Kap 5 - att se framåtJonas Ludvigsson

Risk

Att en exponerad individ löper en ökad risk för sjukdom/död än en individ som inte exponerats

“risk för ventrombos hos kvinnor som äter p-piller”“risk för lungancer hos rökare”

Riskfaktorer

HLA: DQ2/DQ8

Infektioner: Adenovirus? / Gastroenterit

Mista en anhöring / Stress

Beteende / Behavioural: Säkerhetsbälte, rökning, alkohol

Exponering 1

Utsatt för något före insjuknande

Vid ett tillfälle eller kontinuerlig

Exponering 2 - kategoriseraNågonsin

Nuvarande exponering (antal cig)

Total kumulativ / ansamlad dos

Antal år man röka

Antal år sedan första cigaretten

etc...

Exponering 3 - dosrespons

icke-melanom Ca bero på kumulativ sol

melanom Ca bero på antal tillfällen man bränt sig svårt...

Identifiera riskfaktorer 1

Enkelt: hög risk: omedelbart utfall

Ex. dricka alkohol: sluddra mer

Men i de flesta fall: låggradig exponering, sent utfall

Identifiera riskfaktorer 2

Lång latens

Exponering för strålning i barndomen: ökar risk för thyr-Ca i vuxen ålder

Celiaki diagostiserad i barndomen: lågt calcium-upptag då öka risken för frakturer på “äldre da’r”

Identifiera riskfaktorer 3Vanliga riskfaktorer

Fet mat så pass vanlig att svårt att värdera riskökningar

Jämföra olika länder? Specialstudera särskilda grupper (ex. vegetarianer

SIDS: minska dramatiskt när man ändrade till ryggläge...

Identifiera riskfaktorer 4

Ovanliga tillstånd (låg incidens)

Även “vanliga tillstånd” är sällsynta: 2-3 / 1000 rökare och år!

Distriktsläkare kanske träffa på en patient med lung-Ca vart 5e år! - svårt att dra slutsatser om riskfaktorer

Identifiera riskfaktorer 5

Liten risk

Många faktorer samverkar och ökar “risken” med bara mycket litet (ett par %) - ex fettintag och bröstcancer

Identifiera riskfaktorer 6

Vanlig risk (utfall)

“alla får hjärtinfarkt” - a) svårt att identifiera ny riskfaktor b) begränsat intresse för riskfaktorer (?) - jmf AIDS=”ny sjd”

Identifiera riskfaktorer 7

Multipla orsaker/effekter

Hypertoni: kan leda till hjärtsvikt, njursvikt, stroke, hjärtinfarkt

Men många med hypertoni får inte hjärtsvikt

En del med hypertoni och hypercholesterolemi får hjärtinfarkt

Att använda “risk”Förutsäga en sjukdom, bästa sättet att utgå från många andra individer med liknande bakgrund/data/exponeringar

Men, man kan bara förutsäga på gruppnivå!

Individ: antingen drabbas man (1) eller drabbas man inte (0)

Medan vi uttrycker en riskökning (som bara slår in hos vissa)

Rökare: 100 ggr ökad risk för lungcancerMen bara 1 av 10 storrökare får lungcancer

Riskfaktor: bara vissa är kausala

Immediate causes, leder till omedelbar sjd (hypokalcemi, kramp)

Distant causes, leder på sikt till sjd (låg maternell utbildning, intrauterin tillväxthämning)

Markers (Chlamydiainfektion (samtidigt med HPV), risk för cervical cancer)

Om påverkas, påverkas utfall

Om påverkas, påverkas inte utfall

Öka pretest disease probability 1

Även om förekomst av riskfaktorer ökar prevalensen för en viss sjd i en grupp av människor är sjd-tecken i sig nästan alltid en bättre prediktor hos den enskilda patienten

RökareÄldre manÖverviktig

BröstsmärtaEKG-förändring

Troponin T<12% har det... >99% har det...

Öka pretest disease probability 2

Avsaknad av stark riskfaktor kan hjälpa till att utesluta sjukdom

Aldrigexponerad för

asbest

Exponerad förasbest

Har inte mesoteliom... Kan ha mesoteliom...

Vad är lung-rtg-förändringen?

Risk-stratifiering för screeningprogram

Med hereditet för bröst-Ca för colon-Ca

Utan hereditet för bröst-Ca för colon-Ca

Isommar har flera svenskar smittatsav havskolerabakterien (en släktingtill den klassiska asiatiska koleranVibrio Cholerae). Kolera är en bak-teriesjukdom och namnet kommerursprungligen från grekiskans ord

för galla – en trögflytande vätska som ut-söndras av levern. I gammalgrekisk medi-cin benämndes alla tillstånd med svårakräkningar och diarréer för just kolera.Detta kan förvilla den medicinhistorisktintresserade eftersom diarrésjukdomar iVästeuropa även före den asiatiska kole-rans debut ofta benämndes kolera.

Klassisk asiatisk kolera (hädanefter be-nämnd ”kolera”) var tidvis en vanlig döds-orsak i 1800-talets Sverige. Mellan 1834och 1874 dog 37 000 människor i Sverige avkolera. Än i dag skördar sjukdomen offer iandra delar av världen. Medicintidskrif-ten New England Journal of Medicine rap-porterade i augusti i år att 47000 männis-kor insjuknat i kolera i Angola under åretssex första månader. 15 år tidigare drabba-des Peru, då med en miljon smittade och10000 döda. Fortfarande är kolera ett häl-soproblem i den fattiga delen av världen.

Kolera har troligen funnits i det indiskaGangesdeltat i tusentals år. Det är enplötslig sjukdom; så destruktiv att denchockade människor i sin omgivning. Pa-tienterna beskrev insjuknandet som att fåen klubba i huvudet! Plötsliga diarréer ochkräkningar följdes av medvetslöshet ochdöd, ofta inom ett par timmar.

Det första kolerautbrottet bortom Indi-en och dess grannländer inträffade såvittman vet 1817. Kolerafall rapporterades dåfrån såväl Kina som från området runtKaspiska havet. I vågor spred sig sedansjukdomen över världen. 1826 dog över30000 människor under blott ett endadygn i de bägge städerna Kairo och Alex-andria. Den första europeiska stad attdrabbas var kejsarstaden St Petersburg(1827). Därifrån spred sig koleran västerutoch när den väl nått Hamburg stod detklart att även London på grund av sinmyckna handel med den tyska stadenskulle komma att drabbas. Den Londonba-serade medicintidskriften The Lancetskrev i sitt nummer den 22 oktober 1831:”The cholera, that fierce and unsparingscourge of the living generation /.../ isnow but six-and-thirty hours passagefrom our own shores.”. Först 18 år senarelyckades läkaren John Snow visa att kole-ra är en vattenburen smitta. Om hans en-trägna arbete att lösa gåtan kolera handlarSandra Hempels bok The Medical Detecti-ve: John Snow and the Mystery of Cholera(Granta Publications, 306 s).

Under större delen av 1800-talet saknade läkarkåren in-strument för att begränsakolerans spridning. Änmindre kunde man bota desjuka. Sjukvårdsinsatserna

försvårades dessutom av att allmänhetensförtroende för läkarkåren var mycket litet.Läkare bidrog till att sätta drabbade stads-delar i karantän. Det ledde naturligtvis tillminskad handel och ekonomiska förlusterför en fattig stadsbefolkning som växlademellan förstummad fruktan inför kolerantill en känsla av att luras av överheten. Föratt ytterligare begränsa smittan påbjödskremering av den som avlidit i kolera. Detvar ett högst impopulärt beslut. Föreställ-ningen om återuppståndelse på den ytter-sta dagen var allenarådande och anhörigaville därför till varje pris begrava sina an-hörigas kroppar i intakt skick (kropparnabehövdes ju i samband med återuppstån-delsen!). Talrika rykten gjorde dessutomgällande att kolerasjuka ibland begravdeslevande för att minska risken för smitta.Slutligen rapporterades det att läkarstu-denter stal likdelar för att få ihop obduk-tionsmaterial till sin undervisning. Motden bakgrunden hände det att läkare ochläkarstudenter som besökte kolerapatien-ter slogs ner av den rasande mobben.

Klasskillnaderna i det brittiska samhäl-

let var enorma och skildras väl i CharlesDickens bok ”Oliver Twist”. Svält var van-ligt. Det var bland de allra fattigaste kole-ran slog hårdast när den så åter fick ett ut-brott 1848 (efter ett parårs frånvaro). Nu agera-de de brittiska myndig-heterna resolut. En sa-nitetskommitté ut-nämndes. OrdförandeChadwick såg som sinlivsuppgift att motar-beta smutsen och slum-men. Han chockade detviktorianska Englandmed sina uppriktiga be-skrivningar av hälsolä-get bland landets fatti-ga. I kommitténs rap-porter beskrevs denakuta trångboddheten islummen (upp till 16 sängar och 50 boen-de per rum). Många av de boende till-bringade hela dagarna i sängen då de inteens hade råd att köpa kläder för att skylasin nakenhet. Hushållets avföring samla-des i högar utanför bostaden och såldessom gödningsmedel till bönder på besök istaden.

Men det krävdes ett utbrott i en mer väl-mående del av Storbritannien för att Snowskulle komma det smutsiga vattnets bety-delse på spåren. Albion Terrace i London-stadsdelen Battersea var ett relativt väl-mående över- och medelklassområde. Hitflyttade till och med människor som villeundkomma koleran i övriga London. Menalla på Albion Terrace undkom inte sjuk-domen. Under ett par sommarveckor 1849dog två familjer i två angränsande husmedan övriga invånare på gatan förblevfriska. En enda person i de två hushållenöverlevde, en äldre kock. En undersök-ning av husen visade att deras dricksvat-tensystem var trasiga och att smutsigtvatten läckt in i dricksvattenledningarna.Alla de omkomna hade druckit av detsmittade vattnet, och flera av dem hadedagarna innan klagat över vattnets dåligasmak. Den ende som avstått från att drickavattnet, med hänvisning till att det lukta-de illa, var den överlevande kocken.

Detta ledde Snow till att publicera enartikel om koleran som en vattenburensjukdom. Snow argumenterade att detfaktum att sjukdomen gav upphov tillkräkningar och diarré borde stödja hanshypotes att man fick kolera genom attsvälja något. Trots att Snows publikationinte rönte någon uppmärksamhet höll hanfast vid att det var dåligt vatten som orsa-kade kolera. Han kämpade i motvind.Chadwick var i stället övertygad om attkolera överfördes via ”dålig luft”, en teorisom går under beteckningen miasmatism.Denna teori förfäktades även av FlorenceNightingale. Nightingale, som hade myck-et högt anseende efter Krimkrigen, vardessutom vän med en annan av huvudper-sonerna i koleradramat: William Farr, an-svarig för den officiella kolerastatistiken i

London och anhängare av miasmatismen.Epidemin 1848–49 följdes av ett par år

med begränsad koleraaktivitet, men 1854var det var dags igen.

Det var nu Snow ge-nomförde sitt klassiskaexperiment, eller påengelska ”the Grand ex-periment”. Vattendistri-butionen i London sköt-tes vid denna tid av pri-vata entreprenörer medett vinstintresse somgick utanpå det mesta.Mikroskopisk under-sökning av deras vattenhade visat såväl hårstrånfrån djur och människorsom ”annat som passe-rat magtarmkanalen”.Dricksvattnet hämtades

från floden The Themsen och blev inte re-nare när Chadwick i ett försök att få buktmed koleran tvingade Londonborna attspola ut avföring och annat avfall i justThemsen.

Vid epidemierna 1849 och 1854drabbades södra Londonhårt. Vattenförsörjningenhär sköttes främst av två bo-lag: Lambeth Water Compa-ny och Southwark and Vaux-

hall Company. Vid första epidemin togbägge bolagen sitt vatten nedströms omcentrala London. 1852 flyttade dock Lam-beth Water Company sitt vattenintag upp-ströms om centrala London. Snow jämför-de i sitt experiment antalet dödsoffer per10000 hushåll för respektive bolag vidden första och andra epidemin. Vid denförsta epidemin var risken att dö oberoen-de av vattenleverantör. Givet allt annatlika, var risken för död vid den andra epi-demin tiofaldigt högre bland hushåll medvatten från Southwark and Vauxhall somju tog sitt vatten nedströms centrala Lon-don. Snow var nu övertygad om att smut-sigt vatten var boven i dramat, men detmedicinska etablissemanget liksom me-dicintidskriften The Lancet förkastadehans resonemang.

Nästan samtidigt hände dock någotmycket dramatiskt i London. Det dittillsvärsta kolerautbrottet i Storbritannienfick människor att fly i panik från sinahem. Inom ett område mindre än200x400 meter i västra Soho kring BroadStreet dog 200 människor, medan närlig-gande kvarter inte alls drabbades. Det ur-skillningslösa dödandet begränsat till ettlitet område skulle komma att stärkaSnow i hans övertygelse att kolera var envattenburen sjukdom. Regeringen tillsat-te en kommitté som besökte varje hus iområdet och intervjuade de boende omväder, klimat, trångboddhet, yrke, symp-tom etcetera. Den stora datamängdenblev dock snarare ett hinder än en tillgångnär kolerans riskfaktorer skulle analyse-ras. Snows egen undersökning av kole-

rautbrottet hade däremot en riktad fråge-ställning – vilken vattenförsörjning hadede drabbade?

Genom att pricka in alla koleradödsfallpå en karta fann han snart att de var kon-centrerade till husen kring pumpen vidBroad Street. Vattenprover från brunnenvisade dock alldeles klart vatten (!), meni stället för att avfärda vattnet som smitt-bärare drog Snow slutsatsen att det räck-te med en mycket liten mängd av kolera-smitta för att man skulle insjukna. Vatt-nets avgörande roll för spridningen av ko-lera bekräftades sedan när Snow lyckadesvisa att flera isolerade fall av kolera utan-för Soho vid samma tidpunkt kunde härle-das till konsumtion av vatten från pumpenpå Broad Street. 1855 publicerade Snow enreviderad version av sin bok ”On theMode of Communication of Cholera”(första versionen 1849). Boken som blivitklassiker är en omfattande redogörelseför kolerans historik, smittvägar ochsymptom. I kraft av sitt arbete kring kole-ra betraktas John Snow allmänt som epi-demiologins fader. Epidemiologi är läranom sjukdomars förekomst i befolkningen.

Under slutet av 1850-talet togalltfler till sig Snows idéer.Snow fick dock inte självuppleva något helhjärtat er-kännande från den övrigaläkarkåren eller från myn-

dighetshåll. 1858 avled han i akut njur-svikt, högt blodtryck och medföljandehjärnblödning. Där hans arbete med attbelysa vattnets betydelse för spridningenav kolera upphörde tog nu William Farrvid. Farr var mannen som tio år tidigareförsett Snow med data över dödsfall i sö-dra London när denne genomförde sitt”Grand Experiment”. Snows och Farrs in-satser ledde slutligen till att Londonsvattenledningssystem byggdes om för attskilja dricksvatten från avloppsvatten.1892 drabbades Europa av en fjärde kole-raepidemi. Storbritannien bävade när epi-demin ännu en gång satte sina klor i Ham-burgs invånare. Men medan 7–8000 Ham-burgbor dog i kolera, drabbades aldrigStorbritannien och mot slutet av 1800-ta-let kunde den brittiska regeringen medfog hävda att kolera var en sällsynt sjuk-dom i Storbritannien.

Snows arbete med att kartlägga kole-rans utbredning och därigenom läggagrunden för epidemiologin skildras väl iHempels bok. Boken behandlar ävenSnows insatser för att få narkos accepterati samband med operationer och förloss-ningar. När Drottning Victoria 1853 ficksitt åttonde barn (prins Leopold) skötteSnow smärtlindringen. Hennes majestätuttryckte i efterhand tacksamhet över denväl fungerande smärtlindringen (en näs-duk sprayad med kloroform) och efterhennes tydliga ställningstagande var detfå som var villiga att ifrågasätta narkos.L’anesthésie ”à la reine” (drottningnarkos)slog helt enkelt undan fötterna för de brit-tiska narkosmotståndare som dittills för-fäktat att det var Guds vilja att kvinnanskulle ha ont i samband med förlossning-en! Narkosen hade kommit för att stanna.

John Snow framstår i dag som en gigantinom dåtidens läkekonst. Få har som hangjort så betydande insatser inom två såvitt åtskilda medicinska områden.

Jonas F Ludvigsson är barnläkare och do-cent i Örebro och affilierad till KarolinskaInstitutet. Han är ordförande i barnläkar-föreningens arbetsgrupp för epidemiologi.

SvD lördag 26 augusti 2006 13UNDER STRECKET Redaktör Ludvig Hertzberg, 08-1354 48 e-post ludvig.hertzberg@svd.seSedan 1918

PLÖTSLIG SJUKDOM John Snows forskning kring kolera varstartskottet för den moderna epidemiologin. Hans upp-täckt att vatten kan överföra sjukdomar har haft en avgö-rande betydelse för att förbättra hälsoläget i världen.

AV JONAS F LUDVIGSSON

Medicinsktdetektivarbete

löste koleragåtan

9 SvD.seMissat en understreckare? Fler än 1000finns att läsa på webben.• svd.se/understrecket

John Snow (1813–1858).

Avlägsna riskfaktorer - förhindra sjukdom

Att studera risk

Experiment - robusta bevis, men...

Tvinga människor att äta extremt fet mat

Tvinga människor att låta bli att motionera

Tvinga människor att använda mobiltelefonen i timtal...Ca?

1) oetiskt2) låg compliance

3) dyrt

Observationsstudier

Kohort

Fall-kontroll (kap 6)

Kohortstudien 1Grupp av individer med gemensam karakteristikum/exponering

för att studera = Ålder, ålderns betydelse för överlevnad...Kalenderår, om män födda på 1930-talet löper högre risk för Tb än män födda på 1950-taletExponering, om riskfaktor (rökning) ökar risk för lungsjukdomSjukdom, prognosen (överlevnad) hos kvinnor med bröst-CaPrevention, om vaccination minskar förekomst av pneumokock-sjdTerapeutisk intervention, om överlevnad i Hodgkin ökar med en viss cytostatikabehandling

Kohortstudien 2 - villkor

Människorna har inte sjukdomen när studien startar

Observeras under tillräcklig tidsperiod (barnceliaki-lymfom)

Observeras hela tidsperioden (drop-outs, emigration, ABIS-studien: ej fylla i enkät...bero på låg socioekonomi, ej utvecklat sjukdom, rökare,

övervikt, ej deltagit i BVC-kontroller, utlandsfödd etc.)

Kohortstudien 3 - överblick

CD Exponerad

Oexponerad

Tid

Ca

Ca

frisk

frisk

Population Kohort utan Ca Expo. för riskfaktor Sjukdom

Ca=Cancer

Kohortstudien 4 - överblick

CD

Infl

Lat CD

Kohortstudien - synonymer

Longitudinell, följs över tid

Prospektiv, patienterna följs framåt i tiden

Incidensstudie, med fokus på insjuknande

FraminghamstudienABIS-studien

Kohortstudien-prospektiva/historiska

Knivigt...

Prospektiv: exponering identifieras före utfall (stämmer för nationella registerstudier)

Historisk, att kohorten identifierats i efterhand

Kohort identifierasHistorical/retrospective

IDAGKohort identifieras

ProspectiveAlltid värdefull kunskap! - ingen recall bias

Case-cohort studies

Referensgruppen är liten, men har “förstärkts” (enriched) av inidivider som drabbas av utfall

Referensgrupp = 0.1% av alla som inte får Ca, men 1% av alla som får Ca

Kräver stora databaser

I efterhand justera för att ref-grupp en speglar befolkningen

Kohortstudie - för/nackdelar 1

Prospektiv: data insamlas i studiesyfte: hög datakvalitet (?)

Historisk: data insamlade i annat syfte, ev. lägre datakvalitet (?)

STOR FÖRDEL: mäter exponering utan bias

Kohortstudie - för/nackdelar 2

Fördelar1) Enda sättet att beräkna incidens

2) Logik: Om du har celiaki, vad är risken för att du ska få ögonproblem?

3) Exponering mäts utan kännedom om utfall (ej bias)4) Vi kan utvärdera samband mellan en exponering

(celiaki) och många utfall: IUGR, hjärtsjd, psykiatrisk sjd, ögonsjd

Nackdelar1) Följa väldigt många (ineffektiv)

2) Dyr: Följa väldigt många3) Tvingas följa individer under mycket

lång tid... (lång uppföljning)4) Begränsad till data som registrerats

vid studiestart (Mjölkintag, men ej ost; kaffe men ej te)

Kohortstudie - propensity score

Reuma: att jämföra patienter med och utan TNF-alfa-blockerare

Jämför patienter med samma morbiditet/riskfaktorer

Att uttrycka risker

Absolut risk

Attributable risk (risk difference)

Relative risk (risk ratio)

Population-attributable risk

Population-attributable fraction

Tabell 5.4