Eritrociti, anemija i Eritrociti, anemija i policitemijapolicitemija

Prof. dr. Zoran Prof. dr. Zoran ValiValiććKatedra za fiziologijuKatedra za fiziologijuMedicinski fakultetMedicinski fakultet u Splituu Splitu

Eritrociti (crvene krvne stanice)Eritrociti (crvene krvne stanice)

funkcija:funkcija:1)1) prijenos hemoglobina (Oprijenos hemoglobina (O22))

kod nekih kod nekih žživotinja slobodan u plazmiivotinja slobodan u plazmikod kod ččovjeka u eritrocitima ovjeka u eritrocitima –– gubitak filtracijom gubitak filtracijom 3%3%

2)2) velike kolivelike količčine ine karboanhidrazekarboanhidraze (CO(CO22 i Hi H22O)O)3)3) vrlo vavrlo važžan an acidobazniacidobazni puferpufer (bjelan(bjelanččevine)evine)

bikonkavne plobikonkavne ploččice (ice (φφ=7,8 =7,8 µµmm; V=90; V=90--95 95 µµmm33))momožže mijenjati oblik (pri prolazu kroz kapilare)e mijenjati oblik (pri prolazu kroz kapilare)M = 5,2x10M = 5,2x101212

ŽŽ = 4,7x10= 4,7x101212

cchemohlobinahemohlobina u eritrocituu eritrocitu < 340 g/L< 340 g/LHt = 40Ht = 40--45%45%cchemohlobinahemohlobina u krviu krvi = 160= 160--140 g/L140 g/L

1)1) žžumanjumanjččanaana vrevreććica (nekoliko tjedana)ica (nekoliko tjedana)2)2) jetra; slezena i limfni jetra; slezena i limfni ččvorovi (2. vorovi (2.

tromjesetromjeseččje)je)3)3) kokošštana srtana sržž

poslije 20. godine uglavnom u poslije 20. godine uglavnom u membranskim kostimamembranskim kostima

induktoriinduktori rasta rasta –– bjelanbjelanččevine koje nadziru evine koje nadziru rast i razmnorast i razmnožžavanjeavanjeinterleukininterleukin 3 3 –– potipotičče rast i razmnoe rast i razmnožžavanje avanje gotovo svih matigotovo svih matiččnih stanicanih stanicainduktoriinduktori diferencijacije (niski tlak kisika, diferencijacije (niski tlak kisika, infekcije)infekcije)

koštanasrž

1%

oksigenacijaoksigenacija tkiva tkiva –– najvanajvažžniji regulator niji regulator (viskoznost)(viskoznost)krvarenje, zrakrvarenje, zraččenje, nadmorska visina, enje, nadmorska visina, zatajivanje srca, pluzatajivanje srca, pluććne bolestine bolestieritropoetineritropoetin ((glikoproteinglikoprotein; 34000); 34000)

90% nastaje u bubrezima (nepoznato, jetra)90% nastaje u bubrezima (nepoznato, jetra)epitelne stanice epitelne stanice tubulatubula, ali i ostala tkiva, ali i ostala tkivabrzo lubrzo luččenje (min enje (min –– 24 h), E za 5 dana24 h), E za 5 danastvaranje stvaranje proeritroblastaproeritroblasta, ubrzanje ostalih faza, ubrzanje ostalih faza

stanice kostanice košštane srtane sržži među najaktivnijimai među najaktivnijimaopopćća ishranjenosta ishranjenostvitamin Bvitamin B1212 i i folnafolna kiselina (kiselina (timidintimidin--trifosfattrifosfat))makrocitimakrociti –– krhka membrana i nepravilan oblik krhka membrana i nepravilan oblik –– smanjen smanjen žživotni vijekivotni vijek

BB1212 –– pernicioznaperniciozna anemija (atrofija anemija (atrofija žželueluččane ane sluznice; sluznice; parijetalneparijetalne stanice unutarnji faktor)stanice unutarnji faktor)folnafolna ((pteroilpteroil--glutaminska) kiselina glutaminska) kiselina –– spruesprue

Stvaranje hemoglobinaStvaranje hemoglobina

zapozapoččinje u inje u proeritroblastimaproeritroblastima i nastavlja se i nastavlja se sve do sve do retikulocitaretikulocitasukcinilsukcinil--CoA iz CoA iz KrebsovaKrebsova ciklusaciklusaalfa, beta, gama i delta hemoglobinski lancialfa, beta, gama i delta hemoglobinski lancinajnajččeeššćći i –– hemoglobin A (2 alfa, 2 beta)hemoglobin A (2 alfa, 2 beta)svaki hemoglobin prenosi 4 molekule kisikasvaki hemoglobin prenosi 4 molekule kisika

kod kod srpastesrpaste anemije anemije –– na jednom mjestu u na jednom mjestu u oba betaoba beta--lanca, glutaminska kiselina lanca, glutaminska kiselina zamijenjena zamijenjena valinomvalinom15 15 µµmm dugi kristali u nedostatku kisikadugi kristali u nedostatku kisika

labavo i reverzibilno vezanje kisikalabavo i reverzibilno vezanje kisika““koordinativnakoordinativna”” veza, molekularni kisikveza, molekularni kisik

Metabolizam Metabolizam žželjezaeljeza

hemoglobin, hemoglobin, mioglobinmioglobin, , citokromcitokrom--oksidazaoksidaza, , peroksidazaperoksidaza i i katalazakatalazau organizmu u organizmu –– 44--5g 5g žželjeza (65% u eljeza (65% u hemoglobinu, 4% u hemoglobinu, 4% u mioglobinumioglobinu, 15, 15--30% u 30% u retikuloendotelnomretikuloendotelnom sustavu sustavu jetrejetre))

nedostatak nedostatak transferinatransferina –– nemogunemoguććnost nost prijenosa prijenosa žželjeza u eljeza u eritroblasteeritroblaste ––hipokromnahipokromna anemijaanemija

Apsorpcija Apsorpcija žželjezaeljeza

jetra lujetra lučči i apotransferinapotransferin u u žžuučč –– transferintransferin (sa (sa žželjezom, eljezom, pinocitozapinocitoza u u enterociteenterocite, , plazmatskiplazmatski transferintransferin))apsorpcija spora i ograniapsorpcija spora i ograniččena; ujedno i ena; ujedno i regulator koliregulator količčine ine žželjeza u organizmueljeza u organizmupovratna spregapovratna sprega

1)1) zasizasiććenje enje transferinatransferina2)2) smanjenje smanjenje apotransferinaapotransferina

Raspadanje eritrocitaRaspadanje eritrocita

vrijeme trajanja vrijeme trajanja ≈≈ 120 dana120 danaenzimi:enzimi:

1)1) odrodržžanje gipkosti membraneanje gipkosti membrane2)2) prijenos ionaprijenos iona3)3) odrodržžavanje avanje žželjeza u eljeza u ferofero oblikuobliku4)4) sprjesprječčavanje oksidacije bjelanavanje oksidacije bjelanččevinaevinaraspad u slezeni (u crvenoj pulpi)raspad u slezeni (u crvenoj pulpi)hemoglobin hemoglobin fagocitirajufagocitiraju makrofagimakrofagižželjezo i bilirubin (iz eljezo i bilirubin (iz porfirinskogporfirinskog dijela)dijela)

Anemije (pomanjkanje Anemije (pomanjkanje hemoglobina)hemoglobina)

1)1) mikrocitnamikrocitna hipokromnahipokromna anemija anemija –– anemija anemija zbog krvarenja (akutnog i kronizbog krvarenja (akutnog i kroniččnog)nog)

2)2) aplastiaplastiččnana anemija anemija –– aplazijaaplazija kokošštane srtane sržži i (zra(zraččenje, lijekovi, kemijski spojevi)enje, lijekovi, kemijski spojevi)

3)3) megaloblastimegaloblastiččnana anemija (nedostatak Banemija (nedostatak B1212((pernicioznaperniciozna) ili ) ili folnefolne kiselinekiseline

4)4) hemolitihemolitiččnene anemije anemije (prir(prirođeni poremeođeni poremeććaji aji eritrocita)eritrocita)

1)1) nasljedna nasljedna sferocitozasferocitoza (mali i kuglasti E)(mali i kuglasti E)2)2) srpastasrpasta anemija (hemoglobin S, kriza)anemija (hemoglobin S, kriza)3)3) fetalna fetalna eritroblastozaeritroblastoza

UUččinci anemije na cirkulacijuinci anemije na cirkulaciju

pad viskoznosti krvi pad viskoznosti krvi pad otpora pad otpora (poja(pojaččano ano hipoksijomhipoksijom –– vazodilatacija) vazodilatacija) povepoveććanje SMV (3anje SMV (3--4x) 4x) jako povejako poveććano ano radno optereradno optereććenje srcaenje srcaproblemi pri naporuproblemi pri naporu

PolicitemijaPolicitemija

sekundarna sekundarna policitemijapolicitemija –– zbog zbog hipoksijehipoksije(velika nadmorska visina) (velika nadmorska visina) –– 66--7 x 107 x 101212

(30%)(30%)policitemijapolicitemija vera vera –– 77--8 x 108 x 101212 (Ht = 60(Ht = 60--70%) 70%) –– aberacija gena u aberacija gena u hemocitoblastihemocitoblastiččnojnojstanicistanicipovepoveććana viskoznost ana viskoznost –– SMV gotovo SMV gotovo normalan (povenormalan (poveććanje otpora, ali i volumena anje otpora, ali i volumena krvi, crvenkasta put sa krvi, crvenkasta put sa cijanoticijanotiččnomnom bojom)bojom)

Krvne grupe; traKrvne grupe; transfuzija; nsfuzija; presađivanje tkiva i presađivanje tkiva i

organaorgana

AntigeniAntigeniččnostnost

prve transfuzije nisu bile uspjeprve transfuzije nisu bile uspješšnenetransfuzijska reakcija i smrttransfuzijska reakcija i smrtkrv ima krv ima antigeniantigeniččnana i imunoloi imunološška svojstvaka svojstvanajmanje 30 uobinajmanje 30 uobiččajenih i stotine drugih ajenih i stotine drugih antigenaantigenaveveććina su slabi, a sluina su slabi, a služže za određivanje e za određivanje ooččinstvainstvasustav: Asustav: A--BB--0 i Rh0 i Rh

AB0 sustav otkrio austrijski znanstvenik AB0 sustav otkrio austrijski znanstvenik KarlKarl LandsteinerLandsteiner 19001900.. (tri grupe, dobio (tri grupe, dobio Nobelovu nagradu 1930; istovremeno i Nobelovu nagradu 1930; istovremeno i ččeešški ki serologserolog JanJan JanskJanskýý))s s AlexanderAlexander S S WieneromWienerom identificirao i Rh identificirao i Rh faktor 1937.faktor 1937.

Krvne grupe sustava AKrvne grupe sustava A--BB--00

antigeni A i B (nazvani i antigeni A i B (nazvani i aglutinogeniaglutinogeni ––izazivaju aglutinaciju)izazivaju aglutinaciju)zbog nazbog naččina nasljeđivanja svatko moina nasljeđivanja svatko možže e imati: jedan antigen, oba, ili nijedan antigenimati: jedan antigen, oba, ili nijedan antigen

ako nema ni ako nema ni aglutinogenaaglutinogena A, ni B A, ni B –– krv krv (osoba) je krvne grupe 0(osoba) je krvne grupe 0samo samo aglutinogenaglutinogen A A –– grupa Agrupa Asamo samo aglutinogenaglutinogen B B –– grupa Bgrupa Bprisutna oba prisutna oba aglutinogenaaglutinogena –– krv (osoba) krv (osoba) krvne grupe ABkrvne grupe AB

antigen H antigen H –– esencijalni esencijalni prekursorprekursor AB0 AB0 krvnih antigenakrvnih antigenanalazi se na kromosomu 19 i ima 3 nalazi se na kromosomu 19 i ima 3 eksonaeksonakoji kodiraju koji kodiraju fukoziltransferazufukoziltransferazuona stvara H antigen na eritrocitimaona stvara H antigen na eritrocitimaugljikohidratni lanac: ugljikohidratni lanac: ββ--DD--galaktozagalaktoza, , ββ --DD--NN--AcetilglukozaminAcetilglukozamin, , ββ --DD--galaktozagalaktoza i i αα--LL--fukozafukoza (spoj s proteinom ili (spoj s proteinom ili ceramidomceramidom))

AB0 AB0 lokuslokus se nalazi na kromosomu 9 i ima se nalazi na kromosomu 9 i ima 7 7 eksonaeksonaeksonekson 7 je najve7 je najvećći i sadri i sadržži najvei najvećći dio i dio kodirajukodirajućće sekvencee sekvenceAB0 AB0 lokuslokus ima tri glavna ima tri glavna alelnaalelna oblika: A, B oblika: A, B i 0i 0

alelalel A kodira A kodira glikoziltransferazuglikoziltransferazu koja vekoja vežže e NN--AcetilgalaktozaminAcetilgalaktozamin na Dna D--galaktoznigalaktozni kraj kraj H antigenaH antigenaalelalel B kodira B kodira glikoziltransferazuglikoziltransferazu koja vekoja vežže e αα--DD--galaktozugalaktozu na Dna D--galaktoznigalaktozni kraj H kraj H antigenaantigenaalelalel 0 ima 0 ima delecijudeleciju u u eksonueksonu 6 6 –– gubitak gubitak enzimatskeenzimatske aktivnosti aktivnosti –– ostane samo H ostane samo H antigenantigen

relativna zastupljenost krvnih grupa među relativna zastupljenost krvnih grupa među bijelcima:bijelcima:

00 47%47%AA 41%41%BB 9%9%ABAB 3%3%

postoji postoji ššest est alelaalela kod bijelaca (A1, A2, B1, kod bijelaca (A1, A2, B1, O1, O1v i O2), kod azijaca B grupa O1, O1v i O2), kod azijaca B grupa ččeeššććaa

AglutininiAglutinini

protutijela na protutijela na aglutinogeneaglutinogeneposlije rođenja nisu prisutniposlije rođenja nisu prisutnistvaraju se 2stvaraju se 2--8 mjes8 mjeseci po rođenjueci po rođenjunajprisutniji između najprisutniji između 88--10. godine 10. godine žživotaivotagamagama--globulini (IgM i IgG)globulini (IgM i IgG)zazaššto ih ima osoba krvne grupe 0?to ih ima osoba krvne grupe 0?okoliokoliššni antigeni (bakterije virusi, biljke)ni antigeni (bakterije virusi, biljke)

za antiza anti--A protutijela A protutijela –– gripagripaza antiza anti--B protutijela B protutijela –– gram negativne gram negativne bakterije kao E. bakterije kao E. colicoli

““lightlight in in thethe darkdark”” teorija teorija –– virusi prilikom virusi prilikom razmnorazmnožžavanja pokupe i dio membrane avanja pokupe i dio membrane stanice domastanice domaććinaina

Proces aglutinacijeProces aglutinacije

aglutininiaglutinini imaju dva (IgG) ili deset (IgM) imaju dva (IgG) ili deset (IgM) veznih mjesta za veznih mjesta za aglutinogeneaglutinogenepripriččvrvrššććivanje za nekoliko eritrocita ivanje za nekoliko eritrocita ––povezivanje (grudice stanica) povezivanje (grudice stanica) –– aglutinacijaaglutinacijazazaččepljenje krvnih epljenje krvnih žžilica posvuda u ilica posvuda u cirkulaciji cirkulaciji –– uniunišštenje (raspad ili tenje (raspad ili fagocitozafagocitoza) ) –– hemolizahemoliza eritrocitaeritrocita

Akutna Akutna hemolizahemoliza

pri rijetkim transfuzijama pri rijetkim transfuzijama –– akutna akutna hemolizahemolizaodmah nastaje odmah nastaje hemolizahemolizaaktivacija sustava komplementa aktivacija sustava komplementa –– oslobađanje oslobađanje proteolitiproteolitiččkihkih enzima (enzima (litilitiččkikikompleks) kompleks) –– pucanje membrana (postojanje pucanje membrana (postojanje visokog titra protutijela IgM visokog titra protutijela IgM –– hemolizinihemolizini))

Određivanje krvnih grupaOdređivanje krvnih grupa

određivanje podudarnostiodređivanje podudarnostiodvajanje eritrocita od plazme i dodavanje odvajanje eritrocita od plazme i dodavanje aglutininaaglutinina (anti(anti--A i antiA i anti--B)B)

Krvne grupe RhKrvne grupe Rh

aglutininiaglutinini se gotovo nikad ne stvaraju se gotovo nikad ne stvaraju spontano (razlika)spontano (razlika)potrebna je velika izlopotrebna je velika izložženost (transfuzija)enost (transfuzija)ššest antigena (C, D, E, c, est antigena (C, D, E, c, ““dd””, e; po jedan od , e; po jedan od tri para kod svake osobe)tri para kod svake osobe)najzastupljeniji antigen D (Rhnajzastupljeniji antigen D (Rh--pozitivnost)pozitivnost)85% bijelaca Rh85% bijelaca Rh--pozitivno (afripozitivno (afriččki crnci svi ki crnci svi pozitivni)pozitivni)

u stvarnosti dva gena: RHCE i RHDu stvarnosti dva gena: RHCE i RHDproteini koji su nosioci Rh antigena su proteini koji su nosioci Rh antigena su transmembranskitransmembranski proteini (ionski kanali?)proteini (ionski kanali?)RHD gen kodira RhD protein s D RHD gen kodira RhD protein s D antigenom (na kromosomu 1p)antigenom (na kromosomu 1p)RHCE gen kodira RhCE protein s C, E, c, e RHCE gen kodira RhCE protein s C, E, c, e antigenimaantigenimanema d antigena, nema d antigena, ““dd”” oznaoznaččava manjak D ava manjak D antigenaantigena

ImunoloImunološška reakcija na Rhka reakcija na Rh

maksimalna koncentracija maksimalna koncentracija aglutininaaglutinina antianti--Rh za 2Rh za 2--4 mjeseca4 mjesecakasna, slaba transfuzijska reakcijakasna, slaba transfuzijska reakcijafetalna fetalna eritroblastozaeritroblastoza (majka Rh (majka Rh --, otac Rh , otac Rh +, dijete naslijedilo Rh od oca; majka +, dijete naslijedilo Rh od oca; majka razvija razvija aglutinineaglutinine na Rh koji kroz posteljicu na Rh koji kroz posteljicu difundirajudifundiraju u fetus) u fetus)

prvorođeno obiprvorođeno običčno ne, no ne, drugorođeno u drugorođeno u 3%, 3%, tretreććerođeno u erođeno u 10%10%aglutinacija eritrocita fetus aglutinacija eritrocita fetus –– hemolizahemoliza –– oslobađanje bilirubina oslobađanje bilirubina ((žžutica)utica)novorođennovorođenčče obie običčno i anemino i anemiččno, jetra i no, jetra i slezena poveslezena poveććani, cirkuliraju i ani, cirkuliraju i eritroblastieritroblasti s s jezgrom (fetalna jezgrom (fetalna eritroblastozaeritroblastoza), talo), taložženje enje bilirubina u bilirubina u žživivččane stanice ane stanice –– kernikteruskernikterus

lijeliječčenje enje –– zamjena krvi novorođen zamjena krvi novorođenččeta Rheta Rh--negativnom krvi (400 ml tijekom 1,5 h)negativnom krvi (400 ml tijekom 1,5 h)stanice se naknadno zamjene vlastitim stanice se naknadno zamjene vlastitim stanicama kada se majstanicama kada se majččini ini aglutininiaglutinini antianti--Rh veRh većć uklone uklone

SprjeSprječčavanje bolestiavanje bolesti

davanje protutijela antidavanje protutijela anti--DDizmeđu između 28. i 30. tjedna trudno28. i 30. tjedna trudnoćće i nakon e i nakon porodaporoda

Transfuzijske reakcijeTransfuzijske reakcije

obiobiččno aglutinacija krvi davaoca, rijetko no aglutinacija krvi davaoca, rijetko aglutinacija stanica primaoca (razrjaglutinacija stanica primaoca (razrjeđenje eđenje plazme)plazme)hemolizahemoliza (odmah (odmah –– hemolizinihemolizini, kasnije , kasnije fagocitozafagocitoza))žžutica (utica (hemolizahemoliza vivišše od 0,4 L krvi / dan)e od 0,4 L krvi / dan)

prestanak rada bubrega prestanak rada bubrega 1)1) oslobađanje toksioslobađanje toksiččnih tvari nih tvari ––

vazokonstrikcijavazokonstrikcija2)2) gubitak eritrocita gubitak eritrocita –– cirkulacijski cirkulacijski ššokok3)3) talotaložženje hemoglobina u kanalienje hemoglobina u kanaliććima i ima i

njihovo zanjihovo začčepljenjeepljenjesmrt za 7smrt za 7--12 dana12 dana

Presađivanje tkiva i organaPresađivanje tkiva i organa

pored eritrocitnih antigena svako tkivo pored eritrocitnih antigena svako tkivo posjeduje i vlastiti dodatni sustav antigena posjeduje i vlastiti dodatni sustav antigena ––imunoloimunološške reakcijeke reakcijesuprotstavljanje bakterijama i tuđim suprotstavljanje bakterijama i tuđim eritrocitimaeritrocitima

TransplantatiTransplantati

autogeniautogeniččnini –– tkivo ili organ s jednog dijela tkivo ili organ s jednog dijela na drugi dio istog na drugi dio istog ččovjekaovjekasingenisingeniččnini –– tkivo ili organ s jednog tkivo ili organ s jednog jednojajjednojajččanog blizanca na drugoganog blizanca na drugogalogenialogeniččnini –– s jednog s jednog ččovjeka na drugog ovjeka na drugog ččovjekaovjekaksenogeniksenogeniččnini –– s s žživotinje na ivotinje na ččovjeka (ili ovjeka (ili dvije vrste dvije vrste žživotinja)ivotinja)

ksenogeniksenogeniččnini –– gotovo uvijek imunologotovo uvijek imunološška ka reakcijareakcijakokožža, bubreg (5a, bubreg (5--15 godina), srce, jetra, 15 godina), srce, jetra, žžljezdano tkivo, koljezdano tkivo, košštana srtana sržž i plui pluććaanajvanajvažžniji antigeni niji antigeni –– kompleks HLA (6 kompleks HLA (6 antigena, 150 vrsta antigena, 150 vrsta –– vivišše od bilijun e od bilijun kombinacija; na leukocitima i drugim kombinacija; na leukocitima i drugim tkivima tkivima –– tipizacija)tipizacija)

SprjeSprječčavanje odbacivanjaavanje odbacivanja

potiskivanje imunolopotiskivanje imunološške reakcijeke reakcijelimfocitilimfociti T najvaT najvažžniji za odbacivanje niji za odbacivanje transplantatatransplantata

1)1) glukokortikoidiglukokortikoidi i slii sliččni lijekovini lijekovi2)2) toksitoksiččnost za nost za limfatilimfatiččnini sustav sustav –– azatioprinazatioprin3)3) ciklosporinciklosporin –– specifispecifiččno inhibira stvaranje no inhibira stvaranje

limfocitalimfocita TT

infekcije, rak!infekcije, rak!