FÖRESKRIFT 1/2007 LL Dnr 2740/0.5.1./2007 KLINISKA LÄKEMEDELSPRÖVNINGAR PÅ MÄNNISKOR Fullmaktsbestämmelser Läkemedelslagen 87 §, 15 a § Lag om medicinsk forskning 10 i § Målgrupper De som utför kliniska läkemedelsprövningar Giltighetstid 1.12.2007 - 30.11.2012 Normer som upphävs Föreskrift 2/2004 Föreskrift 1/2006

INNEHÅLLSFÖRTECKNING

1. ALLMÄNT.....................................................................................................................................................................3

2. DEFINITIONER OCH ORDLISTA...............................................................................................................................4 3. ALLMÄNNA FÖRUTSÄTTNINGAR FÖR KLINISK LÄKEMEDELSPRÖVNING ................................................8 4. LÄKEMEDEL SOM ANVÄNDS I PRÖVNINGEN.....................................................................................................8 5. ANMÄLAN OM KLINISK LÄKEMEDELSPRÖVNING............................................................................................9 6. DOKUMENT SOM BIFOGAS TILL ANMÄLAN ....................................................................................................9 7. ANMÄLNINGSBLANKETT.......................................................................................................................................11 8. PRÖVNINGSPROTOKOLL........................................................................................................................................11 9. ÄNDRINGAR I PRÖVNINGSPROTOKOLLET........................................................................................................12

10. ANMÄLAN AV INCIDENTER OCH BIVERKNINGAR........................................................................................13 11. PÅBÖRJANDE, AVBRYTANDE OCH AVSLUTANDE AV PRÖVNINGEN ......................................................14 12. REDOGÖRELSE FÖR PRÖVNINGSRESULTATEN .............................................................................................15 13. INSPEKTIONER OCH ÖVERVAKNING................................................................................................................15 14. PRÖVNINGSDOKUMENTATION OCH FÖRVARING AV HANDLINGAR...................................................15 15. BEVILJANDE AV UNDANTAG ...........................................................................................................................15 16. HANDLEDNING OCH RÅDGIVNING .................................................................................................................15

SÄNDLISTA ....................................................................................................................................................................16 FÖR KÄNNEDOM ..........................................................................................................................................................16 BILAGA 1. PRINCIPERNA FÖR GOD KLINISK SED ................................................................................................18 BILAGA 2. UPPGIFTER OM PRÖVNINGSLÄKEMEDLET (IMPD)..........................................................................18

1. Farmaceutiska, kemiska och biologiska uppgifter.............................................................................................20 2. Toxikologiska, farmakologiska och kliniska uppgifter .....................................................................................20

3. Tillverkning, import och distribution ................................................................................................................20

BILAGA 3 LÄNKAR.......................................................................................................................................................23 LAGAR OCH FÖRORDNINGAR...................................................................................................................................23

2

1. ALLMÄNT

Med stöd av 15a § och 87 § i läkemedelslagen (395/87) och 10 i § i lagen om medicinsk forskning utfärdar Läkemedelsverket följande föreskrifter att efterföljas vid kliniska läkemedelsprövningar på människor. Då kliniska läkemedelsprövningar utförs på människor skall Finlands gällande lagstiftning följas. Särskilt följande lagstiftning skall beaktas: Lagen om medicinsk forskning (488/1999) och förordningen om medicinsk forskning (986/1999) samt med stöd av dem utfärdade bestämmelser på lägre nivå Läkemedelslagen (395/1987) Lagen om patientens ställning och rättigheter (785/1992) Personuppgiftslagen (523/1999) Gentekniklagen (377/95) och -förordningen (821/1995). Patientskadelagen (585/1986) Med denna föreskrift ges nationell giltighet åt Europaparlamentets och rådets direktiv 2001/20/EG om kliniska läkemedelsprövningar i Europeiska gemenskaperna och åt följande kommissionens direktiv som gäller dess tillämpning: 2003/94/EG om god tillverkningssed för läkemedel och 2005/28/EG om fastställande av principer och detaljerade riktlinjer för god klinisk sed i fråga om prövningsläkemedel för humant bruk samt av krav för att få tillstånd till tillverkning eller import av sådana produkter. Denna bestämmelse gäller inte artikel 6 i Europeiska kommissionens direktiv 2005/28/EG. I Europeiska unionen har för kliniska läkemedelsprövningar utfärdats anvisningar för god klinisk sed (Good Clinical Practice CPMH/ICH/135/95). Utöver dessa normer och anvisningar skall man iaktta Världsläkarförbundets Helsingforsdeklaration och Europeiska rådets konvention om mänskliga rättigheter och biomedicin (ETS 164. Council of Europe. Convention for the protection of human rights and dignity of the human being with regard to the application of biology and medicine. Strasbourg 1997). I bilaga 3 anges Internetadresser, där normer, anvisningar och rekommendationer finns tillgängliga.

3

2. DEFINITIONER OCH ORDLISTA

CIOMS Council for International Organizations of Medical Sciences EMEA (The European Medicines Agency) Europeiska läkemedelsmyndigheten EudraCT-nummer Prövningens identifieringsnummer som används i den europeiska databasen (EudraCT) och som sponsorn skaffar. EudraVigilance Ett nätverk och en databank som EMEA underhåller och som är avsedd för handläggning, utvärdering och utbyte av uppgifter som gäller läkemedlens biverkningar inom det Europeiska ekonomiska samarbetsområdet. EudraVigilance CT (Clinical Trial module) är en del av EudraVigilance och gäller kliniska läkemedelsprövningar. Läkemedel för genterapi Läkemedel för genterapi betyder produkter som erhållits genom ett antal tillverkningsprocesser inriktade på att överföra, antingen in vivo eller ex vivo, en gen (dvs. ett nukleinsyrefragment) i profylaktiskt, diagnostiskt eller terapeutiskt syfte till humana celler/djurceller och dess följande in vivo-uttryck. Gentekniken omfattar ett expressionssystem som innesluts av en bärare kallad vektor, vilken kan ha viralt eller icke-viralt ursprung. Vektorn kan också ingå i en mänsklig eller animal cell. Ogynnsam incident (adverse event) En skadlig medicinsk händelse hos en person som fått ett läkemedel eller hos en annan försöksperson vilken inte nödvändigtvis har orsakssamband med läkemedlet i fråga.

Allvarliga incident (serious adverse event, SAEt) Allvarlig incident som leder till döden, är livshotande, medför sjukhusvård eller eller förlängd sjukhusvård, orsakar bestående eller betydande invaliditet/funktionsnedsättning eller förorsakar en medfödd anomali eller missbildning.

Biverkning (adverse reaction) Skadlig och oavsedd reaktion på ett prövningsläkemedel som förekommer hos människor vid doser som normalt används i samband med profylax, diagnos eller behandling av sjukdom eller återställande, korrigering eller modifikation av livsfunktionerna. Skadlig oavsedd respons på läkemedlet oavsett dos, när ett orsakssammanhang till läkemedlet är möjligt.

Oförutsedd biverkning (unexpected adverse reaction) En biverkning, vars karaktär eller allvarlighet inte överensstämmer med uppgifterna om produkten i produktresumén eller prövarhandbok. Allvarlig biverkning (serious adverse reaction, SAR) Biverkning som leder till döden, är livshotande medför sjukhusvård eller förlängd sjukhusvård, orsakar bestående eller betydande invaliditet eller funktionsnedsättning eller förorsakar en medfödd anomali eller missbildning. Oförutsedd allvarlig biverkning (unexpected serious adverse reaction, SUSAR) Allvarlig biverkning som samtidigt är oförutsedd.

IMP (investigational medicinal product) Se prövningsläkemedel. För uppgifterna som gäller prövningsläkemedel används förkortningen IMPD (investigational medicinal product dossier) Interventionsprövning

4

En prövning som innebär ingrepp i försökspersonens integritet. Försökspersonen ges ett prövningsläkemedel eller försökspersonen blir utsatt för sådana extra åtgärder (bl.a. provtagning, undersökningar, förfrågningar) som inte annars skulle utföras. Se även: Observationsstudier. Klinisk läkemedelsprövning (clinical trial) En interventionsprövning som utförs på människor i syfte att utreda ett läkemedels verkningar (effekt eller säkerhet, dvs. farmakodynamik) läkemedlets farmakokinetik (upptagning, distribution, metabolism eller utsöndring) i människoorganismen eller bägge av dessa. Läkemedel Med läkemedel förstås ett preparat eller ämne vars ändamål är att vid invärtes eller utvärtes bruk bota, lindra eller förebygga sjukdomar eller sjukdomssymtom hos människor eller djur. Som läkemedel betraktas också ett sådant ämne eller en sådan kombination av ämnen för invärtes eller utvärtes bruk som kan användas för att genom farmakologisk, immunologisk eller metabolisk verkan återställa, korrigera eller modifiera fysiologiska funktioner eller utröna hälsotillståndet eller sjukdomsorsaker hos människor eller djur. I oklara fall, då en produkt med beaktande av alla dess egenskaper kan stämma överens med definitionen på läkemedel eller enligt Europeiska unionens rättsakter definitionen på ett annat preparat, tillämpas på preparatet i första hand vad som föreskrivs om läkemedel. (Se även: prövningsläkemedel) MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities) Ett kommersiellt klassificeringssystem för medicinska termer som Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMEA) använder vid klassificeringen av biverkningar av läkemedelspreparat. Multicenterprövning (multicentre trial) En prövning som utförs på flera än ett forskningscenter enligt en och samma prövningsplan. Observationsstudie En undersökning där läkemedlet eller läkemedlen förskrivs på sedvanligt sätt i enlighet med de villkor som fastställs i försäljningstillståndet. Prövningsplanen slår inte i förväg fast ett särskilt behandlingsprogram för patienten, utan undersökningen är en del av vanlig medicinsk praxis och beslutet om förskrivning av läkemedlet är helt oberoende av beslutet om att ta med patienten i studien. Ingen ytterligare diagnostik eller övervakning får användas för patienterna, och epidemiologiska metoder skall användas för att analysera insamlade uppgifter. Genetiskt modifierade mikroorganismer Genetiskt modifierad är en sådan mikroorganism vars genetiska material har modifierats på ett sätt som inte inträffar naturligt genom parning eller naturlig rekombination. Mikroorganism är en mikrobiologisk enhet, cellulär eller icke-cellulär, som kan föröka sig eller överföra genetiskt material, inbegripet virus, viroider och cellkulturer av djur och växter samt cell- och vävnadskulturer av humant ursprung. Väsentlig ändring av prövningsplanen (substantial amendment) En betydande ändring som kan påverka säkerheten eller den kroppsliga eller mentala välfärden hos försökspersonerna eller påverka prövningens vetenskapliga värde eller på ett betydande sätt förändra prövningsläkemedlets kvalitet eller säkerhet eller en ändring som på något annat sätt är betydande. Oberoende övervakningskommitté (independent data-monitoring committee, IDMC) En expertgrupp som är oberoende av sponsorn och prövaren och som regelbundet övervakar prövningens gång; en oberoende kommitté för faktauppföljning. Gruppen följer med hur prövningen framskrider, granskar dess säkerhetsfaktorer och kritiska effektvariabler och kan vid behov rekommendera att prövningen fortsätts, förändras eller avbryts. Somatisk cellterapi Somatisk cellterapi betyder användning på människor av autolaga (tagna från patienten i fråga), allogena (tagna från en annan människa) eller xenogena (tagna från djur) somatiska levande celler, vilkas biologiska egenskaper väsentligt har ändrats som en följd av manipulationen för att kunna verka terapeutiskt, diagnostiskt eller preventivt med hjälp av metaboliska, farmakologiska och immunologiska medel. Denna manipulation omfattar expansion eller aktivering av autologa cellpopulationer ex vivo (t.ex. adoptiv immunterapi), användning av allogena och xenogena celler i förening med läkemedelsprodukter för ex vivo- eller in vivo-bruk (t.ex. mikrokapslar, naturliga matrisstöttor, vare sig de är biologiskt nedbrytbara eller inte).

5

Informerat samtycke (informed consent form) Ett dokument i vilket försökspersonen informeras om sina rättigheter, syftet med prövningen, dess karaktär, de metoder som används, eventuella risker och biverkningar och i vilket ingår samtyckesgivarens och -mottagarens underskrifter. Dokumentet kan vara i en del eller bestå av ett informationsblad till försökspersonen (eller patientinformation) och samtycke. Inspektion (inspection) En officiell inspektion som utförs av en behörig läkemedelsmyndighet, som t.ex. Läkemedelsverket, och som gäller dokumentation, lokaliteter, apparatur, system för kvalitetssäkring och övriga dylika omständigheter som myndigheten anser höra till en klinisk prövning och vars inspektion myndigheterna finner nödvändig. Sponsor (sponsor) Person, företag institution eller organisation som ansvarar för att inleda, organisera och/eller finansiera en klinisk prövning. Om en utomstående instans deltar i utförandet av prövningen endast genom att finansiera den, kan prövaren och finansiären sinsemellan komma överens om att prövaren även fungerar som sponsor. Om prövningen saknar en extern sponsor, anses prövaren vara sponsorn. Prövare (investigator) Läkare eller tandläkare med tillbörlig yrkesmässig och vetenskaplig behörighet och som ansvarar för den kliniska prövningen på prövningsstället. Om prövningen vid något prövningsställe utförs av en forskningsgrupp, avses med prövaren den läkare eller tandläkare som verkar som gruppens ledare.

Assisterande prövare (subinvestigator) En utnämnd medlem av den kliniska forskningsgruppen som under ledning av den ansvariga personen eller prövaren vidtar åtgärder och fattar beslut i anslutning till prövningen. Koordinerande prövare (coordinating investigator) En prövare som ansvarar för arbetskoordineringen för de prövare som på olika prövningscentra deltar i en multicenterprövning.

Person som ansvarar för prövningen En legitimerad läkare eller tandläkare med tillbörlig yrkesmässig och vetenskaplig behörighet i Finland som ansvarar för prövningen. Han eller hon ser till att det för prövningen finns en kompetent personal, tillfredsställande hjälpmedel och apparater och att prövningen kan utföras under säkra förhållanden. Han eller hon skall se till att de lagstadgade krav, internationella förpliktelser som gäller försökspersonens ställning samt föreskrifter och anvisningar som gäller undersökningen iakttas under prövningen. Han eller hon skall genast avbryta prövningen när den undersökta personens säkerhet förutsätter det samt omedelbart vidta säkerhetsåtgärder som krävs för skyddande av försökspersonerna. Prövarhandbok (Investigator's Brochure) Ett sammandrag av sådana prekliniska, kliniska och övriga uppgifter gällande det prövningsläkemedlet som är relevanta för användningen av läkemedlet på människor. Informationen i broschyren skall ges i en kompakt, enkel, objektiv och balanserad form som inte syftar till främjande av försäljning, för att den kliniska experten eller eventuella prövaren skall kunna förstå informationen och kan göra en opartisk bedömning av nyttan och riskerna som är förknippade med den föreslagna kliniska prövningen. Påbörjande och avslutande av prövning Prövningen anses ha börjat när den första försökspersonen undertecknar informerat samtycke. Prövningen anses vara avslutad när den kliniska fasen av hela prövningen är slutförd för den sista försökspersonens del. Prövningsläkemedel (investigational medicinal product, IMP) Ett läkemedelspreparat som är under prövning eller används som kontrollpreparat i klinisk prövning och som kan innehålla verksamt ämne eller placebo, s.k. blindpreparat. Prövningsläkemedlet kan vara ett preparat som har försäljningstillstånd men som används med annan indikation eller i en annan form (utseende eller förpackning) än den läkemedelsform som har försäljningstillstånd, eller som används för annan än den godkända indikationen eller för erhållande av mer information om den läkemedelsform som har försäljningstillstånd.

6

Uppgifter om prövningsläkemedlet (Investigational medicinal product dossier, IMPD) Uppgifterna om prövningsläkemedlet som skall bifogas till prövningsanmälan. Omfattningen av uppgifterna som skall bifogas beror på om prövningsläkemedlet har eller inte har försäljningstillstånd (Bilaga 2). Prövningsställe Ställe där försökspersonerna undersöks. Prövningsprotokoll (protocol) Ett dokument sombeskriver prövningens syfte(n), utformning, metod, statistiska överväganden och uppläggning. Begreppet prövningsprotokoll täcker både det ursprungliga prövningsprotokollet, senare versioner av det och ändringar i detta. Försöksperson Person som deltar i en klinisk prövning och får det läkemedel som prövas, eller ingår i en kontrollgrupp. Det kan vara fråga om en patient eller en frisk frivillig.

7

3. ALLMÄNNA FÖRUTSÄTTNINGAR FÖR KLINISK LÄKEMEDELSPRÖVNING

Läkemedelsprövningar som utförs i Finland regleras av lagen om medicinsk forskning (488/1999). Den gäller all medicinsk forskning som innebär ingrepp i en människas eller ett mänskligt embryos eller fosters integritet, även kliniska läkemedelsprövningar, varom bestämmelser även ges i läkemedelslagen (395/1987). Inom den medicinska forskningen skall principen om människovärdets okränkbarhet respekteras. Försökspersonens intressen och välfärd skall alltid prioriteras framför vetenskapens och samhällets intressen. Eventuella risker och olägenheter för försökspersonen skall minimeras. Prövningen skall utföras i enlighet med principerna för god klinisk sed (Bilaga 1) samt enligt principerna i Helsingforsdeklarationen. Prövningen måste vara medicinskt grundad. Försökspersonen skall ges tillräcklig information om prövningen och om hans eller hennes rättigheter. Försökspersonen skall ge ett skriftligt informerat samtycke till deltagandet i prövningen. Trots det givna samtycket kan försökspersonen när som helst lämna prövningen utan att han eller hon behöver ange någon orsak till det och utan att detta påverkar negativt till exempel en sjuk persons pågående vårdrelation. Varje klinisk läkemedelsprövning måste ha en sponsor samt en person som ansvarar för prövningen i Finland och som skall vara en läkare eller tandläkare med tillbörlig yrkesmässig och vetenskaplig behörighet. Den person som ansvarar för prövningen har som uppgift att se till, att det för prövningen finns kompetent och informerad personal, tillräcklig utrustning och apparatur och att prövningen även i övrigt kan genomföras under trygga förhållanden. Den ansvariga personen skall dessutom bekräfta att det som föreskrivits och bestämts om prövningar samt vad som förutsätts av internationella förpliktelser eller instruktioner som gäller försökspersonens ställning iakktas. Vid behov skall en uppföljningsgrupp som är oberoende av sponsorn och prövarna tillsättas för övervakning av långvariga prövningar som omfattar ett stort antal patienter eller som gäller potentiellt farliga behandlingar. Gruppen följer med hur prövningen framskrider, granskar dess säkerhetsuppgifter och kritiska effektvariabler och kan vid behov rekommendera att prövningen fortsätts, ändras eller avbryts. En separat överenskommelse kan göras om detaljerna av ansvarsfördelningen mellan prövaren och sponsorn. Om prövningen saknar extern sponsor fungerar prövaren som sponsor. Utöver anmälningen om att prövningen inleds skall Läkemedelsverket informeras om betydande ändringar i prövningsplanen, allvarliga biverkningar som förekommit under prövningen och avslutandet av prövningen. Läkemedelsverket skall också tillställas en redogörelse över prövningsresultaten. Dessutom skall årligen sändas en redogörelse om säkerheten av personerna som deltar i prövningen. Läkemedelsverket utför inspektioner av kliniska prövningar och kan vid behov bestämma att prövningen skall avbrytas. 4. LÄKEMEDEL SOM ANVÄNDS I PRÖVNINGEN

Prövningsgruppen måste ha tillgång till adekvat farmakologisk, toxikologisk, farmaceutisk-kemisk och biologisk information om de läkemedel som används i prövningen, och dessa data skall bifogas till anmälan om den kliniska läkemedelsprövningen (Bilaga 2). I första hand är sponsorn ansvarig för att informationen om läkemedlen är tillräcklig och sponsorn skall lämna in alla uppgifter om dem samt alla andra uppgifter som eventuellt kan påverka prövningen till den läkare eller tandläkare som har för avsikt att inleda en klinisk läkemedelsprövning. Om sponsorn inte är en juridisk person, är personen som ansvarar för prövningen även ansvarig för att tillräckliga och pålitliga uppgifter om läkemedlet och ämnet som undersöks finns till förfogande. När det gäller läkemedel som har försäljningstillstånd som avses i 21§ i läkemedelslagen, räcker det i regel med en hänvisning till det material som överlåtits i samband med ansökan om försäljningstillstånd (Bilaga 2). Prövningsläkemedlen kan överlämnas till prövaren från en i Finland verksam läkemedelsfabrik, en enhet som tillverkar läkemedel för kliniska läkemedelsprövningar, en läkemedelspartihandel, ett sjukhusapotek samt ett apotek. Om prövningen utförs på ett sjukhus, skall ett meddelande om de mottagna prövningsläkemedlen också

8

lämnas till sjukhusapoteket eller läkemedelscentralen. Om ett apotek, sjukhusapotek eller en läkemedelscentral ansvarar för förvaringen av prövningsläkemedlen, kan den ansvarige personen för dessa enheter kvittera att han eller hon mottagit prövningsläkemedlen. Sponsorn skall hålla en bokföring varav framgår försändelse, mottagning, användning, återlämning och förstöring av prövningsläkemedlet. Prövaren ansvarar för prövningsplatsens läkemedelsbokföring varav framgår försändelser, mottagning, användning, återlämning och förstöring av det prövade läkemedlet. Prövningsläkemedlen och apparaterna som används för att dosera dem skall ges kostnadsfritt till försökspersonerna om det inte finns någon motivering för annat förfarande. Anteckningar på prövningsläkemedlets förpackning skall vid behov göras på båda inhemska språken. Om förpackningen inte ges till patienten (t.ex. vid sjukhusbruk), kan märkningarna stå enbart på engelska. Förpackningar som används vid kliniska prövningar, också placeboförpackningar, skall vara försedda med texten ”Kliiniseen tutkimukseen”/”För klinisk prövning”. Förpackningens etikett skall vara försedd med prövningens kod, satsnummer eller identifieringsnummer så att den kan spåras, namnet på tillverkaren och/eller sponsorn, namnet på prövaren och patientens kodnummer i prövningen. På etiketten skall också antecknas beredningsform, administreringssätt och/eller -väg, antal doser, förvaringsanvisningar (om särskilda förvaringsanvisningar behövs), utgångsdatum och, vid behov, tekniska bruksanvisningar. Vid märkningen skall man även beakta The rules governing medicinal products in the European Union: Vol IV, "Good manufacturing practices", Annex 13, "Manufacture of investigational medicinal products" samt Annex 16 ”Certification by a qualified person and Batch release”. 5. ANMÄLAN OM KLINISK LÄKEMEDELSPRÖVNING

En anmälan om klinisk läkemedelsprövning skall göras hos Läkemedelsverket alltid när undersökningen av läkemedlets effekter eller egenskaper innebär ingrepp i försökspersonens integritet. Anmälningen skall göras oavsett om prövningsläkemedlet har eller inte har försäljningstillstånd i enlighet med 21 § i läkemedelslagen. Bestämmelser om anmälningsskyldigheten och handläggningstiderna ingår i 87 § läkemedelslagen. En anmälan skall inlämnas till Läkemedelsverket endast när det gäller en interventionsprövning. För andra prövningar görs ingen anmälning. En sådan annan prövning (icke-interventionsprövning) fyller följande kännetecken: • Det är fråga om normal vård av patienter som inte avviker från sedvanlig vårdpraxis. • Prövningen orsakar inga extra ingrepp i patientens integritet. • Inga extra diagnostiska eller övriga uppföljningsmetoder tillämpas på försökspersonerna, utan

informationen insamlas från data som uppstår i samband med den normala vården. • Läkemedlen ordineras på sedvanligt sätt enligt etablerad vårdpraxis. • Beslutet om läkemedelsordinationen är helt oberoende av beslutet om att personen tagits med i

prövningen. • Prövningsplanen bestämmer inte på förhand om något särskilt vårdprogram för patienten eller om val av

läkemedel. • Epidemiologiska metoder används vid analyseringen av data. I oklara fall beslutar Läkemedelsverket om förhandsanmälan skall göras om prövningen. En multicenterprövning betraktas som en enda prövning varom en fullständig anmälan skall göras. 6. DOKUMENT SOM BIFOGAS TILL ANMÄLAN

Till anmälan som inlämnas till Läkemedelsverket skall följande dokument bifogas:

9

1. Ett följebrev. Sponsorn utarbetar och undertecknar följebrevet som bifogas till anmälningen. Av följebrevets rubrik skall framgå EudraCT-nummer, numret som sponsorn har gett prövningsprotokollet ”sponsor protocol number”, prövningsprotokollets namn samt namnet på den person som ansvarar för prövningen i Finland. I brevet redogörs prövningen i korthet med fokus på särskilda kännetecknande drag (t.ex. särskilda patientgrupper, användning av läkemedlet på människor för första gången, läkemedlets avvikande egenskaper, avvikande prövningssituation osv.) I följebrevet uppräknas dessutom alla dokument som bifogats till anmälan.

2. En förteckning över prövningsställen och prövare. Förteckningen skall innehålla prövningsställets adress,

prövarna vid varje prövningsställe, deras lärda grad och eventuella specialitet, om dessa uppgifter inte anges på anmälningsblanketten.

3. Personen som ansvarar för prövningen i Finland skall lämna sin meritförteckning (curriculum vitae, CV). 4. Anmälningsblanketten. Sponsorn lämnar in den ifyllda anmälningsblanketten till Läkemedelsverket som

en undertecknad pappersversion samt som en elektronisk fil. (se kapitel 7. Anmälningsblanketten). 5. Betalningsverifikat eller begäran om betalningsbefrielse. Till anmälan skall bifogas ett verifikat över

avlagd handläggningsavgift enligt social- och hälsovårdsministeriets beslut om Läkemedelsverkets avgiftsbelagda prestationer eller en begäran om befrielse från avgift. Avgiften skall betalas till Läkemedelsverkets konto Sampo 800014-21979. Avgiften skall specificeras så att det framgår vilken klinisk läkemedelsprövning den gäller. För multicenterprövning betalas endast en (1) handläggningsavgift. Det är möjligt att av Läkemedelsverket begära betalningsbefrielse för handläggning av anmälan om klinisk läkemedelsprövning som utan extern finansiering eller med finansiering av ett allmännyttigt samfund utförs av en privat forskare, forskargrupp, universitetsinstitution, universitetssjukhusklinik, Folkhälsoinstitutet eller Forsknings- och utvecklingscentralen för social- och hälsovården. I dessa fall skall prövningsanmälan förses med en fritt formulerad utredning över att prövningen inte får extern finansiering. Avgiftsfria läkemedel som erhållits för prövningen betraktas inte som extern finansiering.

6. En kort utredning om en avvikande arbets- och ansvarsfördelning mellan sponsorn och personen som

ansvarar för prövningen skall ges om sponsorns uppgifter delvis har flyttats över till den person som ansvarar för prövningen.

7. Prövningsprotokoll med underskrift av personen som ansvarar för prövningen i Finland. 8. Informerat samtycke som kan bestå av ett separat informationsblad och en samtyckesblankett.

Bestämmelserna om informerat samtycke av försöksperson ingår i lagen om medicinsk forskning (488/99). Föreskrifterna om innehållet i samtyckesdokumentet ingår i förordningen om medicinsk forskning (986/99). Dokumentet måste informera om att Läkemedelsverkets inspektör har rätt att ta del av de ursprungliga journalhandlingarna och prövningsmaterialet i den omfattning som krävs för att validera de uppgifter som har insamlats vid prövningen. Denna lagstadgade rätt tillkommer inte den som övervakar prövningen på uppdrag av sponsorn och inte heller utländska myndigheter. Om denna granskningsrätt vill reserveras även för andra än Läkemedelsverkets inspektörer skall försökspersonen ge sitt skriftliga samtycke till detta.

9. Prövarens handbok, om en sådan har sammanställts. Prövarens handbok behövs inte om

prövningsläkemedlet har försäljningstillstånd i Finland. 10. En utredning om tillverkning i enlighet med god tillverkningssed för prövningsläkemedel (GMP). 11. Uppgifter om tidigare prövningar på människor. 12. Uppgifter om läkemedlets farmaceutiska, kemiska och biologiska egenskaper. 13. Uppgifter om läkemedlets farmakologi och prekliniska toxikologi. Om läkemedlet som används i

prövningen har försäljningstillstånd eller en ansökan om försäljningstillstånd har lämnats till Läkemedelsverket, räcker det i regel för punkterna 9–12 med en hänvisning till det material som överlåtits i samband med ansökan om försäljningstillstånd. Om prövningar med prövningsläkemedlet

10

tidigare har utförts i Finland, kan hänvisning göras till det material som inlämnats med den tidigare prövningsanmälningen, om inga väsentliga ändringar har gjorts i materialet (Bilaga 2).

En utländsk sponsor skall ha en kontaktperson i Finland som sköter kommunikationen i anslutning till läkemedelsprövningen. Kontaktpersonen svarar för kontakterna med Läkemedelsverket. 7. ANMÄLNINGSBLANKETT

Sponsorn eller dennes lagliga representant inom EG-området skall till Läkemedelsverket göra en anmälan om en klinisk läkemedelsprövning innan den inleds. Om anmälningen inte görs av sponsorn eller dennes lagliga representant skall ett brev bifogas till anmälan, där sponsorn befullmäktigar personen som gör anmälan att verka på sina vägnar. En klinisk läkemedelsprövning anmäls med en anmälningsblankett som finns på EudraCT-databasens hemsida http://eudract.emea.eu.int/ (Clinical Trial Application Form). Om prövningen redan har fått ett EudraCT-nummer för en prövningsanmälan som görs i något annat land, skall samma nummer användas. Närmare anvisningar om databasen ges i instruktionen ”Detailed guidance on the European clinical trials database (EudraCT Database)”. Blanketten kan fyllas i på finska, svenska eller engelska med hjälp av EudraCT-programmet. När blanketten har ifyllts, skall den skrivas ut i pdf-format och undertecknas. Den ifyllda anmälningsblanketten lagras även som en elektronisk xml-fil som sänds på en diskett eller cd-rom-skiva (inte som bifogad fil med e-post) tillsammans med den utskrivna blanketten till Läkemedelsverket. Det rekommenderas att ett exemplar av den slutliga anmälningsblanketten lagras på egen dator. Läkemedelsverket granskar uppgifterna i anmälningen och sänder den till dem europeiska EudraCT-databasen som är i myndighetsbruk. Om prövningsläkemedlet har försäljningstillstånd kan en EudraCT-anmälningsblankett som gäller annan prövning än sådan som har kommersiell sponsor ifyllas genom iakttagande av de enkla anvisningar som finns på Läkemedelsverkets webbplats på adressen http://www.laakelaitos.fi/svenska/industri/kliniska_provningar/index.html. 8. PRÖVNINGSPROTOKOLL

Prövningsprotokollet eller bilagorna till prövningsanmälan skall innehålla följande uppgifter: 1. Allmänna administrativa uppgifter, såsom prövningens fullständiga namn, namnförkortningen som

används för prövningen, numret på prövningsprotokollet, prövningsplanens versionsnummer och datum, namnet på sponsorn och namnet på personen som ansvarar för prövningen i Finland.

2. Prövningens syfte och motiveringen till att den utförs. 3. En beskrivning av prövningsmetoder (kontrollerad, okontrollerad), struktur (t.ex. parallellgrupper, cross-

over) randomisering (t.ex. metod och förfaringssätt), maskeringsförfarande (dubbelblind, enkelblind). 4. En förteckning över prövningsställena, prövarna och deras lärda grader samt eventuella

specialisträttigheter, om dessa inte anges i en separat förteckning. 5. En beskrivning av försökspersonerna. Kriterier enligt vilka undersökta personer medtas i prövningen

eller utesluts från den. 6. Det uppskattade antalet försökspersoner och motivering till antalet. Är materialet tillräckligt stort med

tanke på prövningens frågeställning? 7. Uppskattat tidsschema för prövningen. 8. Prövnings- och kontrollpreparatens administreringssätt, dosering, doseringsintervall och behandlingstid. 9. Kontrollgrupper och kontrollbehandling (placebo, annan behandling o.s.v.).

11

10. Eventuell annan samtidig behandling. 11. Uppföljning av effekterna. Effektvariabler, den primära effektvariabeln, beskrivning av mätmetoderna

och utvärdering. Mätningstidpunkter. 12. Uppföljning av säkerheten samt därtill hörande laboratorieprov och andra prov. 13. Metoder för rapportering och uppföljning av incidenter och biverkningar. En beskrivning av hur

incidenter och biverkningar registreras samt av en eventuell systematisk uppföljning av incidenter genom förfrågningar.

14. Beredskapsåtgärder för nödsituationer och kriterier för att öppna maskeringskoden och avbryta

prövningen. 15. Ogynnsamma effekter som prövningsläkemedlet och prövningen eventuellt åsamkar patientens anhöriga,

vårdpersonalen och miljön jämte åtgärder för att förebygga dem. 16. Handläggning och registrering av uppgifter som insamlas om försökspersonerna. Personregistret som

uppstår under prövningen och handläggningen av personuppgifterna i det. 17. Uppgifter om metoderna för säkerställandet av kvaliteten. 18. Åtgärder som tillgrips för garantering av de insamlade uppgifternas sanningsenlighet och iakttagande av

principerna för god klinisk sed. 19. Behandling av resultaten. En beskrivning av mätmetoder och statistiska metoder. Behandling av

uppgifterna om personer som har avbrutit prövningen. 20. Uppgifter om hur prövningen på förhand presenteras för försökspersonerna/patienterna och hur ett

informerat samtycke inhämtas från dem som deltar i prövningen. 21. Etiska synpunkter i anslutning till prövningen. 22. Hur vården av patienterna ordnas efter avslutad prövning (t.ex. stegvis utsättning av

prövningsläkemedlet, eventuellt utbyte till annan medicinering mm.). En utredning över hur behandlingen ordnas för de patienter hos vilka prövningsläkemedlet gav goda vårdresultat.

23. En beskrivning av hur ändringar i prövningsplanen antecknas och meddelas till Läkemedelsverket och

den etiska kommittén. 24. Bilagorna till prövningsplanen. 25. En utredning över hur prövningen och dess resultat publiceras. Personen som ansvarar för prövningen i Finland skall förse planen med sin daterade underskrift. En del av de ovannämnda uppgifterna kan ingå i dokumenten som bilagor till prövningsanmälan, t.ex. i prövarens broschyr. 9. ÄNDRINGAR I PRÖVNINGSPROTOKOLLET

Sponsorn skall se till att Läkemedelsverket skriftligen informeras om eventuella väsentliga ändringar i ett tidigare inlämnat prövningsprotokoll eller i dess bilagor i enlighet med 87 a § läkemedelslagen. Om Läkemedelsverket inte begärt ytterligare utredningar om ändringsanmälan inom 35 dygn efter att ändringsanmälningen inkommit, har Läkemedelsverket godkänt ändringarna. Ett yttrande som förordar ändringen skall dock erhållas av den etiska kommittén innan ändringarna kan verkställas. Alla eventuella ändringar som gäller prövaren eller prövningscentren skall även anmälas till Läkemedelsverket.

12

Den väsentliga ändringen anmäls skriftligt på blanketten (Request for authorisation of a substantial amendment) som finns på EudraCT:s hemsida http://eudract.emea.eu.int/. ). Blanketten kan fyllas i på finska, svenska eller engelska. Den ifyllda blanketten sänds till Läkemedelsverket. Anmälningen kan inte göras per fax eller e-post. Om en ny version av prövningsplanen senare lämnas in till Läkemedelsverket, skall sådana ändringar som skiljer sig från den tidigare versionen tydligt anges. 10. ANMÄLAN AV OGYNNSAMMA INCIDENTER OCH BIVERKNINGAR

Vid kliniska läkemedelsprövningar i Finland skall prövaren och sponsorn iaktta 10 e § och 10 f § i lagen om medicinsk forskning (488/1999) vid anmälan om ogynnsamma incidenter och biverkningar som har inträffat under kliniska läkemedelsprövningar i Finland eller utomlands. Läkemedelsverket behöver inte informeras om biverkningar som inträffat under prövningar som inte utförs i Finland. Sponsorn skall upprätthålla en detaljerad förteckning över alla av sponsorn rapporterade allvarliga incidenter och ogynnsamma incidenter som i prövningsplanen antecknats som betydande. Sponsorn skall så snart som möjligt underrätta Läkemedelsverket och den ifrågavarande etiska kommittén om oförutsedda, allvarliga biverkningar som orsakat dödsfall eller livsfara, dock senast sju dagar efter det att sponsorn fått kännedom om en sådan biverkning. Viktig kompletterande information om sådana biverkningar skall lämnas inom åtta dagar efter den första rapporten om dem. Oförutsedda allvarliga biverkningar som inte är livsfarliga eller inte leder till dödsfall skall snarast möjligt rapporteras till Läkemedelsverket, den etiska kommittén och de behöriga myndigheterna i Europeiska unionens medlemsstater, dock senast 15 dagar efter det att sponsorn första gången fått kännedom om dem. Kommersiella sponsorer skall ansluta sig till EudraVigilance-nätverket inom den Europeiska läkemedelsmyndigheten. Även andra sponsorer skulle ansluta sig till detta nätverk. Anvisningar om anslutning till nätverket finns på http://eudravigilance.emea.europa.eu/highres.htm. Sponsorer som hör till nätverket skall sända sina anmälningar elektroniskt via nätverket. Oväntade, allvarliga biverkningar som förekommit i Finland anmäls både till Läkemedelsverkets databas (mottagarkod FINAM) och Europeiska läkemedelsmyndigheten (mottagarkod EVCTMPROD). Oväntade biverkningar som inträffat utomlands anmäls endast till Europeiska läkemedelsmyndigheten. Europakommissionen har get närmare anvisningar om detta: ”Detailed guidance on the collection, verification and presentation of adverse reaction reports arising from clinical trials on medicinal products for human use.” Om sponsorn inte är medlem i EudraVigilance-nätverket, skall anmälningen göras skriftligen till Läkemedelsverket. Anmälningen får inte skickas per fax eller e-post. Den kan göras med ett fritt formulerat brev, CIOMS-I (blanketten finns på Internetadressen http://www.cioms.ch/) eller på en motsvarande blankett. Av anmälningen skall minst framgå: • prövningens EudraCT-nummer eller numret som Läkemedelsverket har gett till prövningen, om

prövningsanmälningen har gjorts före 1.6.2004. • information om huruvida incidenten redan tidigare anmälts till Läkemedelsverket (är det fråga om en

uppföljningsrapport?) • prövningsläkemedlet som misstänks ha orsakat biverkningen. Om läkemedelsbehandlingen är blind

(maskerad), måste koden öppnas om inte prövningsplanen innehåller något annat motiverat förfarande. • de behandlade patienternas diagnos eller uppgift om att behandlingen utförts på friska frivilliga personer • den konstaterade biverkningen, gärna också biverkningens MedDRA-kod. • patientens kodnummer (personbeteckning eller både exakt födelsetid och initialer anges inte) • patientens ålder; för patienter under 1 år med en månads precision, för patienter under en månad med en

dags precision. • patientens kön. • personen som anmälde biverkningen. • landet, där biverkningen konstaterades. Om förekomsten av allvarliga incidenter är en av prövningens effektvariabler, som t.ex. i omfattande uppföljningsundersökningar av dödlighet och sjukdomsincidens, kan sammandrag om effektvariablerna sändas till Läkemedelsverket med jämna mellanrum, t.ex. per kvartal eller halvår. Förfarandet skall i så fall

13

presenteras i prövningsprotokollet. Dylika prövningar skall i allmänhet ha en oberoende övervakningskommitté, vars rapporter överlämnas till Läkemedelsverket inom 7 dygn efter att de färdigställts. Sponsorn skall en gång om året till Läkemedelsverket lämna in en förteckning över alla misstänkta fall av allvarliga biverkningar som förekommit under ifrågavarande tid i prövningen. Året anses börja då tillstånd meddelats för inledande av prövningen i den första medlemsstaten i Europeiska unionen. Samtidigt skall en kortfattad redogörelse lämnas över säkerheten för de personer som deltar i den kliniska prövningen. Redogörelsen undertecknas av den person som svarar för prövningen. I den skall samtliga omständigheter beaktas som hänför sig till prövningen, inte endast prövningsläkemedlets säkerhet. Denna skyldighet gäller under hela den tid som den kliniska prövningen pågår. Sponsorn skall utan dröjsmål informera prövarna och Läkemedelsverket om nya betydelsefulla iakttagelser som gäller prövningsläkemedlets säkerhet. 11. PÅBÖRJANDE, AVBRYTANDE OCH AVSLUTANDE AV PRÖVNINGEN

Innan prövningen inleds skall det finnas ett utlåtande som förordar denna prövning, utfärdat av antingen etiska kommittén i det sjukvårdsdistrikt där prövningsstället är belägen eller i fråga om multinationella multicenterprövningar, den riksomfattande etiska delegationen inom hälso- och sjukvården (ETENE) och dess medicinska forskningsetiska sektion (TUKIJA). Utlåtanden om multinationella prövningar som finländska forskningscentra deltar i ges av TUKIJA eller, på förordnande av TUKIJA, av den etiska kommittén i något sjukvårdsdistrikt. Om en etisk kommitté har föreslagit ändringar i prövningen skall de ändrade dokumenten, såsom prövningsplanen, dess bilagor och informerade samtycke, inlämnas till Läkemedelsverket i den form som den etiska kommittén har godkänt innan prövningen inleds. Prövningsanmälningen kan skickas till Läkemedelsverket oberoende av dess handläggningsstadium i den etiska kommittén. Läkemedelsverket granskar anmälningen och bilagorna. Om anmälningen eller tillståndsansökan i den preliminära granskningen konstateras vara bristfällig, ber Läkemedelsverket vederbörande komplettera den innan behandlingen inleds. Sponsorn får ett meddelande om att en komplett anmälning eller tillståndsansökan mottagits. Av meddelandet framgår datum för inledning av handläggningen samt det nummer som Läkemedelsverket gett prövningen. Detta nummer och EudraCT-numret skall användas som referens i korrespondensen som gäller prövningen. Om Läkemedelsverket inte kan godkänna att prövningen genomförs, begärs ytterligare utredningar av sponsorn. Om utredningar begärs, informeras den person som inlämnat prövningsanmälan om detta inom 60 dygn från det att behandlingen inletts. Sponsorn kan på basis av Läkemedelsverkets begäran om utredning ändra prövningsprotokollet för att korrigera de påtalade bristerna. Om ändringarna inte utförs eller om de inte är sådana som förutsätts i begäran, får den kliniska prövningen inte inledas. Om kompletterande utredningar inte begärs, kan prövningen inledas utan Läkemedelsverkets tillstånd, när det har gått 60 dygn sedan handläggningen påbörjades. För prövningsläkemedel som är avsedda för genterapi eller för somatisk cellterapi, eller läkemedel som innehåller genetiskt modifierade organismer är handläggningstiden på Läkemedelsverket 90 dygn. En sådan prövning får inte inledas förrän Läkemedelsverket har gett sitt skriftliga tillstånd till det. Läkemedelsverket kan förlänga handläggningstiden med ytterligare 90 dygn, om avgivandet av ett utlåtande kräver omfattande kompletterande utredningar. Det finns ingen bestämd handläggningstid för tillståndsbeslut som gäller xenogen cellterapi. Om prövningen inte inleds, skall beslutet och orsakerna till det meddelas skriftligt till Läkemedelsverket inom 90 dygn. Om prövningen har avbrutits, skall avbrytandet och orsakerna till det meddelas skriftligt till Läkemedelsverket inom 15 dygn på EudraCT-blanketten ”Notification of amendment”. Inledandet av prövningen på nytt anmäls med samma blankett. Prövningen anses vara slutförd när den sista patienten har avslutat prövningens kliniska fas. Läkemedelsverket skall informeras om prövningens avslutande inom 90 dygn. Om en multinationell prövning avslutas tidigare i Finland än på andra prövningsställen, skall detta anmälas för sig, och en separat anmälan göras när hela prövningen avslutats. Anmälningen om prövningens avslutande eller avbrytande i förtid görs skriftligt på EudraCT-blanketten ”Declaration of the end of a trial”

14

Samtliga EudraCT-blanketter kan ifyllas på finska, svenska eller engelska. Anmälningar kan inte göras per fax eller e-post. 12. REDOGÖRELSE FÖR PRÖVNINGSRESULTATEN

Sponsorn eller den person som ansvarar för prövningen skall inom ett år efter det att prövningen har avslutats till Läkemedelsverket lämna in en redogörelse över prövningsresultaten. Om någon av försökspersonerna varit under 18 år gammal och om sponsorn är innehavare av försäljningstillstånd för prövningsläkemedlet skall redogörelsen lämnas inom sex månader. Redogörelsen skall lämnas i form av ett sammandrag, en synopsis eller ett särtryck, eller på något annat motsvarande sätt. En omfattande prövningsrapport som innehåller fullständiga prövningsdata skall lämnas endast på begäran av Läkemedelsverket. Också om en redogörelse över prövningsresultaten lämnats till Läkemedelsverket i form av bilaga till ansökan om försäljningstillstånd, skall ett sammandrag av prövningsresultaten inlämnas separat till sektionen för kliniska läkemedelsprövningar. 13. INSPEKTIONER OCH ÖVERVAKNING

Det hör till Läkemedelsverkets uppgifter att övervaka kliniska läkemedelsprövningar. Läkemedelsverket skall på begäran förses med ytterligare utredningar som är nödvändiga för att övervakningen skall kunna utföras. Läkemedelsverket har rätt att utan hinder av sekretessbestämmelserna inspektera alla nödvändiga omständigheter inklusive prövningsställe, prövningsdokumentation och försökspersonernas patientjournaler. Om någon utländsk myndighet ämnar inspektera prövningsplatsen och prövningsdokumentationen skall sponsorn skriftligen meddela Läkemedelsverket om inspektionen inom sju dygn efter det att uppgiften om den tilltänkta inspektionen har kommit till sponsorn. 14. PRÖVNINGSDOKUMENTATION OCH FÖRVARING AV HANDLINGAR

Prövningsdokumenten i original skall förvaras i minst 15 år räknat från tidpunkten för prövningens avslutande. På förvaringen av patientjournaler tillämpas gällande allmänna bestämmelser och föreskrifter. På prövningsregistren tillämpas ytterligare vad som föreskrivits i personuppgiftslagen (523/1999). 15. BEVILJANDE AV UNDANTAG

Läkemedelsverket kan av särskilda skäl bevilja undantag från de ovannämnda föreskrifterna. 16. HANDLEDNING OCH RÅDGIVNING

Läkemedelsverket ger på begäran handledning och rådgivning om tillämpningen av denna föreskrift. Överdirektör, professor Hannes Wahlroos Överläkare Esko Nuotto

15

SÄNDLISTA

Läkemedelsfabrikerna Läkemedelspartiaffärerna De personer som ansvarar för överlåtelsen av läkemedelspreparat Folkhälsoinstitutet Finlands Röda Kors Blodtjänst Sjukhusapoteken och läkemedelscentralerna Länsstyrelsernas social- och hälsoavdelningar Sjukvårdsdistrikten Centralsjukhusen Hälsocentralsjukhus och sjukhus avsedda för specialiserad sjukvård Mentalsjukhusen Hälsocentraler SHVS Studenternas hälsovårdstiftelse Finlands befolkningsförbund FÖR KÄNNEDOM

Riksdagens justitieombudsman Justitiekanslersämbetet Social- och hälsovårdsministeriet Handels- och industriministeriet Jord- och skogsbruksministeriet Anstalten för veterinärmedicin och livsmedel Livsmedelsverket Forsknings- och utvecklingscentralen för social- och hälsovård (STAKES) Rättsskyddscentralen för hälsovården Riksomfattande etiska delegationen inom hälso- och sjukvården Sjukvårdsdistriktens etiska kommissioner Apoteksvarugrossisterna Naturproduktgrossisternas förbund i Finland rf Den kemiska industrin Läkemedelsindustrin rf Rinnakkaislääketeollisuus ry Lääketietokeskus Folkpensionsanstalten Konsumentverket Konsumentombudsmannen Huvudstaben, hälsovårdsavdelningen Militärapoteket Finlands Akademi, Statens medicinska kommission Olycksfallsverket Helsingfors universitet, farmaceutiska institutionen Helsingfors universitet, medicinska fakulteten Kuopio universitet, farmaceutiska fakulteten Kuopio universitet, medicinska fakulteten Uleåborgs universitet, medicinska fakulteten Tammerfors universitet, medicinska fakulteten Åbo universitet, medicinska fakulteten Finska Läkarföreningen Duodecim Finlands Apotekareförbund Finlands Veterinärförbund Finlands Farmaciförbund Finlands Tandläkarförbund Finlands Närvårdar- och primärskötarförbund SuPer rf Finlands Läkarförbund Finlands Provisorförening

16

Finlands Sjuksköterskeförbund rf Finlands Kommunförbund Finlands Företagshälsovårdareförbund Översköterskeföreningen Åbo Akademi, institutionen för biokemi och farmaci Dataombudsmannens byrå

17

BILAGA 1. PRINCIPERNA FÖR GOD KLINISK SED

Enligt direktivet 2005/28/EG ”Fastställande av principer och detaljerade riktlinjer för god klinisk sed i fråga om prövningsläkemedel för humant bruk samt av krav för att få tillstånd till tillverkning eller import av sådana produkter” 1. Försökspersonernas rättigheter, säkerhet och välbefinnande är viktigare än vetenskapens eller samhällets

intressen. 2. Personer som medverkar vid en prövning skall ha den utbildning och de erfarenheter som krävs för att

utföra sina respektive uppgifter. 3. Kliniska prövningar skall vara vetenskapligt sunda och i alla avseenden vägledas av etiska principer. 4. De förfranden som är nödvändiga för att säkerställa kvaliteten på samtliga aspekter av prövningen skall

tillämpas. 5. De tillgängligakliniska och icke-kliniska uppgifterna om ett prövningsläkemedel skall vara tillräckliga för

att motivera den föreslagna kliniska prövningen. 6. Kliniska prövningar skall utföras i enlighet med Helsingforsdeklarationen om etiska principer för

medicinsk forskning som utförs på människor som antogs av generalförsamlingen i World Medical Association år 1996.

7. De protokoll som avses i punkt h i artikel 2 i direktiv 2001/20/EG skall ange hur försökspersoner väljs ut

eller undantas från att delta i en klinisk prövning samt riktlinjer för övervakning och publicering. 8. Prövaren och sponsorn skall beakta alla relevanta riktlinjer när de inleder och genomför kliniska

prövningar. 9. All information rörande den kliniska prövningen skall registreras, behandlas och lagras på ett sätt som

gör att den kan rapporteras, tolkas och kontrolleras på ett korrekt sätt, samtidigt som försökspersonernas journaler förblir skyddade.

BILAGA 2. UPPGIFTER OM PRÖVNINGSLÄKEMEDLET (IMPD)

Prövningsläkemedlets farmaceutiska, kemiska och biologiska uppgifter samt toxikologiska, farmakologiska och kliniska uppgifter skall bifogas till anmälningen om en klinisk läkemedelsprövning såvida: prövningsläkemedlet inte har ett försäljningstillstånd i enlighet med 21 § i läkemedelslagen prövningsläkemedlets egenskaper har ändrats i jämförelse med läkemedelsformen som har försäljningstillstånd Uppgifterna presenteras genom att i tillämpliga delar följa de detaljerade anvisningarna (Detailed guidance for the request for authorisation of a medicinal product for human use to the competent authorities, notification of substantial amendments and declaration of the end of the trial) som har utfärdats av Europakommissionen. Guiden finns på kommissionens Internetservice http://eudract.emea.eu.int/. Omfattningen av uppgifterna beror av vederbörande prövningsfas. Vid övergången från en fas av den kliniska läkemedelsprövningen till en annan kan kompletterande uppgifter krävas av sponsorn. Om uppgifterna som gäller prövningsläkemedlet har inlämnats till Läkemedelsverket som en bilaga till en tidigare prövningsanmälan eller om preparatet har försäljningstillstånd i Finland, skall endast sådana kompletterande uppgifter som gäller denna prövning bifogas till den nya prövningsanmälningen (simplified IMPD). Exempel på uppgifterna som skall inlämnas ges i tabell 1.

18

Tabell 1. Farmaceutisk

- kemiska och biologiska uppgifter

Uppgifter om preklinisk säkerhet

Kliniska uppgifter

Preparatet har försäljningstillstånd i någon av EU:s medlemsstater och används i prövningen enligt villkoren i SPC på ett sätt som avviker från villkoren i SPC Tillverkningsprocessen av läkemedelssubstansen har ändrats eller tillverkaren är inte densamma som tillverkaren av det preparat som har försäljningstillstånd Preparatet är maskerat

SPC SPC S+P+A P+A

SPC Ja (i tillämpliga delar) SPC* (se förklaringen nedan) SPC

SPC Ja (i tillämpliga delar) SPC SPC

En ny läkemedelsform eller styrka av ett preparat som har försäljningstillstånd i någon EU-stat och prövningens sponsor är innehavaren av försäljningstillståndet

P+A

Ja

Ja

Prövningsläkemedlet har inte försäljningstillstånd inom EU-området, men den aktiva substansen har försäljningstillstånd och tillverkaren motsvarar villkoren i försäljningstillståndet Tillverkaren motsvarar inte villkoren i försäljningstillståndet

P+A S+P+A

Ja Ja

Ja Ja

Dokumentationen som gäller prövningsläkemedlet har lämnats till Läkemedelsverket som en bilaga till en tidigare prövningsanmälan** och nya uppgifter föreligger inte Uppgifterna har uppdaterats

Nej Uppdaterade uppgifter

Nej Uppdaterade uppgifter

Nej Uppdaterade uppgifter

Uppgifterna om placebo P+A Nej Nej *Om det i samband med ändringarna i läkemedelssubstansens tillverkningsprocess bildas nya, eventuellt toxiska orenheter eller sönderfallsprodukter, kan krav ställas på att resultaten av de prekliniska toxicitetsanalyserna inlämnas som en bilaga till prövningsanmälningen. Samma krav gäller nya råmaterial som används vid tillverkningsprocessen för ämnen med biologiskt ursprung. **För att kunna hänvisa till tidigare inlämnat material skall sponsorn vid behov förete ett samtycke av prövningens föregående sponsor eller innehavare av försäljningstillstånd. (SPC = produktresumé, S = uppgifter om den aktiva substansen, P = uppgifter om slutprodukten, A = uppgifter om tillverkning, apparater, säkerhet, nya hjälpämnen och lösningsmedel som har använts vid färdigberedning/utspädning och som nämns i punkt 2.1.A i kommissionens anvisningar.)

19

1. Farmaceutiska, kemiska och biologiska uppgifter Uppgifterna upprättas med beaktande av alla regelverk som givits om detta av Europeiska Unionens kommission, CPMP och ICH Uppgifterna företes bäst i enlighet med bilagan “Attachment 2” till komissionens anvisning “Detailed guidance for the request for authorisation of a clinical trial on a medicinal product for human use to the competent authorities.” Vid företeende av farmaceutiska, kemiska och biologiska data skall CHMP-instruktionen “CHMP/QWP/185401/2004 guideline on the requirements to the chemical and pharmaceutical quality documentation concerning investigational medicinal products in clinical trials” beaktas. Kvalitetskraven på den aktiva substansen och slutprodukten skall alltid rapporteras. Därtill skall till rapporten bifogas analysresultat av en eller flera satser. En redogörelse skall ges om den verksamma substansens och slutproduktens hållbarhet. För produkter av biologiskt ursprung skall dessutom alltid en redogörelse företes om prekursorerna. I uppgifterna om substanser av biologiskt ursprung skall särskild vikt fästas vid den aktiva substansens tillverkningsprocess samt vid virus- och prionsäkerhet. Om placebo eller något annat jämförelsepreparat används i prövningen skall en tillräcklig redogörelse lämnas om dess tillverkning, sammansättning, utseende och smak. Närmare anvisningar ges i tabell 1. Dessutom skall alla gällande regelverk som har utfärdats av Europeiska unionens kommission, CPMP och ICH beaktas. Då ett läkemedelspreparat som används i en redan pågående prövning ändras på ett sätt som väsentligt påverkar kinetiken, tillverkningsprocessen eller hållbarheten av läkemedlet, skall detta omedelbart rapporteras. Om de farmaceutiska, kemiska och/eller biologiska egenskaperna hos läkemedlet har ändrats i förhållande till egenskaperna hos det preparat som har använts i djurförsök eller tidigare kliniska prövningar, skall arten av ändringen redovisas och ändringen motiveras.

2. Toxikologiska, farmakologiska och kliniska uppgifter Före prövningarna i fas I skall toxikologiska uppgifter i enlighet med ICH M3 (CPMP/ICH/286/95) och ICH S7A (CPMP/ICH/539/00) inlämnas till Läkemedelsverket. Dessutom skall övriga anvisningar utfärdade av Europeiska unionens kommission, CPMP och ICH beaktas. Före prövningar i fas II, III och IV skall tillbörliga uppgifter om tidigare kliniska prövningar på människor inlämnas till Läkemedelsverket. Speciellt skall följande regelverk beaktas: ICH Topic E 8. General Considerations for Clinical Trials CPMP/ICH/291/95.

3. Tillverkning, import och distribution Tillverkning och import Inom EU/EES-området krävs koncession (manufacturing authorisation) av läkemedelsmyndigheten för tillverkning och överlåtelse av läkemedel som används vid klinisk läkemedelsprövning (prövningsläkemedel). Motsvarande koncession förutsätts även av den som importerar (importer) prövningsläkemedel som tillverkats i ett land som inte hör till EU/EES-området. Prövningsläkemedlen skall tillverkas enligt principerna för god tillverkningssed som är gällande i EU samt även med iakttagande av de anvisningar som särskilt utfärdats för prövningsläkemedel (EUDRALEX Volume 4 – Medicinal Products for Human and Veterinary Use: Good Manufacturing Practice, http://ec.europa.eu/enterprise/pharmaceuticals/eudralex/homev4.htm) Därtill skall beaktas att apotek, sjukhusapotek och läkemedelsgrossister endast kan importera till Finland sådana prövningsläkemedel som redan överlåtitis till förbrukning inom EES/EU-området. En privatperson får inte

20

importera prövningsläkemedel till Finland. Import, lagring och expediering av läkemedel som används i prövningen skall till alla delar ske i enlighet med läkemedelslagstiftningen. Tillverkare i Finland I Finland skall prövningsläkemedlen tillverkas antingen på läkemedelsfabrik eller i en enhet som tillverkar läkemedel för kliniska läkemedelsprövningar. Koncessionen som innehas av läkemedelsfabrik eller enhet som tillverkar läkemedel för kliniska läkemedelsprövningar skall täcka den läkemedelsform som används vid prövningen. Motsvarande koncession förutsätts även vid importering direkt till Finland prövningsläkemedel som tillverkats i ett land som inte hör till EES/EU-området. Ett apotek, ett filialapotek, ett sjukhusapotek eller en läkemedelscentral kan tillverka prövningsläkemedel endast för sin egen verksamhet. Enligt 15 a § i läkemedelslagen skall läkemedelstillverkare underrätta Läkemedelsverket om tillverkning av läkemedel för kliniska läkemedelsprövningar innan läkemedlen börjar tillverkas. Anmälningen skall innehålla uppgifterna om läkemedelspreparatet, läkemedelsformen, prövningens identifieringsuppgifter, en uppskattning av tillverkningsmängderna samt en kortfattad redogörelse över kvalitetskontroll- och frisläppningspraxis. En avskrift av koncession eller ett GMP-intyg behöver inte företes i prövningsanmälan för ovannämnda tillverkare som avses i Finlands läkemedelslag. Tillverkare utomlands Den som tillverkar och/eller importerar prövningsläkemedlet till EES/EU-området och frisläpper läkemedlet för prövningen skall vara en läkemedelsfabrik som befinner sig på EES/EU-området, för vilket skall företes antingen en kopia av gällande koncession eller ett GMP-intyg utfärdat av en EU-myndighet som övervakar verksamheten. Koncessionen eller intyget skall gälla tillverkning/import/frisläppning av den ifrågavarande läkemedelsformen på EES/EU-området. Därtill skall uppgifter tillställas om den person som är tillgänglig för tillståndsinnehavaren och som uppfyller behörighetsvillkoren (Qualified Person), som svarar för frisläppningen och certifieringen av läkemedlet för prövningen samt en försäkran undertecknad av denne peson om att ifrågavarande prövningsläkemedel tillverkats enligt GMP såsom förutsätts av EU. Av de tillverkare som deltar i tillverkningen av prövningsläkemedlet som befinner sig utanför EES/EU-området skall utöver QP-försäkran tillställas separata redogörelser till Läkemedelsverkets förfogande för utvärdering av tillverkarens GMP-behörighet och för bedömning av behovet av att en myndighet utför en GMP-inspektion. GMP-behörighet och behovet av en kontroll utvärderas separat i varje enskilt fall på Läkemedelsverket på basis av en riskanalys som görs utgående från de uppgifter som lämnats om tillverkaren och om prövningens innehåll. Vid riskanalysen iakttas principernai kommissionens regelverk”Compilation of Community Procedures on Inspection and Exchange of Information” som publicerats på EMEA:s webbplats (http://www.emea.europa.eu/Inspections/GMPCompproc.html). Särskilt följande omständigheter beaktas i riskanalysen: - läkemedelsform och typ av prövningsläkemedel - antalet försökspersoner och behandlingens längd - antal prövningar som görs med läkemedel av samma tillverkare - GMP-inspektioner som gjorts av läkemedelsmyndigheten i det ifrågavarande landet och/eller huruvida verksamhetens tillståndspliktighet övervakas - eventuell tillståndspliktighet av kvalitetskontrolltester som gjorts utanför EES/EU-området - till buds stående GMP-inspektionsrapporter eller GMP-intyg som gjorts av EU/EES-, MRA- eller PIC/S-länder. - eventuella produktfel som förknippas med tillverkaren - eventuellt tillgänglig fabriksutredning (Site Master File) Koncessionsbeslut, GMP-intyg och inspektionsrapporter (också de utredningar som nämns i föregående stycke) skall inlämnas till Läkemedelsverket på antingen finska, svenska eller engelska.

21

4. Vaccin Folkhälsoinstitutets vaccinsäkerhetsenhet (Vaccine Safety Unit) frisläpper de vaccinpartier som används i kliniska läkemedelsprövningar i Finland. För detta ändfamål skall tillverkarens analysintyg och frisläppningsintyg lämnas till denna enhet angående de vaccinpartier som kommer att användas i prövningen. Om ett vaccin som har försäljningstillstånd används som kontrollpreparat i prövningen eller som ett komplement till vaccineringsprogrammet, och ett frisläppningsintyg kan erhållas för vaccinpartiet från EU:s officiella övervakningslaboratorium (EU Official Control Authority Batch Release Certificate), behöver andra dokument inte lämnas om partiet.

22

BILAGA 3 LÄNKAR

LAGAR OCH FÖRORDNINGAR

Statens författningsdatabas http://www.finlex.fi/Gentekniklagen och -förordningen Lagen om patientens ställning och rättigheter Lagen och förordningen om medicinsk forskning Personuppgiftslagen Gentekniklagen och -förordningen Etiska anvisningar Läkarförbundet http://www.laakariliitto.fi/r/etik/WMA:s Helsingforsdeklaration övriga deklarationer av WMA övriga etiska anvisningar Europarådet http://www.coe.int/defaultEN.aspkonventionen om mänskliga rättigheter och biomedicin Riksomfattande etiska delegationen inom hälso- http://www.etene.org/och sjukvården (ETENE) och dess forskningsetiska sektion (TUKIJA) etisk bedömning prövningar på barn begäran om utlåtande från etisk kommitté DNA-undersökningar karenstider före graviditet CIOMS http://www.cioms.ch/etiska anvisningar anmälningsblankett för biverkningar CIOMS-I Anvisningar om kliniska läkemedelsprövningen Anvisningar av EMEA och ICH http://www.emea.europa.eu./index/indexh1.htmgod klinisk sed (GCP) god läkemedelskvalitet (quality) kliniska prövningar (efficacy) prekliniska undersökningar (safety) biverkningar (pharmacovigilance) bioteknologi (biotechnology) Europeiska databasen om läkemedelsprövningar EudraCT http://eudract.emea.europa.eu/anskaffning av identifieringsnummer för en europeisk klinisk läkemedelsprövning anmälningsblankett för anmälan av klinisk läkemedelsprövning blanketter för anmälan av väsentliga ändringar och avslutandet av prövningen Europeiska läkemedelsmyndighetens biverkningsnätverk http://eudravigilance.emea.europa.eu/highres.htm Detaljerade anvisningar om kliniska läkemedelsprövningar, Eudralex Volume 10 http://ec.europa.eu/enterprise/pharmaceuticals/

eudralex/homev10.htm Europakommissionens anvisningar och direktiv http://ec.europa.eu/enterprise/pharmaceuticals/

index_en.htm

23

god tillverkningssed för läkemedel (GMP) god klinisk sed (GCP) detaljerade anvisningar om kliniska läkemedelsprövningar Dataombudsmannens byrå http://www.tietosuoja.fihandledningsmaterial om personuppgiftslagen MedDRA http://www.meddramsso.com/

24