TAAD (Thoracic aortic aneurysms and aortic dissections), panel 12 genů:

ACTA2, TGFBR1, TGFBR2, FBN1, FBN2, SMAD3, SMAD2, MYH11, MYLK, PRKG1, MAT2A, TTR

PTPN11

Dg Počet pacientů

Patogenní Pot. patogenní

VOUS celkem VOUS/unik. pacient

Marfan sy 12 FBN1 39 12

TAAD 15 PTPN11 SMAD3 50 15

aortopatie 9 SMAD3 24 7

11,1%

Marfan sy TAAD aortopatieKCND3 FBN1 SMAD3TRDN FBN2 FBN2AKAP9 MYLK GPD1L

CACNB2 ACTA2 TTNSCN10A KCNH2 MYBPC3SNTA1 SCN5A DMDRBM20 CACNB2 PDLIM3FLNC CACNA1C JUP

MYBPC3 DPP6 TTN-AS1,TTNTTN LDB3 DSPNEB TTN CHD7DSP TTN-AS1,TTN NODAL

TMPO NEB CFC1DMD MYH6 CITED2NEXN VCL SOS2MYH6 DMD TGFBR2SGCD BAG3 COL4A4

LDB3 PKP2

EVC LAMA4

FLNA LMNA

NOTCH2 MYH11

ELN NOTCH2

SLC2A10 EVC2

NDE1,MYH11

NOTCH1

TLL1

GATA5

RBM10

SOS1

LZTR1

COL5A1

VOUS

Syndrom OMIM

Costello syndrom 218040

Hereditární gingivální fibromatóza 135300

Jaffe Campanacci syndrom 162200

Kardio-facio-kutánní syndrom (CFC) 115150

Legius syndrom (NF-1 like) 611431

LEOPARD syndrom (Multiple lentigenes) 151100

Neurofibromatóza typu 1 162200

Neurofibromatosa-Noonan (NFNS) 601321

Syndrom Noonanové 163950

Noonan-like (CBL syndrom) 613563

Noonan-like syndrom with loose anagen hair 607721

Watson 193520

RASOPATIEpanel 21 genů:

PTPN11, SOS1, RAF1, RIT1, BRAF, KRAS, NRAS, MEK1/ MAP2K1, RRAS, CBL, SHOC2, A2ML1, LZTR1, RASA2, SOS2, MAP2K2, HRAS, SPRED1, NF1, NF2, PPP1CB

Prenatální vzorky – indikace (QF-PCR a aCGH norma)Zvýšení LN Polyhydramnion

Lymfatické vaky (hygroma colli) Hydrops fetalis

Hydrothorax Renální anomálie

Vady srdce Specifické faciální abnormality

Postnatální vzorky – indikace (u NF MLPA norma)CALS Faciální stigmata

PMR Nádorová onemocnění

Pihování, fibromy

RASOPATIE

panel 21 genů:

PTPN11, SOS1, RAF1, RIT1, BRAF, KRAS, NRAS, MEK1/ MAP2K1, RRAS, CBL, SHOC2, A2ML1, LZTR1, RASA2, SOS2, MAP2K2, HRAS, SPRED1, NF1, NF2, PPP1CB

9,6%

37,0%

dg. výtěžnost

• Celkem 104 prenatálních vzorků (2016 – 2019)• 10 patogenních/potenciálně patogenních variant• Celková záchytnost 9,6 % (10,3 % Ali et al., 2017)

• Kauzální varianty: PTPN11 (4), RAF1 (3), LZTR1 (1), RIT1 (2)• VOUS: A2ML1 (6), LZTR1 (6),…

Klasifikace variantyPůvod varianty

De novo Mateřský Otcovský Neznámý původ

Patogenní/potenciálně patogenní 9 1 - -

VOUS – pravděpodobně patogenní 1 - - -

VOUS – nejasný význam - - - 6

VOUS – pravděpodobně benigní - 4 4 3

panel 21 genů:

PTPN11, SOS1, RAF1, RIT1, BRAF, KRAS, NRAS, MEK1/ MAP2K1, RRAS, CBL, SHOC2, A2ML1, LZTR1, RASA2, SOS2, MAP2K2, HRAS, SPRED1, NF1, NF2, PPP1CB

10

62

29

0

10

20

30

40

50

60

70

Mírný ultrazvukový nález Vážný ultrazvukový nález

Poče

t vzo

rků

kauzální mutace benigní

Záchytnost 25,6 %

10 %

40 %

60 %

90 %

VCC VCC + další nález Lymfatický systém Lymfatický systém + dalšínálezy

Procentuální zastoupení UZ nálezů u pozitivních vzorků

Ultrazvukové markery do ukončeného 15. t. g. (14+6) Ultrazvukové markery od 15+0 t. g.

case t.g.

Zvýš

ené

NT

Hyg

rom

aco

lli

Lym

fatic

ké v

aky

Hyd

rops

plo

du

Abno

rmal

ity d

. ve

nosu

s

VCC

/ náz

nak

VCC

Olig

ohyd

ram

nion

t.g.

Zvýš

ené

NT

Hyg

rom

aco

lli

Lym

fatic

ké v

aky

Hyd

rops

plo

du

Abno

rmal

ity d

. ve

nosu

s

VCC

/ náz

nak

VCC

Poly

hydr

amni

on

Vady

ledv

in

Hyd

roth

orax

Asci

tes

1 13 x x x 16 x x

2 13 x x x x 16 x x x x

3 14 x x x 19 x x x

4 15 x x x 20 x x x x x x x

5 14 x x x 17 x x x

6 15 x x UZ nález není k dispozici

7 14 x 18 x x

8 14 x x x x 20 x x x

9 15 x x x UZ nález není k dispozici

10 Polyhydramnion (neuveden t.g.)

Costain et al., npj Genomic Medicine (2016) 1, 16031

Yuan et al., Curr Opin Genet Dev. 2013 June ; 23(3): 352–359.

Ko et al., (Korean Circ J 2015;45(5):357-361

Circulation. 2018;138:00–00

Russell et al., J Am Heart Assoc. 2018 Mar 20; 7(6)

Akhirome et al., Circ J. 2017 Apr 25; 81(5): 629–634.Zaidi a Brueckner, Circ Res. 2017 March 17; 120(6): 923–940

36%

2%

1%

3%3%2%

53%

CHD - prenatálně

Aneuploidie

triploidie

mosaicismus aneuploidií

nebalancované přestavby

DiGeorge

Monogenní

bez nálezu

14%

31%

35%

14%

6%Patau sy

Edward sy

Down sy

Turner

jiné aneuploidie

Zaidi a Brueckner, Circ Res. 2017 March 17; 120(6): 923–940

CHD, panel 48 genů:ACTC1, ANKRD1, HAND2, MYH6, GJA1, NKX2-5, PTPN11, RAF1, RIT1, BRAF, KRAS, ACVR2B, CCDC11,

CITED2, CRELD1, ELN, FLNA, FOG2, FOXH1, GATA4, GATA5, GATA6, GDF1, HAND1, JAG1, MED13L, NKX2-6, NODAL, NOTCH1, SMAD6, TAB2, TBX1, TBX20, TBX5, TFAP2B, TLL1, ZIC3, CHD7, RBM10, SEMA3E, TBX3, SALL4, CFC1, LEFTY2, NOTCH2, EVC, EVC2, RBM8A

0.0

10.0

20.0

30.0

40.0

50.0

60.0

70.0

80.0

90.0

100.0

%

Patogenní /potenciálně patogenní VOUS

Gene PatogenníPotenciálněpatogenní VOUS

PTPN1111 6 3

NF110 20 15

MYBPC36 17 22

PKP25 2 10

TTN2 18 193

TNNT22 1 5

RAF11 2 4

KCNQ11 6

SPRED11 2

GenePatogenn

í

Potenciálněpatogenní VOUS

LMNA 6 10DSP 4 21KCNH2 4 15RBM20 4 9RYR2 3 28TNNI3 3 5FLNC 2 29MYH7 2 29LAMA4 2 15SOS1 2 5TPM1 2 3GLA 2 0AKAP9 1 16LZTR1 1 15ANK2 1 14FBN1 1 13NOTCH1 1 10CHD7 1 9SMAD6 1 9DES 1 8DSG2 1 8SCN5A 1 7CTNNA3 1 6FOG2/ZFPM2 1 6ABCC9 1 5FHL2 1 5JPH2 1 4VCL 1 4DSC2 1 3MYL2 1 2SMAD3 1 2COL4A5 1 1RIT1 1 1SALL4 1 1TBX5 1 1LAMP2 1 0TTR 1 0TAZ 1

COL4A4EVC2/LBN; WADHAND2JAG1 MYH9NF2NKX2-6 NOS1APNPPAPDLIM3RRASSCN2BSLMAPTBX1 TCAPTGFBR2TMPOTNNC1TRDNCALR3COL1A2COL5A2CRELD1FKTNFOXH1 GATA4 GJA1GJA5

BAG3CASQ2DPP6EVC/EVC1; EVCL; DWF-1HCN4LAMA2MYLKMYLK2MYOCDMYPNACTC1ANKRD1CFC1/CRYPTICCSRP3KCND3NKX2-5SHROOM3ZIC3 CBLCITED2 DTNAELN MED13L/THRAP2/TRAP240L/ PROSIT240RBM10TBX3

NEBMYH11A2ML1KCNA5NOTCH2DMDCACNA1CCACNB2GATA5MYH6RYR1LDB3TLL1 TRPM4ACTN2FLNA FBN2SNTA1JUPNEXNSCN10ACOL5A1PRKAG2CACNA2D1COL4A3SOS2BAG3

GJA5GPD1LKCNE2KCNE3LEFTY2 MEK1/ MAP2K1MYOZ2PLOD1SCN4BSEMA3E/SEMAHSGCDSMAD2TAB2TBX20 ACVR2B CAV3CFHR5COL3A1CRYABDSEGATA6 HAND1KCNE1KCNJ8MFAP5MOG1/RANGFRNODAL

NRASPPP1CBPRKG1RASA2SCN1BSCN3BSLC2A10TGFB2TGFBR1TMEM43

BRAFCCDC11/HTX6/FLJ32743KCNJ5LOXMAP2K2PLNSHOC2TFAP2BTGFB3

ACTA2CALM1CALM2CALM3CTF1EMDFHL1FKBP14GDF1 HRASKCNE5KCNJ2KRASMAT2AMYL3RBM8A

VOUS

patogenní

0 VOUS0 variant