Kim O. Gradel , Infektionsmedicinsk og Klinisk Epidemiologisk Afdeling, Aalborg Sygehus

Dansk Selskab for Farmakoepidemiologi, Årsmøde 2006, Odense 16/11-2006

Apoteksindløste antibiotika hos patienter med registreret

non-typhoid Salmonella, sammenlignet med

baggrundsbefolkningen

Kim O. Gradel, Infektionsmedicinsk og Klinisk Epidemiologisk Afdeling, Aalborg SygehusClaus Dethlefsen, Kardiovaskulært Forskningscenter, Aalborg SygehusHenrik Nielsen, Infektionsmedicinsk Afdeling, Aalborg Sygehus


Baggrund: Eksogene risikofaktorer

• Især undersøgt i case-control studier

• Diverse smittekilder, f.eks.:– Rejser– Grill– Æg og Salmonella Enteritidis


Baggrund: Endogene risikofaktorer

• Incidensen relateret til:– Alder– Køn

• Mavesårsmidler

• Antibiotika, især 0-4 uger forud for salmonellaepisoden


Case-control studier og antibiotika

Tid forud for

Salmonella

Antal

studier Bemærkninger

”Recent” 1 OR (95 % CI): 1,96 (0,86-4,37)

0-4 uger 13 Diverse ”settings” (udbrud/sporadiske infektioner, aldersrestriktioner, resistente/ sensitive isolater)

0-52 uger 1 Inkluderede kun +45-årige

OR (95 % CI), 0-4 uger før Salmonella hos +65-årige: 6,3 (1,1-34,8)


Hypoteser

1. Forbrug af antibiotika øger specifikt risikoen for at få diagnosticeret en non-typhoid salmonellainfektion

2. Non-typhoid salmonellapatienter har generelt et højere antibiotikaforbrug end baggrundsbefolkningen

3. Forbrug af antibiotika forårsager flere resistente non-typhoide Salmonella


Design: Studietype

• Registerstudie, populationsbaseret• Nordjyllands Amt (~500.000 indb.), 1994-2003• Cases: Alle med diagnosticeret non-typhoid

salmonellainfektion, som boede i amtet ≥1 år op til salmonellaepisoden

• Nested case-control studie• Matchet 1:10 på køn, alder og tidspunkt for

modtagelse af non-typhoid salmonellaprøve• 1882 cases + 18820 kontroller


Incidence density sampling

LOSSES TO FOLLOW-UP: INGEN I AKTUELLE STUDIE


Design: Registerkoblinger I

• Den Nordjyske Receptdatabase, 0-1 år forud for non-typhoid salmonellaepisode:– Antibiotika – Antimykotika– Glukokortikoider– Andre immunosuppresiva– Antidiabetika– Mavesårsmidler


Design: Registerkoblinger II

• Landspatient-registeret:– Indlæggelse eller ej, relateret til non-typhoid

salmonellaepisode– Charlson komorbiditet (0-5 år forud for non-

typhoid salmonellaepisode)– Crohns sygdom, colitis ulcerosa (forud for

non-typhoid salmonellaepisode)


Sygdomskategori PointsMyokardieinfarktHjerteinsufficiensPerifer vaskulær sygdomApoplexiDemensKronisk obstruktiv lungesygdom (KOL)BindevævssygdomUlcus (spiserør, mave, tolvfingertarmi)Mild leversygdomDiabetes (type 1 og 2), ukompliceret

1

HemiplegiDiabetes (type 1 og 2), med komplikationerTumor, solitærLeukæmiLymfom

2

Moderat/svær leversygdom 3Tumor, metastaserendeAIDS 6

Charlson komorbiditetsindeks


Resultater: Charlson komorbiditet

Points Cases Kontroller

0 1646 (87,5) 17259 (91,7)

1-2 189 (10,0) 1384 (7,4)

> 2 47 (2,5) 177 (0,9)

Total 1882 (100,0) 18820 (100,0)

Odds ratios (95 % konfidensintervaller):1-2 vs. 0 points: 1,43 (1,22-1,69)> 2 vs. 0 points: 2,78 (1,97-3,88)> 2 vs. 1-2 points: 1,94 (1,33-2,80)


Resultater: Andre mulige confoundere

Sygdom OR (95 % CI)

(cases vs. kontroller)

Crohns sygdom 1,5 (0,4-3,8)

Colitis ulcerosa 4,6 (2,7-7,8)

Glukokortikoider 1,6 (1,3-2,0)

Immunosuppresive 1,3 (0,5-3,0)

Antidiabetika 1,2 (0,8-1,7)

Mavesårsmidler 2,0 (1,7-2,3)


Resultater: Antibiotika I0

.005

.01

.015

.02

0 100 200 300 400 0 100 200 300 400

Kontroller Cases

De

nsity

time_anti_sen_invGraphs by case

Seneste antibiotikaindløsning for personer med 1 recept, ugevis opdeling


Resultater: Antibiotika II

Seneste antibiotikaindløsning for personer med 1 recept, ugevis opdeling

0.0

50

.05

0 100 200 300 400 0 100 200 300 400

Kontroller, bred Kontroller, smal

Cases, bred Cases, smal

De

nsity

time_anti_sen_invGraphs by case and antib1_sen_spek


Resultater: Antibiotika III

Patientgruppe Indløst Ikke indløst

Cases

782 (41,6)

1100 (58,5)

Kontroller 5272 (28,0) 13548 (72,0)

OR (95 % CI) = 1,83 (1,66-2,02)


Resultater: Antibiotika IV

Seneste antibiotikaindløsning:

Tekst OR (95 % CI)

Kun antibiotika 1,48 (1,33-1,64)

Antibiotika, justeret for komorbiditet, colitis ulcerosa, glukokortikoider, mavesårsmidler

1,39 (1,25-1,54)

Uge 52 (sidste uge før salmonellaprøve) udelukket


Resultater: Antibiotika V

Justerede analyser, stratificerede

Strata Odds ratio (95 % CI)Indlagte 1,55 (1,27-1,88)

Ikke indlagte 1,33 (1,18-1,51)

Bredspektrede antibiotika 1,22 (1,05-1,41)

Smalspektrede antibiotika 1,35 (1,20-1,52)

0-15 år 1,55 (1,19-2,03)

16-64 år 1,33 (1,18-1,51)

> 64 år 1,48 (1,14-1,93)



Resultater: Antibiotika VI


0.2

.4.6

.81

antib

_ca

se_k

ont

rol

0 10 20 30 40 50uge

bandwidth = .8

Mean adjusted smoothLowess smoother

OR (95 % CI):1,18 (1,05-1,33)

OR (95 % CI):1,53 (1,32-1,78)


Resultater: Antibiotika & resistens I

• Fra og med 1998 er der lavet resistens på samtlige bakterier

• Resistens er lavet for 990/1882 (52,6 %) non-typhoide Salmonella, omfattende flg. antibiotika:– Mecillinam, ampicillin, cefotaxim, tetracycliner,

kloramfenikol, streptomycin, gentamicin, sulfonamider/TMP, quinoloner


Resultater: Antibiotika & resistens II

Resistensmønster Antal (%)

Fuldt følsomme 690 (69,7)

Monoresistente 137 (13,8)

Multiresistente, ikke ACSSuT 109 (11,0)

Multiresistente, ACSSuT (”DT104”) 54 (5,5)


Resultater: Antibiotika & resistens III

• Ingen signifikante forskelle i odds ratios når forudgående antibiotika (ja/nej) sammenlignedes mellem sensitive og resistente Salmonella, hvor sidstnævnte var opdelt på flg.:– Alle antibiotikatyper – Ampicillin– Tetracycliner– Streptomycin– Sulfonamider/TMP– Quinoloner


Resultater: Antibiotika & resistens IV

• 2 x 2 tabeller, alle non-signifikante:– Penicilliner (alle) fra apotek vs.

resistente/sensitive overfor ampicillin– Penicilliner (smalspektrede) fra apotek vs.

resistente/sensitive overfor ampicillin– Penicilliner (bredspektrede) fra apotek vs.

resistente/sensitive overfor ampicillin– Sulfonamider/TMP fra apotek vs.

resistente/sensitive overfor sulfonamider– Quinoloner fra apotek vs.

resistente/sensitive overfor quinoloner


Studiets styrker

• Stor statistisk styrke

• Nested case-control design ~ kohortedesign

• ~ Populationsbaseret

• Antibiotikaforbrug for 1 år, og ikke blot 0-4 uger, forud for non-typhoid salmonellaepisode


Studiets svagheder

• Eksogene faktorer justeres ikke, f.eks.:

– Udbrud vs. sporadiske infektioner

– Rejseaktivitet

• Omvendt årsagsregistrering i ugerne op til salmonellaepisoden?

• Ikke alle antibiotika (eller mavesårsmidler) er tilskudsberettigede

• Antibiotika (og anden medicin) fra hospitaler ikke registreret


Konklusioner

• To fortolkningsmuligheder for antibiotika som prædiktor for salmonellainfektioner:

1. Øger specifikt risikoen for at pådrage sig en salmonellainfektion.

OG/ELLER:

2. Repræsenterer svagere patienter, som går oftere og hurtigere til lægen og indlægges hyppigere, hvorved chancen for også at diagnosticere non-typhoid Salmonella øges (overvågningsbias).

• Desuden:– Ingen sammenhæng mellem antibiotikaforbrug og -resistens hos

non-typhoide Salmonella


Tak for opmærksomheden!

Documents

Kim O. Gradel , Infektionsmedicinsk og Klinisk Epidemiologisk Afdeling, Aalborg Sygehus