17.11.2014

1

Kanama Diatezleri

Normal Hemostaz

• Damar duvarında zedelenme olduğu zaman aynı anda birlikte çalışan birçok mekanizma aktifleşerek zedelenmiş bölgeyi onarmaya çalışır.

• Pıhtı oluşumunda 3 mekanizma rol oynar.

1.Vazokonsruksiyon

2.Platelet adezyonu ve agregasyonu

3.Fibrin oluşumu Koagulasyon

Normal Hemostaz

• Damar zedelenmesi → vazokonsruksiyon→ Subendotelyal dokunun ortaya çıkması

Trombositler daha kolay yapışır, doku faktörü ortaya çıkar. Doku faktörü-f VIIa komplexi direkt yada fIX üzerinden fX u aktive ederek koagulasyonu başlatır.

Trombositlerin subendotelyuma yapışması → Agregasyon Kollagen agregasyonu arttırır. ADP, Prostaglandin G2, ,Tromboksan A2 agregasyonu daha da arttırır.Oluşan trombin fibrin yapımını arttırır. F XIII ile stabil ve sağlam pıhtı oluşmuş olur.

HASAR BAŞLANGIÇ

GENİŞLEME STABİLİZASYON

Normal Hemostaz

• Normal koşullarda endotel yüzeyinin sağlam olması ve damar içindeki kanın sürekli akım halinde bulunması pıhtılaşma sisteminin ve trombositlerin kendiliğinden aktive olmasını engeller.

• Endotelden PGI2 trombosit aktivasyonu azaltır, vazodilatasyon

• Endotelden trombomodulin, trombin ile birleşip Protein C aktivasyonu, FV ve FVIII inaktivasyonu,

• Endotelden plazminojen aktivatörü , ATIII aktive faktörlerin inaktivasyonu

• SONUÇ: Pıhtılaşmanın kendiliğinden aktivasyonu önlenmiş olur.

tipde

rsno

tlari.wor

dpress

.com

17.11.2014

2

Patolojik Hemostaz

• Patolojik trombozun en sık nedeni damar intimasının bozulmasıdır.

• Arteriyal sistemde oluşan ve beyaz trombus adı verilen pıhtılar asıl olarak fibrin lifleri ve trombosit içerir.

• Venöz sistemde başlıca fibrin ağı ve eritrositlerden oluşan ve az trombosit içeren kırmızı trombus olarak bilinir.

Primer hemostatik tıkaç fazı :

� Lokal Vasokonstrikosyon

� Adezyon

� Agregasyon

� Unstabil Plak (Tıkaç)

Bir pıhtılaşmanın hikayesi.......Bir pıhtılaşmanın hikayesi.......

Vaskuler hasar

Platelet aktivasyonuve Koagulasyon

Xa

Thrombin (IIa)SAĞLAM SUBENDOTELYAL DOKU

p

p

FF

ADPazADPaz

PGI2

NO

PGI2

NO

NORMAL HEMOSTAT İK ORTAM

p

p

ERİTROSİT

p

p

F

F

F

F

FF

HASARLANMA

p p

F

F

ADPaz

ADPaz

NO

NO

PGI2

PGI2

p

p

pp

p p

F F

F

REFLEX VASOCONSTRİKSİYON

p

p

F

ADPaz

ADPaz

NO

NO

PGI2

PGI2

TXAII TXAII

p

tPAtPA Hepara

nHepara

n

ppp

p

F

p

ptipde

rsno

tlari.wor

dpress

.com

17.11.2014

3

p

ppp

p

pp

hasarlanma

Subendotelyal doku

F

F

F

ADPaz

NO

PGI2 ADPaz

NO

PGI2tPA

tPAHepara

n

Heparan

vWF

vWF

vWF

FF

FF

Aktiveplatelet

Aktiveplatelet

FF

p p p pp

PRİMER TIKAÇ OLU ŞUMU

Aktiveplatelet

Aktiveplatelet

Aktiveplatelet

FF

p pp

p

ADP

ADP ADP

ADP

TXA2

TXA2

TXA2

TXA2

F

F

Platelet agregasyonu: GPIb&vWF ve GPIIbIIIa&Fibrinojen

pp p p

p

PRİMER TIKAÇ OLUŞUMU

p

F FF

pp

p

FF

PLATELET ADEZYONU: GPIb&vWF

p

p

p

p

PLATELET ADEZYONU: GPIb&vWF

F

F

F

AGREGASYON: GPIIb/IIIa&Fibrinojen

PRİMER TIKAÇ OLU ŞUMU

Aktiveplatelet

Aktiveplatelet

Aktiveplatelet

Aktiveplatelet

Aktiveplatelet

p

pp

pp

p

FF

F

F

F

FFF FF FFF

F

F

F

F

f

p

p

p

KOAGULASYON FAZI

PRİMER TIKAÇ

SEKONDER TIKAÇ OLU ŞUMU

FF

F

F

F

F

F

F FF

Bleeding & Thrombosis

This is blood!2nd-aryhemostasis.

tipde

rsno

tlari.wor

dpress

.com

17.11.2014

4

Kanama Eğilimi

• Trombosit hastalıkları

• Damar duvarı yapısı bozuklukları

• Kan pıhtılaşma faktör bozuklukları

Trombosit Hastalıkları

• Trombositler megakaryosit sitoplazmasından koparak oluşurlar.

• Ortalama dolaşım ömürleri 8-10 gün

• Sayı: 150-400 109/l

• Sayısal yetersizlik, fonksiyon bozukluğu

• Ciltte kolay morarma, cerrahi girişim sonrası sızıntı şeklinde kanama, SSS kanaması hayatı tehdit edici

• Peteşi- purpura

Megakaryosit

tipde

rsno

tlari.wor

dpress

.com

17.11.2014

5

Trombositopeni 150.000/ mm3 ↓

• Trombositlerin yapımının azalması

• Trombositlerin yıkımının artması

• Trombosit sekestrasyonu

• Hemodilusyon

Azalmış trombosit yapımı

• Megakaryositlerin hipoplazisi

Kemoradyoterapi, AA, viral, alkol, B12, FA eksikliği, TAR sendromu, fanconi anemisi, malign infiltrasyon, MDS

• İneffektif eritropoez

• Trombopoetik kontrol bozukluğu

• Herediter trombositopeniler

Artmış trombosit yıkımı

• Immunolojik olaylar →1. otoimmun, *İdiopatik

*sekonder

→ 2. alloımmun *Neonatal

* posttransfuzyon purpura

• Non immunolojik → 1.Trombotik mikroanjiopati *DİK

*TTP

*HUS

→ 2. Anormal vaskuler yüzeylerde trombosit hasarı

→ 3. Çeşitli nedenler * enfeksiyon

* massif kan Tx

Anormal trombosit dağılımı

• Hipersplenizm yapan tüm nedenler

• Hipotermi

• Massif tx ile trombositlerin dilusyonu

Yalancı Trombositopeni

• Antikoagulan nedeniyle kümeleşmesi Psödotrombositopeni

• Trombosit satellizmi

• Dev trombositlertipde

rsno

tlari.wor

dpress

.com

17.11.2014

6

Trombosit satellizm

Figure 157-02

Copyright © 2005 Elsevier Inc. (USA) All rights reserved.

Trombosit satellizm

İmmun Trombositopenik Purpura ITP

• En sık görülen trombositopeni nedenidir. Akut ve kronik iki formu mevcut.

• Akut ITP: 2-6 yaş çocuklarda, Ani başlangıç, Olguların % 80 nin de öyküde 2-3 hafta önce geçirilmiş ÜSYE öyküsü 4- 6 hafta sürer.

• Başlangıç Tr. 20000mm3↓, Tüm kanama bulguları + Olguların % 1 ↓ SSS kanaması ile başvurma. % 80-90 1-2 ay içinde tam remisyon

• %7-20 Kronikleşir.

• Akut olgularda prednizon, IVIgG, anti-D

Kronik ITP

• Erişkinde görülen izole trombositopenilerin en sık görülen nedeni. 10000/1 görülür.

• Trombosite karşı gelişen otoantikor, trombositlerin dalakta yıkımı, trombositopeni, Kİ normal, altta yatan başka hastalık bulunmuyorsa Tanı → ITP

• Doğurganlık çağındaki kadınlarda sık görülür.

• Trombosit yaşam süresi kısalmıştır.

• Kanama zamanı trombopeniden beklenecek kadar uzamamıştır.

Akut ITP Kronik ITP

2-6 yaş çocuk 20-40 yaş

K=E 3/1=K/E

Enf. 1-3 hafta önce + Olağan değil

Kanama ani Sinsi

Ağızda hemorajik bül+ Çoğunlukla –

20000mm3↓ 30000-80000 mm3

Eozinofili, lenfositoz sık Nadir

2-6 hafta sürer Aylar yıllar

Spontan remisyon %80 Nadir

tipde

rsno

tlari.wor

dpress

.com

17.11.2014

7

Kronik ITP Klinik

• Başlangıç sinsi, peteşi purpura ile başvurur.

• Ayak bacaklarda cilt kanamaları fazla

• Diş eti kanaması, hematuri, menoraji, GİS kanama mukozal kanamalar olabilir.

• Kanamalar dışında hastanın genel durumu iyi

• FM kanama bulguları dışında normal.

• Klinik trombosit sayısı ile direkt ilişkili

• Bazen tanı tesadüfi konur. Hayatı tehdit eden kanamalar SSS olur. %1↓

Kronik ITP Lab:

• Trombosit sayımı düşük

• PY uyumlu, Lökosit ve eritrositler normal

• Kanama zamanı uzamıştır. Diğer hemostaz testleri normal

• Kİ: Olgun ve genç megakaryositler artmış.

• Trombosit antikorları gösterilebilir.

Ekimozpurpura

Konjunktival kanama

tipde

rsno

tlari.wor

dpress

.com

17.11.2014

8

Yaygın peteşi Ve

purpura

Hemorajik bül

Peteşi

Purpura

Ekimoz

Kas içi kanama

tipde

rsno

tlari.wor

dpress

.com

17.11.2014

9

Kronik ITP Ayırıcı Tanı

• En sık neden olmakla birlikte gerçek mi Yalancı trombositopeni?

• İlaca bağlı İlaç kesilir takip edilir.

• 60 yaş üzerinde mutlaka KİA yapılmalı

• Kollejen doku hastalığı mutlaka araştırılmalıdır.

• Dalak büyüklüğü varsa sekonder nedenler araştırılmalıdır.

Ewans sendromu

• Otoimmun HA ve trombopeni

VincenzaİTP Konsensusu/ ASH 2011 Kılavuzu

İTP:İmmün trombositopenik purpura

İTP: İmmün trombositopeni

Blood, 2009, 113:2386Blood, 2011, Feb16

Trombositopeni sınırı : 100.000/mm3

100-150.000 / mm3arasında olan erişkinlerde 10 yıllık takipte ağır trombositopeni gelişme riski %6.9

Bazı Afrika-Asya ülkelerinde normal bireylerde bu değerler görülebiliyor

Gebeliğe bağlı trombositopeniyi dışlamak için de önemli

İTP Fazları

Akut İTP retrospektif bir tanımlama olduğundan vazgeçilmiştir. Onun yerine ‘Yeni tanı konmuş İTP’ kavramı kabul edilmiştir. Tanıdan itibaren ilk 3 ayı kapsar

Persistent (inatçı) İTP: Tanıdan itibaren 3-12 aylarda olup spontan remisyona girmeyen, veya tedavi kesildiğinde remisyon da kalamayan olgular

Kronik İTP :12 ay veya daha fazla süren İTP olguları

Kronik ITP Tedavi

• Tedavi seçimi hastanın klinik durumu, trombosit sayısına göre yapılır.

• 20000/ mm3 olanlar, muköz kanamaları olanlar , hayatı tehtid eden kanamaları olanların trombosit değerleri gözardı edilerek hemen tedavi başlanır. Mega doz metil prednizolon 1gr /gün

• Yanıt trombosit 50000↑ olmasıdır. Tam düzelme olguların % 25 inde mümkün. 3. Haftada yanıt yok, steroide bağımlı →splenektomi. Splenektomi ile yanıt olguların 2/3 ü tedavi gerektirir. Dirençli olgu haline gelir. Bu olgulara vinkristin, immunsupressif tedavi, danazol önerilir.

tipde

rsno

tlari.wor

dpress

.com

17.11.2014

10

Kronik ITP Tedavi

• Trombosit 20000mm3↑ , asemptomatik,minör kanamaları olanların yatmasına gerek yok.

• Tr sayımı 30000-50000 kanaması yok, başka hastalığı yok tedavisiz takip.

• Tr. 20000-30000 tedavi verilmelidir.

• Glukortikortikoidler: *Antikorlarla kaplı trombositlerin doku makrofajlarınca klirensini bozar. *Antikor üretimini bloke eder. *Kİ deki makrofajlarca trombositlerin fagositozunu inhibe ederek trombosit üretimini arttırır.

Acil Tedavi

• Yaygın cilt, mukoza, iç kanamalarında ACİL Tedavi Endikasyonu

• 20000 hele 10000 altında mutlaka Yatış

• Hayatı tehdit eden durumlarda Tr.Tx

• IVIg 1g/kg 2 gün yada IV metilprednisolon 1-2gr/kg/gün 1-3 gün

• Acil splenektomi çok nadiren,diğer tedavilere yanıtsız

• Plazmaferez

Tedavi--IVIg

• Pahalı, Tekrarlıyan dozlara direnç

Endikasyonları:

⇒ Acil durumlar

⇒Splenektomi öncesi

⇒Çocuklarda ve debil erişkinlerde splenektomiyi geciktirmek,

⇒Diğer yöntemlerle dirençli nadir olgular

⇒Azatiopurin, danazol gibi geç yanıt veren tedavilerde yanıtı beklerken

Tedavi cevabın değerlendirilmesiCevap için mutlaka klinik bulguların da düzelmesi gereklidir; parsiyelveya minimal cevap kriterlere alınmamıştır.

Tam cevap:Trombosit sayısı >100.000 mm3 olması

Cevap: Trombosit sayısı 30.000-100.000 mm3 olan olan

veya en az başlangıç trombosit sayısının 2 katına ulaşmış olgular

Cevapsız:Trombositsayısı< 30.000/mm3 olan ve başlangıç trombosit sayısının 2 katına ulaşamamış olgular

Tedavi cevabın değerlendirilmesiKortikosteroid bağımlılığı:

Trombosit sayısı> 30.000/mm3olması veya kanamanın önlenebilmesi için devamlı veya aralıklı olarak en az 2 ay kortikosteroid kullanması gereken olgularBu durum diğer ilaçlar için de geçerli olabilir (azatioprine bağımlı vs) Bu olgular cevapsız kabul edilmelidir

Tedavi cevabın değerlendirilmesiRefrakter ITP:

Splenektomiye yanıtsız veya splenektomis onrası nükseden olgularda kanama bulguları veya tedavi gerektirecek kanama riski Refrakter olgular kortikosteroid veya IVIg’e geçici yanıt verebilir Splenektomi yapılmamış ve medikal tedavi(ler)e yanıt vermeyen olgular ‘Bir veya daha fazla ajana yanıtsız yeni tanı konmuş/ inatçı/ kronik İTP ‘ olarak tanımlanır

tipde

rsno

tlari.wor

dpress

.com

17.11.2014

11

Tanı sırasında dışlanması gereken durumlarİnfeksiyonlar(HIV, HCV, H Pylori....)Antifosfolipidsendromu, SLEKronik karaciğer hastalığıİlaçlar, toksinler, tonik (kinin alımı)Hematolojik hastalıklar (megaloblastikanemi,MDS, akut lösemi, lenfoproliferatifhastalıklar..)Aşı uygulamalarıKalıtsal trombositopeniler(TAR sendromu, konjenitalamegakaryositikTP, MYH9 ile ilişkili hastalıklar)

2010 İTP konsensusunda spesifik bir trombosit değeri verilmemiştir

◦2011 ASH-ITP rehberi tedavi kararının belli bir eşik değerle sınırlanamayacağını belirtmektedir

Öneri: trombositsayısı<30.000/mm³ tedavi başlanmalıdır (Grade2C)

Erişkinde güvenli trombosit sayıları:Diş işlemleri ≥10.000/mm³Diş çekimi ≥30.000/mm³Lokal diş sinir blokajı ≥30.000/mm³Minör cerrahi işlemler≥50.000/mm³Majör cerrahi işlemler ≥80.000/mm³Normal vaginaldoğum≥50.000/mm³Sectio, spinal veya epidural anestezi işlemleri≥80.000/mm³

BCSH ITP Guideline, BrJ Haematol, 2003

İTP tedavisine karar verirken dikkate alınması gereken noktalar:

Kanama bulguları Kanamaya neden olabilecek hastalıklarAktivite ve yaşam biçimiTedavinin yan etkilerini tolereedebilmeKanamaya neden olabilecek girişim/ilaç gerekliliğiSağlık merkezine veya tedaviye ulaşılabilirlikHastanın beklentileri

InternationalITP Consensus, BLOOD, 2010

Splenektomi

• Primer antikor yapım ve temizlenme yeri yokedilmiş olur.

• 2/3 olguda yanıt var. Sekonder tr. peni yanıt az ,% 15 olguda kalıcı kısmi yanıt

• Operasyon öncesi 20000↓ da steroid /IVIg

• Elektif cerrahiden 2 hf önce pnomokok, hemophilus aşılarıuygulanmalı

• Laparoskopik cerrahi alternatif, daha uzun süreli, aksesuar dalak ?

Splenektomi-Endikasyonları

⇒Tanıdan 6 hafta geçmiş steroide yanıtsız, tr 10000↓⇒Tanıdan 3 ay geçmiş, Kısmi yanıt 30000↓• Tanıdan 6 ay geçmiş,50000↑Cerrahi (-)

• St. yanıt iyi--splenektomiden faydalanır?

• Kısalmış Tr.ömrü splenektomiden faydalanır?

• Gençlerde tanıt kesinlikle daha iyi

• Küçük dalaklar daha riskli

tipde

rsno

tlari.wor

dpress

.com

17.11.2014

12

Splenektomi

• Tr.peniye karşın periop.kanama riski az

• Operatif ölüm %1↓• Cerrahi esnasında aşırı kanama�Tr.Tx

• Yanıt op. sırasında / bir kaç gün içinde, 10 gün sonra yanıt nadir

• Seyrek olarak 6 ay sonra da olabilir.

• Postop: 1. Gün 150000, 3. Gün 156000, 10. gün 500000 �Uzun süreli yanıt

• Bazen 1000000 �Tromboz riski düşük

Kr. İTP’DE SPLENEKTOMİ ENDİKASYONLARI

1. Kortikosteroid tedavisine yanıtsızlık durumunda,2. Gunde 15 mg’dan daha yuksek prednizolontedavisine ihtiyac mevcutsa,3. Onbeş mg prednizolon dozundan daha duşukidame dozuyla kortikosteroid yan etkilerioluşuyorsa,4. Kortikosteroid tedavisinin kontrendike olduğudurumlar.

Erişkin İTP’deSplenektomi

Aksesuar dalak taranmalıOperasyondan 2 hafta önce üçlü aşılama yapılmalıSon 6 ayda rituksimab almış hastalarda aşılama yeterli cevap oluşturmayabilirHastalara infeksiyon yönetimi öğretilmelidir

Kronik ITP Tedavi

• Ağır kanamalarda trombosit transfüzyonuEtkinlik???, IV IgG ( doku makrofaj Fc bağlanma için yarışacak IgG ile kaplı trombositlerin klirensini bozarak etkili olur.), mega doz metilprednizolon 1gr/ gün

• Anti-D RES bloke edilerek etkin olur.

• Danazol Postmenapozal kadınlarda etkili, androjen prepatıdır.

• Vinkristin, azotiopurin, siklofosfamid.

Anti-Rh (D)

• IVIg KK alloantikorları içerir,makrofajlar Ab kaplı Tr. ler yerine KK leri yıkar.Hafif hemoliz, 75µ / kg Tr.lerde artış

• Rh(D) - olgularda uygun değil

• Splenektomi uygulananlarda yanıt iyi değil

• Endikasyonlar IVIg gibi

• HIV (+) erişkinler, HIV(-) çocuklarda

• IVIg göre Ucuz

İkinci Basamak Tedavide Splenektomi YapılamıyorsaAzatioprinDanazolDapsonMikofenolatmofetilRituksimabSiklofosfamidSiklosporinTPO mimetiklerVinkaalkaloidleri

tipde

rsno

tlari.wor

dpress

.com

17.11.2014

13

Erişkin İTP’de RİTUKSİMAB

DOZ: 375 (100 mg) mg/m², haftada 1 toplam 4 dozEtki 2-8 haftada ortaya çıkabilir%60 cevap, %40 tam cevap görülür (???)Cevaplı olguların %20’sinde cevap ≥5 yıl devam eder1 yıldan uzun süre cevap vermiş olgularda relaps olursa tedavi tekrar edilebilir

Erişkin İTP’de RİTUKSİMAB

Aktif HBV varsa kullanımı kontrendike

YAN ETKİLER: Ateş, titreme sıktır, bu nedenle

premedikasyon gerekir. Tromboz, anafilaksi, bronkospazm, progresif multifokal lökoensefalopati

Erişkin İTP’deİkinci Basamak Tedavi Alternatifleri:AzatioprinDanazolDapsonMikofenolat mofetil

RituksimabSiklofosfamidSiklosporinSplenektomiTPO mimetiklerVinka alkaloidleri

İTP’deTPO AGONİSTLERİTPO reseptörüne etki ederek kemik iliğinde trombosit yapımını arttırırlarRomiplostim ve Eltrombopagad lı TPO agonistlerinin İTP hastalarında kullanımı FDA tarafından onaylanmıştır

ROMİPLOSTİM1-4 haftada 50.000/mm3 üzerine çıkarSplenektomili ve splenektomi yapılmamış hastalarda sonuçlar benzerdir (%79-%88)

1-10 μg/kg dozda, ciltaltı haftada bir

ROMIPLOSTIM (Promacta)Yan etkiler:

%20 olguda: baş ağrısı, halsizlik, burun kanaması, artralji ve konfüzyonCiddi yan etkiler: Kemik iliği retikülin lif artışı (271 hastanın onunda), trombozisRebound trombositopeni: ani kesilince %10 trombosit değeri azalıyor

ELTROMBOPAG (Revolade)Peptid olmayan bir TPO reseptor agonistidirOral kullanılır: 25-75 mg/gün kullanılır15. günde 50-75 mg kullananlarda %80 cevap izlenmiştirRebound trombositopeni: ani kesilince %10 trombosit değeri azalıyor%20 olguda: baş ağrısı

Ciddi yan etkiler: Kemik iliği retikülinlif artışı, tromboz, karaciğer fonksiyon testlerinde artış (%13 olguda)

Refrakter İTP’de Diğer TedavilerAzatioprin:50-150 mg/gSiklosporinA: 2.5-3 mg/kg/gün (yan etkileri fazla)Siklofosfamid:1-2 mg/kg/gün PO, veya 0.3-1 g/m² 2-4 haftada bir 1-3 doz, sterilite ve AML riski var.Danazol:10-15 mg/kg/gün (200 mg, günde 2-4 kez), post menapozal kadınlarda kullanılabilir, ancak hirsutizm önemliDapson: 75-100 mg/gün, G6PD eksikliğinde hemoliz yapıyorMikofenolat mofetil: 250-1000 mg/gün 2x1, 1 -3 hafta

Campath-1H: İmmünsupresif etkisi çok şiddetlidir, hayatı tehdit eden infeksiyonlara neden olabilir.Hematopoetik kök hücre nakli: Refrakter ITP’de otolog ve Allo-KIT yapılmış olgular bildirilmiş. Ancak toksik, pahalı, uzun vadede etkileri?Kullanılması uygun olmayanlar: kolşisin, vitC, IFN-alfa, protein A ile immun adsorbsiyon, plazmaferezis, rekombinant FVIIa

tipde

rsno

tlari.wor

dpress

.com

17.11.2014

14

İTP’de Destek Tedaviler

Antifibrinolitikler (epsilon amino kaproikasit, tranekzaminik asit)

Menstrüel kanamaları engellemek için hormon tedavisi veya hormonlu RIA

Travma sonrası cilt kanamaları için lokal kanama durdurucular, fibrin yapıştırıcılar

Gebe ITP

• Bebekleri de risk altındadır. Gebeliğe bağlı trombopeniler 70000↑Doğum ile düzelir. Gebelikte 50000↓ olursa ITP düşünülmelidir.

• Preeklamptik kadınlarda ,HELLP sendromunda görülebilir.

• Tr sayımı 50000↑ olanlarda normal vaginal doğum, tedavi önerilmez. 10000-30000 olanlara mutlaka tedavi IVIgG şeklinde başlanabilir.

Erişkin İTP’de H pylori:

Bu konudaki sistematik derlemede 696 hastayı kapsıyor. H.pylori-pozitif olanlarda eradikasyonun tüm cevap oranı (>30.000/mm3, veya trombosit sayısının 2 katına çıkması) %50.3

ASH-2011:H pylori-pozitif olanlarda eradikasyon yapılmalıdır (Grade-1B)H pyloritaraması önerilir (Grade2C)

ÖZETLE

Erişkin İTP tedavisinde birinci basamakta kortikosteroid, ikinci basamakta splenektomi yer alırSplenektomi yapılamayan veya refrakter olgularda Rituksimab ve TPO mimetikler kullanılabilirBu ilaçların toksisiteleri, mortaliteleri ve uzun vade yan etkileri de göz önüne alınmalıdır

Immunolojik Diğer Nedenler

• İlaçlar Kinin, kinidin, heparin, sulfonamid, penisilin

• Posttransfuzyon purpura

• SLE

• Lenfoma

• HIV enf

Immunolojik olmayan nedenler: TTP Trombotik Trombositopenik purpura

• Yaygın endotelyal hasar, trombosit trombuslerinin yol açtığı, çok değişik etyolojilerle oluşan bir tablodur.

• Ateş, trombositopeni, MAHA, nörolojik bulgular, böbrek tutulumu

• Kanama bulguları hafif → Ağır.

• Tanı PY da mikroanjiopatik hemolitik anemi şiştosit.Koagulasyon testleri normal, LDH ↑

• Esas tedavi Plazma değişimi, Glukortikoidler, antitrombosit ajanlar, splenektomi

• Gebeler, yaygın kanser olguları, ilaçlar (mitomisin, siklosporin), KİT sonrası TTP görülür.

tipde

rsno

tlari.wor

dpress

.com

17.11.2014

15

TTP

• Tanı PY da mikroanjiopatik hemolitik anemi şiştosit.Koagulasyon testleri normal, LDH ↑

• Esas tedavi Plazma değişimi, Glukortikoidler, antitrombosit ajanlar, splenektomi

• Gebeler, yaygın kanser olguları, ilaçlar (mitomisin, siklosporin), KİT sonrası TTP görülür.

Şiştosit

Şiştosit Kasabach Merritt Dev hemanjiom

Immunolojik olmayan nedenler:

• Kasabach-Merrit Sendromu: Dev kavernöz hemanjiomlar içinde lokalize intravaskuler pıhtılaşma artar.

• Trombopeni ılımlıdır.

• Tedavi cerrahi

• Etanol

• Enfeksiyonlar

• İlaçlar

• Ağır yanıklar

• Koroner by-pass cerrahisi

tipde

rsno

tlari.wor

dpress

.com

17.11.2014

16

Trombosit Fonksiyon BozukluklarıGlanzman trombastenisi

• KALITSAL TR. FONKSİYON BOZUKLUKLARI Fibrinojen ve diğer adeziv proteinler için reseptör olan Gp IIb/IIIa nın yokluğuna bağlıdır.

• Oto Res.

• Kanama trombopeniler gibi

• Tr fonksiyon testlerinde hiçbir uyarana yanıt yok.

• Flow sitometrik olarak CD 41-CD 61 yok.Tedavi Koruyucu yaklaşım. Antiagragan ilaçlardan kaçınma, travmalardan kaçınma, kanama olunca tr tx

Trombosit Fonksiyon BozukluklarıBernard-Soulier Sendromu:

• von Willebrand faktör ve trombin reseptörü olan Gp

Ib/IX CD 42 yok

• Oto. Res.

• Fonk. Bozuk+ trombosit sayısı da ↓

• Trombositler ristosetin ile agrage olmaz. Normal plazma eklense de agregasyon düzelmez.

Konjenital Dev Trombositopeniler

Otozomal Dominant Otozomal Resesif

- May- Heglin

- Alport sendromu

- Fetchner sendromu

- Ebstein sendromu

- Bernard-Soulier sendromu

- Gri trombosit sendromu

Trombosit Fonksiyon Bozuklukları

• EDİNSEL TR FONKSİYON BOZUKLUKLARI

• KBY

• Antitrombositer antikorlar ( ITP, SLE)

• Kardiopulmoner by-pass

• Kr. Myeloproliferatif hastalıklar

• Lösemiler

• MDS

• İlaçlar (aspirin, NSAI ilaçlar, antibiotikler

• Monoklonal gamapatiler

Kanama Eğilimi

• Trombosit hastalıkları

• Damar duvarı yapısı bozuklukları

• Kan pıhtılaşma faktör bozuklukları

Damar faktörüne bağlı PurpuralarVaskuler

• Peteşi: 2mm↓• Purpura: 2-10mm• Ekimoz: 10mm↑• Palpabl – non-palpabl• Palpabl: Henoch-Schoenlein Sendromu• Perikapiller damarların sebebi bilinmeyen lökoklastik

vaskulitidir. Papül, plak,hemorajik bül şeklindedir.Alt extremite ve simetrik,

• Çocuklarda sık• Karın ağrısı, hematuri, proteinüri Glukortikoidler tedavide• Kollajen doku hastalıkları, kriyogloginemi, primer cilt

hastalıkları

tipde

rsno

tlari.wor

dpress

.com

17.11.2014

17

Ehlers Danlos

• Non- palpabl: Ağır kaldırma , öksürük ile basınç artması sonucu

• Skorbüt, senilite, kollajen doku hastalıkları

• Fiziksel travma, güneş yanığı, intra abdominal kanamalar

Kanama Eğilimi

• Trombosit hastalıkları

• Damar duvarı yapısı bozuklukları

• Kan pıhtılaşma faktör bozukluklarıtipde

rsno

tlari.wor

dpress

.com

17.11.2014

18

Pıhtılaşma Faktör Eksikliğine Bağlı Kanamalar

• Bir damarda bir zedelenme oluştu, Hemen vazokonsruksiyon gelişir. Subendotelyum ortaya çıkar. Subendotel ileri derecede trombojenik, trombositler subendotelle temasa geçince hemen kümelenirler. (Adezyon) vWF tutkal görevi görür. Release fonksiyonu ile ADP, Ca, seratonin, fibrinojen, vWF salınır. Daha çok tr. Olay yerine davet edilir. Agregasyon gelişir. Kanama dakikalar içinde önlenmeye çalışılır. PRİMER HEMOSTAZ

• Oluşan tıkaç sağlam değil, kanama yeniden başlar. Sağlam tıkaç pıhtılaşma ile sağlanır.

• Lezyonlu bölgeden ortaya çıkan doku tromboplastini veya hasarlı endotelin oluşturduğu negatif yüklü yüzey pıhtılaşma olayını başlatır.

• Pıhtılaşma sonucu oluşan fibrin liflerinin stabilizasyonu ile trombosit tıkacı sağlamlaşır.

• SEKONDER HEMOSTAZ sağlam pıhtı oluşur. Ancak oluşması daha zaman alır.

Pıhtılaşma

• Hemostazın devamı için şarttır.

• Kanda bulunan solubl pıhtılaşma faktörleri ile gerçekleşir.

• Pıhtılaşma faktörlerinin bir kısmı pıhtılaşmayı hızlandıran kofaktörlerdir. Bunlar dolaşımda inaktiftir. Aktif enzim veya aktif kofaktörler haline dönüştükleri zaman işlev görürler.

• Pıhtılaşma sürecinde ki her reaksiyon, bir reaksiyon kompleksinden oluşur. Bu komplekste bir enzim /aktif pıhtılaşma faktörü) bir substrat (Pıhtılaşma faktörünün proenzimi), bir kofaktör (Reaksiyon hızlandırıcı) vardır. Aktif, enzim halindeki bir pıhtılaşma faktörü, kendi substratı durumunda ki inaktif bir başka faktörü aktif hale geçirir.

The most common cause of post-operative bleeding:

Pıhtılaşma

• Hasarlı endotel gibi negatif yüzey ile karşılaşma INTRENSEK YOL

• Hasarlı dokuda ki hücreden ortaya çıkan doku faktörü ile başlayan EXTRENSEK YOLtip

dersno

tlari.wor

dpress

.com

17.11.2014

19

Intrensek Yol

• Yüzey faktörü F XII aktivasyonu ( Kontak faz) FXII--------------------FXIIa

HMWK (high moleculer weight kininogen)

FXI----------------------------------FXIa

Prekallikrein----------------------- Kallikrein

FIX----------------------------------FIXa

Ca

Ekstrensek Yol

• FVII----------------------------------FVIIa

Doku Hasarı, Doku faktörü

FIX-------------------------------------FIXa

Kalsiyum , fosfolipid

IX oluşumu özet

IX----------------------------------------IXa

VII a, kalsiyum,trombosit

XIa, Kalsiyum

EXT

İNT

Ortak Yol

F X----------------------------------------FXa

VII a, Kalsiyum, trombosit

VIII, IX a, Kalsiyum, Trombosit

EXT

İNT

Ortak Yol

FXa

FV----------FVa Ca,fosfolipid

Protrombin------------------------------Trombin

Fibrinojen-------------------------------Fibrin

FXIII-----------------------------------FXIIIa

Protrombin Konverting Komplextipde

rsno

tlari.wor

dpress

.com

17.11.2014

20

Hemostaz testleri

• Trombosit sayımı

• Kanama zamanı

• Aktive parsiyel protrombin zamanı

• Protrombin zamanı

• Pıhtılaşma zamanı

• Trombin zamanı

• Fibrinojen

Hemofililer

(1) Ağır hemofili [faktör düzeyi 0 - 2 U/dl & < %1 ]

(2) Orta hemofili [faktör düzeyi 2 - 5 U/dl & %1-5 ]

(3) Hafif hemofili [faktör düzeyi 5 - 25 U/dl & >%5 ]

• Kanama zamanı, protrombin zamanı, trombin PLT sayısı normal, Ancak parsiyel thromboplastin zamanı (aPTT) uzun ve faktör düzeyi düşüktür.

• Kesin tanı faktör düzeyi ile konulur.

tipde

rsno

tlari.wor

dpress

.com

17.11.2014

21

Kanama zamanı

• Ivy 1-9 dk, Duke 1-4 dk Template 2-7 dk.

• Tr.peni,

• vW hastalığı,

• tr fonk. Boz,

• vaskuler boz

Aktive parsiyel tromboplastin zamanı aptz

• İntrensek yol ve ortak yolu gösterir

• Prekallikrein, HMWK, XII

• VIII, IX,

• V, X

• protrombin, fibrinojen eksikliklerinde uzar.

• Edinsel pıhtılaşma boz, DİK, hemofili A,B, heparin tedavisi ile uzar.

Protrombin zamanı ptz:

• Eksrensek yolu gösterir

• Protrombin,

• VII,

• X,

• disfibrinojenemi,

• edinsel inhibitör varlığı, K vit eksikliği, DİK uzar. Oral antikoagulanlar uzatır.

• Pıhtılaşma zamanı ptz gibi. Kaba bir test

• Trombin zamanı: afibrinojenemi, disfibrinojenemi,trombin inhibitörlerinde uzar

• Fibrinojen: Trombin zamanını etkileyen durumlarda

Kanamalı hastaya yaklaşım

• Tüm yaşam sorgulanmalı, ufak travmalarla?,ilaçlarla ilişki?, geçirilmiş operasyonlarda kanama, sünnet? Diş çekimi? Girişimden ne kadar sonra kanama başladı?, göbek kordon kanaması? (XIII eksikliği?)

• Kan tx ihtiyacı? Başlangıç yaşı?, ailede başkasında ?

• FM peteşi, purpura→Trombosit patolojisi

• Artropati →Faktör eksikliği

• Aptz, ptz göre eksik faktör tahmin edilir.

tipde

rsno

tlari.wor

dpress

.com

17.11.2014

22

Kas içi kanama

Eklem içi kanama

Kas içi kanama

Pıhtılaşma bozuklukları

• Kalıtsal : Faktör eksiklikleri VIII, IX

• Edinsel: Vit K eksikliği

Karaciğer hastalıkları

Nefrotik sendrom

Amiloidosis

Dolaşan inhibitörler

DİK

Fibrinolizis

Hemofili

• Hemofili A, F VIII in prokoagulan aktivitesinin eksik yada anormal oluşuna bağlı X-linked ressessif kalıtsal bir kanama hastalığıdır.

• Hemofili B FIX eksikliğine bağlı X-linked ressessif kalıtsal bir hastalıktır.

• Klinik olarak ayırt edilemez.

• Hemofililerin % 80 nini A oluşturur.

Hemofili Lab.

• Aptz uzun. Diğer testleri normal. FVIII aktivitesi % 20 üzerinde olanlarda aptz normal olabilir. Normal plazma ile test düzelir.

• Tanı: Faktör düzeylerinin çalışılmasıtipde

rsno

tlari.wor

dpress

.com

17.11.2014

23

Düzeltme Testi ( Mixing )

APTT/ PT uzun

Düzelme var Faktör eksikli ği

Düzelme yok İnhibitör varlı ğıHasta

Hasta+

normal

%50%50

Hemofili Tanı

• Aile öyküsü, kanama semptomları, FM, lab ile konur. Erken yaşlarda başlangıç mevcut.

• Hemofili A Ayırıcı tanısında hemofili B, vW hastalığı, XII, prekallikrein HMWK akla gelmelidir.

A B vWH

X linked X linked Oto dom

Kas,eklem içi Aynı Muköz,deri

Tr: N N N

KZ: N N Uzun

PTZ:N N N

Aptz: uzun Uzun Uzun/N

VIII akt:Düşük N düşük/N

IX akt: N Düşük N

vWF: N N Düşük

Ristosetin agr:N N Bozuk

Koagülasyon testlerinin anomalileriPT PTT TT Fibrinojen

İlerlemiş KC hst N, Nveya DIC

Vit-K eksikliği N N

Warfarin tedevisi N N

Heparin tedavisi N

Hemofili faktör VIII eks.

faktor IX eks.

N

N

N

N

N

N

Faktör VII eksikliği N N N

Faktör XIII eks. N N N N

von Willebrand HastalığıTip I en sık görülür

• Otosomal dominant geçişlidir

• Dolaşımda FVIII ile kompleks yaparak stabilize eden ve GP Ib-IXaracılı PLT adezyonunu sağlayan vWF eksikliği sonucuoluşur.Primer ve sekonder hemostaz bozulur.

• VWF eksikliği genellikle hafif FVIII eksikliği ile birliktedir. Bunedenle tarama testlerinde kanama zamanı yanı sıra aPTT’ deuzundur.

• Kesin tanı VWF düzeyi ile konur.

• ADP ile agregasyon normal

• Ristosetin agregasyon testi bozulmuştur

• Tedavide primer ilaç DDAVP (Desmopressin)’ dir.

• FVIII/vWF içeren preperatlar yanısıra EACA ve Treneksamik asitverilir.

von WILLEBRAND HASTALIĞI

Konjenital kanama diyatezlerinin en sık görüleni

PREVELANSI: %0.9-1.3

TÜRKİYEDE: %1

tipde

rsno

tlari.wor

dpress

.com

17.11.2014

24

Tip I: Parsiyel kantitatif ↓ (OD geçiş) (% 60-80)Tüm multimerler azalmış

Tip II: Kalitatif bozukluk (% 7-30)Tip IIA: L.M.W multimerler ↓ (OD geçiş)

Tip IIB: L.M.W multimerler ↓ (OD geçiş)vWF’ün Gly Ib’ye bağlanması ↑

(Trombositopeni)Tip IIM: Multimerler N, (OD geçiş)Tip IIN: Multimerler N, (OR geçiş)

vWF’ün F VIII’e bağlanması ↓

Tip III: Tüm multimerler yok (OR geçiş) (%5-20)

von WILLEBRAND HASTALI ĞI

Hemofili

• F VIII ve von Willeband faktör plazmada bir komplex halinde dolaşır. VWF, FVIII için taşıyıcı bir protein olarak görev yapar. Onu stabilize eder, aktivitesini düzenler.vWF eksikliğinde FVIII düzeyleri düşerken FVIII eksikliğinde vWF düzeyleri değişmez.

• FVIII ve FIX u kodlayan gen X kromozomu üzerindedir.

Hemofili

• A yıllık insidansı 1/ 5000-10000 erkek doğum

• B yıllık insidansı 1/ 30000 erkek doğum

• Kalıtım X linked ressessif

• Çeşitli mutasyonlar Hemofili A ya neden olur.

• Hemofililerin %30 unda aile öyküsü negatif, mutasyon sonucu oluşur.

• Hemofilili erkeğin oğulları normal, kızları taşıyıcı olur.

• Taşıyıcı annenin kızlarının yarısı taşıyıcı yarısı normal olur.

tipde

rsno

tlari.wor

dpress

.com

17.11.2014

25

Hemofilili erkeğin oğulları normal, kızları taşıyıcı olur

Taşıyıcı annenin kızlarının yarısı taşıyıcı yarısı normal olur.

Hemofili Klinik

• En sık kanamalar hemartroz ve yumuşak doku hematomlarıdır.

• FVIII aktivitesine göre hastalar sınıflandırılır. %30-80 ağır hemofilik %1↓ Erken çocukluk döneminde spontan kanamalar özellikle eklem içi kanamalar.

tipde

rsno

tlari.wor

dpress

.com

17.11.2014

26

• Eklemde şişme kızarma, şikayetlerde azalma ancak tekrarlayan kanamalar ile eklem deformitesi

• Deri altı, adale içi, yumuşak dokulara kanama, bası yapabilir.Hava yolunu engelleyebilir. Kanama yayılabilir.

• Hematüri, müköz kanamalar, SSS kanamaları nadir ancak olursa hayatı tehdit eder.

Hemofili Tedavi

• F VIII veya F IX ile replasman tedavisi yapılır..Faktör konsantreleri binlerce insanın plazmasından hazırlanır. Özel yöntemlerle sterilize edilir. HIV, Hepatit B ve hepatit C inaktive olur.

• Monoklonal yöntem ile de elde edilmektedir.

• Rekombinant ürünlerin enfeksiyon riski yoktur. Daha pahalıdır.

• Normal hemostazın sağlanması için gerekli koagulasyon faktör konsantresinin en düşük plazma konsantrasyonu hemostatik seviye olarak tarif edilir. FVIII için hemostatik seviye %25-30, FIX için %15-30

Tedavi FVIII

• FVIII için, 1 ünite FVIII/kg plazma FVIII seviyesini % 2 arttırır. 70 kg ağır hemofilik hasta %100 isteniyor. 70x 100x 0.5= 3500 ünite Yükleme dozu yapıldıktan sonra Yarı ömrü 8-12 saat olduğu için 1750 ünite 12 saatte verilir.

• İhtiyaç( istenen düzey- hastanın kendi faktör düzeyi) x kg / 2

•

VIII

• DDAVP Desmopressin. FVIII ve VWF ün salınımını arttırır. FIX üzerine etkisi yok. Hafif ve orta hemofililerde etkili.

• Epsilon aminokaproik asit, traneksamik asit. Antifibrinolitik olarak,

• Fibrin glue Sünnet ve diş çekimlerinde

Tedavi FIX

• 1 ünite FIX plazma FIX seviyesini %1 arttırır.

• 70x100= 7000 ünite 12-24 saatte bir verilir.

• Protrombin komplexi de verilebilir.

• Taze donmuş plazma kullanılabilir.

• Tedavi süresi hastanın durumu ve kanama tipine göre değişir. tipde

rsno

tlari.wor

dpress

.com

17.11.2014

27

İnhibitörlü hastalar

• Ağır hemofiliaklarda FVIII e karşı inhibitör antikor gelişir.

• Düzeltme testi ie düzelme olmaz

• İnhibitörlü hastalarda normal dozlara yanıt alınamaz.

• Öneriler: Yüksek dozda FVIII veya FVIIa veya protrombin kompleksi veya domuz kaynaklı FVIII infüzyonu ya da kombinasyon

Tedavi Genel

• Intramuskuler uygulamadan kaçınılmalıdır.

• Ağrı kesici kullanabilirler Aspirin kullanılmamalı

• Ortopedik destek, Hastaların faktör konsantreleri ile yaşam süreleri uzamış ve kalitesi artmıştır.

• Psikolojik destek

• Aile eğitimi

tipde

rsno

tlari.wor

dpress

.com