KAN MIRENA® FOREBYGGE

UTVIKLING AV LIVMORKREFT SFOG

Kristianstad 29.august 2012

Anne Ørbo

Professor og overlege, Gynekologisk kreftpatologi

Universitetet og Universitetssykehuset

i Tromsø, Norge

Universitetet i Tromsø

Verdens nordligste universitet 69.40° Nord

Kan Mirena® forebygge utvikling av livmorkreft

ved endometriehyperplasi ?

• Innhold

– Endometriehyperplasi som forstadium til

cancer

– Hvilke pasienter egnet for behandling med

Mirena

– Egne og andres studier med Mirena

– Molekylære effekter av Mirena

Endometriehyperplasi -

forstadium til endometriecancer

• Endometriecancer - vanligste

gynekologiske krefttype

• Type I > 80 %

– Utvikles gjennom hyperplasi

– Østrogen relatert

– PTEN mutasjoner

• Type II 5 -10 %

– p53 mutasjoner

Endometriecancer / Hyperplasi

• Raskt økende insidens av endometriecancer

– 1999 492 nye tilfeller i Norge

– 2008 716 nye tilfeller i Norge

• Mortaliteten har økt

• Hver femte hyperplasi utvikles til kreft

– ca 3000 tilfeller av hyperplasi per år i Norge

– ingen nasjonal registrering av hyperplasi

Utvikling i incidens av endometriecancer i

Norge

?

Kan livmorkreft forebygges

gjennom screening?

• Felles forståelse nasjonalt og

internasjonalt

– Ingen sikker nytteverdi av screening for

endometriecancer

– Etterlyser tiltak som kan redusere

forekomsten

– Tidlig intervensjon

Cervixcancer - endometriecancer

Endometrie hyperplasi

• Heterogen gruppe av histo-patologiske forandringer

• Ca 20% vil ubehandlet utvikle endometriecancer

• Patologen stiller diagnosen

Proliferativt Carcinom Hyperplasi

Heterogen gruppe

- et spekter av morfologiske

forandringer

Lavgradig

Høygradig

Proliferativt Carcinom Hyperplasi

Heterogen gruppe

- spekter av morfologiske

forandringer

Lavgradig

Høygradig

Proliferativt Carcinom Hyperplasi

Heterogen gruppe

- spekter av morfologiske

forandringer

Lavgradig

Høygradig

Har vi robuste diagnostiske markører

for korrekt utvelgelse av

høyrisikopasienter som trenger

kirurgisk behandling ?

Diagnostikk av endometriehyperplasi

er en utfordring for patologene

• Lav reproduserbarhet

• Inkonsekvent terminologi

• Få oppfølgings studier

WHO klassifikasjon er gullstandard Robert Kurman 1985

• Simpel hyperplasi (SH) 1 %

• Kompleks hyperplasi (CH) 3 %

• Simpel atypisk hyperplasi (SAH) 8 %

• Kompleks atypisk hyperplasi (CAH) 30 %

• Ikke definert betydning av

– atypi ?

– kompleksitet?

– reproduserbarhet?

Kreft-

risiko

(N=170)

Kurman et al. Cancer 1985;56(2)403-12

WHO klassifikasjon er gullstandard Robert Kurman 1985

• Simpel hyperplasi (SH) 1 %

• Kompleks hyperplasi (CH) 3 %

• Simpel atypisk hyperplasi (SAH) 8 %

• Kompleks atypisk hyperplasi (CAH) 30 %

• Ikke definert betydning av

– atypi ?

– kompleksitet?

– reproduserbarhet?

Kreft-

risiko

(N=170)

Kurman et al. Cancer 1985;56(2)403-12

GOG 2006

Undersøkte reproduserbarhet

av WHO94 klassifikasjon

• WHO94 klassifikasjon kan medføre:

– Underbehandling av høyrisikopasienter

– Overbehandling av pasienter med lav

risiko

• Behov for sikrere metoder for seleksjon

av høyrisikopasienter med hyperplasi

R. Zaino et al Cancer 106;804-811:2006

D-score algoritmen – databasert

bildediagnostikk

• Gir bedre seleksjon av

høyrisikopasienter

• Kan forutsi risiko for kreftutvikling med

høy grad av treffsikkerhet

• Objektiv reproduserbar metode

• Stereologi / morfometri

D-score – matematisk tilnærming

Vevsarkitektur Kjernemåling

Volum% stroma

Ytre overflate av

kjertel

Kjerne-

diameter

D-score gir den optimale prediksjonen

av kreftutvikling for hver enkelt pasient

D-score gir den optimale prediksjonen

av kreftutvikling for hver enkelt pasient

D-score analyser utført ved UNN

1999 - 2012

• > 2000 analyser utført ved UNN

• De fleste pasientene er fulgt opp

– 1259 (60 %) D- score > 1

– 350 (18 %) D- score 0 - 1

– 230 (12 %) D- score < 0

– 205 (10 %) Uegnet

• Anbefaling om behandling/ oppfølging

– D score > 0 Progestinbehandling / kontroll

– D score < 0 Hysterektomi

D-score analyser utført ved UNN

1999 - 2012

• > 2000 analyser utført ved UNN

• De fleste pasientene er fulgt opp

– 1259 (60 %) D- score > 1 Ingen kreft

– 350 (18 %) D- score 0 - 1

– 230 (12 %) D- score < 0

– 205 (10 %) Uegnet

• Anbefaling om behandling/ oppfølging

– D score > 0 Progestinbehandling / kontroll

– D score < 0 Hysterektomi

Vi har en god markør for å

selektere høyrisikopasienter

• D-score ….

– Høyere sensitivitet

enn WHO94

– Bedre

reproduserbarhet

– Anbefaling om

behandling og

oppfølging

• Ørbo et al J Clin Pathol

2000; 53: 697-703

• Mutter et al J Pathol 2000;

190: 462-9

• Baak et al Gynecol Oncol

2000; 76: 287-290

• Baak et al Am J Surg Path

2001; 25: 930- 35

• Baak/Ørbo Cancer 2005;103:

2304-12.

• D-score metoden beskrevet i

WHO lærebok 2003

• Ørbo et al Gynecol oncol

2008;111:68-73

Har vi gode behandlingsrutiner

for pasienter med

endometriehyperplasi

som ikke behandles kirurgisk ?

Anbefalinger for

medikamentell behandling

• Norsk legemiddelhåndbok

• Nasjonal veileder

• Behandlingsrutiner

– Progestiner per oralt er en vanlig

behandlingsform

– De siste årene kommet flere studier med

Mirena® hormonspiral

Man har ikke hatt rasjonell og konsistent

farmakoterapi i litteraturen dose, varighet, type og regime varierer…

• Gal 1986 :

– MA 20-40 mg continous for 69 months (n=70)

• Ferenczy 1989:

– MPA 10 mg 14 days per cycle, 5mg

– MPA 20 mg continuous for 6 months (n=115)

• Lindahl/Willen 1998:

– MPA 500 mg i.m. twice weekly for 3 months (n=89)

• Amezcua et al 2000 :

– MA 20-40 mg or MPA 10-20 mg daily for

1 month -12 months

(n=19)

Man har ikke hatt rasjonell og konsistent

farmakoterapi i litteraturen dose, varighet, type og regime varierer…

• Gal 1986 :

– MA 20-40 mg continous for 69 months (n=70)

• Ferenczy 1989:

– MPA 10 mg 14 days per cycle, 5mg

– MPA 20 mg continuous for 6 months (n=115)

• Lindahl/Willen 1998:

– MPA 500 mg i.m. twice weekly for 3 months (n=89)

• Amezcua et al 2000 :

– MA 20-40 mg or MPA 10-20 mg daily for

1 month -12 months

(n=19)

Man har ikke hatt rasjonell og konsistent

farmakoterapi i litteraturen dose, varighet, type og regime varierer…

• Gal 1986 :

– MA 20-40 mg continous for 69 months (n=70)

• Ferenczy 1989:

– MPA 10 mg 14 days per cycle, 5mg

– MPA 20 mg continuous for 6 months (n=115)

• Lindahl/Willen 1998:

– MPA 500 mg i.m. twice weekly for 3 months (n=89)

• Amezcua et al 2000 :

– MA 20-40 mg or MPA 10-20 mg daily for

1 month -12 months

(n=19)

Er Mirena® bedre enn per oral behandling

ved hyperplasi?

• 20 µg levonorgestrel / døgn i 5 år

• Høydosebehandling

• >100 ganger økt konsentrasjon sammenlignet

med oral progestinbehandling

Nilsson, Luukkainen. Clin endocrin 1982;17:529-36

Kliniske studier med

Mirena® eller annen type LNG-

IUD – Scarselli et al 1988

– Vereide/Ørbo 2003

– Wildermeersch et al 2007

– Varma et al 2008

– Ørbo et al 2008

– Buttini et al 9009

Kliniske studier med

Mirena® eller annen type LNG-

IUD – Scarselli et al 1988

– Vereide/Ørbo 2003

– Wildermeersch et al 2007

– Varma et al 2008

– Ørbo et al 2008

– Buttini et al 9009

• Ingen av disse studiene er randomiserte multisenter studier

Prospektiv ikke randomisert kohorte studie

Vereide/Ørbo 2003

• N = 57 D-score > 0

– Mirena® /LNG-IUD 3 mnd

– Per oral MPA (10 mg syklisk) 3 mnd

• Resultat

– Mirena® 100 % respons

– Per oral MPA 54 % respons

Vereide et al Gynecol Oncol 2003;3:526-33

Prospektiv non-komparativ kohorte studie

Wildemeersch et al 2007

• N = 20

• To ulike LNG-IUS typer

– LNG-IUS 14 μg (n = 7),

– LNG-IUS 20 μg (n = 13)

• Histologi

– Simpel (n = 12),

– Atypisk hyperplasi (n = 8)

• Respons etter 3 år: 19 av 20

Wildemeersch 2007;57:210-3

Prospektiv kohorte studie

Varma et al 2008

• 105 pasienter behandlet med LNG-IUS

– Simpel hyperplasi (n = 16)

– Kompleks hyperplasi (n = 80)

– Atypisk hyperplasi (n = 9)

• Histologisk respons etter 24 mnd

• 90% regresjonsrate

Varma: Eur J Obst Gynecol 2008

Populasjonsbasert retrospektiv studie

58 -106 mnd oppfølging Ørbo et al 2008

• 258 pasienter

66 Mirena®

85 Oral MPA 10 mg syklisk i 3-6 mnd

107 Ingen behandling

D-score > 0

Ørbo et al Gynecol Oncol 2008;111:68-73

Resultat etter behandling/oppfølging

Oppfølging/

Behandling

(N=258)

Respons

3-6 mnd

behandling

Respons

58-108 mnd

oppfølging

Mirena®

(N=66)

100%

100%

- med spiral in situ

57 %

- uten spiral

Per oral

Syklisk (N=85)

54% 60%

Ingen (N=107) 49% 49%

Ørbo et al Gynecol Oncol 2008;111:68-73

Hysterektomi 56-106 mnd

• Mirena® 10/66 15%

• Per oral 25/85 29%

• Ingen behandling 52/107 48%

Ørbo et al 2008 Ikke publiserte data

Metaanalyse Gallos et al 2010

Oral progestin - versus LNG-IUS

• 24 av 46 artikler (N =1001) oppfylte krav

til ”good clinical practice”

• Det eksisterer ingen ”professional body

guide lines” for behandling av

endometriehyperplasi

Gallos I.D.et al , Am J Obstet Gynecol 2010;203(6):547-10.

Konklusjon – metaanalyse

• LNG- IUS er signifikant bedre enn per oral

progestin med 92 – 99 % regresjonsrate

• Holdepunkt for at LNG-IUS kan redusere antall hysterektomier og forebygge endometriecancer

• Behov for randomiserte og kontrollerte studier med minst 5 års oppfølging

Gallos ID Am J Obstet Gynecol 2010

Levonovastudien / Mirenastudien

Prospektiv randomisert kontrollert

multisenter studie for behandling av

endometriehyperplasi

2005 - 2014

UNN/UiT

Mirena/Levonova studien

2005 - 2014

• Tre behandlingsarmer

– Mirena® i 6 mnd

– MPA 10 mg syklisk (10 dager) i 6 mnd

– MPA 10 mg kontinuerlig i 6 mnd

• Ca 200 pasienter

• D-score > 0

• Oppfølgning i 2 år etter avsluttet behandling

Studiens primære og sekundære

endepunkt

• Hyperplasi / ikke hyperplasi etter behandling i

6 mnd

• Bivirkninger (gradert ved hver kontroll)

• Hyperplasi / ikke hyperplasi etter to års

oppfølging

Inklusjonskriterier Eksklusjonskriterier

• Histologisk bekreftet endometriehyperplasi

• D-score > 0

• Alder 30-70 år

• Skriftlig informert samtykke

• D-score < 0

• Leversykdom

• Aktuell eller tidligere kreftsykdom

• Graviditet

• Overfølsomhet for gestagen

Mirena® - studien Studiedesign

9 X Evt utmelding

av studien

8 X Kontr 24 mndr

etter beh

7 X Kontr 18 mndr

etter beh

6 X Kontr 12 mndr

etter beh

5 X Kontr 6 mndr

etter beh

4 X 6 mndr kontr

sep beh

3 X 3 mndr kontr

X 1+2 X Oppstart av beh

X Konsult før beh

Blodprøver Skjema nr Pas.info/

samtykke

Histologi

Deltagende sentra

• Gynekologiske avdelinger i nord-, midt-, sør-Norge Hammerfest, UNN, Harstad, Stokmarnes, Rana, St Olav, Ullevål, Fedrikstad, Lillehammer, AHus

• Privatpraktiserende spesialister i Tromsø, Oslo, Ski, Moelv, Elverum, Lillestrøm

• Kari Anne Trosterud, Louise Silfverskiöld, Fredrik Hancke, Randi Lundgren, Grete Riis-Johannessen, Finn Forsdahl, Nils Sørheim, Pia Christina Sillanpââ, Berit Aune

Ved inkludering registrering av..

• Ved inkludering

– BMI

– Paritet

– Menopausestatus/Blødningsstatus

– Østrogen,Progesteron FSH/ LH, Hb/Feritin

– Endometriebredde - ultralyd

– Histologi

– D-score

Ved hver konsultasjon registrering av

…..

– Bivirkninger

– Endometriebredde

– Histologisk diagnose

– D-score (ved persisterende hyperplasi)

• Evt ny behandling

Bivirkning - Gradering

Etiske og kvalitetsmessige kriterier

• REK (Regional etisk komite)

• Statens legemiddel verk

• Skriftlig informert samtykke

• Registrert i ClinicalTrials.gov

• Monitoreres av offentlig godkjent

monitor

Preliminære resultat av behandling

01.05.2012

• Antall inkluderte pasienter 170

• 20 Drop-out av ulike årsaker

• 51 Mirena®

• 52 MPA 10 mg syklisk

• 47 MPA 10 mg kontinuerlig

Mirena®

Kontinuerl

MPA

Syklisk

MPA

Antall

51

47

52

Respons

N=

51

45

32

Respons

%

100

96

60

Preliminære resultat etter 6 mnd

Preliminær konklusjon

• Ikke signifikant forskjell mellom Mirena® og kontinuerlig MPA behandling etter 6 mnd

• Både Mirena® og kontinuerlig er signifikant bedre enn syklisk MPA behandling

• ………

– Ser residiv i alle gruppene

Kan Mirena® ”fjerne” kreftgener ?

Modulere uttrykk av tumor suppressor gener

Genetiske endringer ved hyperplasi

og cancer

• PTEN - – Phosphate og tensin homolog lokalisert på

kromosom 10

– Tumor suppressor gen

– Hyppigst muterte gen ved malign transformasjon i endometriet

• PAX 2 – Paired-box-containing genes

– Betydning for genital embryogenese

– Tumor suppressor gen i endometriet?

Malign transformasjon i endometriet Multi-step carcinogenesis

Mutter et al. J Natl Cancer Inst 2000; 92: 924-31

Hyperplasi

PTEN – mutasjoner tilstede i endometriet

Histologisk normalt endometrium > 40%

Endometriehyperplasi > 60%

Endometriecancer > 80%

Mutter et al. J Natl Cancer Inst 2000; 92: 924-31

Cancer reseach 2001; 61: 4311-4

Med mutasjon

Uttrykk av PTEN mangler som tegn på

mutasjon i

fokus med kompleks hyperplasi

Immunhisto-

kjemisk teknikk

Kan behandling med Mirena®

eller orale progestiner modulere

uttrykk av tumor suppressor

gener ved

endometriehyperplasi?

PTEN mutasjon før og etter

behandling i 6 mnd – Mirenastudien

Før Etter

• Mirena® 78 % 16 % • N=18

• Kont MPA 77 % 21 % • N=14

• Sykl MPA 77 % 31 % • N=13

Ørbo/ Mutter 2012 Ikke publiserte data

Ørbo et al

PAX 2 mutasjon før og etter

behandling i 6 mnd - Mirenastudien

Før Etter

• Mirena® 77 % 22 %

• Kont MPA 85 % 28 %

• Sykl MPA 92 % 69 %

Ørbo/ Mutter 2012 Ikke publiserte data

Ørbo et al

Prevalens for regress av PTEN mutasjon

der alle pasientene hadde PTEN

mutasjon før behandling

• Mirena® 61 %

• Kontinuerlig MPA 43 %

• Syklisk MPA 23 %

Ørbo/ Mutter 2012 Ikke publiserte data

Regress

Ørbo et al

Konklusjon I

• Kliniske studier har vist at Mirena® har >90% responsrate i behandling av endometriehyperplasi

• Mirena® er signifikant mer effektiv enn lavdosert oral MPA

• I våre studier er respons av Mirena® 100%

Konklusjon II

• Immunhistokjemiske studier viser at

Mirena® kan modulere kreftgener mer

effektivt sammenlignet med per oral

behandling

Konklusjon III

• Det finnes ingen studier som med sikkerhet har vist at Mirena® forebygger livmorkreft ved hyperplasi

• Den overbevisende behandlingseffekten som er vist i vår prospektive multisenter RCT bidrar vesentlig til å styrke hypotesen

• Det ser ut som Mirena® må være in situ for å ha effekt

• Behandling med Mirena® kan vare i årevis - gjerne livet ut!

Takk for oppmerksomheten

Ny RCT

- den ”lille” hormonspiralen

• 12 µg LNG /dag

I salg fra 2013

• Sammenligne med Mirena®

• Effekt på endometriehyperplasi ?

• Antall pasienter i hver gruppe?

• Styrkeberegning