Racionalno liječenje ascitesa u cirozi jetre

Jednostruko slijep, randomiziran, kontroliran, klinički terapijski pokus

Kliničko prosuđivanje

Henrik R. Wulff, 1979.

Mi uvijek nastojimo da se naši mladi ljudi bave istraživanjima. Temeljna istraživanja potičemo, a klinička prihvaćamo. Na terapijska ispitivanja, međutim, često poprijeko gledamo.

Steven Wolf, 1962.

DegAs02

Ascites u cirozi jetre

✓ Jedna od najčešćih komplikacija ciroze jetre, u 50 % bolesnika razvije se unutar 10 godina od početka bolesti

✓ U 80 – 85 % slučajeva vezan je uz alkoholnu bolest jetre

✓ Kod klinički prisutnog ascitesa dvogodišnje preživljenje je 40 – 50 %

✓ Razvitkom ascitesa neosjetljivog na diuretike jednogodišnje preživljenje je 25 %

✓ Prognoza preživljenja je određena tokom i komplikacijama osnovne bolesti, postojanjem samog ascitesa i njegovim liječenjem

DegAs02

Što učiniti s ascitesom

Kada je jetra puna tekućine i tekućina se prelije u trbušnu šupljinu, tako da trbuh postaje pun vode, slijedi smrt

Hipokrat, 460 – 377 p.n.e.

Od svih kliničkih oblika “vodene bolesti” ascites je najteži terapijski problem, pitanje je kada, kako i kojom brzinom ukloniti nakupljenu tekućinu bez pogoršanja jetrene i/ili bubrežne funkcije

DegAs02

Formiranje ascitesa

➢ kapilarizacija jetrenih sinusoida

➢ sinusoidalnog tlaka za 1 mmHg stvaranje limfe za 60 %

➢ protok limfe 8 – 20 l / 24 h

➢ arteriolara splanhnička vazodilatacija

➢ angiogeneza kolaterala

➢ gubitak autoregulacije splanhničkih kapilara

➢ povećan utok u portalni krvotok

Sinusoidalna portalna hipertenzija

DegAs02

Formiranje ascitesa

➢ volumen krvi i plazme,udarni i minutni volumen, frekvencija rada srca

➢ srednji arterijski tlak

Hiperdinamska cirkulacija

➢ periferna vaskularna rezistencija

Efektivna hipovolemija

Endotel

dušikov oksid endotelini

Teorija arteriolarne vazodilatacije

DegAs02

Formiranje ascitesaZadržavanje natrija

i vode bubrezima

volumni receptori

RAA

ANP

ADH

DegAs02

Algoritam liječenja ascitesa

Mirovanje u krevetu

- hipernatriureza u ležećem položaju u preascitičnoj fazi

Paracenteza 10 % bolesnika

Smanjenje unosa soli

- dnevni izvanbubrežni gubitak 22 mmol (0,5 gr) natrija- 1 gr natrija zadržava 200 ml vode

Diuretici

> 25 mirovanje i smanjenje soliNau / 24 h 5 - 25 spironolakton 200 mg/dan

< 5 spironolakton 200 mg/danfurosemid 160 mg/dan

DegAs02

Tvrdokorni ascites - paracenteza

paracenteza 6 l ascitesa

intraabdominalni, intratorakalni,

srčani transmuralni tlak

venski priliv u srce, minutni

volumen

srčana frekvencija

nakon 24 sata

intravaskularni volumen (žilni

prostor - treći prostor)

CVP, klirens kreatinina, ANP

renin, aldosteron, noradrenalin

pro et contra

postparacentezna

cirkulatorna disfunkcija

➢ 80 % bolesnika

➢ renin, aldosteron, noradrenalin

ANP-a u plazmi

➢ javlja se nakon 1 - 6 dana i nije

spontano reverzibilna

➢ nema kliničke slike,

20 % bolesnika ima porast

N supstancija ili hiponatrijemiju

➢ veći rizik ponovnog nakupljanja

tekućine i kraće preživljenje

DegAs02

Paracenteza – volumna nadoknadapro et contra

ARROYOponavljane paracenteze

do potpunog odstranjenja ascitesa

+

albumin u svakoj seansi

SCHERLOCKkontraindicirana

s ili bez nadoknade volumena

u Child - Pugh C

RUNYONjednokratno odstranjenje

4 - 6 l ascitesa

bez nadoknade volumena

SALERNOjednokratno potpuno

odstranjenje ascitesa

+

otopina želatine

DBNa

BERNARDImodel izostale hipernatriureze

izvantjelesna eliminacija

afereza ascitesa

DegAs02

Terapijski pokus

1

mirovanje

6 l ascitesa

200 ml 20% HA

6,6 grA/l ascitesa

25 mmol Na

2

mirovanje

6 l ascitesa

600 ml SSP

3 grA/l ascitesa

81 mmol Na

3

mirovanje

6 l ascitesa

900 ml želatine

5,2 grŽ/l ascitesa

130,5 mmol Na

5kretanje

40 mg furosemida iv svakodnevno

4

kretanje

6 l ascitesa

DegAs02

Mjerenja

Klinički pokazatelji

- srednji arterijski tlak - puls- tjelesna težina - portalna encefalopatija

Neurohumoralni odgovor

- reninska aktivnost plazme - aldosteron- atrijski natriuretski peptid

Pokazatelji jetrene funkcije

- amonijak

Pokazatelji bubrežne funkcije

- dnevna diureza - kreatinin- klirens kreatinina - klirens osmolalnosti- klirens čiste vode - dnevna bilanca natrija

1. dan: 0. i 6. sat

2. 3. i 6. dan

DegAs02

Srednji arterijski tlak

±Std. Dev.

±Std. Err.

Mean

Srednji arterijski tlak

GRUPA

mm

Hg

75

80

85

90

95

100

105

110

115

1 2 3 4 5

±Std. Dev.

±Std. Err.

Mean

Srednji arterijski tlak

GRUPA

mm

Hg

65

75

85

95

105

115

1 2 3 4 5

mmHgDTST

MAP3

2

O. sat NS

6. sat p=0,000

DegAs02

Srednji arterijski tlak

mmHgDTST

MAP3

2

±Std. Dev.

±Std. Err.

Mean

Srednji arterijski tlak

GRUPA

mm

Hg

65

75

85

95

105

115

1 2 3 4 5

Srednji atrerijski tlak

GRUPA

mm

Hg

80

82

84

86

88

90

92

94

96

98

100

102

1 2 3 4 5

6. dan p=0,000

1. - 6. dan p=0,000

DegAs02

PulsPuls

0

20

40

60

80

100

120

0 2 4 6sati

udar

a/m

in

Grupa 1

Grupa 2

Grupa 3

Grupa 4

Grupa 5

NS p=0,020 p=0,000 p=0,000

Puls

0

20

40

60

80

100

120

1 2 3 4 5 6

udar

a/m

in

Grupa 1

Grupa 2

Grupa 3

Grupa 4

Grupa 5

dani

NS p=0,012 NS NS

DegAs02

Gubitak tjelesne težine

Suvišak tjelesne težine

0 5 10 15 20 25

grupa 5

grupa 4

grupa 3

grupa 2

grupa 1

kilogrami p=NS

Ukupni gubitak na tjelesnoj težini

0 2 4 6 8 10

grupa 5

grupa 4

grupa 3

grupa 2

grupa 1

kilogrami p=0,007

kg4

150TV)100TV(ITT

DegAs02

Portalna encefalopatijaGRUPA 1 GRUPA 2 GRUPA 3 GRUPA 4 GRUPA 5 SVI BOLESNICI TEST I ZNAČAJNOST

BROJ BOLESNIKA 10 10 10 10 10 50 p<0,05

mjerenje 1. dan

encefalopatija* 0 2 5 0 1 1 9

encefalopatija I 4 3 9 7 5 28

encefalopatija II 4 2 1 2 4 13

encefalopatija III 0 0 0 0 0 0 NS

encefalopatija IV 0 0 0 0 0 0 c2=15,13 p=0,057

mjerenje 2. dan

encefalopatija 0 2 5 0 1 1 9

encefalopatija I 5 3 8 5 4 25

encefalopatija II 3 2 2 3 4 14

encefalopatija III 0 0 0 1 1 2 NS

encefalopatija IV 0 0 0 0 0 0 c2=12,40 p=0,134

mjerenje 3. dan

encefalopatija 0 2 5 0 1 1 9

encefalopatija I 4 3 8 2 2 19

encefalopatija II 4 2 2 4 3 15

encefalopatija III 0 0 0 3 4 7

encefalopatija IV 0 0 0 0 0 0 c2=26,93 p=0,007

mjerenje 6. dan

encefalopatija 0 1 5 0 1 1 8

encefalopatija I 5 3 7 2 0 17

encefalopatija II 4 1 1 3 5 14

encefalopatija III 0 1 2 3 4 10

encefalopatija IV 0 0 0 1 0 1 c2=27,16 p=0,007

* Stupnjevanje encefalopatije. 190, 191

** Zadani vremenski intervali - 1. dan, 2. dan, 3. dan i 6. dan.

DegAs02

Amonijak u serumu

Osim serumske koncentracije amonijaka, nema statistički značajne razlike među grupama u testovima jetrene funkcije.

Amonijak u serumu

0,00

20,00

40,00

60,00

80,00

100,00

120,00

1 2 3 4 5 6dani

mm

ol/L

Grupa 1

Grupa 2

Grupa 3

Grupa 4

Grupa 5

NS NS p=0,019 p=0,017

DegAs02

Dnevna diureza

Dnevna diureza

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

1800

2000

1 2 3 4 5 6 dani

ml

Grupa 1

Grupa 2

Grupa 3

Grupa 4

Grupa 5

NS p=0,002 p=0,042 NS

Stabilan svakodnevni porast (NS) grupa 1> grupa 2 > grupa 3

Tuckey HSD izdvaja grupu 4 p=0,000

DegAs02

Kreatinin u serumu i klirens kreatinina

Kreatinin u serumu

0

20

40

60

80

100

120

1 2 3 4 5 6 dani

mol

/L

Grupa 1

Grupa 2

Grupa 3

Grupa 4

Grupa 5

NS NS NS NS

Klirens kreatinina

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

1 2 3 4 5 6 dani

ml/m

in

Grupa 1

Grupa 2

Grupa 3

Grupa 4

Grupa 5

NS NS NS p=0,046

min/mlS

VUKK

kr

ukr

DegAs02

Klirens osmolalnosti

Klirens osmolalnosti

0

0,5

1

1,5

2

2,5

1 2 3 4 5 6 dani

ml/m

in

Grupa 1

Grupa 2

Grupa 3

Grupa 4

Grupa 5

NS p=0,019 p=0,001 NS

min/mlP

VUC

osm

uosmosm

Hipotetski volumen plazme potpuno pročišćen od otopljenih tvari u jedinici vremena

DegAs02

Klirens čiste vode

Hipotetska vrijednost lučenja vode u stvaranju hipoosmolalnog urina.

Klirens čiste vode

-0,9

-0,8

-0,7

-0,6

-0,5

-0,4

-0,3

-0,2

-0,1

0

1 2 3 4 5 6dani

ml/m

in

Grupa 1

Grupa 2

Grupa 3

Grupa 4

Grupa 5

NS NS NS NS

TH2O = Cosm – Vu (ml / min)

CH2O = Vu – Cosm (ml / min)

DegAs02

0

100

200

300

400

500

600

700

800

900

1 2 3 4 5 grupa

mm

ol/dan

dnevna bilanca

natrija 1. dana

dnevna bilanca

natrija 1. dana -

korigirana

vrijednost

Dnevna bilanca natrijaDBNa = Na(in) – Na(u) + Na(asc) + 10

grupa 1 : grupa 2 p=0,039

grupa 1 : grupa 3 p=0,006

grupa 3 : grupa 4 p=0,001

DBNaK = Na(in) +Na(inf) – Na(u) + Na(asc) + 10

DegAs02

Reninska aktivnost plazme

6. sat p=0,025

6. dan p=0,024

0,00

5,00

10,00

15,00

20,00

25,00

1.dan 0 sati 1.dan 6 sati 2.dan 3.dan 6.dan

Vrijeme

mic

rog

r/m

l/s

at GRUPA 1

GRUPA 2

GRUPA 3

GRUPA 4

GRUPA 5

DegAs02

Aldosteron u plazmi

0,00

500,00

1000,00

1500,00

2000,00

2500,00

3000,00

1.dan 0 sati 1.dan 6 sati 2.dan 3.dan 6.dan

Vrijeme

pM

/l

GRUPA 1

GRUPA 2

GRUPA 3

GRUPA 4

GRUPA 5

DegAs02

Atrijski natriuretski peptid u plazmi

0,00

10,00

20,00

30,00

40,00

50,00

60,00

70,00

80,00

1.dan 0 sati 1.dan 6 sati 2.dan 3.dan 6.dan

Vrijeme

pg

/ml

GRUPA 1

GRUPA 2

GRUPA 3

GRUPA 4

GRUPA 5

DegAs02

Zaključci

Terapijska paracenteza s odstranjenjem 6l ascitesa, uznadoknadu cirkulirajućeg volumena koloidnom otopinom iograničenjem kretanja 24 h prije i nakon zahvata, učinkovitje i siguran način liječenja tvrdokornog ascitesa u bolesnikasa cirozom jetre u Child-Pugh C stadiju bolesti.

Jedini, za sada poznati, način sprečavanjapostparacentezne cirkulatorne disfunkcije je nadoknadacirkulirajućeg volumena koloidnim otopinama.

Budući da je u bolesnika sa cirozom jetre i tvrdokornimascitesom sačuvan fiziološki ritam reninske aktivnostiplazme, lučenja i plazmatske koncentracije aldosterona iANP-a, tokom mirovanja u horizontalnom položaju i ukretanju, pridruženo mirovanje doprinosi povoljnom učinkukoloidne nadoknade.

DegAs02

U bolesnika liječenih paracentezom bez nadoknadecirkulirajućeg volumena i mirovanja, zatajenje bubrežnefunkcije je registrirano šestog dana kliničkog pokusaklirensom kreatinina. Zatajenje bubrežne funkcije u okvirupostparacentezne cirkulatorne disfunkcije nije spontanoreverzibilno i povezano je s kraćim preživljenjem.

Budući da za sada još ne prepoznajemo pokazatelj koji biupućivao koji će to bolesnici nakon paracenteze razviticirkulatornu disfunkciju, racionalno je sve liječitiparacentezom uz odstranjenje 6l ascitesa, nadoknadomcirkulirajućeg volumena i ograničenjem kretanja 24 h prije inakon zahvata.

Unatoč registriranom porastu dnevne i minutne diureze, nijedan primjenjeni terapijski model nema utjecaja na vodenudiurezu.

DegAs02

Razlika u grupama s nadoknadom cirkulirajućeg volumenapostoji u:

volumenu potrebnom za zadovoljavajuću koloidnunadoknadu,

statistički značajnoj razlici u dnevnoj bilanci natrija prvogdana kliničkog pokusa zbog unosa natrijevog ionaprimjenjenim koloidnim otopinama,

statistički značajnoj razlici u plazmatskoj koncentracijialdosterona šestog dana pokusa,

cijeni koštanja pojedine vrste liječenja (20% humanialbumin 1197 kuna, svježe smrznuta plazma 282 kune iotopina želatine 117,58 kuna).

20% humani albumin je najbolja otopina za nadoknaducirkulirajućeg volumena, osim u cijeni koštanja.

DegAs02

U bolesnika sa cirozom jetre, nakon razvitkaascitesa, prognoza preživljenja je određena tokom ikomplikacijama osnovne bolesti, postojanjem samogascitesa i njegovim liječenjem.

Svakako izbjegavati naglo i potpuno ispuštanjetekućine iz trbuha, neke neznalice su na taj način ubolesnika odstranile svu životnu tekućinu i odmah ubilebolesnika.

Pavle iz Egine, 625 - 690.