Kelainan bawaan sintesis hemoglobin

Ditandai dengan sintesis kekurangan dari satu atau lebih rantai polipeptida hemoglobin

Hasil beta-thalassemia di kelebihan alpha-globins, yang mengarah pada pembentukan tetramers alpha-globin yang menumpuk di eritroblast ini

Hasil Alpha-thalassemia di kelebihan beta-globins, yang mengarah pada pembentukan tetramers beta-globin disebut hemoglobin H

Hemoglobin H dapat memicu, menyebabkan kerusakan pada membran sel darah merah dan menyebabkan kerusakan sel darah merah

Klasifikasi Klinis adalah dengan fenotipe: thalassemia mungkin besar, intermedia, kecil, atau diam

Genotipe jauh lebih kompleks dan menentukan gambaran klinis, yaitu dari spektrum penyakit

Sinonim

Tindakan segera

Transfusi diperlukan thalassemia mayor.

Latar belakang

Fitur kardinal

Kelainan bawaan hemoglobin

Ditandai dengan sintesis kekurangan dari satu atau lebih rantai polipeptida hemoglobin, yang menyebabkan ketidakseimbangan dalam jumlah alpha dan beta rantai

Interaksi alpha-dan beta-thalassemia menimbulkan anemia hemolitik kurang parah

Dalam kebanyakan thalassemia, rantai globin berkurang tetapi struktural normal

Beberapa varian hemoglobin struktural menghasilkan sindrom thalassemic, interaksi dari berbagai bentuk thalassemia dan hemoglobinopathies lainnya yang umum

Klasifikasi Klinis adalah dengan fenotipe: thalassemia dapat diklasifikasikan sebagai mayor, intermedia, kecil, atau diam

Genotipe jauh lebih kompleks dan rentang penyakit klinis sepanjang spektrum kontinu

Terjadi di wilayah Mediterania, Timur Tengah, dan Asia Tenggara

Kedua alpha-dan beta-thalassemia sifat sering terjadi di Afrika-Amerika, tapi talasemia gejala jarang

Anemia mikrositik adalah karakteristik

Hemoglobin elektroforesis biasanya normal, dengan peningkatan HbA2 dan hemoglobin kadang janin (HbF)

Bentuk utama dapat mengambil manfaat dari splenektomi

Alogenik transplantasi sumsum tulang berpotensi kuratif jika (human leukocyte antigen) HLA pertandingan tersedia

Penyebab

Penyebab umum

Genetik:

Sebagian besar alpha-thalassemia sindrom hasil dari penghapusan gen

Sebagian besar beta-thalassemia sindrom hasil dari substitusi nukleotida atau penghapusan pada gen yang dinyatakan utuh

Heterogenitas klinis dari sindrom talasemia adalah refleksi dari heterogenitas besar mutasi yang mempengaruhi gen globin

Thalassemia intermedia dapat dihasilkan oleh berbagai macam genotipe

Normal hemoglobin:

Orang dewasa memiliki terutama hemoglobin A, terdiri dari dua alfa dan dua rantai beta, bersama dengan HbA2 <2% (dua alfa dan dua rantai delta), dan tidak ada HbF (dua alfa dan dua rantai gamma-globin)

Ada empat gen alfa (terletak pada kromosom 16) dan dua gen beta (pada kromosom 11)

Pada rekening HbF kelahiran untuk 70-90% pada individu normal, dan sintesis rantai gamma hanya diganti dengan rantai beta secara bertahap

Penurunan sintesis beta mengarah ke pasien yang asimtomatik pada saat lahir

Alpha-thalassemia:

Alfa-thalassemia hasil dari mutasi yang menyebabkan penurunan sintesis globin struktural normal

Dua fenotipe alfa-thalassemia diakui, dan disebut sebagai berikut: alpha-thalassemia 1 dan alpha-thalassemia 2 (alpha + thalassemia - rendahnya tingkat rantai alpha)

Hidrops fetalis tidak memiliki gen globin alpha-(alpha0 thalassemia-ada rantai alpha)

Penyakit Hemoglobin H memiliki satu gen globin alpha-

Beta-thalassemia:

Hanya ada satu gen globin beta-, yang ada dua alel (ayah dan ibu)

Sintesis rantai globin dalam keadaan homozigot mengungkapkan dua jenis utama dari beta-thalassemia: beta + Jenis (rantai beta suboptimal sekarang) dan beta0 jenis (total ketiadaan rantai beta)

Sindrom beta-thalassemia disebabkan oleh mutasi dari beta diungkapkan + alel dan nonexpressed beta-0 alel

Mutasi mempengaruhi regulasi gen atau ekspresi daripada penghapusan gen, dan dapat mengakibatkan penurunan sintesis globin struktural normal

Pada individu dengan beta + thalassemia, jumlah beta-globin RNA dalam retikulosit dan normoblasts sumsum tulang menurun 3 - sampai 10 kali lipat

Pada pasien dengan homozigot beta0 talasemia, sintesis beta-globin tidak hadir

Deltabeta-thalassemia:

Gangguan ini ditandai dengan penurunan atau tidak ada sintesis dari kedua delta-dan rantai globin beta-

Sebagian besar hasil deltabeta-thalassemia dari penghapusan gen

Gammadeltabeta-thalassemia:

Ini bentuk yang jarang dari thalassemia ditandai dengan penghapusan atau inaktivasi kompleks beta-gen seluruh

Negara homozigot belum ditemui

Ketekunan herediter hemoglobin janin (HPFH):

Seperti di deltabeta-thalassemia, delta dan sintesis rantai beta menurun atau tidak ada pada pasien dengan HPFH

Berbeda deltabeta-thalassemia, peningkatan sintesis rantai gamma cukup untuk hampir menyeimbangkan sintesis rantai alpha

Kedua penghapusan dan nondeletion bentuk HPFH telah ditandai

Patofisiologi thalassemia: bagaimana cacat hemoglobin menyebabkan penyakit?

Defisiensi selektif dari satu atau lebih rantai polipeptida menyebabkan sintesis hemoglobin menurun dan ketidakseimbangan antara alpha dan produksi rantai nonalpha

Dengan tidak adanya rantai globin pelengkap yang dapat digunakan untuk mengikat, rantai dengan bentuk sintesis agregat normal, mengendap dalam sitoplasma, kerusakan membran sel, dan menyebabkan kerusakan sel dini

Pada pasien dengan alpha-thalassemia, cacat dalam rantai alpha hasil sintesis dalam akumulasi rantai gamma pada periode janin dan neonatal dan rantai beta sesudahnya

Kelebihan rantai beta mengoksidasi dan mengendap dengan penuaan sel

Dalam homozigot beta-thalassemia, kekurangan beta hasil sintesis rantai dalam akumulasi rantai alpha

Rantai alpha gratis agregat untuk membentuk inklusi larut dalam sumsum tulang erythroid prekursor

Dalam sindrom talasemia sering ada eritropoiesis tidak efektif dan hemolisis, yang menyebabkan anemia

Faktor penyebab atau predisposisi

Genetik.

Epidemiologi

Insidensi dan prevalensi

Kelainan genetik yang paling umum di seluruh dunia.

Kelaziman

Saat ini, ada kira-kira. 1.000 pasien dengan talasemia berat di AS

Insiden sifat talasemia dalam kelompok-kelompok etnis yang terlibat berkisar antara 3% sampai 5%

50-100/1000 di Asia tenggara

30/1000 di seluruh dunia

50/1000 di Afrika-Amerika

150-300/1000 di Italia, Yunani, dan di antara orang Amerika keturunan Italia atau Yunani

Demografi

Usia

Kondisi bawaan

Beta-thalassemia mayor menyebabkan anemia berat dan penyakit kuning dari usia 3-6 bulan

Alpha-thalassemia menyebabkan kematian intrauterin jika semua empat rantai terpengaruh, bentuk lain tidak dapat hadir sampai nanti kehidupan

Beta-thalassemia minor biasanya tanpa gejala

Jenis kelamin

Laki-laki = perempuan.

Ras

50-100/1000 di Asia tenggara

50/1000 di Afrika-Amerika

150-300/1000 di Italia, Yunani, dan di antara orang Amerika keturunan Italia atau Yunani

Genetika

Diwariskan dalam pola autosomal resesif-

Warisan dari satu gen yang rusak menyebabkan jenis ringan thalassemia, warisan dari dua gen yang rusak menyebabkan jenis parah thalassemia

Dua fenotipe alfa-thalassemia diakui, salah ditandai dengan thalassemia minor di negara heterozigot dan yang lainnya ditandai dengan tidak ada kelainan klinis atau hematologi di negara heterozigot

Ada juga dua jenis utama dari beta-thalassemia: satu dengan beberapa rantai beta sisa (beta + jenis) dan lain dengan tidak ada rantai beta (beta0 jenis)

92% dari gen beta-thalassemia di Italia dan Yunani dicatat oleh enam mutasi, lebih dari 90% dari mereka di Sisilia oleh tiga alel, 96% dari mereka yang Sardinians oleh dua alel, dan 91% dari mereka dalam bahasa Cina selatan dan Asia Tenggara oleh empat alel

Geografi

Distribusi dari thalassemia adalah mirip dengan malaria

Yang diklaim sebagai keuntungan diberikan sel merah thalassemic telah dikaitkan dengan konsentrasi rendah dari hemoglobin, merupakan nutrisi penting untuk parasit malaria

Paling umum di Mediterania dan Timur Tengah, khususnya Yunani

Hemoglobin H (HBH) penyakit mempengaruhi individu di seluruh Asia tenggara, pulau-pulau Mediterania, dan bagian dari Timur Tengah, melainkan jarang terjadi pada populasi keturunan Afrika

Konsentrasi tertinggi gen alfa-thalassemia ditemukan di Asia Tenggara dan di antara mereka populasi yang memiliki asal mereka di sepanjang pantai barat Afrika

Dalam oasis timur Arab Saudi, lebih dari 50% dari populasi tampaknya memiliki bentuk klinis diam alfa-thalassemia, dan penyakit HBH diakui dengan meningkatnya frekuensi

Di Afrika-Amerika, alpha-talasemia relatif umum, tapi jarang itu dari signifikansi klinis. Bayi Afrika-Amerika yang lahir di Philadelphia, 3% ditemukan memiliki karakteristik elektroforesis dan hematologi

Dua juta pengungsi dari Kamboja, Laos, dan Vietnam selama 1970-1980 menyebabkan gejala sindrom thalassemia alpha-meningkat di seluruh Amerika Utara dan Eropa

Definisi

Fenotip klinis thalassemia intermedia (TI) terletak di antara orang-orang dari thalassemia minor (negara heterozigot) dan (keadaan homozigot) utama, meskipun ada tumpang tindih klinis substansial antara tiga kondisi. TI pertama kali dijelaskan pada tahun 1955 oleh Rietti-Greppi-Micheli, yang disebut pasien sebagai 'terlalu haematologically parah disebut kecil, tapi terlalu ringan untuk disebut besar'.

Thalassaemia intermedia mencakup spektrum klinis yang luas. Pasien sedikit terpengaruh sama sekali tanpa gejala sampai usia dewasa, hanya mengalami anemia ringan dan mempertahankan tingkat hemoglobin antara 7 - 10g/dL. Pasien-pasien ini membutuhkan transfusi darah hanya sesekali, jika ada. Pasien dengan lebih parah thalassemia intermedia umumnya hadir antara usia 2 dan 6 tahun, dan meskipun mereka mampu bertahan hidup tanpa terapi transfusi rutin, pertumbuhan dan pembangunan dapat terhambat. Spektrum klinis thalassemia intermedia menunjukkan perlunya pendekatan perawatan individual. Meskipun ketersediaan sejumlah pilihan pengobatan, kurangnya pedoman yang jelas dapat menyajikan sebuah tantangan klinis yang signifikan (Taher, 2006; Camaschella dan Cappellini, 1995).

Mekanisme TI

Patofisiologi thalassaemias didasarkan pada ketidakseimbangan sintesis rantai globin-. Dalam kasus, β-thalassemia intermedia, ketidakseimbangan lebih besar dari yang terlihat pada, sifat β-thalassemia dan kurang dari itu dari, β-thalassemia mayor. Kebanyakan pasien TI adalah homozigot atau heterozigot senyawa untuk, β-thalassemia, yang berarti bahwa kedua, β-globin lokus yang terpengaruh. Karakteristik klinis ringan TI dibandingkan dengan thalassemia mayor terutama hasil dari tiga mekanisme berikut:

warisan ringan, mutasi + β;

adanya polimorfisme untuk enzim XMN-I di wilayah Gγ-promotor, dikaitkan dengan peningkatan HbF, dan

co-warisan α-thalassemia pada, β-globin lokus.

Fenotip TI mungkin juga hasil dari peningkatan produksi rantai globin α-, terjadi baik oleh melipattigakan dari α-genotipe yang terkait dengan, β-heterozigositas, atau oleh interaksi, β-dan δβ-thalassemia (Taher, 2006) .

Analisis genotipe pasien dengan thalassemia intermedia penting untuk diagnosis awal dari penyakit ringan, sehingga menghindari transfusi darah yang tidak perlu.

Memprediksi fenotipe dari genotipe di TI masih sulit, karena interaksi faktor genetik dan lingkungan. Pengubah genetik utama adalah banyak alel genetik pada, rantai β lokus, yang dapat menyebabkan penurunan baik lengkap atau ditandai, sintesis rantai β. Pengubah genetik sekunder adalah mereka yang memiliki efek langsung pada memodifikasi jumlah kelebihan α-rantai (warisan abnormal α-atau gen-rantai β). Pengubah tersier polimorfisme terjadi pada lokus yang terlibat dalam tulang, besi dan metabolisme bilirubin yang dapat mempengaruhi ekspresi klinis. Faktor lingkungan yang relevan termasuk kondisi sosial, gizi dan ketersediaan perawatan medis (Taher, Ismaeel dan Cappellini, 2006).

Diagnosis banding

Diferensiasi pada presentasi antara thalassemia mayor dan thalassemia intermedia sangat penting untuk merancang pengobatan yang tepat untuk pasien individu. Prediksi akurat fenotipe ringan mungkin menghindari transfusi perlu dan komplikasi mereka, sedangkan diagnosis thalassemia mayor akan memungkinkan lebih awal untuk program transfusi, sehingga mencegah atau menunda hipersplenisme dan mengurangi risiko sensitisasi sel darah merah antigen. Sayangnya, bagaimanapun, identifikasi akurat dari dua fenotipe saat onset adalah sangat sulit. Namun demikian, analisis yang cermat dari klinis, hematologi, genetik dan molekuler data yang memungkinkan kesimpulan yang masuk akal untuk pengobatan (Taher, 2006; Wainscoat, 1987; Weatherall, 2001). (Lihat Tabel 1, halaman 122 untuk garis besar perbedaan utama antara thalassemia intermedia dan besar).

Patofisiologi Thalassaemia Intermedia (TI)

Tiga faktor utama yang bertanggung jawab untuk gejala sisa klinis thalassemia intermedia: eritropoiesis tidak efektif, anemia kronis dan kelebihan zat besi. Tingkat keparahan gejala sisa klinis tergantung terutama pada cacat molekuler yang mendasari. a-rantai yang sangat tidak stabil dan endapan menjadi prekursor erythroid di sumsum tulang, menyebabkan kerusakan membran dan kematian sel (yaitu eritropoiesis tidak efektif). Hipertrofi erythroid sumsum di meduler dan situs extramedullary, akibat eritropoiesis tidak efektif parah, menyebabkan cacat karakteristik tengkorak dan wajah dan juga dapat menyebabkan fraktur patologis dan penipisan korteks tulang panjang. Tingkat eritropoiesis tidak efektif adalah penentu utama dari perkembangan anemia, sedangkan hemolisis perifer matang sel darah merah dan pengurangan secara keseluruhan dalam hemoglobin sintesis merupakan penentu sekunder.

Komplikasi dan manajemen TI

Selain gejala mendefinisikan thalassemia intermedia, yang terlihat pada tingkat lebih rendah atau lebih besar dalam bentuk lain dari talasemia, penderita talasemia intermedia mengalami sejumlah komplikasi tertentu yang jarang terjadi di thalassemia mayor. Gambar 1 (halaman 123) menyoroti banyak komplikasi pada thalassemia tidak diobati (Taher, Ismaeel dan Cappellini, 2006; Cappellini, Cerino dkk, 2001).

Splenomegali dan Splenektomi

Splenektomi sekarang jarang dan terutama dilakukan di akhir hidupnya. Indikasi utama untuk splenektomi di talasemia intermedia adalah pembesaran limpa yang signifikan dan penurunan kadar hemoglobin rata-rata dalam ketiadaan faktor sementara lain seperti infeksi (Taher, Ismaeel dan Cappellini, 2006; Cappellini, Cerino dkk, 2001; Borgna -Pignatti, Rigon, Merlo et al, 2003; Galanello, Piras, Barella dkk, 2001). Adapun jenis operasi, pendekatan laparoskopi aman dan layak dan disukai daripada operasi terbuka, sebagai alternatif minimal invasif yang dapat menjadi pengobatan pilihan dalam, pasien β-thalassemia yang membutuhkan operasi konkuren. Selama splenektomi, ahli bedah harus menilai kantong empedu untuk setiap batu dan melakukan kolesistektomi bila batu empedu ditemukan (Leandros et al, 2006).

Batu empedu dan kolesistektomi

Batu empedu jauh lebih umum pada thalassemia intermedia daripada thalasemia mayor sebagai akibat dari eritropoiesis tidak efektif dan hemolisis perifer. Mirip dengan splenektomi laparoskopi, kolesistektomi laparoskopi memiliki hasil yang lebih baik dan layak dibanding kolesistektomi terbuka (Taher, Ismaeel dan Cappellini, 2006; Cappellini, Cerino dkk, 2001; Borgna-Pignatti, Rigon, Merlo et al, 2003; Galanello, Piras, Barella et al, 2001; Leandros et al, 2006).

Extramedullary haematopoiesis

Extramedullary haematopoiesis adalah mekanisme kompensasi di mana tulang meningkat aktivitas sumsum dalam upaya untuk mengatasi anemia kronis thalassemia intermedia, yang mengarah ke pembentukan massa jaringan erythropoietic yang terutama mempengaruhi limpa, hati, kelenjar getah bening, dada dan tulang belakang. Massa ini dapat dideteksi dengan magnetic resonance imaging (MRI). Mereka dapat menyebabkan masalah neurologis seperti kompresi sumsum tulang belakang dan paraplegia, dan massa intra-toraks.

Dalam kasus kompresi sumsum tulang belakang, kesadaran klinis sangat penting untuk diagnosis dini dan pencegahan komplikasi neurologis ireversibel. MRI adalah metode radiologi pilihan untuk mendiagnosis massa haematopoietic extramedullary dan menggambarkan tingkat keterlibatan sumsum tulang belakang.

Manajemen meliputi terapi transfusi, serta radioterapi dan HU (Taher, Ismaeel dan Cappellini, 2006; Chehal, Aoun, Koussa et al, 2003; Castelli, Graziadei, Karimi dan Cappellini, 2004; Saxon, Rees, Olivieri, 1998). Hypertransfusion adalah metode pengobatan yang menjanjikan, menargetkan pada tingkat Hb yang lebih tinggi, yang melibatkan banyak transfusi darah selama periode minggu untuk mengimbangi tuntutan eritropoiesis.

Batu ginjal

Sebagai hasil dari eritropoiesis tidak efektif dan perifer pasien hemolisis TI rentan terhadap batu ginjal, yang dapat menyebabkan hidronefrosis dan gagal ginjal. Thecause dikaitkan dengan batu hipertrofik yang menghambat tubulus ginjal dan bahkan calyces. Ginjal sering diperbesar dalam thalassemia, karena adanya haematopoiesis extramedullary.

Borok kaki

Ulkus kaki lebih sering terjadi pada orang tua ketimbang pasien yang lebih muda dengan thalassemia intermedia. Tidak jelas mengapa bisul berkembang. Namun, setelah maag telah mulai mengembangkan itu sangat menyakitkan dan sulit disembuhkan, meskipun transfusi darah secara teratur dapat memberikan beberapa bantuan dalam kasus persisten. Suplementasi zinc dapat membantu mempercepat penyembuhan luka. HU juga memiliki beberapa manfaat, baik sendiri atau dalam kombinasi dengan erythropoietin atau faktor pertumbuhan platelet-derived. Selain itu, penggunaan ruang oksigen dapat memberikan bantuan moderat karena hipoksia jaringan mungkin merupakan penyebab ulserasi (Taher, Ismaeel dan Cappellini, 2006; Gimmon, Wexler dan Rachmilewitz, 1982).

Trombofilia

Pasien dengan talasemia intermedia telah terbukti memiliki peningkatan kecenderungan untuk trombosis dibandingkan dengan pasien talasemia mayor. Kejadian-kejadian tersebut terutama terjadi dalam sistem vena dan terdiri deep vein thrombosis (40%), Portal vein thrombosis (19%), stroke (9%),

emboli paru (12%) dan lainnya (20%). Selain itu, pasien splenectomised telah terbukti memiliki risiko lebih tinggi trombosis dibandingkan pasien non-splenectomised (Cappellini, Robbiolo, Bottasso dkk, 2000). (Lihat Gambar 2 untuk lebih lanjut tentang mekanisme trombotik di thalassemia intermedia.)

Manajemen trombofilia memiliki dua lengan: pencegahan dan pengobatan. Pencegahan terdiri dari antikoagulan yang tepat sebelum prosedur berisiko tinggi bedah atau lainnya. Pengobatan memerlukan penggunaan antikoagulan yang memadai sesuai dengan rekomendasi bagi negara-negara hiperkoagulasi. Kesadaran ini penting karena tromboemboli memainkan peran penting dalam hipertensi paru dan gagal jantung kanan (Taher, Ismaeel dan Cappellini, 2006; Taher, Ismaeel, Mehio, Bignamini dkk, 2006; Eldor, Rachmilewitz, 2002; Cappellini, Robbiolo, Bottasso dkk , 2000; Taher, Abou-Mourad, Abchee dkk, 2002).

Hipertensi pulmonal dan gagal jantung kongestif

Hipertensi pulmonal (PHT) adalah umum pada pasien dengan thalassemia intermedia. Dalam sebuah penelitian terhadap 110 pasien thalassemia intermedia (60,9% untransfused atau minimal transfusi), 59,1% telah terbukti memiliki PHT, yang diduga menjadi penyebab utama gagal jantung kongestif pada populasi pasien (Aessopos, Farmakis, Karagiorga dkk, 2001). Mekanisme yang mendasari hipertensi paru pada thalassemia intermedia jelas. Sebagai anemia dan kelebihan zat besi jarang terjadi pada pasien thalassemia mayor baik ditransfusikan dan chelated, dua kondisi yang mungkin menjadi akar dari patofisiologi hipertensi pulmonal. Transfusi teratur dan terapi khelasi besi karena itu diindikasikan pada pasien thalassemia intermedia yang baik bertingkat sesuai dengan deteksi dini indeks hipertensi pulmonal. Sildenafil juga telah berhasil digunakan untuk mengobati hipertensi paru, meskipun data dari jumlah pasien yang besar kurang dalam thalassemia intermedia (Taher, Ismaeel dan Cappellini, 2006; Aessopos, Farmakis, Karagiorga dkk, 2001; Aessopos, Farmakis, Deftereos et al, 2005 ).

Hepatitis

Hepatitis karena virus (B dan C) infeksi kurang sering di thalassemia intermedia dibandingkan pada pasien dengan thalassemia mayor, karena transfusi darah jauh kurang umum di thalassemia intermedia. Enzim hati yang abnormal (peningkatan alanin dan aspartat aminotransferase) sering diamati pada pasien dengan thalassemia intermedia, terutama karena kerusakan hepatosit akibat kelebihan zat besi. Normalisasi tingkat enzim hati sering diamati selama terapi khelasi yang sesuai (Taher, Ismaeel dan Cappellini, 2006; Cappellini, Cerino, Marelli dan Fiorelli, 2001).

Fungsi endokrin

Hipogonadisme, hipotiroidisme dan diabetes mellitus yang cukup langka di thalassemia intermedia. Walaupun pasien dengan thalassemia intermedia umumnya mengalami pubertas terlambat, mereka memiliki perkembangan seksual yang normal dan biasanya subur. Hypothyroidism kadang-kadang diamati di akhir hidupnya (Taher, Ismaeel dan Cappellini, 2006; Cappellini, Cerino, Marelli dan Fiorelli, 2001).

Kehamilan di TI

Wanita dengan thalassemia intermedia mungkin memiliki kehamilan yang sukses spontan, meskipun komplikasi selama kehamilan dapat terjadi. Anemia kronis thalassemia intermedia dapat menyebabkan peningkatan aborsi spontan, persalinan prematur dan hambatan pertumbuhan dalam kandungan, sementara komplikasi endokrin karena haemosiderosis yang umum. Kekurangan asam folat adalah umum di thalassemia intermedia dan terjadi karena penyerapan yang buruk, asupan makanan rendah atau, yang paling penting, peningkatan permintaan untuk asam folat dari sumsum tulang aktif. Selama kehamilan, wanita dengan talasemia intermedia harus diberikan suplementasi asam folat oral (sekitar 1 mg / hari), dan harus dipantau secara seksama untuk menilai kebutuhan untuk terapi transfusi dan untuk menghindari kompromi hemodinamik (Taher, Ismaeel dan Cappellini, 2006; Nassar, Rechdan, Usta dan Taher, 2006).

Kelebihan zat besi

Sama seperti di thalassemia mayor, pasien TI rentan terhadap komplikasi kelebihan zat besi. Namun, mekanisme yang terlibat dalam TI meningkat penyerapan dari usus daripada transfusi darah. Yang dihasilkan kelebihan zat besi dapat menyebabkan sejumlah komplikasi serius, termasuk gagal jantung dan kelainan endokrin seperti diabetes mellitus dan hipogonadisme (Taher, Ismaeel dan Cappellini, 2006; Weatherall, 2001). Inisiasi khelasi besi tergantung pada jumlah kelebihan zat besi, tingkat akumulasi zat besi, dan durasi paparan kelebihan zat besi. Peningkatan kadar konsentrasi besi hati (LIC) telah diamati dengan peningkatan kecil dalam serum ferritin (Fiorelli, Fargion, Piperno dkk, 1990). Dengan demikian, penilaian langsung dari LIC dengan biopsi atau MRI dianjurkan. Terapi chelation harus dimulai jika LIC ≥ 7 mg / g berat kering hati (Taher, Ismaeel dan Cappellini, 2006).

Osteoporosis

(Lihat juga bab tentang osteoporosis) Ada kejadian yang tinggi osteoporosis tulang belakang dan pinggul pada kedua jenis kelamin di thalassemia intermedia. Keparahan meningkat dengan usia dan bahkan pasien muda menunjukkan kepadatan mineral tulang tulang belakang jauh di bawah usia-kontrol cocok. Manajemen terdiri dari bifosfonat dan suplemen kalsium dengan menindaklanjuti densitometries tulang-massa (Origa, Fiumana et al, 2005).

Elasticum Pseudoxanthoma (PXE)

PXE adalah gangguan jaringan ikat keturunan yang jarang, ditandai dengan degenerasi umum dari serat elastis dengan ekspresi fenotipik yang luas. Gambaran klinis sebagian besar terdiri dari kulit, mata dan manifestasi vaskular, kulit histopatologi melibatkan bengkak, tidak teratur mengelompok dan kalikan-terfragmentasi serat elastis di tengah dan mendalam dermis reticular, dengan deposisi kalsium sekunder. Kondisi ini telah digambarkan sebagai terjadi di Ùhalassaemia.

Manajemen thalassemia intermedia

Ada beberapa pilihan yang tersedia saat ini untuk mengelola pasien dengan thalassemia intermedia, termasuk splenektomi, terapi transfusi, modulasi produksi hemoglobin janin dan transplantasi sumsum tulang (Taher, Ismaeel dan Cappellini, 2006; Cappellini, Cerino, Marelli dan Fiorelli, 2001).

Splenektomi

Splenektomi tidak lagi menjadi modus utama manajemen. Namun, indikasi utama untuk splenektomi termasuk retardasi pertumbuhan atau kesehatan yang buruk, leukopenia, trombositopenia, meningkatnya permintaan transfusi dan gejala splenomegali. Splenektomi sebelum usia 5 membawa risiko tinggi infeksi dan karena itu tidak dianjurkan.

Terapi transfusi dan khelasi besi

Meskipun terapi transfusi saat ini tidak pendekatan pengobatan rutin untuk pasien dengan thalassemia intermedia, ia mampu manfaat yang signifikan. Keputusan untuk memulai terapi harus didasarkan pada keberadaan dan tingkat keparahan dari tanda dan gejala anemia, termasuk kegagalan pertumbuhan dan perkembangan. Sementara tingkat pembebanan besi variabel dalam thalassemia intermedia, penilaian konsentrasi besi hati dianjurkan sebelum memulai terapi transfusi. Pasien dengan thalassemia intermedia mungkin mendapat manfaat dari transfusi rejimen dirancang secara individual, dibandingkan dengan rejimen transfusi rutin dilaksanakan di thalassemia mayor, untuk membantu mencegah transfusi ketergantungan. Alloimmunisation adalah pengamatan yang relatif umum di thalassemia intermedia, meskipun risikonya menurun jika terapi transfusi dimulai sebelum usia 12 bulan (Pippard, Callender, Warner dan Weatherall, 1979; Mourad, Hoffbrand, Sheikh Taha-et al, 2003; Cappellini , 2001).

Transfusi ditunjukkan di mana hal sbb:

gagal tumbuh di masa kecil di hadapan anemia yang signifikan;

munculnya cacat tulang;

meningkatkan anemia tidak disebabkan faktor dpt diperbaiki;

bukti kecenderungan klinis relevan dengan trombosis;

keberadaan ulkus kaki;

pengembangan hipertensi paru;

percepatan pertumbuhan pubertas tertunda atau miskin dan

pembesaran limpa progresif.

Modulasi produksi hemoglobin janin

Meningkatkan sintesis hemoglobin janin dapat membantu untuk meringankan anemia dan dengan demikian meningkatkan status klinis pasien dengan thalassemia intermedia. Agen termasuk sitosin arabinoside dan HU dapat mengubah pola eritropoiesis dan meningkatkan ekspresi gen Á-rantai. Erythropoietin telah terbukti efektif, dengan efek aditif mungkin dalam kombinasi dengan HU. Butyrates adalah kategori eksperimental lanjut, masih berlisensi dan dengan asupan sulit. Tanggapan yang baik telah dilaporkan, namun sebagian besar pasien mengeluh kesulitan asupan oral dan intravena. Evaluasi klinis lebih lanjut diperlukan untuk memperjelas nilai dari pendekatan ini (Taher, Ismaeel dan Cappellini, 2006; Karimi, H. Darzi, M. Yavarian, 2005; Dettelbach dan Aviado, 1985; Dixit, Chatterjee, Mishra et al, 2005; Perrine , Ginder, Faller et al, 1993; Cappellini, Graziadei, Ciceri et al, 2000; Olivieri, Rees, Ginder et al, 1997). (Untuk lebih jelasnya, lihat Bab 13:. Pendekatan alternatif untuk pengobatan thalassemia)

Sumsum tulang

Transplantasi Transplantasi sumsum tulang adalah pengobatan didirikan untuk, β-thalassemia. Meskipun transplantasi sumsum dapat menyebabkan menyembuhkan, tingkat keberhasilannya sangat tergantung pada kesehatan dan usia pasien. Keputusan untuk pasien yang memenuhi syarat untuk transplantasi adalah kompleks dan terkait dengan kedua kualitas hidup dan diharapkan waktu kelangsungan hidup pasien transplantasi. Hal ini terutama relevan pada pasien dengan thalassemia intermedia, terutama pada mereka yang hanya sedikit terpengaruh. Pada pasien stabil TI tanpa gejala yang tidak memerlukan transfusi, transplantasi sumsum tulang tidak diperlukan.

Rekomendasi untuk managemen thalassemia intermedia

Dua isu utama tentang pengelolaan thalassemia intermedia adalah 1) pendekatan dan pengelolaan komplikasi pada orang dewasa thalassemia intermedia pasien dan 2) mencegah komplikasi seperti pada pasien yang lebih muda. Sebuah stratifikasi pengelolaan TI antara orang dewasa dan pasien muda karena itu telah ditetapkan.

Skema untuk dewasa thalassemia intermedia pasien adalah sebagai berikut:

setiap pasien ditinjau secara terpisah dan dikelompokkan berdasarkan risiko;

HU diperkenalkan sebagai pendekatan awal yang sesuai;

transfusi dan terapi khelasi besi dengan deferoxamine infus subkutan dan steroid bersamaan untuk perlindungan dari alloimmunisation penting;

aspirin untuk pencegahan stroke, postsplenectomy dan antikoagulasi seumur hidup pada pasien dengan riwayat kejadian trombotik adalah suatu keharusan;

penilaian MRI hati konsentrasi besi (atau biopsi hati jika MRI tidak tersedia) penting untuk menentukan status besi hati untuk khelasi masa depan.

Tidak ada panduan yang jelas untuk pengelolaan thalassemia intermedia pada yang muda. Dengan demikian, penulis merekomendasikan sebagai berikut:

pendekatan dijaga dengan kebutuhan untuk splenektomi dan keterlambatan dalam memulai transfusi kecuali dianggap perlu berdasarkan indikasi yang disebutkan di atas;

inisiasi awal transfusi dan terapi khelasi besi jika ada bukti

kelainan pertumbuhan, kinerja yang buruk di sekolah atau dampak psikologis sekunder untuk cacat wajah;

tindak lanjut rutin dengan echocardiodoppler untuk komplikasi jantung dan inisiasi

terapi di awal onset penyakit untuk mencegah perkembangan;

Regular menindaklanjuti konsentrasi besi hati dengan MRI atau biopsi hati;

mencegah merokok, imobilisasi berkepanjangan dan penggunaan kontrasepsi oral atau alat kontrasepsi dalam rahim.

Lihat Tabel 2 (halaman 130) untuk indikasi untuk transfusi dan splenektomi.

Definisi β-thalassaemia/HbE

Hemoglobin E memiliki fenotip klinis bentuk ringan dari β-thalassemia, dan paling sering di Asia Tenggara, khususnya Thailand timur dan Laos. Kombinasi HbE dengan β-thalassemia rentang thalassemia fenotipe, dari kondisi dibedakan dari thalassemia mayor ke bentuk ringan thalassemia intermedia (TIF, 2002; Premawardhena et al, 2005). Secara klinis, β-thalassaemia/HbE dapat diklasifikasikan menjadi tiga kategori, masing-masing memiliki persyaratan manajemen sendiri yang unik klinis:

Β-thalassaemia/HbE Mild

Pasien β-thalassaemia/HbE ringan tidak memerlukan pengobatan dan jarang mengembangkan masalah klinis. Tingkat Hemoglobin mungkin setinggi 9-12 g / dl. Perawatan harus diambil untuk tidak membingungkan kelompok pasien dengan individu yang memiliki kekurangan zat besi atau dengan pembawa,-thalassemia, dengan investigasi yang teliti dari morfologi sel darah merah, termasuk status zat besi dan hemoglobin elektroforesis (TIF, 2002; Premawardhena et al, 2005) .

Β-thalassaemia/HbE cukup parah

Kelompok ini mencakup mayoritas pasien β-thalassemia / HbE. Kebanyakan pasien memiliki kadar hemoglobin stabil 6-7 g / dl. Secara klinis, pasien tersebut menunjukkan gejala mirip dengan thalassemia intermedia dan biasanya tidak memerlukan transfusi darah kecuali mereka mengembangkan infeksi

pencetus anemia lebih lanjut. Komplikasi lain seperti kelebihan zat besi dapat terjadi pada pasien ini. Dimana hal ini terjadi, terapi khelasi besi harus dimulai. Pasien dalam kelompok ini sering memiliki umur yang agak dipersingkat, tetapi dengan pemantauan yang cermat dan pengobatan dapat memiliki prognosis terbuka (TIF, 2002; Premawardhena et al, 2005).

Β-thalassaemia/HbE Parah

Pasien datang dengan gejala klinis thalassemia mayor, termasuk cacat perkembangan fisik, kelainan bentuk tulang termasuk perubahan wajah, anemia, penyakit kuning dan hepatosplenomegali. Tingkat Hemoglobin bisa serendah 4-5 g / dl. Manajemen klinis kelompok pasien perlu ditangani seperti pada thalassemia mayor (TIF, 2002; Premawardhena et al, 2005).

Komplikasi dan pengelolaan β-thalassaemia/HbE

Komplikasi pada pasien β-thalassaemia/HbE bergantung pada kategori yang mereka milik, seperti yang ditunjukkan di atas. Yang terburuk dari komplikasi terjadi pada kelompok yang parah, di mana gambaran klinis mirip dengan yang besar β-thalassemia. Ini termasuk banyak masalah yang ditimbulkan oleh kelebihan zat besi karena ketergantungan pada transfusi (lihat bagian tentang komplikasi dalam β-thalassemia mayor untuk penjelasan lebih lanjut).

Thalassemia: Pedoman Chelation

Thalassemia International Federation Pedoman

The Thalassemia International Federation pedoman (Tabel) menyatakan bahwa tujuan utama dari terapi khelasi adalah untuk mempertahankan tingkat yang aman dari zat besi tubuh sama sekali times.1 Pedoman diketahui bahwa setelah kelebihan zat besi telah terakumulasi, pemindahan besi penyimpanan lambat dan tidak efisien, karena hanya sebagian kecil zat besi tubuh yang tersedia untuk khelasi pada waktu tertentu.

Pemantauan ketat dan seakurat mungkin penilaian kelebihan zat besi sangat penting dalam membangun rejimen khelasi besi yang efektif.

Tabel. Pedoman untuk pengobatan kelebihan zat besi pada pasien dengan β-thalassemia mayor

Thalassemia International Federation pedoman untuk pengelolaan klinis thalassemia (2008) 1 menyarankan terapi khelasi dipertimbangkan ketika pasien:

Telah menerima 10-20 transfusi

OR

Memiliki tingkat feritin serum> 1.000 mg / L

Masyarakat Italia pedoman praktek Hematologi untuk pengelolaan kelebihan zat besi pada pasien dengan thalassemia (2008) 2 menyarankan terapi khelasi dipertimbangkan ketika pasien:

Telah menerima> 10 transfusi

OR

Memiliki tingkat feritin serum> 1.000 mg / L

Masyarakat Italia Hematologi Pedoman

The Italian Society of Hematology pedoman praktek (Tabel) meliputi saran tentang yang pemeriksaan untuk melaksanakan untuk merencanakan terapi khelasi besi, kapan mulai khelasi besi, dan bagaimana untuk memantau besi khelasi therapy.2

Tahukah Anda ...?

The Italian Society of Hematology pedoman praktek meliputi saran tentang yang pemeriksaan untuk melaksanakan untuk merencanakan terapi khelasi besi, kapan mulai khelasi besi, dan bagaimana untuk memantau terapi khelasi besi.

Perencanaan untuk Iron Chelation Therapy

Mereka merekomendasikan bahwa pasien pada periode transfusional awal dengan sejarah transfusional dikenal harus memiliki kadar feritin serum ditentukan setiap 1-2 bulan untuk memiliki nilai dasar dari beban besi digunakan untuk memulai terapi khelasi besi. Pasien berusia> 5 tahun dengan riwayat diketahui sebelumnya transfusi dan / atau terapi khelasi tidak pantas harus memiliki kedua feritin serum dan konsentrasi besi hati (LIC) ditentukan untuk merencanakan terapi khelasi besi.

Memulai Iron Chelation Therapy

Pada anak-anak yang telah teratur ditransfusikan, khelasi besi harus dimulai setelah mereka telah menerima> 10 unit darah, atau saat kadar feritin serum mereka> 1.000 mg / L. Pada pasien dengan sejarah transfusional diketahui sebelumnya atau terapi khelasi tidak pantas, khelasi besi harus dimulai ketika kadar besi hati lebih besar dari kisaran normal dari metode yang digunakan.

Pemantauan Iron Chelation Therapy

Pasien yang menjalani khelasi besi harus memiliki pemantauan berkala tingkat feritin serum. LIC harus dinilai ketika tren peningkatan kadar serum feritin terlihat untuk menghindari kurang atau overtreatment. LIC juga harus dinilai bila serum feritin <1.000 mg / L dan terus menurun. Sebuah biopsi hati harus dilakukan:

Jika kadar serum feritin menyimpang dari tren yang diharapkan

Jika ada co-ada hepatitis, atau

Jika ada respon pasti ke khelasi

Pasien yang menjalani penilaian LIC sebelum memulai terapi khelasi, harus memiliki LIC mereka diukur setiap tahun saat menerima terapi khelasi. Pada pasien dengan riwayat khelasi miskin atau siapa dokumen LIC chelation terapi, kadar besi jantung non-optimal harus dipantau setiap tahun menggunakan MRI jantung (T2 *).

Pelajari lebih lanjut tentang pemantauan terapi khelasi besi>

Referensi

Thalassemia International Federation 2008. Tersedia dari: http://www.thalassaemia.org.cy/pdf/Guidelines_2nd_revised_edition_EN.pdf. Diakses Mei 2011.

Angelucci E, et al. Haematologica. 2008; 93:741-52.

PENDAHULUAN

Pada orang normal, sintesis rantai globin untuk hemoglobin sangat ketat dikontrol, sehingga rasio alpha dengan rantai non-alpha adalah 1:1. Thalasemia mengacu pada spektrum penyakit yang ditandai dengan berkurangnya atau tidak ada produksi salah satu rantai globin hemoglobin. Secara khusus, beta thalassemia adalah karena gangguan produksi rantai globin beta, yang menyebabkan kelebihan relatif rantai globin alpha. Rantai globin alpha Kelebihan tidak stabil, mampu membentuk tetramers larut sendiri, dan mengendap dalam sel, menyebabkan berbagai manifestasi klinis. Tingkat alpha globin rantai kelebihan menentukan keparahan manifestasi klinis selanjutnya, yang mendalam pada pasien homozigot untuk gangguan sintesis globin beta dan begitu terasa di heterozigot, yang umumnya memiliki anemia minimal atau ringan dan tidak ada gejala. (Lihat "Patofisiologi thalassemia beta".)

Manajemen beta thalassemia akan ditinjau di sini [1,2]. Manifestasi klinis gangguan ini dibahas secara terpisah. (Lihat "Manifestasi klinis dan diagnosis thalassemia".)

DEFINISI

Istilah klinis tertentu yang digunakan untuk menggambarkan ekspresi fenotipik dari beta thalassemia (lihat "Patofisiologi beta thalassemia"):

Beta (0) thalassemia - Beta (0) thalassemia mengacu pada mutasi globin lokus beta yang mengakibatkan tidak adanya produksi globin beta. Pasien homozigot atau heterozigot ganda untuk beta (0) gen thalassemic tidak dapat membuat rantai beta normal dan karena itu tidak dapat membuat hemoglobin A.

Beta (+) thalassemia - Beta (+) thalassemia mengacu pada mutasi yang mengakibatkan penurunan produksi globin beta. Pasien homozigot untuk beta (+) gen thalassemic mampu membuat beberapa hemoglobin A, dan umumnya kurang terpengaruh dibandingkan homozigot untuk beta (0) gen.

Beta thalassemia mayor - Beta thalassemia mayor adalah istilah yang diterapkan untuk pasien yang memiliki baik tidak ada produksi yang efektif (seperti dalam versi beta homozigot (0) talasemia) atau sangat terbatas produksi globin beta. Ini adalah pasien awalnya digambarkan oleh Cooley (anemia Cooley). Mulai selama tahun pertama kehidupan, mereka mengalami anemia yang bergantung pada transfusi mendalam dan seumur hidup.

Beta thalassemia minor - Beta thalassemia minor (beta thalassemia trait) adalah istilah yang diterapkan untuk heterozigot yang telah mewarisi gen tunggal yang menyebabkan penurunan produksi globin beta. Pasien tersebut tidak menunjukkan gejala, mungkin hanya anemia ringan, dan biasanya ditemukan ketika jumlah darah telah diperoleh untuk alasan lain.

Beta thalassemia intermedia - Beta thalassemia intermedia adalah istilah yang diterapkan untuk pasien dengan penyakit keparahan menengah, seperti mereka yang heterozigot senyawa dua varian thalassemic (tabel 1). Pasien-pasien ini memiliki onset kemudian klinis dan tingkat ringan anemia, yang mungkin atau mungkin tidak memerlukan dukungan transfusional.

MANAJEMEN

Manajemen beta thalassemia bervariasi dengan jenis penyakit, yang akan dijelaskan di bawah ini untuk masing-masing dari tiga varian thalassemia beta yang tercantum di atas.

References

ReferencesTop

Rachmilewitz EA, Giardina PJ. Bagaimana saya mengobati thalassemia. Darah 2011; 118:3479.

Higgs DR, Engel JD, Stamatoyannopoulos G. Thalassaemia. Lancet 2012; 379:373.

Aessopos A, Kati M, Meletis J. Thalasemia intermedia hari ini: harus pasien secara teratur menerima transfusi? Transfusi 2007; 47:792.

Nassar AH, Usta IM, Rechdan JB, et al. Kehamilan pada pasien dengan beta-thalassemia intermedia: hasil ibu dan bayi baru lahir. Am J Hematol 2006; 81:499.

Borgna-Pignatti C. pengobatan modern thalassemia intermedia. Br J Haematol 2007; 138:291.

Premawardhena A, Fisher CA, Olivieri NF, et al. Hemoglobin E beta thalassemia di Sri Lanka. Lancet 2005; 366:1467.

Taher AT, Musallam KM, Cappellini MD, Weatherall DJ. Optimalnya pengelolaan β thalassemia intermedia. Br J Haematol 2011; 152:512.

Spanos T, Karageorga M, Ladis V, et al. Alloantibodies sel darah merah pada pasien dengan thalassemia. Vox Sang 1990; 58:50.

Taher A, Isma'eel H, Cappellini MD. Thalassemia intermedia: revisited. Sel Darah Mol Dis 2006; 37:12.

Cappellini MD, Robbiolo L, Bottasso BM, et al. Tromboemboli vena dan hiperkoagulabilitas pada pasien dengan thalassemia intermedia splenectomized. Br J Haematol 2000; 111:467.

Eldor A, Rachmilewitz EA. The hiperkoagulasi negara thalassemia. Darah 2002; 99:36.

Taher AT, Musallam KM, Nasreddine W, et al. Otak Asimtomatik magnetik kelainan pencitraan resonansi pada orang dewasa splenectomized dengan thalassemia intermedia. J Thromb Haemost 2010; 08:54.

Mannucci PM. Sel darah merah bermain sebagai trombosit diaktifkan pada thalassemia intermedia. J Thromb Haemost 2010; 8:2149.

Taher AT, Musallam KM, Karimi M, et al. Splenektomi dan trombosis: kasus thalassemia intermedia. J Thromb Haemost 2010; 8:2152.

Borgna Pignatti C, Carnelli V, Caruso V, et al. Kejadian tromboemboli dalam versi beta thalassemia mayor: sebuah studi multicenter Italia. Acta Haematol 1998; 99:76.

Taher A, Isma'eel H, Mehio G, et al. Prevalensi kejadian tromboemboli antara 8.860 pasien dengan thalassemia mayor dan intermedia di daerah Mediterania dan Iran. Thromb Haemost 2006; 96:488.

Ataga KI, Cappellini MD, Rachmilewitz EA. Beta-thalassemia dan anemia sel sabit sebagai paradigma hiperkoagulabilitas. Br J Haematol 2007; 139:3.

Lupakan, BG. Thalassemia sindrom. Dalam: Hematologi: Prinsip Dasar dan Praktek, 3rd ed, Hoffman, R, Benz, EJ Jr, Shattil, SJ, et al. (Eds), Churchill Livingstone, New York 2000. p.485.

Olivieri NF. Beta-thalassemia. N Engl J Med 1999; 341:99.

Brittenham GM, Sheth S, Allen CJ, Farrell DE. Metode non-invasif untuk penilaian kuantitatif kelebihan zat besi transfusional pada penyakit sel sabit. Semin Hematol 2001; 38:37.

Tony S, Daar S, M Elshinawy, et al. T2 * MRI pada anak ditransfusi teratur dengan thalassemia intermedia: serum ferritin tidak mencerminkan toko besi hati. Pediatr Hematol Oncol 2012; 29:579.

Taher A, El Rassi F, Isma'eel H, et al. Korelasi konsentrasi besi hati ditentukan oleh R2 pencitraan resonansi magnetik dengan feritin serum pada pasien dengan thalassemia intermedia. Haematologica 2008; 93:1584.

Musallam KM, Cappellini MD, Taher AT. Kelebihan zat besi dalam β-thalassemia intermedia: sebuah kekhawatiran yang muncul. Curr Opin Hematol 2013; 20:187.

de Alarcon PA, Donovan ME, Forbes GB, et al. Penyerapan zat besi dalam sindrom talasemia dan penghambatan oleh teh. N Engl J Med 1979; 300:5.

Taher AT, Viprakasit V, Musallam KM, Cappellini MD. Mengobati kelebihan zat besi pada pasien dengan thalassemia non-bergantung pada transfusi. Am J Hematol 2013; 88:409.

Ladis V, Berdousi H, Gotsis E, Kattamis A. administrasi Deferasirox untuk pengobatan kelebihan zat besi non-transfusional pada pasien dengan thalassemia intermedia. Br J Haematol 2010; 151:504.

Musallam KM, Cappellini MD, Kayu JC, et al. Hati yang tinggi kadar besi adalah penanda peningkatan morbiditas pada pasien dengan β thalassemia intermedia. Haematologica 2011; 96:1605.

Aessopos A, D Farmakis, Karagiorga M, et al. Keterlibatan Jantung di talasemia intermedia: sebuah studi multicenter. Darah 2001; 97:3411.

Aessopos A, D Farmakis, Deftereos S, et al. Penyakit jantung Thalasemia: evaluasi perbandingan thalassemia mayor dan thalassemia intermedia. Dada 2005; 127:1523.

Atichartakarn V, Chuncharunee S, Chandanamattha P, et al. Koreksi hiperkoagulabilitas dan perbaikan hipertensi arteri paru oleh transfusi darah kronis dalam asplenic hemoglobin E / pasien beta-thalassemia. Darah 2004; 103:2844.

Taher AT, Musallam KM, Karimi M, et al. Sekilas tentang praktek-praktek di thalassemia intermedia manajemen bertujuan untuk menurunkan tingkat komplikasi di daerah endemisitas: studi PERAWATAN OPTIMAL. Darah 2010; 115:1886.

Bunn HF, Lupakan BG. Hemoglobin: Molekuler, Genetika Klinis dan Aspek, WB Saunders, Philadelphia 1986.

Rund D, Rachmilewitz E. Beta-thalassemia. N Engl J Med 2005; 353:1135.

Wilber A, Hargrove PW, Kim YS, et al. Tingkat terapeutik hemoglobin janin di erythroid keturunan β-thalassemic CD34 + sel setelah transfer gen vektor-dimediasi lentiviral. Darah 2011; 117:2817.

Weatherall DJ. The thalessemias. Dalam: Dasar Molekuler Penyakit Darah, 2nd ed, Stamatoyannopoulos G, Nienhuis AW, Majerus PW (Eds), WB Saunders, Philadelphia 1994. p.157.

Adams JG 3rd, Coleman MB. Varian hemoglobin struktural yang menghasilkan fenotip thalassemia. Semin Hematol 1990; 27:229.

Lupakan BG, Pearson HA. Sintesis hemoglobin dan thalassemia. Dalam: Hematologi: Prinsip Dasar dan Praktek, 3rd ed, Hoffman R, EJ Benz Jr, Shattil SJ, et al. (Eds), Churchill Livingstone, New York 2000. p.1525.

Chou ST, Liem RI, Thompson AA. Tantangan alloimmunization pada pasien dengan hemoglobinopati. Br J Haematol 2012; 159:394.

Azarkeivan A, S Ansari, Ahmadi MH, dkk. Transfusi darah dan alloimmunization pada pasien dengan thalassemia: studi multicenter. Pediatr Hematol Oncol 2011; 28:479.

Penyanyi ST, Wu V, Mignacca R, et al. Alloimmunization dan autoimmunization eritrosit pada pasien thalassemia bergantung pada transfusi keturunan terutama Asia. Darah 2000; 96:3369.

Ho HK, Ha SY, Lam CK, et al. Alloimmunization di Kong selatan pasien thalassemia bergantung pada transfusi Cina Hong. Darah 2001; 97:3999.

Cogliandro T, Derchi G, Mancuso L, et al. Pedoman rekomendasi untuk komplikasi jantung pada thalassemia mayor. J Cardiovasc Med (Hagerstown) 2008; 9:515.

Davis BA, O'Sullivan C, Jarritt PH, Porter JB. Nilai pemantauan berurutan fraksi ejeksi ventrikel kiri dalam pengelolaan thalassemia mayor. Darah 2004; 104:263.

Pennell DJ, Udelson JE, Arai AE, et al. Fungsi Jantung dan Pengobatan di β-Thalassemia Mayor: Sebuah Konsensus Pernyataan Dari American Heart Association. Sirkulasi 2013.

Moratelli S, De Sanctis V, Gemmati D, et al. Risiko trombotik pada pasien thalassemic. J Pediatr Endocrinol Metab 1998; 11 Suppl 3:915.

Michaeli J, Mittelman M, Grisaru D, Rachmilewitz EA. Komplikasi tromboemboli dalam versi beta thalassemia mayor. Acta Haematol 1992; 87:71.

Cappellini MD, Grespi E, Cassinerio E, et al. Koagulasi dan splenektomi: gambaran. Ann N Y Acad Sci 2005; 1054:317.

Ikeda M, Sekimoto M, Takiguchi S, et al. Tingginya insiden trombosis dari sistem vena portal yang setelah splenektomi laparoskopi: studi prospektif dengan kontras ditingkatkan CT scan. Ann Surg 2005; 241:208.

Sok J, Su W, Hopkins MA. Portal vein thrombosis setelah splenektomi laparoskopi untuk beta-thalassemia: sebuah studi kasus. Surg Endosc 2001; 15:1489.

Schwartz E, Benz EJ Jr Thalasemia sindrom. Dalam: Smith Darah Penyakit Bayi dan Anak, 6th ed, Miller DR, Baehner RL (Eds), CV Mosby, St Louis 1989. hal.428.

Beris P. Pendahuluan: pengelolaan thalassemia. Semin Hematol 1995; 32:243.

Cao A, Galanello R, Rosatelli MC, et al. Pengalaman klinis pengelolaan thalassemia: pengalaman Sardinia. Semin Hematol 1996; 33:66.

Kwiatkowski JL, Kim HY, AA Thompson, et al. Penggunaan Chelation dan beban besi di Amerika Utara dan Inggris pasien thalassemia: laporan dari Thalassemia Cohort longitudinal. Darah 2012; 119:2746.

Ambati SR, Randolph RE, Mennitt K, et al. Pemantauan Longitudinal Siderosis jantung menggunakan resonansi magnetik kardiovaskular T2 * pada pasien dengan thalassemia mayor pada berbagai rejimen khelasi: Sebuah studi 6 tahun. Am J Hematol 2013; 88:652.

Voskaridou E, Terpos E. Baru wawasan ke dalam patofisiologi dan manajemen osteoporosis pada pasien dengan thalassemia beta. Br J Haematol 2004; 127:127.

Schrier SL, Angelucci E. Strategi baru dalam pengobatan thalassemia. Annu Rev Med 2005; 56:157.

Chatterjee R, Shah FT, Davis BA, et al. Calon studi histomorfometri, penanda biokimia tulang dan respon densitometri tulang pamidronate dalam penyajian β-thalassemia dengan sindrom osteopenia-osteoporosis. Br J Haematol 2012; 159:462.

Voskaridou E, Terpos E, G Spina, et al. Pamidronate adalah pengobatan yang efektif untuk osteoporosis pada pasien dengan beta-thalassemia. Br J Haematol 2003; 123:730.

Otrock ZK, Azar ST, Shamseddeen WA, et al. Pengobatan intravena zoledronic asam thalassemia-induced osteoporosis: Hasil dari percobaan klinis fase II. Ann Hematol 2006; 85:605.

Mamtani M, Kulkarni pemulihan tulang setelah terapi H. zoledronate di thalassemia-induced osteoporosis: meta-analisis dan sistematis ulasan. OSTEOPOROS Int 2010; 21:183.

Fung EB, Gariepy CA, Sawyer AJ, et al. Efek terapi getaran seluruh tubuh pada kepadatan tulang pada pasien dengan thalassemia: pilot studi. Am J Hematol 2012; 87: E76.

Littera R, La Nasa G, Derchi G, et al. Pengobatan jangka panjang dengan sildenafil pada pasien thalassemic dengan hipertensi paru. Darah 2002; 100:1516.

Derchi G, GL Forni, Formisano F, et al. Efikasi dan keamanan sildenafil dalam pengobatan hipertensi pulmonal berat pada pasien dengan hemoglobinopathies. Haematologica 2005; 90:452.

Anthi A, Tsangaris I, Hamodraka ES, et al. Pengobatan dengan bosentan pada pasien dengan thalassemia intermedia dan hipertensi arteri paru. Darah 2012; 120:1531.

Jensen CE, Tuck SM, Wonke B. Kesuburan dalam versi beta thalassemia mayor: sebuah laporan dari 16 kehamilan, evaluasi prakonseptual dan kajian literatur. Br J Obstet Gynaecol 1995; 102:625.

Aessopos A, Karabatsos F, Farmakis D, et al. Kehamilan pada pasien dengan baik diobati beta-thalassemia: hasil bagi ibu dan bayi baru lahir. Am J Obstet Gynecol 1999; 180:360.

ACOG Komite Obstetri. ACOG Practice Bulletin No 78: hemoglobinopathies pada kehamilan. Obstet Gynecol 2007; 109:229.

Quek L, Thein SL. Terapi molekuler dalam versi beta-thalassemia. Br J Haematol 2007; 136:353.

Musallam KM, Taher AT, Cappellini MD, Sankaran VG. Pengalaman klinis dengan terapi induksi hemoglobin janin pada pasien dengan β-thalassemia. Darah 2013; 121:2199.

Bauer DE, Kamran SC, Orkin SH. Kebangkitan hemoglobin janin: prospek untuk terapi baru untuk gangguan β-globin. Darah 2012; 120:2945.

Paciaroni K, Lucarelli G. hemopoietic sel induk kegagalan transplantasi diikuti dengan beralih ke produksi stabil hemoglobin janin. Darah 2012; 119:1091.

Olivieri NF. Reaktivasi hemoglobin janin pada pasien dengan beta-thalassemia. Semin Hematol 1996; 33:24.

Olivieri NF, Rees DC, Ginder GD, et al. Pengobatan thalassemia mayor dengan phenylbutyrate dan HU. Lancet 1997; 350:491.

Hoppe C, E Vichinsky, Lewis B, et al. HU dan terapi phenylbutyrate natrium dalam thalassemia intermedia. Am J Hematol 1999; 62:221.

Cario H, M Wegener, Debatin KM, Kohne E. Pengobatan dengan HU di thalassemia intermedia dengan pseudotumors paravertebral hematopoiesis extramedullary. Ann Hematol 2002; 81:478.

Penyanyi ST, Kuypers FA, Olivieri NF, et al. Janin hemoglobin augmentasi di E / beta (0) thalassemia: hasil klinis dan hematologis. Br J Haematol 2005; 131:378.

Bradai M, Pissard S, Abad MT, et al. Penurunan transfusi perlu dikaitkan dengan terapi HU pada pasien Aljazair dengan talasemia mayor atau intermedia. Transfusi 2007; 47:1830.

Koren A, C Levin, Dgany O, et al. Respon terhadap terapi HU dalam versi beta-thalassemia. Am J Hematol 2008; 83:366.

Rigano P, A Pecoraro, Calzolari R, et al. Desensitisasi untuk hydroxycarbamide setelah pengobatan jangka panjang thalassemia intermedia seperti yang diamati in vivo dan in erythroid budaya primer dari pasien yang diobati. Br J Haematol 2010; 151:509.

Bradai M, Abad MT, Pissard S, et al. Hidroksiurea dapat menghilangkan kebutuhan transfusi pada anak dengan beta-thalassemia berat. Darah 2003; 102:1529.

Pourfarzad F, von Lindern M, Azarkeivan A, et al. HU tanggap pada pasien β-thalassemic ditentukan oleh respon adaptasi stres erythroid nenek moyang dan kecenderungan diferensiasi mereka. Haematologica 2013; 98:696.

Sangerman J, Lee MS, Yao X, et al. Mekanisme janin hemoglobin induksi dengan inhibitor histone deacetylase melibatkan aktivasi gamma-globin oleh CREB1 dan ATF-2. Darah 2006; 108:3590.

Perrine SP, Ginder GD, Faller DV, et al. Sebuah uji coba jangka pendek butirat untuk merangsang ekspresi janin-globin-gen dalam gangguan beta-globin. N Engl J Med 1993; 328:81.

Faller DV, Perrine SP. Butirat dalam pengobatan penyakit sel sabit dan beta-thalassemia. Curr Opin Hematol 1995; 2:109.

Dover GJ, Brusilow S, Charache S. Induksi produksi hemoglobin janin pada subyek dengan anemia sel sabit oleh natrium phenylbutyrate oral. Darah 1994; 84:339.

Witt O, Monkemeyer S, Rönndahl G, et al. Induksi ekspresi hemoglobin janin oleh histon deasetilase inhibitor apicidin. Darah 2003; 101:2001.

Conley BA, Wright JJ, Kummar S. Penargetan kelainan epigenetik dengan inhibitor histone deacetylase. Kanker 2006; 107:832.

Embury SH, Vichinsky EP. Penyakit sel sabit. Dalam: Hematologi: Prinsip Dasar dan Praktek, 3rd ed, Hoffman R, EJ Benz Jr, Shattil SJ, et al. (Eds), Churchill Livingstone, New York 2000. p.510.

Higgs DR. alpha-Thalassaemia. Baillieres Clin Haematol 1993; 6:117.

Fucharoen S, Inati A, Siritanaratku N, et al. Sebuah fase acak I / II sidang HQK-1001, sebuah janin globin inducer gen lisan, β-thalassemia intermedia dan HbE / β-thalassemia. Br J Haematol 2013; 161:587.

Gabbianelli M, Morsilli O, Massa A, et al. Eritropoiesis Efektif dan HbF reaktivasi disebabkan oleh ligan kit di beta-thalassemia. Darah 2008; 111:421.

Shpall EJ, Wheeler CA, Turner SA, et al. Sebuah fase acak 3 studi progenitor darah perifer mobilisasi sel dengan faktor sel induk dan filgrastim pada pasien kanker payudara berisiko tinggi. Darah 1999; 93:2491.

Olivieri NF, Saunthararajah Y, Thayalasuthan V, et al. Sebuah studi pilot subkutan decitabine di β-thalassemia intermedia. Darah 2011; 118:2708.

Mei C, Rivella S, Chadburn A, Sadelain M. Keberhasilan pengobatan murine beta-thalassemia intermedia melalui transfer gen globin beta-manusia. Darah 2002; 99:1902.

Rivella S, Mei C, Chadburn A, et al. Sebuah model murine novel anemia Cooley dan penyelamatan melalui transfer gen globin beta-lentiviral-dimediasi manusia. Darah 2003; 101:2932.

Orang DA, Allay ER, Sawai N, et al. Keberhasilan pengobatan murine beta-thalassemia menggunakan dalam pemilihan vivo rekayasa genetika, obat-tahan sel induk hematopoietik. Darah 2003; 102:506.

Huo Y, McConnell SC, Ryan TM. Model tikus manusiawi bergantung pada transfusi praklinis beta thalassemia mayor. Darah 2009; 113:4763.

Cavazzana-Calvo M, Payen E, O Negre, et al. Transfusi kemerdekaan dan HMGA2 aktivasi setelah terapi gen manusia β-thalassemia. Nature 2010; 467:318.

Baum C, Düllmann J, Li Z, et al. Efek samping dari transfer gen retroviral menjadi sel induk hematopoietik. Darah 2003; 101:2099.

Nienhuis AW. Pengembangan terapi gen untuk gangguan darah. Darah 2008; 111:4431.

Atweh GF, Lupakan BG. Aplikasi klinis terapi gen: anemia. Dalam: Stem Cell Biology dan Gene Therapy, esenberry PJ, Stein GS, Lupakan BG (Eds), John Wiley, New York 1998. p.411.

Nicolini FE, Imren S, Oh IH, et al. Ekspresi transgen beta-globin manusia dalam sel erythroid berasal dari retrovirus transplantabel hati janin manusia dan sel darah tali pusat. Darah 2002; 100:1257.

Puthenveetil G, J Scholes, Carbonell D, et al. Koreksi Keberhasilan beta-thalassemia mayor fenotipe manusia menggunakan vektor lentiviral. Darah 2004; 104:3445.

Mei C, Rivella S, Callegari J, et al. Sintesis hemoglobin terapi pada tikus beta-thalassaemic mengekspresikan lentivirus-encoded manusia beta-globin. Nature 2000; 406:82.

Miccio A, Cesari R, Lotti F, et al. Dalam pemilihan vivo nenek moyang erythroblastic rekayasa genetika mengarah ke koreksi jangka panjang beta-thalassemia. Proc Natl Acad Sci U S A 2008; 105:10547.

Orang DA, Allay ER, Sabatino DE, et al. Persyaratan fungsional untuk koreksi fenotipik murine beta-thalassemia: implikasi untuk terapi gen manusia. Darah 2001; 97:3275.

Beta thalassemia sindrom adalah sekelompok gangguan keturunan yang ditandai dengan kekurangan genetik dalam sintesis rantai globin beta-. Dalam keadaan homozigot, beta thalassemia (yaitu, thalassemia mayor) menyebabkan berat, anemia yang bergantung pada transfusi. Dalam keadaan heterozigot, dengan sifat thalassemia beta (yaitu, thalassemia minor) menyebabkan anemia ringan sampai sedang mikrositik. (Lihat Etiologi.)

Hemoglobin (Hb) E, sebuah varian Hb yang umum ditemukan di Asia Tenggara, terkait dengan talasemia beta fenotipe, dan varian ini termasuk dalam kategori thalassemia beta penyakit.

Komplikasi yang terkait dengan beta thalassemia

Komplikasi yang terkait dengan beta talasemia, selain dari anemia tersebut, adalah sebagai berikut (lihat Prognosis, Klinis, hasil pemeriksaan, pengobatan, dan Pengobatan):

extramedullary hematopoiesis

Asplenia sekunder untuk splenektomi

Komplikasi medis dari terapi transfusional jangka panjang - Kelebihan zat besi dan transfusi terkait infeksi (misalnya, hepatitis)

Peningkatan risiko infeksi akibat asplenia (misalnya, organisme dikemas seperti pneumococcus) atau dari kelebihan zat besi (misalnya, spesies Yersinia)

Cholelithiasis (misalnya, batu bilirubin)

Hemoglobin (Hb) E, sebuah varian Hb yang umum ditemukan di Asia Tenggara, terkait dengan talasemia beta fenotipe, dan varian ini termasuk dalam kategori thalassemia beta penyakit.

Komplikasi yang terkait dengan beta thalassemia

Komplikasi yang terkait dengan beta talasemia, selain dari anemia tersebut, adalah sebagai berikut (lihat Prognosis, Klinis, hasil pemeriksaan, pengobatan, dan Pengobatan):

extramedullary hematopoiesis

Asplenia sekunder untuk splenektomi

Komplikasi medis dari terapi transfusional jangka panjang - Kelebihan zat besi dan transfusi terkait infeksi (misalnya, hepatitis)

Peningkatan risiko infeksi akibat asplenia (misalnya, organisme dikemas seperti pneumococcus) atau dari kelebihan zat besi (misalnya, spesies Yersinia)

Cholelithiasis (misalnya, batu bilirubin)

Etiologi

Mutasi gen globin beta-

Mutasi pada gen globin menyebabkan thalassemia. Beta thalassemia mempengaruhi 1 atau kedua gen globin beta-. (Alpha thalassemia mempengaruhi alpha-globin gen [s].) Mutasi ini, dengan menyebabkan gangguan sintesis dari komponen protein beta-globin dari Hb, mengakibatkan anemia. [1, 2]

Cacat bisa menjadi tidak lengkap dari protein beta-globin (yaitu, beta-thalassemia nol) atau sangat berkurang sintesis protein beta-globin (yaitu, beta-thalassemia ditambah). (Lihat gambar di bawah.)

Smear perifer beta-thalassemia minor nol sh

Smear perifer beta-thalassemia minor nol menunjukkan microcytes (M), sel target (T), dan poikilocytes.

Cacat genetik biasanya adalah missens atau omong kosong mutasi pada gen globin beta-, meskipun cacat sesekali karena penghapusan gen dari gen globin beta-dan daerah sekitarnya juga telah dilaporkan.

Dalam beta thalassemia minor (yaitu, beta thalassemia atau heterozigot carrier-type), salah satu gen globin beta-rusak, mengakibatkan penurunan sekitar 50% dalam sintesis protein beta-globin.

Dalam beta thalassemia mayor (misalnya, homozigot thalassemia beta), produksi rantai globin beta-adalah sangat terganggu karena kedua gen globin beta-bermutasi. Ketidakseimbangan parah sintesis rantai globin (alpha >> beta) menghasilkan eritropoiesis tidak efektif dan anemia hipokromik parah. (Lihat gambar di bawah.)

Smear perifer dari pasien dengan beta-nol tha

Smear perifer dari pasien dengan beta-thalassemia mayor nol menunjukkan microcytosis lebih nyata (M) dan anisopoikilocytosis (P) dibandingkan thalassemia minor. Sel target (T) dan hipokromia yang menonjol.

Rantai berpasangan kelebihan alpha-globin agregat untuk membentuk endapan yang merusak membran sel darah merah, yang mengakibatkan hemolisis intravaskular. Prematur penghancuran erythroid prekursor menyebabkan kematian intramedulla dan eritropoiesis tidak efektif. Anemia mendalam biasanya dikaitkan dengan erythroid hiperplasia dan extramedullary hematopoiesis.

Meskipun beta thalassemia disebabkan oleh mutasi genetik pada gen globin beta-(yang terletak pada kromosom 11), banyak faktor tambahan yang mempengaruhi manifestasi klinis dari penyakit ini. Artinya, mutasi yang sama mungkin memiliki manifestasi klinis yang berbeda pada pasien yang berbeda. Faktor-faktor di bawah ini diketahui mempengaruhi fenotipe klinis.

Konsentrasi Hb janin intraseluler

Tingkat ekspresi janin Hb (yaitu, tingkat ekspresi gen gamma-globin) dalam sel darah merah menentukan, sebagian, tingkat keparahan penyakit. Pasien dengan Hb janin tinggi memiliki penyakit ringan.

Coinheritance alpha thalassemia

Pasien dengan coinheritance alpha thalassemia memiliki perjalanan klinis ringan karena mereka memiliki kurang parah ketidakseimbangan rantai alpha-beta.

Koeksistensi sifat sel sabit

Koeksistensi sifat sel sabit dan talasemia beta adalah hemoglobinopati utama dan gejala dengan sebagian besar gejala dan komplikasi penyakit sel sabit. Tidak seperti sifat sel sabit, di mana sebagian besar Hb-on-Hb elektroforesis Hb adalah A (AS), S adalah Hb dominan (SA) dan biasanya merupakan sekitar 60% atau lebih dari yang beredar Hb, tergantung pada status transfusi pasien dan sifat hidup bersama beta-thalassemia mutasi (yaitu, beta-nol vs beta-plus).

patofisiologi

Kejadian di Amerika Serikat

Frekuensi thalassemia beta sangat bervariasi, tergantung pada populasi etnis. Penyakit ini paling sering dilaporkan di Mediterania, Afrika, dan populasi di Asia Tenggara.

kejadian Internasional

Penyakit ini paling sering ditemukan di wilayah Mediterania, Afrika, dan Asia Tenggara, mungkin sebagai asosiasi adaptif untuk endemis malaria. Kejadian mungkin setinggi 10% di daerah-daerah.

Demografi berhubungan dengan ras

Beta thalassemia gen dilaporkan di seluruh dunia, meskipun lebih sering di Mediterania, Afrika, dan populasi di Asia Tenggara. Pasien ekstraksi Mediterania lebih cenderung menjadi anemia dengan sifat thalassemia dari Afrika karena mereka cenderung memiliki beta-thalassemia nol daripada beta-thalassemia ditambah.

Cacat genetik pada populasi Mediterania disebabkan paling sering dengan (1) mutasi menciptakan situs splicing normal atau (2) mutasi menciptakan terminasi translasi kodon prematur. Populasi Asia Tenggara juga memiliki prevalensi yang signifikan Hb E dan alpha thalassemia. Populasi Afrika lebih sering memiliki cacat genetik yang menyebabkan talasemia alfa.

Demografi usia-terkait

Manifestasi penyakit mungkin tidak terlihat sampai saklar lengkap dari janin ke Hb sintesis dewasa terjadi. Switch ini biasanya dilengkapi dengan bulan keenam setelah kelahiran.

prognosa

Individu dengan thalassemia minor (thalassemia trait) biasanya memiliki ringan, anemia mikrositik tanpa gejala. Kondisi ini tidak menyebabkan kematian atau morbiditas yang signifikan.

Prognosis pasien dengan thalassemia mayor sangat tergantung pada kepatuhan pasien terhadap program pengobatan jangka panjang, yaitu program hypertransfusion dan khelasi besi seumur hidup. Transplantasi sumsum tulang alogenik mungkin kuratif.

Morbiditas dan mortalitas

Penyebab utama morbiditas dan mortalitas di beta thalassemia adalah anemia dan kelebihan zat besi. The anemia berat akibat penyakit ini, jika tidak diobati, dapat mengakibatkan gagal jantung output tinggi, sedangkan intramedullary erythroid ekspansi dapat mengakibatkan perubahan tulang terkait seperti tulang kortikal penipisan. Peningkatan jangka panjang dalam omset merah-sel menyebabkan hiperbilirubinemia dan bilirubin yang mengandung batu empedu.

Peningkatan deposisi besi yang dihasilkan dari transfusi seumur hidup dan hasil penyerapan zat besi ditingkatkan dalam kelebihan zat besi sekunder. Kelebihan ini menyebabkan masalah klinis yang serupa dengan yang diamati dengan primary hemochromatosis (misalnya, disfungsi endokrin, disfungsi hati, disfungsi jantung).

Pendidikan pasien

Mendidik pasien dengan thalassemia minor tentang genetik (keturunan) sifat penyakit mereka, dan memberitahu mereka bahwa anggota keluarga langsung mereka (yaitu, orang tua, saudara, anak-anak) mungkin akan terpengaruh. Kehadiran beta-thalassemia minor pada kedua orang tua menyiratkan bahwa ada sekitar satu kesempatan keempat bahwa seorang anak akan memiliki thalassemia mayor. Konseling genetik Hati-hati juga cocok untuk orang tua di antaranya satu orangtua memiliki beta-thalassemia minor dan orang tua lainnya memiliki beberapa bentuk penyakit beta-globin-terkait, seperti pembawa sel sabit.

Informasikan pasien dengan thalassemia minor bahwa mereka tidak memiliki kekurangan zat besi dan suplemen zat besi tidak akan memperbaiki anemia mereka.

Sejarah dan Pemeriksaan Fisik

Pasien dengan thalassemia beta umumnya tidak memiliki temuan fisik yang tidak biasa. Pada pasien dengan beta thalassemia mayor, temuan fisik yang berkaitan dengan anemia berat, eritropoiesis tidak efektif, extramedullary hematopoiesis, dan kelebihan zat besi akibat transfusi dan penyerapan zat besi meningkat.

Kulit mungkin menunjukkan pucat akibat anemia dan penyakit kuning dari hiperbilirubinemia, dan tengkorak dan tulang lainnya dapat cacat sekunder untuk hiperplasia erythroid dengan ekspansi intramedulla dan tulang kortikal penipisan. Ekstremitas dapat menunjukkan ulserasi kulit.

Pemeriksaan jantung dapat mengungkapkan temuan gagal jantung dan aritmia, terkait dengan baik anemia berat atau kelebihan zat besi.

Pemeriksaan abdomen dapat mengungkapkan perubahan dalam hati, kandung empedu, dan limpa. Hepatomegali terkait dengan hematopoiesis extramedullary signifikan biasanya diamati. Pasien yang telah menerima transfusi darah mungkin memiliki hepatomegali atau kronis hepatitis akibat kelebihan zat besi.

Kandung empedu mungkin berisi batu bilirubin terbentuk sebagai hasil negara hemolitik seumur hidup pasien. Splenomegali biasanya diamati sebagai bagian dari hematopoiesis extramedullary atau sebagai respon hipertrofi berhubungan dengan hemolisis ekstravaskuler.

Selain disfungsi jantung, hepatomegali, dan hepatitis, kelebihan zat besi juga dapat menyebabkan disfungsi endokrin, terutama yang mempengaruhi pankreas, testis, dan tiroid. Transfusi terkait hepatitis virus yang mengakibatkan sirosis atau hipertensi portal juga dapat dilihat.

Pertimbangan diagnostik

Pertimbangan diagnostik utama adalah untuk membedakan anemia mikrositik ringan karena beta-thalassemia pembawa negara dibandingkan penyebab lain anemia mikrositik. Besi studi (besi, transferin,

feritin) berguna dalam termasuk kekurangan zat besi dan anemia gangguan kronis sebagai penyebab anemia pasien. Indeks Mentzer didefinisikan sebagai volume corpuscular rata-rata per jumlah sel darah merah. Sebuah indeks kurang dari 13 menunjukkan bahwa pasien memiliki sifat talasemia, dan indeks lebih dari 13 menunjukkan bahwa pasien memiliki kekurangan zat besi.

Alpha thalassemia adalah penyebab lain dikenal anemia mikrositik ringan. Alpha thalassemia ditandai oleh cacat genetik pada gen globin alpha-, dan varian ini memiliki fitur serupa dengan beta thalassemia. Berbeda dengan beta-thalassemia minor (pembawa) pasien yang mengalami peningkatan kadar Hb A2 (2 rantai globin alpha-dikomplekskan dengan 2 rantai globin-delta), pasien dengan alpha-thalassemia memiliki tingkat normal Hb. Penegakan diagnosis sifat thalassemia alpha-sering merupakan diagnosis eksklusi, diagnosis pasti membutuhkan mengukur baik sintesis rasio rantai alpha-beta atau melakukan tes genetik dari cluster alpha-globin (menggunakan Southern blot atau polymerase chain reaction [PCR] assay tes).

Tingkat Hb tidak stabil dan beberapa jenis gangguan membran sel darah merah kondisi lain yang perlu dipertimbangkan dalam diagnosis diferensial beta-thalassemia.

Diagnosis diferensial

Anemia Penyakit Kronis dan Gagal Ginjal

memimpin nefropati

keracunan timbal

anemia sideroblastik

Pertimbangan pendekatan

Thalassemia mayor adalah anemia berat yang menyajikan selama beberapa bulan pertama setelah kelahiran, ketika tingkat pasien janin Hb menurun. Diagnosis biasanya jelas dalam pengaturan klinis yang tepat usia dan latar belakang etnis. Dalam beberapa kasus, eritropoiesis cepat dengan peningkatan erythroblasts mungkin keliru untuk gangguan proliferatif klonal seperti leukemia atau myelodysplasia.

Pada pasien dengan beta-thalassemia lama utama, kelainan tulang diamati pada pasien dengan thalassemia mayor mencakup ruang sumsum tulang diperluas, mengakibatkan penipisan korteks tulang.

Perubahan ini sangat dramatis dalam tengkorak, yang mungkin menunjukan karakteristik penampilan rambut-on-end. Perubahan tulang juga dapat diamati dalam tulang panjang, vertebra, dan panggul.

Hati dan saluran empedu pasien dengan thalassemia mayor dapat menunjukkan bukti hematopoiesis extramedullary dan kerusakan sekunder untuk kelebihan zat besi akibat terapi transfusi beberapa. Transfusi juga dapat mengakibatkan infeksi dengan virus hepatitis, yang menyebabkan sirosis dan hipertensi portal. Empedu gambar mungkin menunjukkan adanya batu bilirubin.

Jantung adalah organ utama yang dipengaruhi oleh kelebihan zat besi dan anemia. Disfungsi jantung pada pasien dengan thalassemia mayor mencakup cacat konduksi sistem, fungsi miokard menurun, dan fibrosis. Beberapa pasien juga mengembangkan pericarditis.

Thalassemia minor biasanya menyajikan sebagai ringan, anemia mikrositik asimtomatik dan terdeteksi melalui tes darah rutin pada orang dewasa maupun anak-anak. Temuan laboratorium harus dievaluasi seperti yang ditunjukkan.

Laboratorium Studi

Diagnosis beta thalassemia minor biasanya disarankan oleh kehadiran ringan, anemia mikrositik terisolasi, sel target pada apusan darah tepi, dan jumlah sel darah merah normal. (Lihat gambar di bawah.)

Smear perifer beta-thalassemia minor nol sh

Smear perifer beta-thalassemia minor nol menunjukkan microcytes (M), sel target (T), dan poikilocytes.

Smear perifer dari pasien dengan beta-nol tha

Smear perifer dari pasien dengan beta-thalassemia mayor nol menunjukkan microcytosis lebih nyata (M) dan anisopoikilocytosis (P) dibandingkan thalassemia minor. Sel target (T) dan hipokromia yang menonjol.

Ketinggian Hb A2, ditunjukkan dengan elektroforesis atau kromatografi kolom, menegaskan diagnosis thalassemia beta. The kadar Hb A2 pada pasien ini biasanya adalah sekitar 4-6%. Dalam kasus yang jarang terjadi bersamaan kekurangan zat besi yang parah, peningkatan tingkat A2 Hb tidak dapat

diamati, meskipun menjadi jelas dengan hal penuh besi. Peningkatan tingkat A2 Hb juga tidak diamati pada pasien dengan langka delta-beta thalassemia. Sebuah kadar Hb F tinggi tidak spesifik untuk pasien dengan thalassemia beta.

Gratis eritrosit porfirin (FEP) tes mungkin berguna dalam situasi di mana diagnosis beta thalassemia minor tidak jelas. Tingkat FEP normal pada pasien dengan thalassemia beta, tetapi meningkat pada pasien dengan defisiensi besi atau keracunan timbal.

Alpha thalassemia ditandai oleh cacat genetik pada gen globin alpha-, dan varian ini memiliki fitur serupa dengan beta thalassemia. Seperti dijelaskan sebelumnya, pasien dengan gangguan ini memiliki Hb tingkat A2 normal. Penegakan diagnosis alpha thalassemia membutuhkan mengukur baik sintesis rasio rantai alpha-beta atau melakukan tes genetik dari cluster alpha-globin (menggunakan Southern blot atau tes PCR).

Besi studi (besi, transferin, feritin) berguna dalam termasuk kekurangan zat besi dan anemia gangguan kronis sebagai penyebab anemia pasien.

Pasien mungkin memerlukan pemeriksaan sumsum tulang untuk mengecualikan penyebab lain anemia mikrositik tertentu. Dokter harus melakukan besi noda (Prusia biru noda) untuk mendiagnosis anemia sideroblastic (sideroblas bercincin).

Indeks Mentzer didefinisikan sebagai volume corpuscular rata-rata per jumlah sel darah merah. Sebuah indeks kurang dari 13 menunjukkan bahwa pasien memiliki sifat talasemia, dan indeks lebih dari 13 menunjukkan bahwa pasien memiliki kekurangan zat besi.

Diagnosis prenatal

Prenatal diagnosis mungkin melalui analisis asam deoksiribonukleat (DNA) yang diperoleh melalui chorionic villi sampling pada usia kehamilan janin atau amniosentesis pada 14-20 minggu 8-10 minggu kehamilan. Pada sebagian besar laboratorium, DNA diperkuat menggunakan uji PCR dan kemudian dianalisis untuk kehadiran mutasi thalassemia menggunakan panel probe oligonukleotida sesuai dengan mutasi thalassemia dikenal.

Karena cacat genetik yang cukup bervariasi, genotip keluarga biasanya harus diselesaikan untuk diagnostik linkage (segregasi) analisis. Dengan ketersediaan diantisipasi skrining mutasi besar-besaran oleh teknologi chip DNA, analisis silsilah luas mungkin dihindarkan.

Dokter dapat melakukan pengambilan sampel darah janin untuk sintesis rantai Hb pada usia kehamilan 18-22 minggu, tetapi prosedur ini tidak dapat diandalkan sebagai metode analisis DNA sampling. Strategi terapi genetik saat ini dalam tahap awal pengembangan.

Pertimbangan Pendekatan

Thalassemia adalah gangguan besi overloading. Terapi dengan besi merupakan kontraindikasi pada penyakit ini.

Thalassemia minor

Pasien dengan talasemia minor biasanya tidak memerlukan pengobatan khusus. Informasikan pasien bahwa kondisi mereka adalah keturunan dan bahwa dokter kadang-kadang kesalahan gangguan untuk defisiensi zat besi. Beberapa pasien hamil dengan sifat thalassemia beta dapat mengembangkan kekurangan zat besi bersamaan dan anemia berat, mereka mungkin memerlukan dukungan transfusional jika mereka tidak responsif untuk besi modalitas kepuasan.

Thalassemia mayor

Pengobatan untuk pasien dengan talasemia mayor termasuk terapi kronis transfusi, khelasi besi, splenektomi, dan transplantasi hematopoietik alogenik. Tujuan dari dukungan hypertransfusional jangka panjang adalah untuk mempertahankan Hb pasien pada 9-10 g / dL, sehingga meningkatkan nya rasa kesejahteraan sekaligus menekan ditingkatkan eritropoiesis. Strategi ini tidak hanya memperlakukan anemia tetapi juga menekan eritropoiesis endogen sehingga extramedullary hematopoiesis dan perubahan skeletal ditekan. Pasien yang menerima terapi transfusi juga membutuhkan khelasi besi dengan desferrioxamine.

Pertimbangan perbankan darah untuk pasien ini termasuk sepenuhnya mengetik eritrosit mereka sebelum transfusi pertama. Prosedur ini membantu proses crossmatching masa depan.

Transplantasi hematopoietik alogenik mungkin kuratif pada beberapa pasien dengan thalassemia mayor. Sebuah kelompok Italia yang dipimpin oleh Lucarelli memiliki pengalaman yang paling dengan prosedur ini. [3] Penelitian ini kelompok mendokumentasikan tingkat kelangsungan hidup jangka panjang 90% pada pasien dengan karakteristik yang menguntungkan (usia muda, HLA pertandingan, tidak ada disfungsi organ).

Diet dan aktivitas

Minum teh dapat membantu mengurangi penyerapan zat besi melalui saluran pencernaan. Vitamin C dapat meningkatkan ekskresi besi pada pasien yang menerima khelasi besi. Namun, laporan anekdotal menunjukkan bahwa dosis besar vitamin C dapat menyebabkan aritmia yang fatal bila diberikan tanpa infus seiring deferoxamine. Aktivitas pasien mungkin terbatas sekunder untuk anemia berat.

Pengobatan bedah

splenektomi

Dokter sering menggunakan splenektomi untuk mengurangi kebutuhan transfusi. (Pasien dengan talasemia minor jarang membutuhkan splenektomi.) Karena postsplenectomy sepsis adalah mungkin, menunda prosedur ini sampai pasien lebih tua dari 6-7 tahun. Selain itu, untuk meminimalkan risiko postsplenectomy sepsis, vaksinasi pasien terhadap Pneumococcus spesies, spesies Meningitis, dan Haemophilus influenzae. Mengadministrasikan penisilin profilaksis kepada anak-anak setelah splenektomi.

kolesistektomi

Pasien dengan thalassemia minor mungkin memiliki batu bilirubin dalam empedu mereka dan, jika gejala, mungkin memerlukan pengobatan. Lakukan kolesistektomi laparoskopi menggunakan atau melaksanakan prosedur pada saat yang sama sebagai splenektomi tersebut.

Obat Ringkasan

Terapi medis untuk thalassemia beta terutama melibatkan khelasi besi. Tujuan khelasi besi adalah untuk menghindari komplikasi kelebihan zat besi seperti disfungsi jantung dan hati. Terapi chelation secara signifikan meningkatkan myocardial T2 * dan meningkatkan fungsi ventrikel kiri [4, 5].

Deferoxamine adalah agen khelasi intravena saat ini disetujui untuk digunakan di Amerika Serikat. Deferiprone, agen khelasi oral, telah disetujui untuk digunakan di Eropa dan mendapat persetujuan di Amerika Serikat pada bulan Oktober 2011 untuk pengobatan pasien dengan besi transfusional membebani karena sindrom talasemia ketika terapi khelasi belum memadai. Deferasirox (Exjade), agen khelasi oral lain, telah disetujui untuk digunakan di Amerika Serikat oleh US Food and Drug Administration (FDA) pada tahun 2005. Pedoman pengobatan khelasi di thalassemia mayor telah diterbitkan [6, 7].

Pada Januari 2013, FDA menyetujui deferasirox untuk pengobatan kelebihan zat besi kronis yang disebabkan oleh nontransfusion tergantung talasemia. Deferasirox adalah chelator besi trivalen selektif yang mengurangi konsentrasi besi hati (LIC) dan tingkat feritin serum. Persetujuan didasarkan pada dua uji klinis yang mengukur jumlah pasien yang LIC dikurangi menjadi <5 mg / g berat kering setelah 52 minggu pengobatan. Dalam sidang pertama, 166 pasien menerima 5 mg / kg atau 10 mg / kg deferasirox, atau plasebo setiap hari. Hasil penelitian menunjukkan 15% dan 27% dari pasien yang diobati deferasirox, masing-masing, mencapai target LIC dibandingkan dengan 4% dari pasien yang diobati dengan plasebo. [11] Persidangan kedua meliputi 133 pasien dari studi pertama yang menerima tambahan satu tahun pengobatan deferasirox atau beralih dari plasebo. Dari pasien dievaluasi dalam kelompok ini, 35% mencapai target LIC. [12]

Karena ekspresi gen globin janin dikaitkan dengan fenotipe ringan, pendekatan untuk meningkatkan Hb intraseluler tingkat F (melalui obat yang mengaktifkan ekspresi gen gamma-globin) berada di bawah penyelidikan. 2 obat yang paling banyak dipelajari di daerah ini butyrates dan HU. [8] Baru-baru ini, target terapi baru telah dilaporkan, seperti BCL11A. [9]

Terapi gen untuk beta thalassemia sedang dikejar oleh beberapa kelompok penelitian. Hambatan untuk terapi gen mencakup ketidakmampuan untuk mengekspresikan tingkat tinggi gen globin beta-dalam sel erythroid dan ketidakmampuan untuk mentransduksi pluripotent sel induk hematopoietik dengan efisiensi tinggi. Dalam satu studi, pasien dewasa dengan berat, bergantung pada transfusi beta thalassemia menjadi transfusi independen selama 21 bulan, 33 bulan setelah transfer gen globin beta-lentiviral, dengan hemoglobin darah perifer dipertahankan pada 9-10 g / dL. [10]

Dosis Bentuk & Kekuatan

Keracunan akut Besi

IM administrasi diindikasikan untuk semua pasien tidak shock, mengelola 1g IM awalnya dan kemudian 500mg Q4hr untuk 2 dosis

Tergantung pada respon klinis, dosis berikutnya dari 500mg Q4-12 jam dapat diberikan

Dosis maksimum: 6g dalam 24 jam

IV administrasi harus disediakan untuk pasien dalam keadaan kolaps kardiovaskular atau syok, 1g lambat infus IV

Infus tidak boleh melebihi 15mg/kg/hr untuk dosis pertama, dosis berikutnya tidak harus diinfus pada tingkat lebih cepat daripada 125mg/hr

Kronis Overload Besi

SC administrasi: 1-2g (20-40mg/kg/day) SC selama 8-24 jam dengan menggunakan pompa portabel kecil yang mampu memberikan terus menerus mini infus, individualize durasi infus

Pemberian IV pada pasien dengan akses IV: 40-50mg/kg/day lebih 8-12 jam selama 5-7 hari / minggu (maksimum <60mg/kg/day dan laju infus IV <15mg/kg/hr)

IM administrasi: 0,5-1g QD (maksimal 1g QD)

Informasi tambahan

Dapat diberikan sebelum atau setelah hari yang sama transfusi darah pada pasien yang kurang patuh, tidak boleh diberikan bersamaan karena hal ini dapat menyebabkan kesalahan dalam interpretasi ADR