Klinika Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Farmakologii Klinicznej

dr n. med. Agnieszka Śliwińska

Zasady prowadzenia i interpretacji wyników badań klinicznych wg. EBM.

Uzależnienia lekowe, tolerancja.

Proces oceny lekuBadania podstawoweBadania przedkliniczneBadania kliniczne I, II, III i IV fazy

International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH)

• Wytyczne zapewniające, ze dobra jakość, bezpieczeństwo i skuteczność leku zostały potwierdzone w badaniach klinicznych prowadzonych w sposób wydajny i „kosztowo-efektywny”

• Dbają o interes chorego i służby zdrowia tak aby uniknąć powielania badań klinicznych i zmniejszyć liczbę używanych zwierząt zachowując standardy bezpieczeństwa i efektywności leku

Badania przedkliniczne

• Prowadzone są na zwierzętach doświadczalnych i przy zastosowaniu testów in vitro

• obejmują ocenę farmakodynamiki i farmakokinetykę potencjalnego leku oraz badania toksykologiczne

• są ukierunkowane i dot. określonego układu (poszukuje się zw., których budowa chem. pozwala przewidzieć charakter aktywności farmakologicznej)

• przy braku wiedzy o działaniu farmakologicznym związki poddaje się bad. przesiewowym

Badania przedkliniczne obejmują ocenę toksyczności ostrej, podostrej i przewlekłej

• Wskaźnik terapeutyczny u zwierząt - stosunek dawki śmiertelnej dla 50% badanych zwierząt (LD50) do dawki skutecznej dla 50% zwierząt (ED50)

• badanie toksyczności ostrej - lek podawany jest jednorazowo przy 2 drogach wprowadzenia

• badanie toksyczności podostrej - lek podawany jest codziennie przez 4 tyg.

• badanie toksyczności przewlekłej - lek podawany jest przez kilka m-cy

• ocenia się zmiany histologiczne w tkankach i narządach oraz zmiany cytologiczne i biochemiczne we krwi i moczu

Badania kliniczne (Clinical Trial)

metodyczne badanie produktów medycznych na człowieku, zarówno na pacjentach jak i na zdrowych ochotnikach przeprowadzone w celu odkrycia i/lub stwierdzenia jakichkolwiek efektów ubocznych związanych z tymi produktami i/lub badania ich wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania w celu określenia skuteczności i bezpieczeństwa tych produktów

Ustawa Prawo farmaceutyczne

Warunki niezbędne do przeprowadzenia badania klinicznego

1. założenia badania powinny przewidywać wyższość ewentualnych korzyści nad ryzykiem dla zdrowia lub życia osoby poddanej badaniu

2. powinno być poprzedzone badaniami na zwierzętach lub innymi badaniami zgodnie z obecnym stanem wiedzy

3. prawo dokonywania eksperymentów mają tylko zespoły upoważnione do prowadzenia badań klinicznych

4. wymagają zgody uczestnika, mogą być przerwane na jego życzenie

5. obowiązuje poufność odnośnie osób biorących udział w badaniu oraz wszystkich danych związanych z ich zdrowiem

6. przeprowadza się po uzyskaniu zgody Ministra Zdrowia i Komisji Bioetycznej

Etapy badań klinicznych• I faza - badania wstępne• II faza - badania orientacyjne• III faza - kontrolowane próby kliniczne• IV faza - badania

przedłużone

Badania kliniczne I fazy

• ocena tolerancji i toksycznego działania nowego leku na poszczególne narządy, a także określenie sposobu jego dawkowania

• prowadzone są na zdrowych ochotnikach (20-100)

• leki szczególnie toksyczne od początku podaje się ludziom chorym, których leczeniu maja one służyć np. leki przeciwnowotworowe

• dawki 1/10 min. dawki skutecznej dla psów lub małp, 1/60 min. dawki efektywnej dla zwierząt najbardziej wrażliwych lub 1/600 LD50 dla tych zwierząt

Badania kliniczne I fazy (2)

• oznacza się poziom danego leku we krwi w różnym czasie po jego podaniu oraz ich korelację z poziomami stężeń uzyskiwanymi w bad. na zwierzętach dośw., przy których nastąpiło działanie toksyczne

• wstępne badanie absorbcji, eliminacji i metabolizmu

Badanie kliniczne II fazy

• wstępna ocena skuteczności leczniczej nowego leku (wykazanie aktywności terapeutycznej u ludzi i kwalifikacja do dalszej oceny)

• opracowanie najbardziej skutecznego sposobu podawania leku

• uzasadnienie dalszego prowadzenia badań• prowadzone są na przynajmniej 10 chorych w 3

ośrodkach, nie wymagają grupy kontrolnej (20-300 zdrowych ochotników i/lub pacjentów)

• Ocena częstości występowania działań niepożądanych

Badania kliniczne III fazy

• weryfikacja skuteczności terapeutycznej w porównaniu z konwencjonalna metodą leczenia lub z placebo na większej liczbie chorych (300-3000)

• prowadzi się również w dalszym ciągu obserwację działań niepożądanych

• ważny jest dobór chorych do grupy badanej i kontrolnej (uwzględnia się wiek, płeć i zaawansowanie choroby)

Badania fazy IV

• Prowadzone po dopuszczeniu leku do powszechnego użytku

• ustalają dodatkowe wskazania i przeciwwskazania do stosowania, wykrywają rzadkie objawy niepożądane, oceniają interakcje z innymi lekami, charakteryzują zespół kliniczny przedawkowani, oceniają działanie leku u chorych z niewydolnością wątroby i nerek, oceniają wpływ wieku chorego na działanie leku, ustalają bezpieczeństwo stosowania leku u kobiet w ciąży

• przeprowadzane są w jednostkach, które prowadziły poprzednie badania kliniczne

• trwają > 2 lata• Narodowy Instytut Zdrowia Publicznego kompletuje

i podsumowuje wyniki obserwacji

EBM założenia1. Decyzje kliniczne powinno się podejmować na podstawie

systematycznych podsumowań dostępnych danych naukowych o najwyższej jakości

2. Do rozsądnego korzystania z piśmiennictwa konieczna jest dobrze przemyślana hierarchia danych naukowych

3. Same dane naukowe nigdy nie wystarczają do podejmowania decyzji klinicznych; konieczny jest bilans korzyści, ryzyka, uciążliwości i kosztów, z uwzględnieniem systemu wartości i preferencji pacjenta

Historia EBMPublikacja w „British Medical Journal” badania klinicznego z

losowym przydziałem chorych do grup (zastosowanie streptomycyny do leczenia gruźlicy) po II wojnie światowej

Rozwój metodologii badań klinicznych - epidemiologia kliniczna twórcy

Archie Cochrane (Wielka Brytania), Alvan Feinstein (USA), Davis Sackett (Kanada)

1956-1962 narodziny ponad 10 000 dzieci z fokomelią wskutek przyjmowania przez ich matki w czasie ciąży talidomidu, ustawa Kefauver Harris Amendment - wymóg przedstawiania przez producentów zamierzających wprowadzić nowy lek na rynek amerykański dowodów skuteczności przed dopuszczeniem do stosowania, uznanie badań z randomizacją za standard oceny korzyści

1981 rozwój metodyki badań klinicznych, publikacja w „Can Med. Assoc. J” Jak czytać czasopisma kliniczne?

Rozpowszechnianie zasad EBM1. 1991 - „American College of Physician Journal Club” pierwsze

czasopismo ze skrótami z doniesień badań o dużym znaczeniu klinicznym i wysokiej jakości metodologicznej

2. „Evidence-besed Mental Health”, „Evidence-based Nursing”, „Evidence-based Cardiology”

3. 1993-2000 pierwszy podręcznik „User’s Guides to the Medical Literature”

4. 2008 II wydanie „User’s Guides to the Medical Literature”5. Bazy danych, „Cochrane Collaboration”6. Koncepcja GRADE (Grading of Recommendations Assessment,

Development and Evaluation” wymaga od osób wykonujących przeglądy systematyczne właściwego sformułowania pytania, określenia wszystkich skutków zdrowotnych istotnych dla pacjentów i oceny jakości danych naukowych pod kątem metodyki badań, ich ograniczeń, precyzji, spójności i stopnia, w jakim odnoszą się do danego problemu klinicznego

Wydźwięk GRADEZasady GRADE zostały przyjęte przez WHO, American College

of Physicians, American Thoracic SocietySchemat GRADE jest wykorzystywany w najwyższej jakości i

najpopularniejszych źródłach podsumowań danych naukowych (BMJ Clinical Evidence) i zaleceń (upToDate) przeznaczonych dla klinicystów

Trzy podstawowe zasady EBM

Składowe pytania klinicznego PICOPOPULATION (Populacja, pacjent)INTERVENTION (metoda leczenia, badanie diagnostyczne,

ekspozycja na szkodliwą substancję lub czas (w przypadku prognozowania) w grupie badanej i kontrolnej)

COPMPARISION (interwencja kontrolna, porównawcza, którą nowa metoda miałaby zastapić)

OUTCOME (skutek interwencji i sposoby ich oceny, punkt końcowy)

Pacjenci (populacja)Czy uzyskane informacje można odnieść do konkretnego

pacjenta?

Zwróć uwagę na:Wiek, płeć, rasęLiczbę pacjentów Choroby współistniejąceRodzaj leku (konkretny czy grupa, dawka)Czas obserwacji

Kryteria włączenia i wykluczenia

Punkty końcowe1. Obiektywne i subiektywne2. Klinicznie istotne i zastępcze (główny punkt końcowy –

primary outcome i punkty końcowe dodatkowe – secondary outcomes)

3. Złożone 4. Jakość życia5. Koszty opieki zdrowotnej

Punkty końcowe (endpoints, outcomes)Mierzalny skutek (nie tylko zdrowotny), który może wystąpić

w trakcie obserwacji osób biorących udział w badaniu, albo który może być następstwem bądź to narażenia na dany czynnik (np. palenie tytoniu), bądź to działania interwencji profilaktycznej lub leczniczej

Przykłady: zgon, ból barku, liczba punktów uzyskanych w kwestionariuszu, stęż. glukozy we krwi

Punkty końcowe

OBIEKTYWNE (twarde) SUBIEKTYWNE (miękkie)

Zgon Nasilenie depresji

Amputacja kończyny Nasilenie objawów podmiotowych astmy

Stężenia frakcji lipidów Stan emocjonalny

Cechy: pomiar prosty i niezależny (mniej zależny) od interpretacji osób oceniających

Cechy: pomiar trudny (trzeba precyzyjnie zdefiniować punkty końcowe) i zależny od osób oceniających (pacjenci i lekarze nie powinni znać przynależności uczestników badania do grup

Punkty końcowe

Klinicznie istotne Zastępcze Punkty końcowe ważne dla pacjentów

Parametry laboratoryjne lub fizjologiczne powiązane z klinicznie istotnymi punktami końcowymi

Zgon, zawał serca, jakość życia Ciśnienie tętnicze, stężenie cholesterolu, gęstość mineralna kości

Złożone punkty końcoweTrudno jest zaobserwować istotne klinicznie wpływ kolejnej

interwencji na zdarzenia kliniczne ponieważ dzięki stosowanemu leczeniu występują one rzadziej.

Zaobserwowanie odpowiedniej liczby punktów końcowych i wykazanie korzystnego wpływu nowej interwencji jest trudne i wymaga włączenia do badania dużej liczby chorych lub wydłużenia czasu obserwacji.

Z tej przyczyny badacze oceniają tzw. złożone punkty końcowe, np. zgon, zawał serca, potrzeba hospitalizacji, przy czym dla danego pacjenta liczy się tylko jedno zdarzenia- to, które wystąpiło pierwsze.

Zwiększa to prawdopodobieństwo wykrycia różnicy i mniejszymi kosztami.

Autorzy badania zawsze powinni podać oddzielnie wpływ ocenianej interwencji na każdą ze składowych złożonego punktu końcowego!!!

Jakość życia związana ze zdrowiem1. Instrumenty służące do oceny jakości życia - Jakość życia

(quality of life, QoL), w tym jakość życia związana ze zdrowiem (health-related quality of life, HRQoL):– Instrumenty ogólne – szerokie spektrum oceny, mniej

wrażliwe– Instrumenty swoiste dla danej choroby – oceniają

aspekty życia związane z daną chorobą, bardziej wrażliwe

Interwencja1. Precyzja opisu interwencji ocenianej i kontrolnej;

– postać leku, dawka, częstość i droga podawania– Inne leki przyjmowane w czasie badania (przewlekle, czy

doraźnie, itp.)2. Dobór interwencji w grupie kontrolnej (lek standardowy, lek z

tej samej grupy, placebo)Czy pacjenci z grupy kontrolnej nie powinni byli otrzymać innego

leczenia zamiast placebo?UWAGA!!! na badania kliniczne, w których lek kontrolny stosuje

się w dawce mniejszej niż dawka uznana za równoważną zastosowanej dawce leku ocenianego, wtedy łatwiej wykazać, ż oceniany lek jest skuteczniejszy

3. Efekt grupowy lekówCzy można przyjąć, że leki należące do jednej grupy mają

podobne działanie i można je stosować zamiennie aby osiągnąć podobne skutki kliniczne?

Ocena informacji o metodzie leczniczej, rokowaniu lub szkodliwości

1. Rodzaje i metodologia badań klinicznych2. Miary efektu:

– Pojęcia– Ryzyko– Różnica ryzyka (ARR, ARI, ABI)– NNT– NNH– Ryzyko względne, korzyść względna– Względne zmniejszenie ryzyka (RRR, RRI, RBI)– Hazard względny (HR)– Iloraz szans (OR)

3. Interpretacja wyników:– Poziom istotności statystycznej (p)– Przedział ufności (CI)– Istotność statystyczna a istotność kliniczna– Analiza w podgrupach– Czy mogę wyniki badania klinicznego wykorzystać w opiece nad

konkretnym pacjentem?

Ocena informacji o metodzie leczniczej, rokowaniu lub szkodliwości - pojęcia

1. Czynniki zakłócające (confounding factors)2. Błąd systematyczny (bias) – nierównowaga czynników

zakłócających3. Błąd przypadkowy (random error) – nieznacznie

odbiegające wyniki w różnych powtórzeniach tego samego badania z zachowaniem równowagi czynników zakłócających

4. Rodzaje badań klinicznych5. Hierarchia wiarygodności danych z badań naukowych w

zależności od metodologii

Błąd systematyczny w badaniach pierwotnych1. Błąd systematyczny doboru próby (selection bias)2. Błąd systematyczny związany z odmiennym traktowaniem

pacjentów (performance bias)3. Błąd systematyczny z wycofania, wypaczenie wypadania

(withdraw bias); systematyczna różnica pomiędzy grupami w liczbie i charakterystyce cech pacjentów, którzy nie ukończyli badania

4. Błąd systematyczny z diagnozowania, wypaczenie diagnostyki (detection bias) ; systematyczna różnica pomiedzy grupami w sposobie oceny punktów końcowych

5. Wypaczenie przypominania, wypaczenie wyników powodowane przez wybiórczość pamięci (recall bias); wystep. w badaniach kliniczno-kontrolnych, gdy osoba chora łatwiej przypomina sobie o espozycji na okreslony czynnik w przeszłości niż osoba zdrowa, niezależnie od rzeczywistej ekspozycji na ten czynnik

6. Błąd systematyczny związany z wybiórczym raportowaniem wyników (outcome reporting bias) ; zwiazany z podawaniem np. w publikacjach wyników tylko dla punktów końcowych, dla których wykazano statystycznie istotne różnice (dot. również przeglądów systematycznych)

BADANIE KLINICZNE

Ekspozycja zależy od badaczy

EKSPERYMENTALNE

OBSERWACYJNE

randomizacja grupa kontrolna

BADANIE z randomizacją

BADANIE z grupą

kontrolną bez randomizacji

BADANIE ANALITYCZNE

BADANIE OPISOWE (opis przypadku lub

serii przypadków

Kierunek obserwacji

Ekspozycja stan kliniczny

Stan kliniczny ekspozycja

Ekspozycja stan kliniczny

BADANIE KOHORTOW

E

BADANIE KLINICZNO-KONTROLN

E

BADANIE PRZEKROJOW

E

TAK

NIETAK TAK

NIE

NIE

Ocena wiarygodności badania z randomizacjąCzy nie popełniono błędu systematycznego?:1. Czy pacjenci i badacze nie znali przynależności do grup?2. Czy skutki interwencji oceniano u wszystkich pacjentów ,

którzy rozpoczęli badanie?3. Czy analizę wyników przeprowadzono w grupach, do

których pacjenci zostali losowo przydzieleni na początku badania? (ITT)

4. Czy podano wyniki wszystkich punktów końcowych, które oceniano w badaniu?

5. Czy są inne przyczyny wypaczenia wyników?

Ocena wiarygodności analitycznych badań obserwacyjnychCzy nie popełniono błędu systematycznego?:1. Czy badane grupy były podobne pod względem wszystkich

znanych czynników determinujących stan zdrowia oprócz badanego czynnika?

2. Czy w analizie wyników wprowadzono poprawkę na nierównowagę znanych czynników zakłócających?

3. Czy ekspozycję i punkty końcowe oceniano w sposób obiektywny i tak samo w obu grupach?

4. Czy badany stan kliniczny oceniano u wszystkich pacjentów, których obserwację rozpoczęto?

5. Czy wyniki badania spełniają kryteria wnioskowania przyczynowo-skutkowego?

Miary efektuRodzaje zmiennych:

– Ciągłe, np. masa ciała, stęż glukozy, koszt leczenia, wynik kwestionariusza oceniającego jakość życia

– Dychotomiczne, np. wystąpienie lub nie zgonu, krwawienia przewodu pokarmowego

Wyniki powinny być przedstawione jako wartości względne i bezwzględne!!!!!

Przykład: Badanie leku zwiększającego FEV1 prowadzono w 2 grupach: w pierwszej FEV1 przed interwencją wynosi średnio 800 ml, w drugiej 1600 ml. Po interwencji FEV1 w obu grupach wzrosło o 10% (miara względna), ale w pierwszej grupie oznacza to wzrost o 80 ml (miara bezwzględna), a w drugiej – o 160 ml

Podstawowe pojęcia – miary efektu1. Ryzyko

Prawdopodobieństwo wystąpienia niekorzystnego stanu klinicznego

Jeśli niekorzystny stan kliniczny wystąpi u n osób a u m osób nie wystąpi to ryzyko R wynosi n/n+m

Przykład: Czy stosowanie leku A (gr eksperymentalna), w porównaniu z jego niestosowaniem (gr kontrolna), zmniejsza ryzyko zgonu, zakwalifikowano pewną liczbę chorych spełniających kryteria (np. dorosłych po zawale serca) i losowo przydzielono ich do 2 grup. W czasie trwającego 5 lat badania 100 osób z gr kontrolej umarło, natomiast w gr badanej na 100 osób zmarło 15.

Ryzyko w gr kontrolnej = ryzyko podstawowe lub wyjściowe

Rk = 20% lub 20/100 = 0,2

Ryzyko w gr eksperymentalnej

Re = 15% lub 15/100 = 0,15

Podstawowe pojęcia – miary efektu2. Różnica ryzyka (risk diffrence)- bezwzględna różnica między

ryzykiem w gr kontrolnej a ryzykiem w gr eksperymentalnej, określająca bezwzględną wielkość „usuniętego” ryzyka

RD = Rk-Re

Bezwzględne zmniejszenie ryzyka (absolute risk reduction, ARR) ekspozycja na dany czynnik wiąże się ze zmniejszeniem prawdopodobieństwa wystąpienia niekorzystnego punktu końcowego

Bezwzględne zwiększenie ryzyka (absolute risk increase, ARI) - ekspozycja na dany zwiększa prawdopodobieństwo wystąpienia niekorzystnego punktu końcowego

Bezwzględne zwiększenie korzyści (absolute benefit increase, ABI) - ekspozycja na dany zwiększa prawdopodobieństwo wystąpienia korzystnego punktu końcowego

RD = 20% -15% = 5%

Podstawowe pojęcia – miary efektu3.NNT (number needed to treat) - liczba pacjentów, którą

trzeba poddać danej interwencji aby zapobiec jednemu niekorzystnemu punktowi końcowemu lub uzyskać jeden dodatkowy korzystny punkty końcowy

Jest odwrotnością ARR albo ABIZawsze należy podać czas obserwacji4. NNH (number needed to harm) – liczba pacjentów, których

poddanie określonej interwencji albo narażenie na czynnik szkodliwy przez określony czas wiąże się z wystąpieniem jednego dodatkowego niekorzystnego punktu końcowego

Jest odwrotnością ARI

Podstawowe pojęcia – miary efektu5. Ryzyko względne RR (relative risk [risk ratio]) – określa

jaka część ryzyka podstawowego (ryzyka w gr kontrolnej)”pozostała” po interwencji albo stopień zwiększenia prawdopodobieństwa wystąpienia zdarzenia po interwencji

RR = Re/RkRR = 15/20 = 0,75 (75%)

Korzyść względna RBRB = Be/Bk

Podstawowe pojęcia – miary efektu6. Względne zmniejszenie ryzyka (relative risk reduction, RRR) – stanowi

część prawdopodobieństwa (ryzyka ) wystapienia niekorzystnego punktu końcowego „usuniętą” w wyniku zastosowania określonej interwencji

RRR = RD/Rk RRR = 1-RR (RR + RRR = 1)

RR wynoszące 75% oznacza, że 75% ryzyka podstawowego pozostaje pomimo leczenia, to leczenie usuwa 25% (RRR) ryzyka podstawowego

W badaniach, w których interwencja lub ekspozycja zwiększa prawdopodobieństwo wystąpienia niekorzystnego punktu końcowego, część prawdopodobieństwa wystąpienia niekorzystnego punktu końcowego „dodana” w wyniku zastosowania interwencji nazywana jest względnym zwiększeniem ryzyka (relative risk increase, RRI)

RRI = ARI/Rk

W badaniach, w których interwencja lub ekspozycja zwiększa prawdopodobieństwo wystąpienia korzystnego punktu końcowego, część prawdopodobieństwa wystąpienia korzystnego punktu końcowego „dodana” w wyniku zastosowania interwencji nazywana jest względnym zwiększeniem korzyści (relative benefit increase, RBI)

RBI = ABI/Bk

Podstawowe pojęcia – miary efektu7. Hazard względny (hazard ratio, HR)Pojęcie analogiczne go ryzyka względnego RROkreśla część ryzyka podstawowego pozostałego po

interwencjiPochodzi z analizy krzywych przeżywalności Kaplana i Meiera

lub tabeli przeżywalnościBierze się pod uwagę nie tylko wystąpienie punktu

końcowego, ale również moment jego wystąpienia, dlatego HR jest zwykle zbliżona do wartości RR, ale nie zawsze jest taka sama

Przykład HRW badaniu oceniano skuteczność radioterapii w leczeniu nowotworu

złośliwego, a chorych obserwowano przez 10 lat.Po 10 latach w każdej z grup liczących po 30 zmarło 27 w gr.

eksperymentalnej i 28 w gr. kontrolnej.RR = Re/Rk = 27/28 = 0,96Po 5 latach obserwacji zmarło 9 osób w gr eksperymentalnej i 17 w

gr kontrolnejRR = 9/17 = 0,53Natomiast analiza krzywych przeżywalności wykazała, że

zastosowaniu radioterapii pozostałe ryzyko zgonu HR wynosi 0,58

Podstawowe pojęcia – miary efektu8. Iloraz szans (odds ratio, OR)Pojęcie analogiczne go ryzyka względnego RROkreśla część ryzyka podstawowego pozostałego po interwencjiRóżnica między RR a OR Jeśli spośród 100 chorych umrze 20 to ryzyko zgonu wynosi

20/100 czyli 0,2 (20%), natomiast szansa, że chory umrze wynosi 20/80 czyli 1:4, czyli 25%

Stosowany jest do przedstawienia wielkości efektu w badaniu kliniczno-kontrolnym

Interpretacja wynikówMiarą ocenianego efektu jest różnica efektów pomiędzy badanymi grupami

pacjentów. Różnica zaobserwowana w badaniu jest zatem oszacowaniem różnicy rzeczywistej

Prawdopodobieństwo z jakim zaobserwowana różnica w badaniu między grupami badanymi może być dziełem przypadku, przy założeniu, że w rzeczywistości różnica ta nie istnieje określane jest jako poziom istotności p

Testowanie hipotezPrzykład: W badaniu wykazano, że lek A jest skuteczniejszy niż lek BZałożenieW rzeczywistości nie ma różnicy między porównywanymi grupami Ho : A =

BJakie jest prawdopodobieństwo przypadkowego zaobserwowania różnicy

takiej jak w badaniu lub większej przy założeniu, że takiej różnicy nie ma?

Jest różnica pomiędzy grupami, odrzucamy Ho i przyjmujemy Ha = A BZ jakim prawdopodobieństwem zaobserwowana różnica między lekiem A i B

są dziełem przypadku czyli dziełem popełnionego błędu? p=0,05

Interpretacja wynikówBłąd I rodzaju – uznajemy, że obserwowana różnica jest

prawdziwa, kiedy w rzeczywistości jej nie ma, a obserwowany efekt jest dziełem przypadku (brak różnic)

Błąd II rodzaju – uznajemy, że otrzymana w badaniu różnica jest przypadkowa, podczas gdy ona naprawdę istnieje

Planując każde badanie zakładamy, że prawdopodobieństwo popełnienia błędu I rodzaju nie przekroczy 5% a błędy II rodzaju 10 – 20%

Interpretacja wynikówPrzedział ufności – określa precyzję wyników badania i

informuje nie tylko o istotności statystycznej zaobserwowanej różnicy efektów, ale dodatkowo o najbardziej prawdopodobnej wielkości, kierunku i zakresie wartości zaobserwowanego efektu

Istotność statystyczna a istotność klinicznaAnaliza w podgrupach, aby dawała wiarygodne wyniki musi

spełniać następujące warunki:– Podział na podgrupy jest sensowny z biologicznego

punktu widzenia np. ♀ vs ♂, różne podgrupy wiekowe– Analizę zaplanowano przed rozpoczęciem badania– Różnica jest istotna i klinicznie i statystycznie– Różnicę taka zaobserwowano również w innych

podobnych badaniach klinicznych

Czy mogę wyniki badania klinicznego wykorzystać w opiece nad konkretnym pacjentem?

1. Pacjent jest podobny do przeciętnego uczestnika badania (cechy demograficzne i cechy kliniczne)

2. Interwencja, którą chcemy zastosować będzie taka sama a warunki opieki podobne

3. Opisane w badaniu punkty końcowe są ważne dla naszego pacjenta

4. Skutki korzystne > skutki niekorzystne

Przegląd systematyczny i metaanalizaPrzegląd systematyczny (systematic review) to artykuł, w

którym dokonano analizy wszystkich badań dotyczących tego samego, precyzyjnie określonego problemu klinicznego z użyciem metod zmniejszających błędy systematyczne; należą do badań wtórnych czyli podsumowujących wyniki badań pierwotnych

Rodzaje błędów systematycznych w przeglądach systematycznych

Termin angielski Termin polski Objaśnienie

Publication bias Błąd systematyczny związany z wybiórczym publikowaniem, wypaczenie publikacyjne

Wynika z większej szansy opublikowania wyników badania, w którym uzyskano istotny efekt, niż badań z wynikami nierozstrzygniętymi

Duplicate (multiple) publication bias

Błąd systematyczny związany z wielokrotnym publikowaniem wyników tego samego badania

Wynika z większej szansy na wielokrotną publikację wyników badań, w których wykazano efekt istotny statystycznie, niż badań z wynikami nierozstrzygniętymi.Może spowodować włączenie do mataanalizy tych samych wyników więcej niż raz

Citation bias Błąd systematyczny związany z wybiórczym cytowaniem badań

Wynika z większej szansy na cytowanie niektórych badań (np. opublikowanych przez znanego autora albo w łatwo dostępnym czasopiśmie

Language bias Błąd systematyczny związany z dobieraniem badan opublikowanych tylko w niektórych językach

Wynika z włączenia do przeglądu systematycznego badań opublikowanych najczęściej po angielsku. Może spowodować pominięcie badań, w których nie wykazano efektu lub wykazany efekt był mały

Wiarygodność przeglądu systematycznego1. Odpowiada na racjonalne i precyzyjnie postawione pytanie

kliniczneJak dalece uzasadnione jest łączenie poszczególnych populacji i

interwencji?2. Autorzy dołożyli wszelkich starań, aby zakwalifikować do

przeglądu wszystkie badania pierwotne spełniające przyjęte kryteria

Bazy danych: MEDLINE, EMBASE, CENTRAL; należy zakwalifikować wyniki badan niepublikowanych szczególnie z wynikami niekorzystnymi (brak korzystnych efektów lub duża częstość działań niepożądanych)

Wykres lejkowy – eliminacja błędu systematycznego

Wiarygodność przeglądu systematycznego3. Oceniono jakość badań pierwotnych i opisano, ile badań i w

jakim stopniu spełniało kryteria wiarygodności takie jak:– Sposób przydziału uczestników badania do określonych

grup– Utajenia randomizacji– Ślepej próby– Niekompletności danych na temat wystąpienia punktów

końcowych– Wybiórczego prezentowania wyników– Możliwości popełnienia błędów systematycznych

związanych z innymi czynnikami4. Proces selekcji i oceny badań pierwotnych był

powtarzalny

Wytyczne praktyki klinicznejTo zbiór zaleceń sformułowanych w sposób

usystematyzowany, które mają pomagać lekarzom w podejmowaniu optymalnych decyzji w opiece nad pacjentem w określonych okolicznościach.

Należy pamiętać, że wytyczne nie zastępują myślenia klinicznego w każdym indywidualnym przypadku

Należy unikać pojęcia standardy gdyż pojęcie to implikuje konieczność w przestrzeganiu zaleceń w codziennej praktyce lekarskiej

Etapy tworzenia wytycznych1. Ocena jakości danych2. Formułowanie zaleceń3. Określenie siły zaleceń

Ocena jakości danych wg systemu GRADE1. Kryterium podstawowe:

– Badanie z randomizacją = wysoka jakość– Badanie obserwacyjne = niska jakość

2. Czynniki mogące obniżyć jakość danych:– Niedociągnięcia lub błędy metodyczne (limitations in dsign)– Niezgodność wyników badań (inconsistency)– Niepewność co do możliwości odniesienia dostępnych danych do

sytuacji, której dotyczy zalecenie (indirectness)– Nieprecyzyjne oszacowanie efektów (imprecision)– Duże prawdopodobieństwo, że część badań na dany temat nie

została opublikowana3. Czynniki mogące podnieść jakość danych:

– Silny związek między interwencja a punktem końcowym (large effect)

– Wykazanie zależności efektu od dawki (dose response)– Wszystkie możliwe czynniki zakłócające zmniejszyłyby oszacowaną

wielkość efektu

Etapy tworzenia zaleceń

Interpretacja i implikacje poszczególnych kategorii jakości danych wg systemu GRADE

Jakość danych Implikacje

wysoka Dalsze badania prawdopodobnie nie zmienią naszego przekonania o trafności oszacowania efektu interwencji

średnia Dalsze badania prawdopodobnie będą miały istotny wpływ na nasze przekonanie o trafności oszacowania efektu i mogą zmienić to oszacowanie

niska Dalsze badania najpewniej będą miały istotny wpływ na nasze przekonanie o trafności oszacowania efektu i najpewniej zmienią to oszacowanie

Bardzo niska Jakiekolwiek oszacowanie efektu jest bardzo niepewne

Określenie siły zaleceń - stopień wiarygodności danych A – dane pochodzące z licznych badań z randomizacją lub z

metaanalizB – dane pochodzące z jednego badania z randomizacją lub z

dużych badań bez randomizacjiC – uzgodniona opinia ekspertów lub dane pochodzące z

małych badań, lub z badań retrospektywnych bądź rejestrów

Określenie siły zaleceń – klasy zaleceń

Klasa zalecenia Definicja Sugerowane słowa do użycia

I Istniejące dowody i/lub ogólna zgoda, że zastosowane leczenie lub procedura są korzystne, użyteczne i skuteczne

Jest zalecane/ wskazane

II Istnieją sprzeczne dowody i/ lub rozbieżności w opinii co do użyteczności/ skuteczności zastosowanego leczenia lub procedury

IIa Przewaga dowodów/ opinii o użyteczności/ skuteczności

Powinno być rozważone

IIb Użyteczność/ skuteczność jest słaba na podstawie istniejących dowodów/ opinii

Może być rozważone

III Istniejące dowody i/lub ogólna zgoda, że zastosowane leczenie lub procedura jest nieskuteczna/ użyteczna i w niektórych przypadkach może być szkodliwa

Nie jest zalecane

Problemy w korzystaniu z wytycznychWłaściwe interpretowanie i stosowanie zaleceniaRyzyko bezkrytycznego stosowania wszystkich zalecanych

interwencjiWykorzystywane nieświadomie lub świadomie do celów do

których nie zostały stworzone

Uzależnienia

Uzależnienie jest to stan, w którym utrzymanie stałego działania leku (substancji/czynności) jest niezbędne do zachowania pozornych objawów pełnego zdrowia: optymalnego funkcjonowania organizmu i dobrego samopoczucia

Wyróżniamy 2 rodzaje środków:Odurzające - wywołują stan odurzenia i mogą spowodować ujemne skutki dla fizycznego lub psychicznego zdrowiaUzależniające - mają zdolność do wywoływania uzależnienia psychicznego

Cechy uzależnienia:

• choroba nawrotowa• trudna do leczenia• prowadzi do poważnych zaburzeń psychicznych i

osobowości• prowadzi do patologicznych zachowań społecznych• wywołuje liczne uszkodzenia somatyczne

Rodzaje uzależnień:

• Uzależnienie psychiczne - silna i trudna do opanowania potrzeba, a czasem przymus psychiczny do przyjmowania i kontynuowania zażywania określonego środka w celu uzyskania efektu przyjemności, odprężenia, ulżenia, złagodzenia złego samopoczucia

• Uzależnienie fizyczne - konieczność zażywania środka na skutek uzależnienia organizmu od obecności w nim danej substancji chem., bez której nie może on normalnie funkcjonować

• Uzależnienie społeczne - występuje wśród młodzieży i wiąże się z zażywaniem narkotyków, działa tu czynnik środowiskowy w postaci presji grupy, świadomości istnienia pewnej mody, bądź więzi z inną osobą darzoną uczuciem

Klasyfikacja uzależnień wg. Stankowskiego:

• narkomania - uzależnienie od klasycznych środków (morfina, heroina, kokaina, środki halucynogenne)

• lekomania - uzależnienie od środków odurzających typu: barbiturany, leki uspokajające, nasenne, pobudzające, leki przeciwgorączkowe i przeciwbólowe

• uzależnienie od substancji chem. (np..: kleje, eter, proszki do prania, rozpuszczalniki, itp.)

Klasyfikacja narkotyków ze wzg. na pochodzenie:

• narkotyki naturalne - sub. roślinne występ. w postaci suszu z liści, łodyg, korzeni lub soku z roślin i wywaru oraz niektóre grzyby, owoce lub kaktusy

• narkotyki sztuczne - uzyskiwane w reakcjach chem. mających na celu wyodrębnienie sub. w postaci najbardziej czystej

Klasyfikacja narkotyków ze wzg. na sposób działania farmakologicznego:

• depresyjnie na OUN - alkohol, opium i jego pochodne, barbiturany

• stymulująco na OUN - amfetamina, kokaina• halucynogennie - zakłócające świadomość, wywołyjące

halucynacje: małe psychodeliki - marihuana, gałka muszkatołowa, skórka banana; duże psychodeliki - meskalina, psylocybina, LSD 25, STP, DMT

• delirlianty - kleje toksyczne, rozpuszczalniki lotne, środki czyszczące

Mechanizmy powstawania uzależnień :

1 Zaburzenie czynności pierwotnych neuroprzekaźników: wzmocnienie pozytywne poprzez pobudzenie systemów neuronalnych

dopaminergicznych, GABA-ergicznych, aminokwasów pobudzających, syntezy tlenku azotu

hamowanie czynności neuronów adrenergicznych, serotoninergicznych

2 Zaburzenie czynności wtórnych neuroprzekaźników: zmiany funkcjonalne podjednostek białek G oraz zmiany ekspresji

genów kodujących te podjednostki, zwiększenie aktywności cyklazy adenylowej

3 czynniki genetyczne: geny wczesnej odpowiedzi komórkowej: białko wiążące AMP (CREB),

c-fos, c-jun; geny chroniczne: FRA (fos related antigen)

Substancje powodujące zależność fizyczną:

• nikotyna• alkohol etylowy• opioidy• niektóre steroidy• barbiturany

Zależności fizycznej nie powodują:

• LSD• kofeina• THC

Uzależnienie psychiczne wywołują:

• Opioidy (morfina), alkohol etylowy, amfetamina, barbiturany, kokaina, środki halucynogenne (lizergid)

• Hazard, gry komputerowe, seks, jedzenie, telewizja, internet, słodycze, kupowanie, praca, masturbacja, nadmierna dbałość o tężyznę fizyczną

Podział substancji uzależniających wg. WHO

• Typ morfinowy - naturalne alkaloidy opium z maku lekarskiego (morfina, kodeina) oraz poch. syntetyczne (opioidy - heroina); wywołują silne uzależnienie psychiczne i fizyczne, szybki rozwój tolerancji, wyraźne objawy abstynencji, znaczną toksyczność

• Typ barbituranowo-alkoholowy - alk. etylowy, leki psychotropowe zarówno nasenne, przeciwlękowe i przeciwdrgawkowe, jak również barbiturany, poch. benzodiazepiny, neuroleptyki, leki przeciw depresyjne; wyraźna zależność psychiczna, słabsza fizyczna, nieznaczna tolerancja, wyraźne objawy abstynencji

Podział substancji uzależniających wg. WHO (2)

• Typ kokainowy - przetwory i postacie chem. obróbki krzewu Erythroxylon coca; kokaina to sympatykomimetyk hamujący wychwyt zwrotny epinefryny i norepinefryny w zakończeniach presynaptycznych neuronów adrenergicznych; powoduje silne uzależnienie psychiczne, szybki wzrost tolerancji i wyraźne objawy abstynencji wysoka toksyczność narządowa, wywołuje ciężkie zaburzenia w układzie sercowo-naczyniowym

• Typ cannabis - preparaty i przetwory otrzymane z Cannabis sativa vel indica; marihuana, haszysz; silna lub umiarkowana zależność psychiczna, tolerancja rozwija się w ciągu 3-6 m-cy, rzadko występ. objawy abstynencji, zwiększa ryzyko psychoz

Podział substancji uzależniających wg. WHO (3)

• Typ amfetaminy - ok. 30 różnych związków (amfetamina, metamfetamina, MDA, MDMA); silna zależność psychiczna, słaba fizyczna, szybki wzrost tolerancji, występ. psychozy maniakalne, agresja, skłonności samobójcze, działanie kardiotoksyczne

• Typ khat - katyna - norpseudoefedryna z krzewu Khata edulis; wyraźne uzależnienie psychiczne brak zależności fizycznej, tolerancja nie występuje

• Typ substancji halucynogennych - LSD (poch. kwasu lizergowego), meskalina ( kaktus Lophophora willimasi), psylocybina, psylocyna (Psilocybe mexicana vel semilanceata); jedynie uzależnienie psychiczne, psychozy

• Typ lotnych rozpuszczalników - octan etylu, aceton, toluen, ksylen; uzależnienie psychiczne, bardzo toksyczne

Piśmiennictwo

• W. Kostowski. Trwały i nawrotowy charakter uzależnień: poszukiwanie podłoża molekularnego. Alkoholizm i narkomania. 1999, 37, 503-514

• H. Baran-Furga, K. Steinbarth-Chmielewska. Uzależnienia - obraz kliniczny i leczenie. PZWL 1999

• A. Szadowska. Substancje uzależniające - podstawowe terminy i systemy klasyfikacji Farmacja polska 56, 5 2000

• G. F. Koob. Drugs of abuse: anatomy, pharmacology and function of reward pathway. TiPS 13; 177 -183, 1992