Kardionkologia – odpowiedź na wyzwania współczesnej terapii

Dostępne online www.sciencedirect.com

Praca poglądowa/Review

Kardionkologia – odpowiedź na wyzwania współczesnej terapii

Cardioncology – an answer to the challenges in current therapy

Daria M. Adamczak *VI rok Wydziału Lekarskiego Uniwersytetu Medycznego im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu, Polska

Otrzymano: 19.01.2013; Zaakceptowano: 20.03.2013

Abstract

The article presents different aspects of an emerging medical subspecialty – cardioncology. Special attention has been paid to the problemof the cardiotoxic effects of currently employed chemiotherapeutics and radiotherapy. The latest evidence regarding prevention ofcardiotoxicity during cancer therapy has been reviewed as well as the guidelines for cardiovascular care in cancer survivors.© 2013 Wielkopolskie Centrum Onkologii. Published by Elsevier Urban & Partner Sp. z o.o. All rights reserved.

Słowa kluczowe: antracykliny; biomarkery; chemioterapia; kardioprotekcja; kardiotoksyczność

Keywords: Anthracyclines; Biomarkers; Cardioprotection; Cardiotoxicity; Chemotherapy

www.elsevier.com/locate/onkoZeszyty Naukowe WCO, Letters in Oncology Science 10 (2013) 11–23

1. Wstęp

Według amerykańskich statystyk, wzrasta liczba pacjentów zapadających zarówno na nowotwory, jak i choroby układukrążenia [1]. W obu grupach schorzeń występują te same czynniki ryzyka – otyłość, palenie tytoniu czy hormonalna terapiazastępcza [2]. Jednak za jedną z głównych przyczyn współchorobowości uważa się kardiotoksyczność chemioterapeutykóworaz radioterapii [3]. Układ sercowo-naczyniowy, rozprowadzający leki przeciwnowotworowe, jest w sposób szczególnynarażony na ich działania niepożądane [4]. Kolejną przyczyną współchorobowości jest coraz skuteczniejsze leczenieonkologiczne. Według danych z 2005 r., odsetek długoterminowych przeżyć wzrósł w ciągu 30 lat z 50% do 64% [1].Jednocześnie wzrosła liczba pacjentów, u których występują późne powikłania krążeniowe. Ryzyko zgonu z przyczyn

Spis skrótów: ACEI, (Angiotensin Converting Enzyme Inhibitor) ihibitory konwertazy angiotensyny; AML, (Acute Myeloid Leukemia) ostra białaczkaszpikowa; ATP, adenozynotrifosforan; BCL-X, proapoptotyczne białko; Bcr-Abl, gen fuzyjny występujący w przewlekłych białaczkach szpikowych i ostrychbiałaczkach limfoblastycznych; BMS, (Bare-Metal Stent) stent metalowy; BNP, (Brain Natriuretic Peptide) mózgowy peprtyd natriuretyczny; CABG,(Coronary Artery Bypass Graft) pomostowanie aortalno-wieńcowe; c-Abl, ABL 1, onkogen; CD, (Cluster of Differentiaiton) antygen różnicowaniakomórkowego; ChNS, choroba niedokrwienna serca; DES, (Drug Eluting Stent) stent uwalniający lek; DNA, (Deoxyribonucleic Acid) kwas deoksyrybo-nukleinowy; EGFR, (Epidermal Growth Factor Receptor) receptor naskórkowego czynnika wzrostu; EKG, (electrocardiography) elektrokardiografia; G-CSF, (Granulocyte Colony Stimulating Factor) czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów; HER-2, (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2)receptor ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu 2; ICD, (Implantable Cardioverter-Defibrillator) wszczepialny kardiowerter-defibrylator; IL-2, (interlukin2) interleukina 2; INR, (International Normalized Ratio) znormalizowany czas protrombinowy; IVC, (Inferior Vena Cava) filtr umieszczany w żyle głównejdolnej; LK, lewa komora serca; LVEF, (Left Ventricle Ejection Fraction) frakcja wyrzutowa lewej komory; NT-proBNP, aminokońcowy fragmentprekursora BNP; NYHA, zaproponowana przez New York Heart Association (Nowojorskie Towarzystwo Kardiologiczne) skala służąca do klasyfikacjiciężkości objawów niewydolności serca; RAA, renina-angiotensyna-aldosteron; RNA, (ribonucleic acid) kwas rybonukleinowy; TEE, (TransEsophagealEchocardiogram) echokardiografia przezprzełykowa; TNF-a, (Tumor Necrosis Factor-a) czynnik martwicy nowotworów a; TnI, troponina I; VAD,(Ventricular Assist Device) urządzenia wspomagające czynność komór serca; VEGF, (Vascular Endothelial Growth Factor) czynnik wzrostu śródbłonkanaczyniowego; ZNS, zastoinowa niewydolność serca.* Adres do korespondencji: ul. Leśna 54 B, 62-028 Koziegłowy. Tel.: +48 501 227 942.Adres email: [email protected]

1734-0489/$ © 2013 Wielkopolskie Centrum Onkologii. Published by Elsevier Urban & Partner Sp. z o.o. All rights reserved.http://dx.doi.org/10.1016/j.onko.2013.03.002

www.elsevier.com/locate/onko

http://www.sciencedirect.com/science/journal/00000000

http://dx.doi.org/10.1016/j.onko.2013.03.002

mailto:[email protected]

http://dx.doi.org/10.1016/j.onko.2013.03.002

D.M. Adamczak /Zeszyty Naukowe WCO, Letters in Oncology Science 10 (2013) 11–2312

sercowo-naczyniowych u pacjentek, u których rak sutka został wykryty w bardzo wczesnym stadium, jest paradoksalniewyższe niż z powodu choroby podstawowej [5]. Uważa się, że 10–20 lat od zakończenia leczenia przeciwnowotworowegou ponad połowy pacjentów występuje dysfunkcja mięśnia sercowego o różnym stopniu nasilenia. 5% pacjentówonkologicznych, którzy przeżyli tak długi okres, ma niewydolność serca, a 40% arytmię [6]. W tej grupie ryzyko zgonuz przyczyn krążeniowych jest 8-krotnie wyższe niż w populacji ogólnej.

W świetle powyższych danych widać wyraźną potrzebę ścisłej współpracy onkologów i kardiologów, aby zapewnićpacjentom możliwie najefektywniejszą terapię. Celem niniejszej pracy przeglądowej jest przedstawienie głównych problemówzwiązanych z kardiologicznymi skutkami leczenia onkologicznego i rozwojem nowej poddziedziny onkologii zwanejkardionkologią. Szczególny nacisk położony jest na omówienie doniesień naukowych z tej dziedziny, które pojawiły się wostatnich 5 latach. Ta ważna tematyka jest jak dotąd w niewielkim stopniu reprezentowana w polskim piśmiennictwiemedycznym.

2. Główne cele kardionkologii. Międzynarodowe Towarzystwo KardiOnkologiczne

Powstanie nowej dziedziny, jaką jest kardionkologia, było odpowiedzią na zwiększoną świadomość kardiotoksycznychefektów chemio- i radioterapii. Celem terapii przeciwnowotworowej, z punktu widzenia kardionkologii, jest rozsądny wybórpomiędzy skutecznym leczeniem pacjenta z choroby podstawowej a minimalizacją działań niepożądanych. Kardiotoksycz-ność jest obecnie głównym czynnikiem ograniczającym chemioterapię, zarówno w leczeniu standardowymi, jak i wysokimidawkami. Istotnie wpływa na jakość życia pacjentów, niezależnie od prognozy związanej z chorobą nowotworową [7]. Należywięc ją minimalizować, aby powikłania nie przyczyniły się do zgonu pacjenta bądź istotnego pogorszenia jego stanuklinicznego oraz aby móc podejmować leczenie przeciwnowotworowe również u pacjentów z istniejącą dysfunkcją mięśniasercowego (aktualnie pacjenci z NYHA III/IV są dyskwalifikowani) [8]. Waga problemu jest związana z rosnącą liczbąpacjentów poddanych skutecznej terapii oraz tendencją do stosowania bardzo wysokich dawek leków [7,9].

Międzynarodowa społeczność lekarska od dawna odczuwała potrzebę ścisłej współpracy onkologów z kardiologami.W styczniu 2009 r. wMediolanie powstałoMiędzynarodowe Towarzystwo KardiOnkologiczne (International CardiOncologySociety; ICOS). Zrzesza ono blisko 300 członków, w tym dziesięciu z Polski (dane ze stycznia 2013).W listopadzie 2012 r. prof.Adam Torbicki został koordynatorem oddziału ICOS w Polsce i Europie Wschodniej.

Do głównych obszarów aktywności ICOS zalicza się prowadzenie badań oraz propagowanie wiedzy z zakresu:a) współwystępowania chorób nowotworowych i układu krążenia, b) wpływu terapii przeciwnowotworowej na układsercowo-naczyniowy, c) pierwotnych nowotworów serca, d) przerzutów nowotworowych do serca, e) chorób osierdziai wewnątrzosierdziowej chemioterapii.

3. Czynniki ryzyka kardiotoksyczności chemio- i radioterapii

Antracykliny mają szczególnie wysoki potencjał kardiotoksyczny. Najistotniejsze czynniki ryzyka wystąpienia działańniepożądanych to: wrażliwość osobnicza chorego (polimorfizmy genetyczne związane z transportem leku oraz metabolizmemwolnych rodników), wiek chorego (osoby powyżej >65. rż. oraz dzieci <4. rż.), rasa czarna, z. Downa, uprzednienapromieniowanie śródpiersia dawką >20 Gy, uprzednia chemioterapia lekami o potencjale kardiotoksycznym, obecnośćschorzeń układu sercowo-naczyniowego (wady zastawkowe, ChNS, nadciśnienie tętnicze, itp.), cukrzyca, choroby wątrobyoraz płeć żeńska [10–12]. Działania niepożądane są zależne od dawki leku. Na przykład, ryzyko wystąpienia ZNS istotniewzrasta powyżej dawki skumulowanej 550 mg/m2 doksorubicyny (450 mg/m2 w przypadku skojarzenia z radioterapią), comożna zaobserwować na rycinie 1 [11,13,14]. Ta sama zależność, choć związana z wyższymi dawkami, dotyczy pozostałychantracyklin (za wyjątkiem mitoksantronu – 160 mg/m2) [11,12]. Co ciekawe, kobiety są bardziej narażone na działanianiepożądane – prawdopodobnie z powodu większego udziału tkanki tłuszczowej w przeliczeniu na powierzchnię ciała.Antracykliny kumulują się w tkankach nietłuszczowych, dlatego u kobiet większe jest prawdopodobieństwo uszkodzeniamięśnia sercowego niż u mężczyzn [11], u których z kolei istnieje wyższe ryzyko późnych incydentów wieńcowych [15].Podobne czynniki ryzyka dotyczą pozostałych chemioterapeutyków. Wydaje się, że proponowane algorytmiczne metodyilościowej oceny ryzyka kardiotoksyczności, np. Cardiac Risk Score (zob. [16]), dotąd jeszcze się nie przyjęły.

Do czynników ryzyka związanych z radioterapią zalicza się: objętość serca w polu napromienianym, wiek chorego (osobymłodsze są bardziej narażone na powikłania naczyniowe), czas od ekspozycji (wzrost ryzyka zgonu z powodu zawału sercao 10% po 10 latach od zakończenia radioterapii), dawkę (>35–40 Gy lub>2 Gy na dobę w przypadku dawki frakcyjnej) orazuprzednią chemioterapię (zwłaszcza antracyklinami) [11].

4. Kardiotoksyczość chemio- oraz radioterapii

Kardiotoksyczne działanie terapii onkologicznej jest spowodowane m.in. bezpośrednią cytotoksycznością w stosunku dokardiomiocytów, co objawia się jako dysfunkcja skurczowa serca. Niekorzystny wpływ leczenia przeciwnowotworowego na

[(Ryc._1)TD$FIG]

0

10

20

30

40

50

60

300 450-550 600 1000

Ryz

yko

/ %

Dawka skumulowana / mg/m2

Ryc. 1. Ryzyko wystąpienia ZNS po terapii doksorubicyną (wg [14])

Fig. 1. The risk of congestive heart failure after the doxorubicin therapy (acc [14])

D.M. Adamczak /Zeszyty Naukowe WCO, Letters in Oncology Science 10 (2013) 11–23 13

układ sercowo-naczyniowy obejmuje także arytmie, niedokrwienie mięśnia sercowego, nieprawidłowości repolaryzacji orazzapalenie osierdzia [17–20].

Główne działania niepożądane i ich częstość, mechanizmy kardiotoksyczności oraz metody ograniczania negatywnychskutków wybranych chemioterapeutyków zebrano w tabeli I [21]. Informacje dotyczące radioterapii znajdują się w tabeli II[21].

4.1. Kardiotoksyczność ostra i przewlekła

Cardinale i wsp. [3] zaproponowali podział kardiotoksyczności na dwie formy: ostrą i przewlekłą. Pierwsza z nich jestrzadsza. Może wystąpić od momentu rozpoczęcia terapii przeciwnowotworowej do dwóch tygodni od jej zakończenia. Dotypowych powikłań należą arytmie nadkomorowe i komorowe, ostra niewydolność serca, ostry zespół wieńcowy orazzapalenie osierdzia [22,23]. Częściej występująca forma przewlekła jest zależna od dawki kumulacyjnej. Wyróżnia się postaćwczesną (do roku od zakończenia terapii) oraz późną. Asymptomatyczna skurczowa i/lub rozkurczowa dysfunkcja LK, któramoże prowadzić do kardiomiopatii zastoinowej, a nawet śmierci, jest typowym powikłaniem [6,23,24].

4.2. Typowe objawy kliniczne

Kardiotoksyczne działanie chemioterapii daje najczęściej następujące objawy: słabsza tolerancja wysiłku, dusznośćwysiłkowa, duszność spoczynkowa, tachykardia, retencja płynów (przyrost masy ciała> 2 kg/tydz.), cechy zastoju w krążeniupłucnym [8].

4.3. Obraz EKG

Uszkodzenie mięśnia sercowego w wyniku terapii przeciwnowotworowej jest widoczne w EKG jako: wydłużenie odstępuQT, częstoskurcze – nadkomorowe, węzłowe, komorowe, bloki – zatokowo-przedsionkowe, przedsionkowo-komorowe,nieprawidłowości w morfologii odcinka ST i załamka T, zmniejszona progresja załamka R w odprowadzeniachprzedsercowych [25].

5. Monitorowanie pacjentów – rola biomarkerów

Każdy chory poddany leczeniu przeciwnowotworowemu powinien być, według kryteriówAmerican College of Cardiology/American Heart Association, uważany za pacjenta z niewydolnością serca w klasie A [8]. Jednak nie u wszystkich osóbpoddanych kardiotoksycznej terapii rozwiną się powikłania ze strony układu sercowo-naczyniowego. Istotne jest, aby jaknajszybciej i najefektywniej zidentyfikować tych chorych, u których ryzyko wystąpienia skutków ubocznych jest wysokie.Zalecane jest monitorowanie subklinicznych uszkodzeń oraz funkcji serca tuż przed rozpoczęciem leczenia onkologicznego,po podaniu połowy przewidywanej dawki oraz przed każdą kolejną. Następnie 3, 6 i 12 miesięcy od zakończenia terapii[26–31]. Ocena LVEF za pomocą echokardiografii bądź angiografii izotopowej są najczęściej stosowanymi technikami,

Tabela IKardiotoksyczne działanie leków chemioterapeutycznych (wg [21]; zmodyfikowano i uzupełniono)

Table ICardiotoxic effects of chemotherapy (acc [21]; modified and supplemented)

ANTRACYKLINY

Częstość występowania efektówkardiotoksycznych

Działania niepożądane (całej grupy)

DoksorubicynaDaunorubicynaEpirubicynaIdarubicynaMitoksantron

++++++++ [8]++ [8]++

W wyniku zależnej od dawki apoptozy lub nekrozy kardiomiocytów [32] pojawiają się:1. Różnego stopnia dysfunkcja lewej komory (upośledzenie czynności

skurczowej poprzedzone dysfunkcją rozkurczową) [33]2. Zastoinowa niewydolność serca3. Kardiomiopatia rozstrzeniowa4. Zaburzenia rytmu charakterystyczne dla ostrych powikłań

Mechanizmy działania kardiotoksycznego [8,11,24,34] Uwagi ogólne

1. Powstawanie wolnych rodników nadtlenkowych(uszkodzenie DNA i peroksydacja lipidów)

2. Inhibicja replikacji DNA i transkrypcji RNA3. Sieciowanie DNA4. Wpływ na działanie helikazy DNA5. Inhibicja topoizomerazy II6. Bezpośrednie uszkodzenie błony komórkowej7. Zaburzenia działania pompy Na+/K+

8. Przeładowanie kardiomiocytów jonami Ca2+

(zmiany w przewodnictwie kanałów wapniowych)9. Ilościowe zmiany związane z ATP w kardiomiocytach

spowodowane wiązaniem się antracyklin do kardiolipinyw mitochondriach

1. Występowanie głównie powikłań przewlekłych [13]2. Wzrost kardiotoksyczności przy jednoczesnym stosowaniu

z trastuzumabem lub taksanami [17]3. Śmiertelność w grupie pacjentów z kardiomiopatią rozstrzeniową po

chemioterapii – 50% w ciągu 2 lat po ustaleniu rozpoznania [22]4. Redukcja częstości działań niepożądanych do mniej niż 5% przy

stosowaniu postaci liposomalnych, deksrazokasnu lub ciągłego wlewu [7]5. Możliwość ograniczenia skuteczności chemioterapii przy stosowaniu

kardioprotektorów [7]6. Sugerowany związek pomiędzy stosowaniem deksrazoksanua mielosupresją [8]

7. Mniejszy wpływ mitoksantronu na powstawanie wolnych rodnikóww porównaniu z pozostałymi antracyklinami; możliwość działańniepożądanych w trakcie infuzjiMetody ograniczania kardiotoksyczności

1. Podawanie leku w postaci liposomalnej, (ścisłe, nieprzenikalnedla liposomów połączenia śródbłonków w naczyniachwieńcowych) [7]

2. Ciągły wlew zamiast bolusa (unikanie wysokich stężeńw ustroju) [7]

3. Stosowanie deksrazoksanu (chelator żelaza) rutynowo:od dawki całkowitej chemioterapeutyku 300 mg/m2;u osób w wieku 18–35 lat, u pacjentów z uprzednioistniejącymi chorobami serca [11]; sugerowaneprzeciwwskazanie u dzieci i młodzieży (ryzyko AML) [35,36]

4. Stosowanie G-CSF (inhibicja peroksydacji) [37]5. Włączenie karwedilolu (antyoksydant) [24]6. Inne: koenzym Q10, karnityna, N-acetylocysteina,

wit. C i E, probukol, melatonina [38,39]7. Przerwanie terapii w przypadku zmniejszenia frakcji

wyrzutowej LK <40% lub pojawienia się objawówNYHA III [8]

8. Ścisła obserwacja pacjentów z podwyższonym ryzykiemsercowo-naczyniowym [8]

LEKI ALKILUJĄCE


Działania niepożądane (poszczególnych leków)

Busulfan + Zwłóknienie wsierdzia, tamponada sercaCisplatyna ++/++++ (nadciśnienie) Niedokrwienie mięśnia sercowego, nadciśnienie, ZNS, arytmieCyklofosfamid ++ Zapalenie osierdzia i miokardium, ZNSIfosfamid ++ Arytmie, ZNSMitomycyna ++ ZNS


Mechanizmy działania kardiotoksycznego Uwagi

Sugerowane:1. Szkodliwy wpływ toksycznych metabolitów poprzedzony

bezpośrednim uszkodzeniem śródbłonka [23]2. Powstawanie wewnątrzwłośniczkowych mikrozakrzepów

[26]3. Skurcz naczyń wieńcowych [40]

1. Wzrost ryzyka kardiotoksyczności w przypadku wcześniejszej terapiiantracyklinami.

2. Powikłania po busulfanie są obserwowane po przekroczeniu dawkiskumulowanej 600 mg/m2.

3. Cisplatyna może wywoływać nadciśnienie tętnicze z wtórnym przerostemi niedokrwieniem LK 10–20 lat po zakończeniu chemioterapii [40].

4. Zaburzenia rytmu po cisplatynie są spowodowane hipokaliemiąi hipomagnezemią. Dyselektrolitemia jest następstwemnefrotoksycznego działania leku obserwowanego u ok. 35% pacjentów.

5. Powikłania po cyklofosfamidzie są obserwowane po przekroczeniudawki skumulowanej 150 mg/m2lub 1,5 mg/m2/dzień – niewydolnośćukładu cytochromu P-450 [8,41].

6. U wszystkich pacjentów leczonych ifosfamidem wykazano w badaniachautopsyjnych zwiększoną masę serca oraz niewielki wysięk w workuosierdziowym [42].

Metody ograniczania kardiotoksycznościStosowanie możliwie najniższych dawek

ANTYMETABOLITY


Działania niepożądane (poszczególnych leków)

Kapecytabina + Niedokrwienie mięśnia sercowegoCytarabina + Zapalenie osierdzia, ZNS5-fluorouracyl ++ Niedokrwienie mięśnia sercowego


1. Zakrzepica i zapalenie naczyń wieńcowych [43]2. Skurcz naczyń wieńcowych (hipoteza podważana) [8,44]3. Sugerowany wpływ na układ hemostazy, akumulację cytrynianów

w miokardium (zaburzenie cyklu Krebsa) i wywołanie odpowiedziautoimmunologicznej [44]

1. Niedokrwienie mięśnia sercowego w wyniku terapii fluorouracylem możemieć różne spektrum i ujawnić się jako ChNS lub ostry zawał serca.

2. Powikłania mogą wystąpić u osób z nieobciążonym wywiademw kierunku chorób sercowo-naczyniowych (1,1%), lecz są istotnieczęstsze u pacjentów z uprzednio istniejącą ChNS (4,5%) [45].

3. Niedokrwienie jest zazwyczaj odwracalne po zaprzestaniu chemioterapiii wdrożeniu standardowego leczenia stosowanego w ChNS.Metody ograniczania kardiotoksyczności

1. Monitorowanie pacjentów z czynnikami ryzyka ChNS – wskazaniem dozaprzestania terapii jest wystąpienie bólu w klatce piersiowej.

2. Ponowne wdrożenie antymetabolitów jedynie u pacjentów, dla którychnie ma innych możliwości leczenia [46].

ALKALOIDY I TAKSANY

Częstość występowania efektów kardiotoksycznych Działania niepożądane (poszczególnych leków)

Taksany (gł. paklitaksel, docetaksel) + Bradykardia zatokowa, blok węzła przedsionkowo--komorowego, tachykardia komorowa, niedociśnienie, ZNS

Alkaloidy barwinka ++ Niedokrwienie mięśnia sercowego


Taksany:1. Powinowactwo do układu bodźco-przewodzącego [8]2. Wpływ na autonomiczny układ nerwowy [47]3. Wpływ na uwalnianie histaminy (wzrost zapotrzebowania

miokardium na tlen, skurcz naczyń wieńcowych, efektchronotropowy ujemny) [48]

Alkaloidy barwinka:1. Skurcz naczyń wieńcowych [49]

1. Bradykardia wywołana taksanami jest zazwyczajbezobjawowa (76%) [50].

2. Częstość występowania bradykardii po zastosowaniupaklitakselu podawana przez różne źródła wynosiod < 0,1% do 31% [47–49,51,52].

3. Kardiotoksyczne efekty po terapii alkaloidami barwinkaczęściej występują u kobiet [53].

Metody ograniczania działań niepożądanych taksanów1. Monitorowanie czynności życiowych w trakcie pierwszej

godziny infuzji taksanów z uwagi na ryzyko bradykardii2. Wszczepienie stymulatora wskazane u niektórych pacjentów3. Leki przeciwhistaminowe [46]

Tabela I (Ciąg dalszy)


PRZECIWCIAŁA MONOKLONALNE


Alemtuzumab (hum. IgG anty-CD52) +++ Niedociśnienie, rzadko ZNSBewacizumab (hum. IgG anty-VEGF) +++ Nadciśnienie, ZNS [54], rzadko zakrzepica żył głębokichCetuksimab (chim. anty-EGFR) + NiedociśnienieRituksimab (chim. anty-CD20) ++ Niedociśnienie, obrzęk naczynioruchowy, arytmieTrastuzumab (hum. IgG anty-HER2) ++ ZNS, dysfunkcja skurczowa LK


1. Toksyczność bewacizumabu jest związana z uszkodzeniem śródbłonka poprzezblokowanie VEGF [55,56].

2. Kardiotoksyczność trastuzumabu jest najprawdopodobniej wtórna doblokowania znajdującego się nie tylko w komórkach nowotworowych,ale również w kardiomiocytach HER2. Receptor ten jest związany z drogamiprzewodzenia sygnałów prowadzących do wzrostu, różnicowania oraznaprawy komórek. W mięśniu sercowym pełni on rolę ochronną przednegatywnymi skutkami niedokrwienia, stanu zapalnego i działaniatoksyn [8,57–59].

3. Trastuzumab, blokując HER2, może zaburzać funkcjonowaniemitochondriów poprzez białko BCL-X, co prowadzi do niedoboruATP w kardiomiocytach i dysfunkcji skurczowej [60].

4. Sugeruje się także inne mechanizmy kardiotoksyczności trastuzumabuprowadzące do ZNS, np. wyzwolenie odpowiedzi autoimmunologicznej[61,62].

5. W badaniach przeprowadzonych na szczurach, którym podawanoantracykliny, a następnie dołączono trastuzumab, stwierdzono nieprawidłoweułożenie miofibryli w kardiomiocytach, co mogłoby tłumaczyć skurczowąniewydolność serca bardzo często stwierdzaną u pacjentów leczonychjednocześnie ww. chemioterapeutykami [63].

1. U pacjentów leczonych przeciwciałami monoklonalnymiwystępują reakcje poinfuzyjne spowodowane masywnymuwalnianiem cytokin (hipotensja, hipoksja, trudnościw oddychaniu w wyniku skurczu oskrzeli, gorączka,pokrzywka).

2. U pacjentów z ziarniniakiem grzybiastym, leczonychalemtuzumabem, stwierdzono ZNS.

3. Ciężkie nadciśnienie (>200/100 mm Hg) stwierdza sięu 7% pacjentów leczonych bewacizumabem. Istniejeniskie ryzyko wystąpienia przełomu nadciśnieniowego,krwawienia podpajęczynówkowego, encefalopatii.

4. Zastoinowa niewydolność serca wystąpiła u 14%pacjentów leczonych jednocześnie bewacizumabemi antracyklinami.

5. Działania niepożądane trastuzumabu nie są częste,gdy lek jest podawany w monoterapii (2%).Kardiotoksyczność istotnie wzrasta (16%) w terapiiskojarzonej z cyklofosfamidem, antracyklinami i/lubpaklitakselem [57,64].

6. Kardiotoksyczność związana z trastuzumabem jestcałkowicie odwracalna po odstawieniu lekui zastosowaniu leczenia objawowego [65].

Metody ograniczania działań niepożądanych przeciwciał monoklonalnych1. Monitorowanie pacjentów z arytmią i ChNS w trakcie i po infuzji rituksimabu

(przeciwdziałanie nagłym zgonom)2. Podawanie leków przeciwhistaminowych, paracetamolu, leków steroidowych,

rozszerzających oskrzela, wazopresorów3. Powolna infuzja chemioterapeutyku

CYTOKINY


Interleukina-2 (czynnik wzrostu limfocytów T) ++/++++ (niedociśnienie) Arytmie, niedociśnienieDifitoks denileukiny ++++ Niedociśnienie, zakrzepicaInterferon a +++ Niedociśnienie, niedokrwienie, (dysfunkcja LK)


W badaniach przeprowadzonych na szczurachzaobserwowano po kilku dniach podawania IL-2ogniskowe nacieki z eozynofilii i limfocytóww miokardium. Stwierdzono wakuolizacjękardiomiocytów, utratę miofibryli i martwicę. Badaniamikroskopowe śródbłonka wykazały obrzęk komóreki utratę połączeń międzykomórkowych [66].

1. Działania niepożądane IL-2 stwierdzane przy wysokich dawkach, związane sąz zespołem przesączania włośniczkowego (hipotensja, hipoperfuzja, obrzęki,wybroczyny). Może być konieczne mechaniczne wspomaganie oddechu [67].

2. U 3% pacjentów leczonych IL-2 występuje ciężkie niedociśnienie. W trakcieinfuzji może wystąpić przejściowa dysfunkcja LK.

3. U 11% pacjentów leczonych difitoksem denileukiny zaobserwowano głębokązakrzepicę żylną, zator tętnicy płucnej i zakrzepicę tętniczą [68].

4. Niepożądane działania interferonu zazwyczaj ujawniają się w ciągu 2–8 godzinpo infuzji i przypominają objawy grypopodobne.

5. Ryzyko istotnych działań niepożądanych interferonu znacznie wzrastaw przypadku wcześniej istniejącej dysfunkcji mięśnia sercowego oraz przykolejnych chemioterapiach.

Metody ograniczania kardiotoksyczności interleukin1. Powolna infuzja2. Podawanie leków przeciwhistaminowych, steroidowych

i adrenaliny [69]3. Premedykacja steroidami [70]



INNE LEKI


Kwas trans-retinowy ++ ZNS, niedociśnienie, wysięk do worka osierdziowegoTlenek arsenu III ++++ Wydłużenie odstępu QTImatynib (inhibitor kinazy tyrozynowej Bcr-Abl) ++/+++ Wysięk do worka osierdziowego, ZNS, obrzękiPentostatyna ++ ZNS, zawał serca, arytmieTalidomid ++ Obrzęki, niedociśnienie, zakrzepica żył głębokich, bradykardiaEtopozyd ++ Niedociśnienie


1. Imatynib powoduje inhibicję c-Abl, który jest kluczowydla żywotności kardiomiocytów [60,71].

2. Talidomid powoduje bradykardię na drodze aktywacjiukładu przywspółczulnego poprzez redukcję poziomuTNF-a w ustroju. Sugeruje się również wpływ leku naniedoczynność tarczycy [72,73].

1. Kwas trans-retinowy wywołuje zespół kwasu retinowego (trudnościw oddychaniu, niedociśnienie, wysięki do płuc i worka osierdziowego, obrzękpłuc, niewydolność nerek, gorączka) u 26% pacjentów, typowo w ciągupierwszych 21 dni leczenia [74–76].

2. U 17% pacjentów leczonych kwasem trans-retinowym wykazano znaczny spadekfrakcji wyrzutowej LK [46].

3. Odnotowano przypadki śmiertelnych zawałów serca po leczeniu retinoidami [75].4. Tlenek arsenu III powoduje wydłużenie odstępu QT w EKG u ponad połowy

pacjentów. Odnotowano przypadki całkowitego bloku serca i nagłej śmiercisercowej [77–80].

5. Do innych działań niepożądanych tlenku arsenu III zalicza się tachykardięzatokową, niespecyficzne zmiany ST-T i torsade de pointes. Zaobserwowanorównież retencję wody w organizmie z wysiękami do jam ciała [77].

6. Odnotowano przypadki śmiertelnej w skutkach retencji płynów po leczeniuimatynibem.

7. ZNS po imatynibie występuje u 50–70% przyjmujących >300 mg/d.8. Kardiotoksyczność pentostatyny istotnie wzrasta w przypadku terapii skojarzonej

z cyklofosfamidem [81].9. Poprzez redukcję poziomu TNF-a w ustroju talidomid może być skuteczny

w leczeniu niewydolności serca [82].10. Niedociśnienie w terapii etopozydem jest obserwowane po szybkiej infuzji leku.

Metody ograniczania działań niepożądanych1. Monitorowanie pacjentów po zakończeniu infuzji tlenku

arsenu III (minimum 24 h) [80]2. Utrzymywanie INR na poziomie 2–3 przez rok po terapii

talidomidem; w trakcie leczenia podawanie heparynydrobnocząsteczkowej [83]

Częstość występowania efektów kardiotoksycznych: + (<1%), ++ (1–5%), +++ (6–10%), ++++ (>10%).



jakkolwiek są one mało czułe i swoiste w wykrywaniu bezobjawowych uszkodzeń mięśnia sercowego [23,27,84,85]. Niepozwalają także na wykluczenie wystąpienia późnych powikłań [73]. Biopsja mięśnia sercowego jest natomiast bardzoinwazyjna [23,27,31]. W obliczu powyższych danych oznaczanie poziomu troponiny I oraz peptydu BNP wydaje się byćnajlepszym rozwiązaniem.

Tabela IIKardiotoksyczne działanie radioterapii (wg [21]; zmodyfikowano i uzupełniono)

Table IICardiotoxic effects of radiotherapy (wg [21]; modified and supplemented)

Działania niepożądane Uwagi

1. Zaciskające zapalenie osierdzia2. Wysięk do worka osierdziowego3. Tamponada serca (rzadko)4. Włóknienie miokardium

(defekty w syntezie kolagenu) [86]5. Włóknienie zastawek6. Uszkodzenie śródbłonka naczyń

wieńcowych (ChNS)

1. Częściej stwierdza się negatywny wpływ radioterapii na osierdzie prawej połowy serca [87,88].2. Zaobserwowano spadek częstości zapalenia osierdzia w związku z udoskonaleniem technik

radioterapii [89].Czas, jaki upływa od zakończenia radioterapii do pojawienia się objawów ze strony osierdzia, wynosi2–145 miesięcy.

3. Odnotowano znacząco wyższą liczbę zgonów z powodu ChNS po radioterapii u pacjentów cierpiącychna chłoniaka Hodgkina i raka piersi [90,91].

4. Średni czas rozwoju ChNS u pacjentów po radioterapii wynosi 82 miesiące [88].5. Ponad połowa przypadków uszkodzenia naczyń po radioterapii jest bezobjawowa [90].6. Połączenie radioterapii i terapii antracyklinami cechuje wysoka kardiotoksyczność [92].7. Częściej dotknięte są zastawki lewej połowy serca.8. Średni czas od radioterapii do wystąpienia objawów ze strony 8. zastawek wynosi 98 miesięcy [88].10. Nagła śmierć sercowa u pacjentów po radioterapii jest związana z rozplemem komórek błony

wewnętrznej we wszystkich naczyniach wieńcowych bądź istotnej stenozy lewej t. wieńcowej [93].11. W najnowszych badaniach przeprowadzonych na myszach stwierdzono spadek śmiertelności w

wyniku napromieniowania po zastosowaniu w diecie nasion lnu (działanie antyoksydacyjnei przeciwzapalne) [25].


5.1. Troponina I

Troponina I (TnI) jest białkiem specyficznym dla mięśnia sercowego. Marker ten odznacza się wysoką czułością orazspecyficznością w przypadku uszkodzenia kardiomiocytów w przebiegu zawału serca lub leczenia onkologicznego.Oznaczenie stężenie troponiny I pozwala na jakościową i ilościową ocenę możliwej dysfunkcji LK już we wczesnej fazieuszkodzenia [94,95]. W 2004 r. lekarze z European Institute of Oncology w Mediolanie po raz pierwszy dowiedli, że istniejewprost proporcjonalna zależność pomiędzy stężeniem troponiny I w surowicy pacjentów poddanych terapii przeciw-nowotworowej a późniejszymi powikłaniami w postaci dysfunkcji LK [96]. U ponad 700 pacjentów oznaczono stężenie TnItuż po podaniu chemioterapii (TnI ,,wczesna’’) oraz miesiąc po zakończeniu leczenia (TnI ,,późna’’). Za wynik dodatniprzyjętominimalne stężenie 0,08 ng/ml.W ciągu 3 lat od zakończenia leczenia u 84% pacjentów, u których stężenie troponiny I,,wczesnej’’ i ,,późnej’’ było dodatnie (TnI +/+), wystąpiły powikłania ze strony układu sercowo-naczyniowego. W grupiepacjentów, u których oba oznaczenia troponiny I były ujemne (TnI -/-), powikłania dotyczyły jedynie 1% chorych. Natomiastwśród pacjentów, u których troponina ,,wczesna’’ była dodatnia, a ,,późna’’ ujemna (TnI +/-), zaburzenia krążeniowedotyczyły 37%. Dodatnie stężenie troponiny I częściej stwierdzano u chorych leczonych cyklofosfamidem, epirubicynąi taksoterem. Przyjęto, że pacjenci z grupy TnI -/- nie wymagają częstego monitorowania.

5.2. BNP i NT-proBNP

W odpowiedzi na przeciążenie objętościowe serca kardiomiocyty produkują peptyd natriuretyczny typu B (BNP) orazaminokońcowy fragment jego prekursora (NT-proBNP) [97]. W 2004 r. opublikowano badania dotyczące zależnościpomiędzy stężeniem NT-proBNP w surowicy pacjentów po chemioterapii a powikłaniami sercowo-naczyniowymi [98]. Wgrupie pacjentów, u których po 72 godzinach od podania chemioterapeutyków utrzymywało się podwyższone stężenieNT-proBNP, w ciągu roku wystąpiły powikłania sercowo-naczyniowe. Stwierdzono znaczące pogorszenie funkcji skurczoweji rozkurczowej serca, wydłużenie czasu deceleracji napływu mitralnego, wydłużenie czasu rozkurczu izowolumetrycznegooraz wzrost stosunku prędkości fali napływu mitralnego E/A. Średnia frakcja wyrzutowa lewej komory spadła w tej grupieo 17,2%.

Istnieje potrzeba kolejnych badań, które pozwoliłyby odpowiedzieć na pytanie, czy zmiany stężenia obu markerówkorelują ze sobą i czy ich jednoczesne oznaczanie umożliwiłoby wiarygodniejszą ocenę ryzyka wystąpienia powikłań ze stronyukładu sercowo-naczyniowego u pacjentów poddawanych leczeniu przeciwnowotworowemu.

6. Przeciwdziałanie powikłaniom wynikającym z kardiotoksyczności

Jensen i wsp. oraz Lopez i wsp. [99,100] wykazali, że terapia inhibitorami konwertazy angiotensyny może spowolnićprogresję dysfunkcji lewej komory nabytej w wyniku terapii przeciwnowotworowej. Prawdopodobnie układ RAAi powstawanie wolnych rodników pełnią istotną rolę w powstawaniu polekowej kardiomiopatii rozstrzeniowej [101–106]. W2006 r. opublikowano badania przeprowadzone w European Institute of Oncology z udziałem 473 pacjentów leczonychwysokimi dawkami chemioterapeutyków [107]. U 114 (24%) stwierdzono podwyższone stężenie troponiny I. Zostali onopodzieleni na 2 grupy. Pacjentom z pierwszej miesiąc po zakończeniu chemioterapii zaczęto podawać przez rok enalapril.Pacjenci z drugiej byli grupą kontrolną. Po roku w obu grupach oceniono LVEF. Wyniki przedstawiono w tabeli III [107]. Tęsamą zależność ilustruje rycina 2 [7].[(Ryc._2)TD$FIG]

Ryc. 2. Zależność pomiędzy poziomem LVEF u pacjentów leczonych wysokimi dawkami chemioterapeutyków a stosowaniem enalaprilu (na podstawie [7]zmodyfikowano za zgodą autorów)

Fig. 2. The dependence between LVEF level and enalapril treatment in patients treated with high-dose chemotherapy (acc. [7] modified with permision)

Tabela IVPorównanie standardów leczenia chorób układu sercowo-naczyniowych u pacjentów nieonkologicznych i onkologicznych (wg [4]; zmodyfikowanoi uzupełniono)

Table IVStandards of cardiovascular diseases' treatment in oncologic and nononcologic patients – comparision (acc [4]; modified and supplemented)

Rodzaj schorzenia Pacjent nieonkologiczny Pacjent onkologiczny

Choroba niedokrwienna serca Leki wg zalecanych standardów, DES, CABG Leki wg zalecanych standardów, BMS, CABG.Wskutek terapii m. in. alkaloidami barwinka czy5-fluorouracylu obserwuje się reaktywny skurcz naczyńwieńcowych. Leczeniem z wyboru są nitraty lub antagoniścikanałów wapniowych [15].

Migotanie przedsionków Leczenie przeciwzakrzepowe, kardiowersja, TEE Leczenie przeciwzakrzepowe (należy zwrócić uwagę naryzyko trombocytopenii), kardiowersja (często nawroty),TEE często przeciwwskazane.

Nadciśnienie tętnicze Leki wg zalecanych standardów Należy dążyć dowartości <140/90 mm Hg lub <130/80 mm Hg(pacjenci ze współistniejącą cukrzycą, po przebytymudarze mózgu, po zawale serca, z niewydolnościąnerek, białkomoczem) [108].

Leki wg zalecanych standardów; skuteczna terapia istotniezmniejsza śmiertelność wśród kobiet z rakiem piersi [109].

Ostry zespół wieńcowy Leki przeciwpłytkowe i przeciwzakrzepowe, DES Leczenie powinno uwzględniać częstą trombocytopenię(zwiększone ryzyko krwawienia często uniemożliwiawdrożenie fibrynolizy czy rewaskularyzacji wieńcowej zestosowaniem skojarzonego leczenia przeciwzakrzepowego),BMS [108,110].

Wysięk do worka osierdziowego Obserwacja, perikardiocenteza (rzadko), fenestracjaworka osierdziowego (rzadko); małe ryzykotamponady

Perikardiocenteza, fenestracja worka osierdziowego; dużeryzyko tamponady, częste nawroty

Zastoinowa niewydolnośćserca (dysfunkcja LK)

Leczenie neurohormonalne: ACEI, b-bloker,spironolakton, ICD rutynowo, VAD, transplantacjaserca

Maksymalne dawki chemioterapeutyków dostosowane dostopnia niewydolności LK. Leczenie neurohormonalne(ACEI, b-bloker, eplerenon) – należy zwrócić uwagę namałe obciążenie następcze i częste spadki ciśnienia, lekidziałające inotropowo dodatnio, jeśli zachodzi takapotrzeba, ICD (ryzyko infekcji), VAD i transplantacja serca(przeciwwskazana u pacjentów z aktywną chorobąnowotworową lub <5 lat od remisji) [108].

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa Antykoagulanty doustne, filtry IVC (rzadko) Heparyna drobnocząsteczkowa

Tabela IIIWpływ stosowania enalaprilu na LVEF u pacjentów po chemioterapii (wg [107])

Table IIIThe influence of enalapril on LVEF in patients after chemotherapy (acc [107])

Grupa badana (n=56) Grupa kontrolna (n=58)

TnI +/- TnI +/+ TnI +/- TnI +/+

LVEF (przed chemioterapią i rok po) 61%!62% 62%!61% 63%!57% 62%!43%


Podobne badania zostały opublikowane w 2010 r. [111]. Opierały się one na leczeniu 201 pacjentów po chemioterapii(LVEF� 45%) enalaprilem (maks. dawka 20 mg/d), a u tych osób, u których było to możliwe, również karwedilolem (maks.dawka 50 mg/d). Podawanie leków rozpoczęto natychmiast po stwierdzeniu spadku frakcji wyrzutowej lewej komory.Podczas obserwacji (36 � 27 miesięcy) przeprowadzano regularne pomiary LVEF. Wyróżniono 3 grupy pacjentów. 42%odpowiedziało na terapię (tzn. LVEF uległo normalizacji). W tej grupie tylko u 5% osób wystąpiły powikłania sercowo--naczyniowe. U 13% LVEF zwiększyła sięw stosunku do wyjściowej, ale nie do zadowalającego poziomu (częstość zdarzeń zestrony układu krążenia – 31%). 45% pacjentów nie odpowiedziało na terapię (częstość powikłań – 29%). Zaobserwowanospadek skuteczności leczenia wraz z wydłużaniem się okresu od zakończenia chemioterapii do rozpoczęcia podawaniaenalaprilu i karwedilolu. U żadnego z pacjentów, u których leczenie rozpoczęto później niż 6 miesięcy po chemioterapii, nieudało się znormalizować LVEF. Zaleca się, aby podawanie ACEI i b-blokerów rozpocząć w ciągu 2 miesięcy pochemioterapii [7].

Tabela VPotencjalne problemy związane ze stosowaniem leków kardiologicznych u pacjentów onkologicznych (wg [4]; zmodyfikowano i uzupełniono)

Table VPotential problems concerning cardiovascular drugs in oncologic patients (acc [4]; modified and supplemented)

Lek kardiologiczny Problem

Simwastatyna Interakcje z palitakselemSpironolakton Blokada receptorów androgenowych; ostrożnie u pacjentek z rakiem piersiKlopidogrel Interakcje z chemioterapeutkami zmniejszające skuteczność klopidogreluPrasugrel Sugeruje się zwiększone ryzyko przerzutów oraz silniejsze działanie przeciwpłytkoweWarfaryna Mniej skuteczna niż heparyna drobnocząsteczkowa w prewencji zakrzepicy żył głębokichAmiodaron Interakcje z chemioterapeutykami wydłużającymi odstęp QT, np. tlenkiem arsenu III


7. Odmienności w standardach leczenia chorób układu sercowo-naczyniowego u pacjentów bez nowotworu i z nowotworem

Na zakończenie tej pracy przeglądowej warto poświęcić uwagę różnicom w standardach leczenia pacjentówkardiologicznych (USA), u których jednocześnie stwierdzono nowotwór, w porównaniu z pacjentami nieonkologicznymi.W tabeli IV [4] zebrano uzyskane z badań amerykańskich dane [4], które należy uwzględnić w leczeniu poszczególnychkardiologicznych jednostek chorobowych u pacjentów cierpiących na choroby nowotworowe.

Nie można też pominąć kwestii specyficznego wpływu leków kardiologicznych na pacjentów onkologicznych. W tabeli V[4] zostały przedstawione związane z tym typowe problemy.

8. Podsumowanie

W pracy opisano typowe działania niepożądane chemio- i radioterapii na układ sercowo-naczyniowy, metodyzapobiegania negatywnym efektom oraz sposoby monitorowania pacjentów mających równocześnie problemy onkologicznei kardiologiczne. Celem pracy było zwrócenie uwagi na coraz większe znaczenie problemu kardiotoksyczności wewspółczesnej praktyce onkologicznej i przedstawienie najnowszych danych w tym zakresie.

Ścisła współpraca kardiologów i onkologów czy wręcz rozwój nowej podspecjalizacji łączącej obie dziedziny są niezbędne,aby skuteczniej leczyć wzrastającą liczbę pacjentów dotkniętych jednocześnie przez choroby nowotworowe i układu krążenia[112]. Wprowadzanie na rynek nowych chemioterapeutyków o nieznanym do końca wpływie na układ sercowo-naczyniowywciąż będzie stanowić dla lekarzy wyzwanie. Wiedza, którą dysponuje współczesna medycyna, choć obszerna, na polukardionkologii wymaga uzupełnienia. Wspólnym celem kolejnych badań, zarówno obserwacyjnych, jak i interwencyjnych,powinno być wyznaczenie w ciągu najbliższych lat ścisłych standardów postępowania terapeutycznego w stosunku dopacjentów kardioonkologicznych.

Konflikt interesu/Conflict of interest

Nie występuje.

Finansowanie/Financial support

Nie występuje.

Etyka/Ethics

Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami Deklaracji Helsińskiej, dyrektywami EU oraz ujednoliconymiwymaganiami dla czasopism biomedycznych.

Piśmiennictwo/References

[1] R. Herbst, D. Bajorin, H. Bleiberg, D. Blum, D. Hao, B.E. Johnson, et al., Clinical cancer advances 2005: major research advances in cancer treatment,prevention, and screening — A report from the American Society of Clinical Oncology, J Clin Oncol 24 (2006) 190–205.

[2] H. Reicher-Reiss, M. Jonas, U. Goldbourt, V. Boyko, B. Modan, Selectively increased risk of cancer in men with coronary heart disease, Am J Cardiol87 (2001) 459–462.

[3] Cardinale D, Colombo A, Lamantia G, Colombo N, Civelli M, De Giacomi G, et al. Cardioncology: a new medical issue. http://ecancer.org/ecms/2/126/full.

[4] D. Mann, R. Krone, Cardiac disease in cancer patients: An overview, Prog Cardiovasc Dis 53 (2010) 80–87.

http://refhub.elsevier.com/S1734-0489(13)00003-5/sbref0005




http://ecancer.org/ecms/2/126/full

http://ecancer.org/ecms/2/126/full



[5] E. Hanrahan, A. Gonzalez-Angulo, S. Giordano, R. Rouzier, K. Broglio, G. Hortobagyi, et al., Overall survival and cause-specific mortality of patientswith stage T1a, bN0M0 breast carcinoma, J Clin Oncol 25 (2007) 4952–4960.

[6] J. Silber, A. Cnaan, B. Clark, S. Paridon, A. Chin, J. Rychik, et al., Enalapril to prevent cardiac function decline in long-term survivors of pediatriccancer exposed to anthracyclines, J Clin Oncol 22 (2004) 820–828.

[7] D. Cardinale, A. Colombo, C. Cipolla, Prevention and Treatment of Cardiomyopathy and Heart Failure in Patients Receiving Cancer Chemotherapy,Curr Treat Options Cardiovasc Med 10 (2008) 486–495.

[8] S. Szmit, M. Grabowski, Heart failure after cardiotoxic oncology treatment – a new challenge, Kardiol na co Dzień 3 (2008) 95–98.[9] J. Fodor, T. Major, J. Tóth, Z. Sulyok, C. Polgár, Comparison of mastectomy with Brest-conserving burgery In invasive lobu lar carcinoma: 15-Year

results, Rep Pract Oncol Radiother 16 (6) (2011) 227–231.[10] E. Bręborowicz, P. Bręborowicz, M. Litwiniuk, P. Tomczak, Kardiomiopatia po leczeniu antracyklinami jako istotny problem diagnostyczny i

terapeutyczny w praktyce lekarza onkologa, Współcz Onkol 11 (4) (2007) 204–209.[11] B. Młot, P. Rzepecki, Kardiotoksyczność leczenia onkologicznego, NowotworyJ Oncol 6 (2010) 536–547.[12] A. Deptała, Omyła-Staszewska, M. Staszewska-Skurczyńska, Kardiotoksyczność antracyklin i kardioprotekcja, Fakty i mity. Współcz Onkol 8 (2004)

107–111.[13] L. Steinherz, P. Steinherz, C. Tan, G. Heller, M. Murphy, Cardiac toxicity 4 to 20 years after completing anthracyline therapy, JAMA 266 (1991)

1672–1677.[14] L. Kremer, E. van Dalen, M. Offringa, P. Voůte, Frequency and risk factors of anthracycline induced clinical heart failure in children: a systematic

review, Ann Oncol 13 (2002) 503.[15] S. Armenian, S. Bhatia, Cardiovascular disease after hematopoietic cell transplantation-lessons learned, Haematologica 93 (2003) 1132–1136.[16] K. Kawecka-Jaszcz, A. Bednarek, K. Styczkiewicz, Postępowanie u chorych onkologicznych obciążonych wywiadem kardiologicznym, Oncol Prakt

Klin 3 (2009) 83–91.[17] R. Hong, T. Imura, K. Sumida, R. Eager, Cardio-oncology/onco-cardiology, Clin Cardiol 33 (12) (2010) 733–737.[18] A. Semaniak, Z. Jodkiewicz, A. Skowrońska-Gardas, Segmented photon beams technique for irradiation of postmastectomy patients, Rep Pract Oncol

Radiother 17 (2010) 85–92.[19] A. Eraso, F. Guedea, Radiotherapeutic management of the axillae in early stage breast cancer: Perspective of the radiation oncologists, Rep Pract Oncol

Radiother 17 (3) (2001) 119–121.[20] A. Kacprowska, J. Jassem, Partial breast irradiation techniques in early breast cancer, Rep Pract Oncol Radiother 16 (6) (2011) 213–220.[21] E. Yeh, A. Tong, D. Lenihan, S. Yusuf, J. Swafford, C. Champion, et al., Cardiovascular Complications of Cancer Therapy: Diagnosis, Pathogenesis

and Management, Circulation 109 (2004) 3122–3131.[22] G. Youssef, M. Links, The prevention and management of cardiovascular complications of chemotherapy in patients with cancer, Am J Cardiovasc

Drugs 5 (2005) 233–243.[23] V. Pai, M. Nahata, Cardiotoxicity of chemotherapeutic agents: incidence, treatment and prevention, Drug Saf 22 (2000) 263–302.[24] K. Wouters, L. Kremer, T. Miller, E. Herman, S. Lipshultz, Protecting against anthracycline-induced myocardial damage: a review of the most

promising strategies, Brit J Heamatol 131 (2005) 561–578.[25] International CardiOncology Society. Chemotherapy-induced ECG abnormalities. http://www.cardioncology.com/articoli/Chemotherapy-induce-

d_ECG_abnormalities/20/EN.[26] J. Gottdiener, F. Appelbaum, V. Ferrans, A. Deisseroth, J. Ziegler, Cardiotoxicity associated with high-dose cyclophosphamide therapy, Arch Intern

Med 141 (1981) 758–763.[27] M.Meinardi,W. van derGraaf, D. van Veldhuisen, J. Gietema, E. de Vries, D. Sleijfer, Detection of anthracycline-induced cardiotoxicity, Cancer Treat

Rev 25 (1999) 237–247.[28] L. Steinherz, T. Graham, R. Hurwitz, H. Sondheimer, R. Schwartz, E. Shaffer, et al., Guidelines for cardiac monitoring of children during and after

anthracycline therapy: report of the Cardiology Committee of the Children Cancer Study Group, Pediatrics 89 (1992) 942–949.[29] S. Lipshultz, S. Sanders, A. Goorin, J. Krischer, S. Sallan, S. Colan, Monitoring for anthracycline cardiotoxicity, Pediatrics 93 (1994) 433–437.[30] J. Ritchie, T. Bateman, R. Bonow, M. Crawford, R. Gibbons, R. Hall, et al., Guidelines for clinical use of cardiac radionuclide imaging. Report of the

American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on assessment of diagnostic and therapeutic cardiovascular procedures, incollaboration with the American Society of Nuclear Cardiology, J Am Coll Cardiol 25 (1995) 521–547.

[31] R. Jones, M. Ewer, Cardiac and cardiovascular toxicity of non-antracyclines anticancer drugs, Expert Rev Anticancer Ther 6 (2006) 1229–1249.[32] D. Sawyer, R. Fukuzawa,M.Arstall, R. Kelly, Daunorubicin-induced apoptosis in rat cardiacmyocytes is inhibited by dexrazoxane, Circ Res 84 (1999)

257–265.[33] B. Marchandise, E. Schroeder, A. Bosly, C. Doyen, P. Weynants, R. Kremer, et al., Early detection of doxorubicin cardiotoxicity: interest of Doppler

echocardiographic analysis of left ventricular filling dynamics, Am Heart J 118 (1989) 92–98.[34] D. Sawyer, X. Peng, B. Chen, L. Pentassuglia, C. Lim, Mechanisms of Anthracycline Cardiac Injury: Can we Identify Strategies for Cardioprotection?

Prog Cardiovasc Dis 53 (2010) 105–113.[35] L. Vrooman, D. Neuberg, K. Stevenson, The low incidence of secondary acutemyelogenous leukaemia in children and adolescents treated with

dexrazoxane for acute lymphoblastic leukaemia: A report from the Dana-Farber Cancer Institute ALLConsortium, Eur J Cancer 47 (2011) 1373–1379.[36] European Medicines Agency Press Office. European Medicines Agency recommends restricting the use of dexrazosane-containing medicines. EMA/

491205/2011.[37] X. Hou, Y. Jiang, L. Wang, H. Xu, H. Lin, X. He, et al., Protective role of granulocyte colony-stimulating factor against adriamycin induced cardiac,

renal and hepatic toxicities, Toxicol Lett 187 (2009) 40–44.[38] P. Lissoni, S. Barni, M.Mandalà, A. Ardizzoia, F. Paolorossi, M. Vaghi, et al., Decreased toxicity and increased efficacy of cancer chemotherapy using

the pineal hormone melatonin in metastatic solid tumour patients with poor clinical status, Eur J Cancer 35 (1999) 1688–1692.[39] E. Barry, J. Alvarez, R. Scully, T. Miller, S. Lipshultz, Anthracycline-induced cardiotoxicity: course, pathophysiology, prevention and management,

Exp Opin Pharmacother 8 (2007) 1039–1058.[40] M. Meinardi, J. Gietema, W. van der Graaf, Cardiovascular morbidity in long term survivors of metastatic testicular cancer, J Clin Oncol 18 (2000)

17–25.[41] M. Goldberg, J. Antin, E. Guinan, J. Rappeport, Cyclophosphamide cardiotoxicity: an analysis of dosing as a risk factor, Blood 68 (1986) 11–14.[42] Z. Quezado, W. Wilson, R. Cunnion, M. Parker, D. Reda, G. Bryant, et al., High dose ifosfamide is associated with severe, reversible cardiac

dysfunction, Ann Intern Med 18 (1993) 31–36.



































http://www.cardioncology.com/articoli/Chemotherapy-induced_ECG_abnormalities/20/EN

http://www.cardioncology.com/articoli/Chemotherapy-induced_ECG_abnormalities/20/EN
































[43] C. Kosmas, M. Kallistratos, P. Kopterides, J. Syrios, H. Skopelitis, N. Mylonakis, et al., Cardiotoxicity of fluoropyrimidines in different schedules ofadministration: a prospective study, J Cancer Res Clin Oncol 134 (2008) 75–82.

[44] N. Frickhofen, F. Beck, B. Jung, H. Fuhr, H. Andrasch, M. Sigmund, Capecitabine can induce acute coronary syndrome similar to 5-fluorouracil, AnnOncol 13 (2002) 797–801.

[45] R. Labianca, G. Beretta, M. Clerici, P. Fraschini, G. Luporini, Cardiac toxicity of 5-fluorouracil: a study on 1083 patients, Tumori 68 (1982) 505–510.[46] E. Yeh, C. Bickford, Cardiovascular Complications of Cancer Therapy: Incidence, Pathogenesis, Diagnosis, and Management, J Am Coll Cardiol 53

(2009) 2231–2247.[47] W. McGuire, E. Rowinsky, N. Rosenshein, F. Grumbine, D. Ettinger, D. Armstrong, et al., Taxol: a unique antineoplastic agent with significant

activity in advanced ovarian epithelial neoplasms, Ann Intern Med 111 (1989) 273–279.[48] E. Rowinsky, W. McGuire, T. Guarnieri, J. Fisherman, M. Christian, R. Donehower, Cardiac disturbances during the administration of taxol, J Clin

Oncol 9 (1991) 1704–1712.[49] R. Yancey, M. Talpaz, Vindesine-associated angina and ECG changes, Cancer Treat Rep 66 (1982) 587–589.[50] E. Trimble, J. Adams, D. Vena,M. Hawkins, M. Friedman, J. Fisherman, et al., Paclitaxel for platinum-refractory ovarian cancer: results from the first

1,000 patients registered to National Cancer Institute Treatment Referral Center 9103, J Clin Oncol 11 (1993) 2405–2410.[51] E. Rowinsky, E. Eisenhauer, V. Chaudhry, S. Arbuck, R. Donehower, Clinical toxicities encountered with paclitaxel (Taxol), Semin Oncol 20 (1993)

1–14.[52] S. Arbuck, H. Strauss, E. Rowinsky,M. Christian, M. Suffness, J. Adams, et al., A reassessment of cardiac toxicity associated with taxol, J Natl Cancer

Inst (1993) 117–130.[53] M. Lapeyre-Mestre, N. Gregoire, R. Bugat, J. Montastruc, Vinorelbine-related cardiac events: a meta-analysis of randomized clinical trials, Fund Clin

Pharmacol 18 (2004) 97–105.[54] T. Choueiri, E. Mayer, Y. Je, J. Rosenberg, P. Nguyen, G. Azzi, et al., Congestive Heart Failure Risk in Patients With Breast Cancer Treated With

Bewacizumab, J Clin Oncol 29 (2011) 632–638.[55] T. Kamba, D. McDonald, Mechanisms of adverse effects of anti-VEGF therapy for cancer, Br J Cancer 96 (2007) 1788–1795.[56] S. Kilickap, H. Abali, I. Celik, Bevacizumab, bleeding, thrombosis, and warfarin, J Clin Oncol 21 (2003) 3542–3543.[57] M. Ewer, J. O'Shaughnessy, Cardiac toxicity of trastuzumab-related regimens in HER2-overexpressing breast cancer, Clin Breast Cancer 7 (2007)

600–607.[58] S. Crone, Y. Zhao, L. Fan, Y. Gu, S. Minamisawa, Y. Liu, et al., ErbB2 is essential in the prevention of dilated cardiomyopathy, Nat Med 8 (2002)

459–465.[59] C. Ozcelik, B. Erdmann, B. Pilz, N.Wettschureck, S. Britsch, N. Hübner, et al., Conditional mutation of the ErbB2 (HER2) receptor in cardiomyocytes

leads to dilated cardiomyopathy, Proc Natl Acad Science 99 (2002) 8880–8885.[60] T. Force, D. Krause, R. van Etten, Molecular mechanisms of cardiotoxicity of tyrosine kinase inhibition, Nat Rev Cancer 7 (2007) 332–344.[61] M. Guglin, R. Cutro, J. Mishkin, Trastuzumab-induced cardiomyopathy, J Card Fail 14 (2008) 437–444.[62] E. Perez, R. Rodeheffer, Clinical cardiac tolerability of trastuzumab, J Clin Oncol 22 (2004) 322–329.[63] D. Sawyer, C. Zuppinger, T.Miller, H. Eppenberger, T. Suter,Modulation of anthracycline-inducedmyofibrillar disarray in rat ventricular myocytes by

neuregulin-1beta and anti-erbB2: potential mechanism for trastuzumab-induced cardiotoxicity, Circulation 105 (2002) 1551–1554.[64] A. Seidman, C. Hudis, M. Pierri, S. Shak, V. Paton, M. Ashby, et al., Cardiac dysfunction in the trastuzumab clinical trials experience, J Clin Oncol 20

(2002) 215–1221.[65] D. Keefe, Trastuzumab-associated cardiotoxicity, Cancer 95 (2002) 1592–1600.[66] R. White, D. Schwartzentruber, A. Guleria, M.P. MacFarlane, D.E. White, E. Tucker, et al., Cardiopulmonary toxicity of treatment with high dose

interleukin-2 in 199 consecutive patients with metastatic melanoma or renal cell carcinoma, Cancer 74 (1994) 3212–3222.[67] E. Olsen, M. Duvic, A. Frankel, Y. Kim, A. Martin, E. Vonderheid, et al., Pivotal phase III trial of two dose levels of denileukin diftitox for the

treatment of cutaneous T-cell lymphoma, J Clin Oncol 19 (2001) 376–388.[68] D. Railan, D. Fivenson, G. Wittenberg, Capillary leak syndrome in a patient treated with interleukin 2 fusion toxin for cutaneous T-cell lymphoma, J

Am Acad Dermatol 43 (2000) 323–324.[69] F. Foss, P. Bacha, K. Osann, M.F. Demierre, T. Bell, T. Kuzel, Biological correlates of acute hypersensitivity events with DAB(389)IL-2 (denileukin

diftitox, ONTAK) in cutaneous T-cell lymphoma: decreased frequency and severity with steroid premedication, Clin Lymphoma 1 (2001) 298–302.[70] R.Kerkela, L. Grazette, R. Yacobi, C. Iliescu, R. Patten, C. Beahm, et al., Cardiotoxicity of the cancer therapeutic agent imatinibmesylate, NatMed 12

(2006) 908–916.[71] I. Fahdi, V. Gaddam, J. Saucedo, C. Kishan, K. Vyas, M. Deneke, et al., Bradycardia during therapy for multiple myeloma with thalidomide, Am J

Cardiol 93 (2004) 1052–1055.[72] A. Kaur, S. Yu, A. Lee, T. Chiao, Thalidomide-induced sinus bradycardia, Ann Pharmacother 37 (2003) 1040–1043.[73] M. Tallman, J. Andersen, C. Schiffer, F. Appelbaum, J. Feusner, A. Ogden, et al., Clinical description of 44 patients with acute promyelocytic leukemia

who developed the retinoic acid syndrome, Blood 95 (2000) 90–95.[74] M. Tallman, J. Andersen, C. Schiffer, F. Appelbaum, J. Feusner, A. Ogden, et al., All-trans-retinoic acid in acute promyelocytic leukemia, N Engl J

Med 337 (1997) 1021–1028.[75] S. Frankel, A. Eardley, G. Lauwers, M. Weiss, R. Warrell Jr., The ``retinoic acid syndrome’’ in acute promyelocytic leukemia, Ann Intern Med 117

(1992) 292–296.[76] S. Soignet, Clinical experience of arsenic trioxide in relapsed acute promyelocytic leukemia, Oncologist 6 (2001) 11–16.[77] S. Huang, C. Chang, J. Tang, H. Tien, T. Kuo, S. Huang, et al., Acute and chronic arsenic poisoning associated with treatment of acute promyelocytic

leukaemia, Brit J Heamatol 103 (1998) 1092–1095.[78] C. Huang, W. Chen, C. Wu, Y. Chen, Y. Lee, Complete atrioventricular block after arsenic trioxide treatment in an acute promyelocytic leukemic

patient, Pacing Clin Electrophysiol 22 (1999) 965–967.[79] P. Westervelt, R. Brown, D. Adkins, H. Khoury, P. Curtin, D. Hurd, et al., Sudden death among patients with acute promyelocytic leukemia treated

with arsenic trioxide, Blood 98 (2001) 266–271.[80] J. Gryn, R. Gordon, A. Bapat, N. Goldman, J. Goldberg, Pentostatin increases the acute toxicity of high dose cyclophosphamide, Bone Marrow

Transplant 12 (1993) 217–220.[81] L. Gullestad, A. Semb, E. Holt, R. Skårdal, T. Ueland, A. Yndestad, et al., Effect of thalidomide in patients with chronic heart failure, AmHeart J 144

(2002) 847–850.






































































[82] A. Palumbo, S. Rajkumar, M. Dimopoulos, P. Richardson, J. San Miguel, B. Barlogie, et al., Prevention of thalidomide- and lenalidomide-associatedthrombosis in myeloma, Leukemia 22 (2008) 414–423.

[83] M. Chello, P. Mastroroberto, R. Romano, S. Zofrea, I. Bevacqua, A. Marchese, Changes in the proportion of types I and III collagen in the leftventricular wall of patients with post-irradiative pericarditis, Cardiovasc Surg 4 (1996) 222–226.

[84] D. Nielsen, J. Jensen, P. Dombernowsky, O. Munck, J. Fogh, I. Brynjolf, et al., Epirubicin cardiotoxicity: a study of 135 patients with advanced breastcancer, J Clin Oncol 8 (1990) 1806–1810.

[85] H. Bird, S. Swain, Cardiac toxicity in breast cancer survivors: review of potential cardiac problems, Clin Cancer Res 14 (2008) 14–24.[86] F. Brosius, B.Waller,W. Roberts, Radiation heart disease. Analysis of 16 young (aged 15 to 33 years) necropsy patients who received over 3,500 rads to

the heart, Am J Med 70 (1981) 519–530.[87] J. Veinot, W. Edwards, Pathology of radiation-induced heart disease: a surgical and autopsy study of 27 cases, Hum Pathol 27 (1996) 766–773.[88] R. Carmel, H. Kaplan, Mantle irradiation in Hodgkin's disease. An analysis of technique, tumor eradication, and complications, Cancer 37 (1976)

2813–2825.[89] G. Gyenes, T. Fornander, P. Carlens, U. Glas, L.E. Rutqvist, Detection of radiation-induced myocardial damage by technetium-99m sestamibi

scintigraphy, Eur J Nucl Med 24 (1997) 286–292.[90] J. Cuzick, H. Stewart, L. Rutqvist, J. Houghton, R. Edwards, C. Redmond, et al., Cause-specific mortality in long-term survivors of breast cancer who

participated in trials of radiotherapy, J Clin Oncol 12 (1994) 447–453.[91] S. Basavaraju, C. Easterly, Pathophysiological effects of radiation on atherosclerosis development and progression, and the incidence of cardiovascular

complications, Medical Physics 29 (2002) 2391–2403.[92] F. Orzan, A. Brusca, M. Conte, P. Presbitero, M. Figliomeni, Severe coronary artery disease after radiation therapy of the chest and mediastinum:

clinical presentation and treatment, Br Heart J 69 (1993) 496–500.[93] M. Christofidou-Solomidou, S. Tyagi, K. Tan, S. Hagan, R. Pietrofesa, F. Dukes, et al., Dietary flaxseed administered post thoracic radiation treatment

improves survival and mitigates radiation-induced pneumonopathy in mice, BMC Cancer 11 (2011) 269.[94] D. Cardinale,M. Sandri, A.Martinoni, A. Tricca,M. Civelli, G. Lamantia, et al., Left ventricular dysfunction predicted by early troponin I release after

high-dose chemotherapy, J Am Coll Cardiol 36 (2000) 517–522.[95] D. Cardinale, M. Sandri, A. Martinoni, E. Borghini, M. Civelli, G. Lamantia, et al., Myocardial injury revealed by plasma troponin I in breast cancer

treated with high-dose chemotherapy, Ann Oncol 13 (2002) 710–715.[96] D. Cardinale,M. Sandri, A. Colombo, N. Colombo,M. Boeri, G. Lamantia, et al., Prognostic value of Troponin I in cardiac risk stratification of cancer

patients undergoing high-dose chemotherapy, Circulation 109 (2004) 2749–2754.[97] A. Dolci, R. Dominici, D. Cardinale, M. Sandri, M. Panteghini, Biochemical Markers for Prediction of Chemotherapy-Induced Cardiotoxicity.

Systematic Review of the Literature and Recommendations for Use, Am J Clin Pathol 130 (2008) 688–695.[98] A. Clerico, M. Emdin, Diagnostic accuracy and prognostic relevance of the measurement of cardiac natriuretic peptides: a review, Clin Chem 50 (2004)

33–50.[99] J. Lopez-Sendon, K. Swedberg, J. McMurray, J. Tamargo, A.P. Maggioni, H. Dargie, et al., Expert consensus document on angiotensin converting

enzyme inhibitors in cardiovascular disease. The task force onACE-inhibitors of the European Society of Cardiology, Eur Heart J 25 (2004) 1454–1470.[100] B. Jensen, S. Nielsen, T. Skovsgaard, Treatment with angiotensin-converting-enzyme inhibitor for epirubicin-induced dilated cardiomyopathy, Lancet

347 (1996) 297–299.[101] K. Okumura, D. Jin, S. Takai, M. Miyazaki, Beneficial effects of angiotensin-converting enzyme inhibition in adriamycin-induced cardiomyopathy in

hamsters, Jpn J Pharmacol 88 (2002) 183–188.[102] T. Tokudome, K.Mizushige, T. Noma, K.Manabe, K.Murakami, T. Tsuji, et al., Prevention of doxorubicin (adriamycin)-induced cardiomyopathy by

simultaneous administration of angiotensin-converting enzyme inhibitor assessed by acoustic densitometry, J Cardiovasc Pharmacol 36 (2000) 361–368.[103] M. Vaynblat, H. Shah, D. Bhaskaran, G. Ramdev, W. Davis 3rd, J. Cunningham Jr., et al., Simultaneous angiotensin converting enzyme inhibition

moderates ventricular dysfunction caused by doxorubicin, Eur J Heart Fail 4 (2002) 583–586.[104] G. Sacco, M. Bigioni, S. Evangelista, C. Goso, S. Manzini, C. Maggi, Cardioprotective effects of zofenopril, a new angiotensin-converting enzyme

inhibitor, on doxorubicin-induced cardiotoxicity in the rat, Eur J Pharmacol 414 (2001) 71–78.[105] M. Abd El-Aziz, A. Othman, M. Amer, M. El Missiry, Potential protective role of angiotensin-converting enzyme inhibitors captopril and enalapril

against adriamycin-induced acute cardiac and hepatic toxicity in rats, J Appl Toxicol 21 (2001) 469–473.[106] A. Maeda, M. Honda, T. Kuramochi, K. Tanaka, T. Takabatake, An angiotensin-converting enzyme inhibitor protects against doxorubicin-induced

impairment of calcium handling in neonatal rat cardiac myocytes, Clin Exp Pharmacol Physiol 24 (1997) 720–726.[107] D. Cardinale, A. Colombo, M. Sandri, G. Lamantia, N. Colombo, M. Civelli, et al., Prevention of high-dose chemotherapy-induced cardiotoxicity in

high-risk patients by angiotensin-converting enzyme inhibition, Circulation 114 (2006) 2474–2481.[108] K. Dickstein, A. Cohen-Solal, G. Filippatos, J. McMurray, P. Ponikowski, P. Poole-Wilson, et al., ESC guidelines for the diagnosis and treatment of

acute and chronic heart failure, Eur Heart J 29 (2008) 2388–2442.[109] D. Braithwaite, C. Tammemagi, D. Moore, E. Ozanne, R. Hiatt, J. Belkora, et al., Hypertension is an independent predictor of survival disparity

between African-American and white breast cancer patients, Int J Cancer 124 (2009) 1213–1219.[110] S. Yusuf, P. Razeghi, E. Yeh, The diagnosis and management of cardiovascular disease in cancer patients, Curr Probl Cardiol 33 (2008) 163–196.[111] D. Cardinale, A. Colombo, G. Lamantia, N. Colombo, M. Civelli, G. De Giacomi, et al., Anthracycline-induced cardiomyopathy: clinical relevance

and response to pharmacologic therapy, J Am Coll Cardiol 55 (2010) 213–220.[112] M. Śmigielska, P. Milecki, Investment in radiotherapy infrastructure positively affected the economic status of an oncology hospital, Rep Pract Oncol

Radiother 17 (2012) 151–156.




























































Documents

Kardionkologia – odpowiedź na wyzwania współczesnej terapii