ZDRAVILA: neprimerno označena na ovojnini glede na učinkovino ali na vir učinkovine; med generičnimi in lastniškimi zdravili; prisotna prava uč, pa napačen vir; napačna uč v nasprotju z navedbo na ovojnini ali pa sploh ni uč; deklarirana neustrezna količina; ponarejena ovojnina. - ogrožajo bolnike, oškodovana ZZZS, zdravstveni delavci, pojavljajo se, kjer ni nadzora.Kaj so pomozna zdravila? Preparati razl. farm. obl. samo za zun. ali per os up. z blagim uc., -caji in cajne mesanice drog z blagim uc., -zavojni material in sredstva za sivanje, -stoamtoloski material, -izdelki, ki so imlpementireni v org., -diagnosticna sredstva, -medicinski pribor za 1krat up., -drugi izdelki, ki jih doloci zvezni organ. To so izdelki rastl., zival., mineral., ali polsint., izvora, ki pomagajo ucinku zdravil ali pri drugih terapevtskih namenih ali jih omogocajo in sredstva z blagim ucinkom, ki so lahko koristna pri dolocenem stanju bolezni ali v dol. zivlj. dobi.

4. člen– dobra klinična praksa v kliničnem preskušanju v humani medicini je mednarodni etični in znanstveni sistem kakovosti načrtovanja, izvajanja, zapisovanja, nadzorovanja in poročanja o kliničnem preskušanju na ljudeh, ki zagotavlja verodostojnost podatkov pridobljenih v preskušanju ter zaščito pravic in varnosti preiskovancev v skladu s Helsinško deklaracijo in drugimi predpisi;– dobra kontrolna laboratorijska praksa je del dobre proizvodne prakse, s katero se izvaja kontrola kakovosti izdelka;– dobra laboratorijska praksa je sistem kakovosti, ki se nanaša na organizacijske procese in pogoje, v katerih se neklinične zdravstvene in okoljevarnostne študije načrtujejo, izvajajo, nadzorujejo, zapisujejo, arhivirajo in se o njih poroča;– dobra proizvodna praksa je sistem za doseganje kakovosti, ki zagotavlja dosledno izdelavo in kontrolo izdelka po merilih za kakovost ter ustreznost namenu uporabe, kot zahtevata dovoljenje za promet in specifikacija izdelka;– farmacevtska oblika je oblika zdravila, v katero se s pomočjo tehnoloških postopkov vgradi zdravilno učinkovino in s tem omogoči njeno uporabnost upoštevaje fiziološke pogoje in fizkalno kemijske lastnosti zdravilne učinkovine ter pomožnih snovi;– farmakopeja je zbirka predpisov za izdelavo zdravil, potrjevanje istovetnosti, ugotavljanje čistote in preskušanje drugih parametrov kakovosti zdravil ter snovi, iz katerih so zdravila izdelana;– farmakovigilanca je proces, v katerem se ugotavlja in reagira na nova spoznanja glede varnosti zdravila med trženjem;– kakovost zdravila je lastnost zdravila, ki se ugotovi z analizo kakovosti vseh sestavin, količinsko analizo najmanj vseh učinkovin ter vse ostale preskuse, ki so potrebni za zagotavljanje kakovosti zdravila v skladu z zahtevami dovoljenja za promet;– karenca je časovno obdobje, ki mora preteči od zadnjega dajanja zdravila živali ob normalni uporabi pa do trenutka, ko zdravljeno žival lahko damo v redni zakol za proizvodnjo neoporečnih živil oziroma čas, v katerem se živalska tkiva, mleko, jajca in med zdravljenih živali ne smejo uporabljati za prehrano ljudi, zaradi možne vsebnosti zaostankov zdravil nad najvišjimi dovoljenimi količinami zaostankov zdravil v teh živilih;– primarna ovojnina vključuje stično ovojnino in njene funkcionalne dele;– radiofarmacevtski izdelek je zdravilo, ki vsebuje, takrat, ko je pripravljeno za uporabo, enega ali več radionuklidov (radioaktivnih izotopov) namenjenih medicinski uporabi;– stična ovojnina je vsaka ovojnina, v kateri je shranjena farmacevtska oblika in je z njo v neposrednem stiku;– zunanja ovojnina je ovojnina, v kateri je shranjena primarna ovojnina s farmacevtsko obliko;

II. ZDRAVILAHomeopatski izdelki se lahko izdajajo le v lekarnah. Zdravila so lahko v prometu pod naslednjima pogojema:– če je bilo zanje izdano dovoljenje za promet;– če je bila vsaka serija izdelana v skladu z določili dovoljenja za promet in narejena kakovostna analiza vseh sestavin in količinska analiza učinkovin vsake serije zdravil ter ostale analize, potrebne za zagotavljanje kakovosti zdravila v skladu z določili dovoljenja za promet.10. člen

Zdravila, ki so v prometu v Republiki Sloveniji, morajo biti izdelana in kontrolirana v skladu z metodami in zahtevami evropske farmakopeje in v skladu z nacionalnim dodatkom k evropski farmakopeji, ki ga predpišeta pristojna ministra.Če evropska farmakopeja in nacionalni dodatek k evropski farmakopeji metod izdelave in zahtev glede kakovosti ne določata, so zdravila lahko izdelana in kontrolirana tudi po metodah in zahtevah drugih priznanih farmakopej ali po metodah, ki jih predlaga proizvajalec.

Dovoljenje za promet z zdravili14. členPredlog za izdajo dovoljenja za promet z zdravilom vsebuje vlogo in naslednjo dokumentacijo:–splošni del, : podatki o proizvajalcu, izdelovalcu, predlagatelju: povzetek glavnih značilnosti zdravila SmPSP= SmPC= summary of product specifications; navodila za uporabo, osnutek primera in sekundarne ovojnine– farmacevtsko-kemični del,-farmakološko-toksikološki del,–klinični del dokumentacije.

15. členNe glede na določila prejšnjega člena, predlagatelju ni potrebno predložiti rezultatov farmakološko-toksikoloških ali kliničnih preskušanj, če dokaže:– da je zadevno zdravilo bistveno podobno zdravilu, za katerega je v Republiki Sloveniji že izdano dovoljenje za promet in se njegov imetnik strinja z navedbo sklica na njegovo dokumentacijo za potrebe pridobitve dovoljenja za promet z zadevnim zdravilom;– z natančnimi navedki že objavljene strokovne literature, ki vsebuje vse potrebne podatke iz zahtevane dokumentacije za pridobitev dovoljenja za promet, da so sestavine zdravila dobro znane in je znana njihova učinkovitost ter sprejemljiva varnost;– da je zadevno zdravilo bistveno podobno zdravilu, ki je na trgu Republike Slovenije in za katero je na ozemlju Republike Slovenije oziroma Evropske unije izdano dovoljenje za promet, ki je že veljavno najmanj 6 let. Ta rok se ne uporablja po prenehanju patentnega varstva za originalni proizvod v skladu z zakonom, ki ureja industrijsko lastnino.

17. členPopolne predloge za izdajo dovoljenja za promet z zdravili obravnavajo komisije za zdravila.

19. členDovoljenje za promet z zdravilom se izda praviloma za obdobje 5 let, kolikor pristojni organ ne odloči drugače.2. Preskušanje zdravil29. členPreden je zdravilo dano v promet, mora biti analizno, farmakološko-toksikološko in klinično preskušeno in s tem potrjena njegova kakovost, varnost in učinkovitost.A) Analizno preskušanje30. členAnalizno preskušanje zdravila pomeni farmacevtsko-kemično-biološko in mikrobiološko preskušanje kakovosti zdravila, v skladu z zahtevami dovoljenja za promet.B) Farmakološko-toksikološko preskušanje32. členFarmakološko-toksikološko preskušanje je postopek ugotavljanja varnosti zdravila in se izvaja v skladu z zahtevami dovoljenja za promet.C) Klinično preskušanje34. členKlinično preskušanje zdravil za uporabo v humani medicini je raziskava na zdravih in bolnih ljudeh, ki ima namen, odkriti ali potrditi klinične, farmakološke ali druge farmakodinamske in farmakokinetične učinke zdravila v preskušanju ali odkriti nepričakovane neželene učinke ali preučiti absorpcijo, porazdelitev, presnovo in izločanje zdravila v preskušanju, s ciljem, dokazati njegovo varnost ali učinkovitost.60. členVsako zdravilo, ki se daje v promet, mora biti označeno na zunanji oziroma na stični ovojnini, če zunanje ovojnine ni, s podatki o zdravilu v slovenskem jeziku. Enaki podatki so lahko navedeni tudi v enem ali več tujih jezikih.Vsako pakirano zdravilo, ki se daje v promet, mora imeti priloženo navodilo za uporabo v slovenskem jeziku, ki je v skladu s temeljnimi značilnostmi zdravila.65. členRegister neželenih škodljivih učinkov zdravil vodi pravna oseba, ki izpolnjuje predpisane pogoje in jo za to dejavnost določi pristojni minister.6. Kontrola kakovosti zdravil73. členKontrola kakovosti zdravil je:1. redna kontrola kakovosti vseh zdravil, ki pomeni vsaj eno kontrolo vsakega zdravila v petih letih;74. členKontrolo kakovosti zdravil v prometu opravlja uradni kontrolni laboratorij za analizno preskušanje zdravil.