Koagulasi Intravaskular Diseminata Pada Kelainan

Obstetrik Dan Manajemen Hematologis Akutnya

RANGKUMAN

Karena aktivasi jalur koagulasi adalah respon fisiologis terhadap cedera,

berkembangnya koagulasi intravaskular diseminata (DIC) adalah sinyal

peringatan kepada dokter bahwa keadaan penyakit patologis primer ini tidak

terkompensasi. Dalam kehamilan, DIC dapat terjadi pada beberapa kondisi, yang

meliputi keadaan darurat seperti abrupsi plasenta dan emboli cairan amnion serta

komplikasi-komplikasi seperti pre-eklampsia. Sementara kejadian akut dan

proporsionalitas dalam respon koagulan dan fibrinolitik dapat bervariasi antara

kondisi yang berbeda, pemikiran umum untuk kehamilan terkait DIC adalah peran

penting yang dimainkan oleh plasenta. Pengangkatan plasenta adalah kunci

terpenting untuk pengobatan dalam banyak kasus tetapi dukungan produk darah

yang tepat juga merupakan kunci untuk manajemen kelainan ini. Hal ini

diperlukan karena DIC sendiri dapat memiliki konsekuensi patologis yang secara

klinis menjadi prognosis buruk bagi pasien yang terkena. Artikel ini akan

menjelaskan bagaimana kehamilan terkait DIC dapat didiagnosis dengan segera

dan bagaimana pengobatan harus dikelola secara strategis. Hal ini juga membahas

perkembangan terbaru dalam pemahaman kita tentang mekanisme hemostatik

dalam plasenta dan bagaimana hal ini mungkin memiliki relevansi dengan

pendekatan diagnostik baru serta modalitas terapi baru.

Pendahuluan

Koagulasi intravaskular diseminata (DIC) terjadi ketika proses hemostasis

yang terkendali menjadi terganggu. Akibatnya, respon koagulan dapat berubah

dari yang alaminya bersifat protektif terhadap host menjadi respon maladaptif

dengan konsekuensi patologis. Secara klinis, hal ini tercermin dalam peningkatan

morbiditas dan mortalitas yang berhubungan dengan DIC. Diketahui bahwa DIC

dapat muncul sebagai komplikasi dari berbagai jenis penyakit yang mencerminkan

berbagai cara dimana secara klinis tidak dapat mencapai hemostasis yang normal.

Pada sepsis misalnya, kekuatan yang dominan tampaknya menghambat respon

sitokin terhadap infeksi yang mengarah kepada siklus cross-talk antara proses-

proses peradangan dan koagulasi. Hal ini terjadi secara sistemik karena

keterlibatan permukaan endotel yang luas dalam respon hemostatik.

Pada kehamilan, rheostat untuk koagulasi sudah disesuaikan ke tingkat

yang lebih tinggi agar setiap risiko pendarahan eksesif dapat dikurangi pada

hubungan ibu-bayi dan pada saat melahirkan. Risiko yang menyertai seperti

respon fisiologis adalah meningkatnya kerentanan terhadap disregulasi dalam hal

patologi obstetri. Pada artikel ini, kami akan meninjau bukti untuk ini dan

bagaimana identifikasi DIC dapat meningkatkan kualitas perawatan klinis bagi ibu

dan anak. Pokok persoalan kuncinya adalah pengenalan bahwa plasenta berada

dalam kecenderungan yang tinggi untuk terjadinya aktivasi koagulasi. Selain itu,

kesadaran bahwa manifestasi sistemik dari koagulopati dapat tercermin dari

kejadian-kejadian yang lebih bersifat lokal dapat membantu dalam menargetkan

pengobatan. DIC dapat mengancam nyawa dan bukti-bukti untuk manajemen

hematologisnya akan disajikan.

Penyebab DIC dalam obstetri

Penyebab DIC dalam obstetri tercantum dalam Tabel 1. Beberapa dari

kondisi ini akan memerlukan pertimbangan ulang dalam usia diagnostik saat itu.

Sebagai contoh, timbulnya emboli cairan ketuban dapat terjadi secara tiba-tiba

bahwa meskipun DIC telah dilaporkan hingga 83% dari kasus, penegakan

diagnosis bisa sulit dalam situasi tersebut. Review terbaru dari Juni 1976 sampai

Oktober 1999 menyimpulkan bahwa emboli cairan ketuban tidak dapat diprediksi

atau dicegah dan bahwa tidak ada penyelidikan atau protokol standar untuk

konfirmasi. Namun, jika tes koagulasi abnormal ditemukan dalam kaitannya

dengan gejala dan tanda-tanda hipotensi akut atau hipoksia dalam waktu 30 menit

dari persalinan, diagnosis DIC dapat dipertimbangkan sebagai kemungkinan

sekunder untuk emboli cairan amnion.

Kematian janin intrauterine (IUD) secara klasik sering dikaitkan dengan

DIC. Namun, kejadian IUD yang tidak terdiagnosis mungkin sangat jarang

ditemukan di lingkungan obstetrik dengan sumber daya yang baik. Hal ini karena

persalinan spontan biasanya akan terjadi dalam dua minggu pertama sementara

gangguan koagulasi yang bermakna hanya cenderung terjadi setelah kematian

janin selama satu bulan. Jika janin dipertahankan lebih lama, sampai 25% dari

kasus berkembang menjadi koagulopati yang diperantarai oleh pelepasan

substansi menyerupai tromboplastin dari hasil konsepsi yang mati. Defek ini dapat

dikoreksi secara spontan sebelum evakuasi meskipun proses ini bisa menjadi

proses yang lambat. Bahkan ketika kehamilan memiliki penyulit oleh kematian

satu janin dan masih hidupnya janin yang lain, gangguan dalam koagulasi jarang

terjadi.

Pre-eklampsia adalah kontributor yang signifikan mortalitas dan

morbiditas ibu serta neonatal. Terjadi pada 3-5% dari seluruh kehamilan, hal ini

dianggap sebagai akibat dari respon maternal yang abnormal terhadap plasentasi.

Dengan demikian, derajat keparahan klinis tergantung pada sejauh mana

sensitivitas plasenta abnormal memprovokasi sinyal-sinyal inflamasi. Plasentasi

abnormal dapat disebabkan oleh bentuk maladaptasi imun antara ibu dan ayah

yang dimulai pada saat deposisi semen dalam saluran kelamin wanita. Hal ini

menimbulkan suatu kaskade seluler dan molekuler yang menyerupai respon

inflamasi klasik. Peningkatan dalam pelepasan sinsitiotrofoblas lebih lanjut akan

meningkatkan respon inflamasi ini. Disfungsi endotel sekunder karena respon

inflamasi berlebihan terhadap trofoblas maternal akan menghasilkan penurunan

prostaglandin vasodilator, terutama prostasiklin dan nitrit oksida. Hal ini bisa

mempotensiasi agregasi platelet dan iskemia utero-plasenta yang menyebabkan

preeklamsia.

Abrupsi plasenta diakibatkan oleh pecahnya arteri desidua maternal yang

menyebabkan diseksi darah pada permukaan hubungan desidua-plasenta. DIC

dalam situasi ini pertama kali dijelaskan oleh De Lee pada tahun 1901 sebagai

keadaan'' hemofilia sementara ". Patofisiologi yang tepat belum diketahui, tetapi

dalam banyak kasus gangguan plasentasi, insufisiensi plasenta dan hipoperfusi

utero-plasenta dianggap bertanggung jawab sebagai mekanisme kunci. Perubahan

ini juga telah diamati dalam plasenta wanita dengan pre-eklampsia, dua kondisi

tersebut dapat diperikirakan sebagai patofisiologi yang umum. Seperti pada pre-

eklampsia, defek imunologi dan peningkatan produksi sitokin pro-inflamasi telah

terlibat dalam abrupsi plasenta dan kelahiran prematur. Abruptio plasenta juga

menunjukkan peran penting yang diakomodir oleh trombin, yang memiliki sifat

uterotonika yang poten selain peran pentingnya dalam koagulasi. Plasenta dari

wanita dengan persalinan prematur sering menunjukkan bukti perdarahan plasenta

tua untuk mendukung konsep produksi trombin dalam mempotensiasi abrupsi

placenta dan kelahiran prematur spontan. Perdarahan pada pemisahan plasenta

prematur juga dapat memungkinkan masuknya faktor jaringan plasenta ke dalam

sirkulasi untuk memfasilitasi pembentukan trombin dan koagulasi. Tingkat

pemisahan plasenta telah terbukti berkorelasi dengan tingkat pembentukan fibrin

dan trombositopenia, yang menunjukkan koagulasi yang dimulai dari tingkat

plasenta.

Perdarahan Post-partum (PPH) adalah penyebab lain perdarahan yang

terkait DIC. Koagulopati terutama diakibatkan dari kehilangan darah yang

berlebihan, konsumsi faktor pembekuan dan efek lebih lanjut dari transfusi masif

dalam kondisi asidosis dan hipotermia. Hal ini akan dibahas secara terpisah nanti.

Aborsi septik dan infeksi janin intrauterin juga menyebabkan DIC dengan

mekanisme yang sama dengan sepsis dimana proses inflamasi akan mengacaukan

regulasi koagulasi. Hal ini dengan jelas dimana pun.

Sindrom yang ditandai dengan hemolisis, peningkatan enzim hepar dan

jumlah trombosit yang rendah (sindrom HELLP) ditandai dengan kerusakan sel

endotel yang menonjol dalam hepar. Hal ini dapat dianggap sebagai kondisi yang

diperantarai plasenta dan inflamasi akut dengan target hepar dimana apoptosis

hepatosit Fas-dependen telah diamati. Disfungsi endotel, trombosit dan aktivasi

komplemen dengan pelepasan mediator inflamasi adalah faktor-faktor lain yang

dapat memicu terjadinya DIC dalam kondisi ini. Kondisi lain yang spesifik pada

hepar tetapi secara mekanis berbeda adalah perlemakan hati akut dalam kehamilan

(AFLP). Hal ini biasanya terlihat pada trimester ketiga kehamilan dan seringkali

berakibat fatal. Defisiensi genetik oksidasi beta asam lemak telah dijelaskan

dalam patogenesis dan koagulopati ini yang terutama disebabkan oleh disfungsi

hepar yang parah. Khususnya, terdapat suatu defisiensi antithrombin yang berat

pada AFLP untuk lebih mendorong perubahan prokoagulan dan DIC.

Patofisiologi DIC pada gangguan obstetri

Penting untuk memahami proses koagulasi normal untuk

mengkarakterisasi kelainan yang diamati selama DIC. Respon koagulan dimulai

dengan paparan dari faktor jaringan (TF) dan mengikat VIIA faktor VIIa untuk

mengaktifkan faktor X untuk konversi dari prothrombin menjadi trombin (Gbr. 1).

Pembentukan trombin selanjutnya disebarkan melalui jalur intrinsik dan pecahnya

trombin secara eksplosif tampak dalam pembelahan fibrinogen menjadi fibrin.

Pembentukan bekuan yang diregulasi secara homeostasis untuk mencapai efek

hemostatis yang diinginkan dan hal ini melibatkan sejumlah respon regulasi yang

secara spasial dan temporal berbeda. Endotelium normal pada batasan cedera

beralih dari prokoagulan trombin menjadi aktivitas antikoagulan melalui

ikatannya pada reseptor endotel, yaitu thrombomodulin (TM). Kompleks trombin-

TM mengaktifkan protein C yang terikat pada endotel reseptor protein C (EPCR).

pembentukan protein C yang diaktifkan (APC) akan menurunkan faktor V dan

VIII yang diaktifkan dengan ko-faktor pendukung dari protein S untuk

menginhibisi pembentukan clot lebih lanjut. Antikoagulan penting lain yang

terlibat adalah antithrombindan dan inhibitor jalur faktor jaringan (TFPI).

Trombin inaktif dan faktor Xa sementara TFPI membentuk kompleks kuartener

dengan faktor jaringan, faktor VIIA dan Xa mengihbisi efek kaskade terhadap

pembetukan trombin. Pembentukan bekuan normal diikuti dengan disolusi yang

diregulasi secara otomatis. Proses fibrinolisis ini melibatkan pembentukan

plasmin dari plasminogen yang bergantung aktivator plasminogen jaringan (t-PA)

yang bergantung trombin. Regulasi fibrinolisis terutama melalui plasminogen

aktivator inhibitor (PAI) -1 dan trombin inhibitor fibrinolisis activatable (TAFI).

PAI-2 juga terlibat secara fisiologis pada kehamilan.

Sementara interaksi protein-protein ini merupakan kunci untuk

pembentukan dan regulasi koagulasi, ketersediaan pembentukan permukaan

mempengaruhi besarnya reaksi. Pada In vitro, ketersediaan permukaan fosfolipid

bermuatan negatif dapat mempercepat reaksi prothrombinase sebesar 250.000 kali

lipat. Pada In vivo, relevansi ini ditunjukkan oleh pengamatan bahwa pemberian

infus faktor Xa saja tidak bersifat thrombogenik kecuali infus ditambah dengan

fosfolipid bermuatan negatif. Peningkatan kandungan fosfolipid diketahui dapat

mengubah respon hemostatik ini menjadi DIC. Sementara phosphatidylserine (PS)

bertindak sebagai fosfolipid prokoagulan, phosphatidylethanolamine (PE)

meningkatkan aktivitas APC untuk memfasilitasi antikoagulasi.

Pusat untuk perkembangan DIC adalah pembentukan berlebihan dari

trombin secara in vivo. Sementara pembentukan trombin umumnya tergantung

pada perakitan kompleks dari prothrombinase pada permukaan trombosit,

fosfolipid bebas sel juga dapat mendukung reaksi seperti ini secara in vivo.

Bentuk ini sebagai akibat dari apoptosis atau membran sel yang rusak yang

mengeluarjan lapisan bagian dalam dan mengekspos PS. Mikropartikel yang

membawa PS yang dikeluarkan umumnya adalah prokoagulan dan jumlahnya

yang beredar meningkat pada kehamilan.

Relevansi juga dengan penyediaan permukaan fosfolipid oleh lipoprotein

seperti lipoprotein densitas rendah dan lipoprotein densitas sangan rendah

(VLDL) yang teroksidasi, VLDL dapat meningkat beberapa kali lipat pada

kondisi DIC. Selain itu, disregulasi lipoprotein dapat mempengaruhi aktivitas

trombin melalui hilangnya lipoprotein densitas tinggi(HDL) dengan kemampuan

pemicu antikoagulannya. Lipoprotein dalam sirkulasi telah terbukti berkorelasi

dengan insiden pre-eklampsia yang lebih tinggi. Wanita dengan pre-eklampsia

mengalami peningkatan VLDL tiga kali lipat, dengan konsentrasi HDL yang

secara signifikan lebih rendah. Ketidakseimbangan antara lipoprotein pro dan

anti-koagulan ini dapat menyebabkan disfungsi endotel dan patogenesis pre-

eklampsia.

Plasenta sebagai sistem koagulasi yang aktif

Bagian vaskular plasenta mengandung sel-sel trofoblas janin, yang

memiliki kemampuan seperti sel endotel untuk meregulasi hemostasis. Sel-sel ini

memiliki sifat beberapa haemostatis yang berbeda yang penting untuk

pemeliharaan homeostatis pada kehamilan normal (Gambar 2). Proses Ini

termasuk diantaranya (i) ekspresi TF, (ii) perubahan fungsi antikoagulan, (iii)

supresi fibrinolisis, dan (iv) paparan fosfolipid anionik.

Ekspresi Faktor Jaringan

Membran sinsitiotrofoblas dari plasenta manusia normal sangat

mengekspreiskan aktivitas TF. Aharon et al mengidentifiaksi tingkat TF yang

tinggi di sel sinsitiotrofoblas dibandingkan dengan tingkatnya yang rendah pada

sel endotel vena umbilikalis manusia (HUVEC). Sebaliknya, sinsitiotrofoblas

mengekspresikan tingkat TFPI yang lebih rendah dibandingkan HUVEC. Yang

menarik adalah bahwa keseimbangan antara TF dan TFPI pada organ yang

berbeda diperlukan untuk menjaga hemostasis selama perkembangan embrio.

Misalnya, embrio tikus TFPI -/- dapat diselamatkan dari kematian dengan

mengurangi ekspresi TF, sedangkan hemostasis dapat dipulihkan pada tikus yang

mengekspresikan TF yang rendah dengan cara menghilangkan ekspresi TFPI.

Perubahan fungsi antikoagulan

TM diekspresikan pada trofoblas plasenta sebanyak pada permukaan

endotel pembuluh darah. Boffa et al mengidentifikasi bahwa tingkat TM larut

pada minggu ke-12 kehamilan serupa pada kehamilan normal dan abnormal

dengan jangkauan yang lebar setelahnya untuk membuat kurva referensi sulit

untuk ditetapkan. EPCR juga diekspresikan pada sinsitiotrofoblas untuk

mengaktifkan ligasi tergantung APC dari protease-aktif reseptor-1 untuk

memblokir apoptosis sel-sel plasenta. Semakin banyak bukti yang mendukung

peran EPCR dalam pemeliharaan kehamilan, karena EPCR tikus KO mengalami

trombosis plasenta dan kematian embrio secara dini. Selain itu, tingginya tingkat

antibodi terhadap EPCR dikaitkan dengan risiko yang lebih tinggi dari episode

pertama kematian janin. Autoantibodi anti-EPCR dapat mengaktifkan komplemen

sehingga menyebabkan destruksi trofoblas pro-inflamasi dan kematian janin.

Secara sistemik, aktivitas PC tampaknya tidak terpengaruh oleh kehamilan,

sementara penurunan progresif dalam total protein S telah dilaporkan pada usia

kehamilan yang meningkat. Resistensi APC meningkat selama kehamilan sampai

dengan 45% dari wanita hamil yang memiliki rasio di bawah persentil ke-95 dari

kisaran normal untuk wanita yang tidak hamil pada usia yang sama. Namun

tingkat antithrombin tidak berubah selama kehamilan. Tapi, antikoagulasi

sistemik tampaknya lebih kurang aktif dibandingkan pada keadaan tidak hamil

dan menunjukkan pergeseran prokoagulan secara keseluruhan pada kehamilan

normal.

Supresi fibrinolisis

Plasenta menghasilkan PAI-2 untuk menambah peningkatan PAI-1. Dalam

kehamilan normal, PAI-1 meningkat secara bertahap untuk mencapai meningkat

yang bermakna pada trimester ketiga. Peningkatan besar ini sebanding dengan

relatif tingkat t-PA yang tidak berubah yang kontribusi pada keadaan penurunan

lisis bekuan dan bias protrombotik pada wanita hamil. “Perlindungan tinggi”

terhadap lisis bekuan ini lebih lanjut diperantarai melalui TAFI. TAFI adalah

carboxypeptidase B-seperti proenzyme, yang disintesis dalam hepar dan

diaktifkan oleh kompleks trombin-thrombomodulin. Setelah diaktifkan, senyawa

ini menurunkan regulasi fibrinolisis dan Chabiloz et al telah melaporkan

peningkatan yang signifikan dari kadar antigen TAFI selama kehamilan, yang

mencapai puncak pada trimester terakhir. Mousa et al menegaskan hal ini dan juga

menunjukkan bahwa tidak seperti faktor terkait koagulan lainnya dalam

kehamilan, yang akan memakan waktu hingga 6 minggu untuk kembali normal

post-partum, tingkat TAFI akan hilang secara tiba-tiba dalam waktu 24 jam dari

kelahiran. Pada DIC, pembentukan trombin lanjut yang berlebihan bisa

meningkatkan kadar TAFI untuk menghambat fibrinolisis.

Paparan fosfolipid anionik

Fosfolipid juga telah terbukti penting dalam pertumbuhan permukaan

plasenta oleh diferensiasi dan fusi antar sel dari sitotrofoblas vili ke

sinsitiotrofoblas. Pengeluaran PS tampaknya menjadi komponen penting dari

proses fusi intertrofoblas. Diferensiasi sitotrofoblas vili terlihat dalam redistribusi

fosfolipid membran dengan penambahan PS pada permukaan sinsitiotrofoblas.

Kontribusi permukaan trofoblas yang kaya PS ini terhadap kedaaan patologis dari

DIC obsterik cukup masuk akal, tetapi masih harus diselidiki secara mendalam.

Diagnosis DIC

Tes-tes hemostasis yang tersedia

Diagnosis DIC sangat bergantung pada interpretasi dari beberapa

parameter-parameter hemostatik bukan pada tes terisolasi. Secara klasik temuan

karakteristik dari DIC ditandai dengan waktu prothrombin (PT) dan waktu

tromboplastin parsial (aPTT) yang diaktifkan memanjang, jumlah perhitungan

trombosit rendah, fibrinogen rendah dan peningkatan produk-produk kerusakan

fibrin, misalnya D-dimer. Namun, semua tes-tes ini memiliki keterbatasan dalam

kehamilan karena konsentrasi konsentrasi hampir semua faktor-faktor koagulasi

dengan pengecualian kenaikan dari faktorXI secara signifikan meningkat.67 Hasil-

hasil ini ditandai dengan pemendekan Ptdan aPTT. Setiap konsumsi faktor-faktor

koagulasi akan memperpanjang pengukuran ini tapi secara keseluruhan waktu

bekuan mungkin masih berada dalam rentang normal non-hamil. Oleh karena itu

penting untuk menilai perubahan berantai di PT dan aPTT untuk menyadari

proses DIC yang sedang berlangsung. Demikian juga, trombositopenia fisiologis

pada kehamilan perlu dipertimbangkan sebelum menafsirkan jumlah trombosit

dalam DIC.68 Setetes serial lebih signifikan dari pengukuran tunggal dalam

mengindikasikan kemungkinan peningkatan generasi trombin.69

Pengukuran fibrinogen, suatu reaktan fase akut, juga dapat bermasalah.

Dalam sebuah analisis terhadap 535 pasien dengan DIC terbuka (tidak

berhubungan dengan kehamilan), hanya 46 pasien (8,6%) menunjukkan tingkat

plasma fibrinogen rendah (kurang dari 1g/L) dan ini menunjukkan bahwa tidak

sensitif untuk DIC.70 Hal Ini mungkin lebih dari masalah pada kehamilan ketika

tingkat fibrinogen dapat dua kali lipat dari negara-negara non-hamil. Ini akan

membaurkan interpretasi kadar fibrinogen'' normal" pada pasien yang dicurigai

memiliki DIC.71 Namun, fibrinogen dapat menggunakan prediktor keparahan PPH

seperti yang ditunjukkan oleh Charbit dkk. Penelitian PPH kelompok dari

Perancis menganalisis data dari 128 wanita, di antaranya 50 memiliki PPH berat.72

Tes-tes koagulasi serial dilakukan saat pendaftaran dan sampai 24jam setelahnya.

Analisis multivariat menunjukkan fibrinogen sebagai penanda hanya terkait

dengan terjadinya PPH parah. Nilai prediksi negatif fibrinogen yang

konsentrasinya lebih besar dari 4g/L adalah 79% dan nilai prediksi positif

konsentrasi kurang dari atau sama dengan 2g/L adalah 100%.

Level D-Dimer dianggap berguna dalam DIC sebagai penanda

peningkatan pembentukan / formasi cross-linked fibrin. Namun, mereka secara

inheren tinggi pada kehamilan normal dan peningkatan level tidak bisa selalu

terjadi karena DIC.50 Untuk tujuan praktis, nilai tunggal tinggi D dimer tidak

bermakna, tetapi yang terus meningkat dapat membantu dalam situasi klinis di

mana DIC bisa menjadi komplikasi. Namun, perlu dicatat bahwa akurasi tinggi

level D-dimer tidak distandarisasi secara baik pada saat ini.73

Oleh karena itu, hasil dalam kisaran normal untuk tes yang rutin

digunakan untuk mendiagnosis DIC dalam pengaturan non-obstetrik tidak bisa

segera diekstrapolasi untuk kehamilan terkait DIC. Tes-tes koagulasi serial lebih

bermanfaat daripada titik waktu tunggal penilaian. Sebuah sistem penilaian yang

sederhana dan banyak tersedia tes laboratorium, telah ditetapkan oleh subkomite

Ilmiah dan standardisasi pada DIC dari Masyarakat Internasional pada

Thrombosis dan Hemostasis/ The Scientific and Standardization subcommittee on

DIC of the International Societyon Thrombosis and Haemostasis (ISTH) (Tabel 2)

dimana skor 5 atau lebih dianggap kompatibel/memenuhi dengan DIC.74

Selanjutnya studi validasi prospektif menunjukkan akurasi yang tinggi sistem skor

ini untuk diagnosis DIC.75

Tes-tes Khusus

Pembentukan trombin yang berlebihan di DIC dapat diukur dengan

menggunakan molekul penanda aktivasi dan fungsinya, yang meliputi protrombin

aktivasi fragmen 1 + 2, trombin-antitrombin(TAT) kompleks dan fibrino peptide-

A.76 Ini juga meningkat pada kehamilan normal untuk membuat estimasi yang

sulit dalam membantu diagnosis DIC.77 Namun, pasien-pasien dengan pre-

eklampsia memiliki konsentasi median TAT lebih tinggi dibandingkan wanita

dengan kehamilan normal.78 Dalam kenyataannya, tes tersebut saat ini tidak

praktis dan mahal di pengaturan diagnostik akut.

Level/ tingkat plasma antithrombin atau PC telah terbukti berguna di DIC

dan berpotensi memprediksi hasil pada pasien dengan sepsis dan DIC. Meskipun

keduanya tidak terpengaruh oleh kehamilan, antithrombin menurun pada pre-

eklamsia dan AFLP independen pada pengembangan DIC.Hal ini kemungkinan

karena konsumsi di bekas/pendahulunya dan penurunan sintesis dalam latter.79

Dari perspektif laboratorium,ketersediaan sistem chromogenicassay untuk kedua

PC dan antithrombin memungkinkan kepraktisan lebih besar untuk aplikasi

diagnostik.

Level/tingkat TM terlarut juga meningkat pada DIC. Sementara

variabilitas dalam tingkat ini lebih dari 12 minggu pada kehamilan normal

menghalangi suatu standar jangkauan yang disyaratkan (direferensikan),

peningkatan mendadakdari baseline (garis dasar) pada individu tertentu dapat

menjadi prediksi yang mendasari patologi vaskuler plasenta.51 Magripleset dkk.

Menemukan bahwa dalam studi prospektif kohort dari 25 kehamilan, TM terlarut

secara signifikan meningkat pada mereka yang memiliki abruption plasenta

dikonfirmasi setelah persalinan.80 Sensitivitas dan spesifisitas tingkat TM terlarut

lebih besar dari atau sama dengan 60ng/ml masing-masing adalah 87,5% dan

76,5%. Mutasi dalam gen TM juga telah dikaitkan dengan peningkatan kehilangan

janin di akhir meskipun ini mungkin efek pengubah dalam kombinasi dengan

varian lainnya.81, 82

Sehubungan dengan penanda-penanda molekuler dari fibrinolisis, pasien

dengan

peningkatan signifikan level PAI-1 pada awal kehamilan telah dicatat untuk

mengembangkan pre-eklampsia nantinya.78 Estelles dkk. menyarankanbahwa hal

ini dapat disebabkan oleh peningkatan faktor-alfanekrosis tumor plasenta, yang

juga akan mendorong TF untuk mempromosikan pro-trombotikevents.83 Ini akan

menunjukkan komponen inflamasi pada preeklampsia,seperti pada sepsis, dengan

aktivasi koagulasi patologis. Peningkatan rasio PAI-1/PAI-2 dalam plasma ibu

juga telah ditunjukkan sebagai penanda biokimia dari pre-eclampsia.84

Studi klinis juga menyoroti relevansi tingkat TAFI dalam pre-eklampsia.64

TAFI dapat berkontribusi untuk lisis bekuan dan gangguan meningkatkan

ketahanan APC dalam koagulasi-terkait masalah-masalah kehamilan.85

Lebih banyak tes-tes global tentang kontribusi fibrinolitik untuk

hemostasis keseluruhan juga telah dijelaskan. He dkk. Merancang metode

laboratorium sederhana yang dapat menyaring keseluruhan potensi hemostatis

dalam plasma untuk menilai keadaan koagulasi.86 Sebuah kurva waktu fibrin di

hasilkan dengan penambahan trombindant-PA untuk plasma dan dianalisis secara

spektrofotometri merekam generasi fibrin dan consequent lisisnya. Daerah di

bawah kurva berkorelasi dengan konsentrasi faktor yang berbeda yang terlibat

dalam hemostasis global. Dalam studi kasus-kontrol, termasuk 33 perempuan

yang melahirkan secara normal melalui vagina dan 20 wanita yang memiliki PPH

(kehilangan darah>1l) plasenta TF (1:40,000), trombin (0,09 iu/ml) dant-PA (660

ng/ml) ditambahkan kedarah sitrat dikumpulkan 0-6jam setelah plasenta keluar

dan re-kalsifikasi. Pada pasien PPH, dua profil yang berbeda diamati selain

fibrinolisis normal (Gambar 3). Sementara satu kelompok menunjukkan lisis

bekuan ditingkatkan, tidak ada lisis bekuan diamati pada kelompok lainnya.

Tingkat TAFI yang rendah di kelompok sebelumnya dan tingkat PAI-1 meningkat

sesudahnya. Meskipun studi lebih lanjut diperlukan, metode sederhana ini dapat

digunakan untuk menentukan peran agen pro-hemostatik, seperti rekombinan

faktorVIIA pada kelompok sebelumnya dengan peningkatan fibrinolisis.

Pengujian bidang lain yang dapat menyampaikan data kuantitatif serta data

fungsional adalah dalam analisis mikropartikel. Meskipun total jumlah

mikropartikel yang beredar tidak secara signifikan mengubahdari kehamilan

normal, jumlah sel-T dan granulosit-yang diturunkan mikropartikel- meningkat

pada pasien dengan pre-eklampsia.87 Di samping itu, trofoblas yang diturunkan

mikropartikel daneksosom telah ditunjukkan untuk berkontribusi pada inflamasi

sistemik, tanggapan dari pra-eclampsia.88 Mikropartikel beredar oleh karena itu

menyediakan lebih dari sekedar relevansi diagnostik dan menampilkan sebuah

kesempatan untuk memeriksa fungsi serta fenotip berasal dari sel endotel, yang

tidak terjangkau untuk pemahaman investigasi.

Sementara penelitian di atas menunjukkan bahwa perubahan dalam jalur

koagulan dan jalur fibrinolitik terjadi pada kehamilan terkait DIC, mereka tidak

menjelaskan apakah ini merupakan suatu proses sistemik atau lebih sebagai

patologi lokaldari sandaran utero-plasenta yang bisa overspilled ke dalam

sirkulasi. Higgins dkk. menentukan perubahan hemostatik dalam sirkulasi baik

utero-plasenta dan perifer di kehamilan normotensif dan pra-eklampsia.89 Satu

studi-kelompok termasuk sampel darah perifer dari kehamilan normal

dan komplikasi-komplikasinya dari pre-eklampsia. Kelompok kedua terdiri dari

pasien yang menjalani operasi caesar untuk kedua kehamilan, normal dan pra-

eklampsia, dengan sampel darah tambahan diperoleh dari vena rahim. Akhir-

produk koagulasi (fibrin larut dan TAT) dan akhir-produk dari fibrinolisis

[plasmin-anti plasmin dan fibrin-produk degradasi (FDP)]

diukur pada kedua kelompok. Temuan peningkatan tingkatpenanda koagulasi

diaktifkan dalam pembuluh darah rahim dibandingkan dengan sirkulasi perifer

menyarankan bahwa temuan sistemik berasal dari perubahan bentuk plasenta

situs-spesifik.

Pengelolaan (Manajemen)

Pada kehamilan terkait DIC, pendekatan utama adalah untuk mengatasi

abnormalitas/kelainan obstetrik. Setelah ini dikoreksi, DIC biasanya akan mereda.

Meskipun demikian, pengobatan suportif tambahan yang secara khusus ditujukan

pada kelainan koagulasi mungkin diperlukan dalam beberapa kasus. Bagian

berikut ini difokuskan pada aspek ini dari manajemen.

Penggantian Produk Darah

Terapi produk darah harus dilembagakan pada dasar kondisi klinis dalam

kombinasi dengan hasil laboratorium (Tabel3). Namun, sebagian besar

rekomendasi dalam hal manajemen didasarkan pada pengalaman klinisi dan studi-

studi kasus. Secara umum, trombosit diberikan pada pasien dengan jumlah kurang

dari 50_ 10 g/l, yang aktif perdarahan. Ambang batas jauh lebih rendah (<30_ 10

g/l) dapat digunakan jika tidak ada perdarahan aktif. Tidak ada pembenaran untuk

administrasi faktor koagulasi atau plasma jika tidak ada perdarahan terkait.

Namun, dengan adanya aktif perdarahan dan berkepanjangan PT dan aPTT,

administrasi plasma beku segar/fresh frozen plasma (FFP) (10-20 ml/kg) dapat

berguna. Dosis selanjutnyamungkin diperlukan dan ini harus dipandu oleh kondisi

klinis dari pasien dalam hubungannya dengan hasil laboratorium diulang. Jika

transfusi FFP tidak mungkin karena overload cairan, prothrombin konsentrat

kompleks (PCC) (25-30 U/kg)) dapat dicoba. konsentrat ini hanya akan

memperbaiki sebagian kecacatan karena mereka hanya mengandung faktor-faktor

koagulasi-vitaminK, sedangkan kekurangan DIC jauhlebih global. Hal ini juga

harus ditanggung keberatan bahwa itu adalah non-aktif PCC yang harus

digunakan lebih di bandingkan PCCS diaktifkan karena ini dapat mempotensiasi

DIC.90, 91

Defek-defek (Kecacatan) spesifik koagulasi, seperti rendahnya tingkat

terisolasi fibrinogen, juga perlu koreksi. Tingkat fibrinogen dari 1g/Lsecara

hemostatik dianggap menjadi memadai meskipun batas yang lebih tinggi untuk

penggantian akan dianjurkan pada pasien dengan DIC sebagai fibrinogen dapat

dikonsumsi dengan cepat. Fibrinogen biasanya diberikan sebagai kriopresipitat.

Karena potensi kontaminasi virus, konsentrat fibrinogen yang sudah dipasteurisasi

semakin digunakan. Efikasi dan keamanan hal ini telah ditunjukkan baik dalam

defisiensi kongenital dan diperoleh (acquired) dari fibrinogen.92, 93 Sebuah analisis

baru-baru ini dari 30 pasien dewasa yang menerima konsentrat fibrinogen untuk

acquired hipofibrinogenemia (fibrinogen <1,5 g/L) menunjukkan bahwa46%

berhenti pendarahan tanpa perluo perasi atau intervensi radiologi.Tidak ada efek

samping, termasuk tromboembolik dan biaya menggunakan konsentrat adalah

sebanding dengan menggunakan kriopresipitat.94 Dosis biasanya diberikan dari 4g

konsentrat fibrinogen meningkatkan kadar plasma oleh sekitar1g/L.

Antikoagulan

Heparin telah digunakandalam pengobatan DIC dalam pengaturan IUD

atas dasar proses koagulasi diaktifkan. Meskipun efektivitas terapi ini belum

menegasikan, begitu pula dengan ada studi untuk mendukung manfaatnya. Ada

laporan dari perbaikan dalam kelainan laboratorium melalui pemakaian heparin.95,

96 Tapi apakah ini diterjemahkan ke dalam manfaat klinis adalah tidak jelas. Hal

ini tidak dapat direkomendasikan pada pasien yang mengalami pendarahan atau

berada dalam risiko tinggi untuk melakukannya.

Mengenai konsentrat faktor antikoagulan, antithrombin telah digunakan

sebagai monoterapi dalam satu laporan pasien dengan DIC obstetrik dan tingkat

antithrombin kurang dari 70%. Dalam randomized controlled trial, konsentrat

antithrombin atau plasebo diberikan kepada pasien–pasien pre-eklampsia berat

(1500 U / hari selama tujuhhari) bersama dengan infus kontinu dari

unfractionated heparin.97 Peningkatan secara signifikan lebih besar di

antithrombin-yang diperlakukankelompok dalam hal profil skor biofisik dan

parameter koagulasi dan tidak ada efek samping terkait. Percobaan selanjutnya

muncul dibenarkan untuk mengkonfirmasi temuan ini.

APC, seorang inaktivator fisiologis faktor Va dan VIIIA, telah terbukti efektif

pada pasien dengan sepsis-induced DIC. Dalam percobaan besar multisenter, APC

manusia rekombinan dengan dosis24 lg / kg / jam diberikan intravena selama 96

jam. Dibandingkan dengan plasebo, pengobatan ini mencapai pengurangan relatif

berisiko19,4% dan 6,1% pengurangan risiko-mutlak. Insiden perdarahan yang

serius tetapi itu lebih tinggi dengan treatment APC.98 Kobayashi dkk. plasmayang

digunakan berasal dari APC (5000-10,000 unit selama 2 hari) pada 16 pasien

dengan placental abruption sedang sampai parah dan dicapai peningkatan

signifikan kadar fibrinogen, FDP dan PT.99 Penulis tidak mengomentari

perdarahan atau kejadian buruk. Sekali lagi, percobaan besar diperlukan sebelum

rekomendasi spesifik untuk digunakan dalam beberapa sub-kelompok DIC

obstetrik.

Pengelolaan Perdarahan Masif

Perdarahan obstetrik merupakan penyebab paling umum dari kematian

ibu. Di antara korban, morbiditas akibat perdarahan memiliki gejala sisalebih

jangka panjang daripada kebanyakan komplikasi obstetri lainnya.100 Resusitasi

agresif adalah kunci untuk hasil yang positif. Sejumlah besar kehilangan darah

yang paling umum di PPH dimana kontrol bedah dapat menjadi sulit dan di mana

kadang-kadang, tindakan drastis seperti histerektomi perlu dilakukan. Pengelolaan

PPP Yang biasa meliputi metode medis, mekanik danbedah dengan dukungan

produk darah dalam jumlah yang banyak.101 Hal ini oleh karena itu berguna untuk

memiliki kebijakan rumah sakit untuk transfusi masif dengan latihan rutin bagi

personil yang relevan untuk terus-menerusdisiapkan.

Rekomendasi untuk penggantian produk darah di obstetrik perdarahan

dapat ditarik dari penelitian dalam situasi klinis yang terkait dengan luas trauma102

(Tabel 3). Tujuan dari resusitasi adalah untuk mengupayakan tekanan darah

normal (normotensif), pasien normotermik dengan faktor koagulasi memadai.

Langkah awal membutuhkan penyisipan dari dua besar-kanula intravena untuk

mengelola cairan cepat untuk mencegah syok. Pemilihan kristaloid atau koloid

masih diperdebatkan tetapi ada kekhawatiran bahwa koloid dapat mempengaruhi

koagulasi.103 Pemberian cepat volume ekspander dapat menyebabkan pengenceran

faktor koagulasi dan oleh karena itu penting untuk mengganti dengan darah

secepat mungkin. Darah 'O' Universal Rh negatif dan Kell negatif harus dibuat

tersedia sesegera mungkin dari bank darah.102 Jika tidak ada antibodi yang

terdeteksi, kelompok khusus darah harus dibuat tersedia dalam maksimal waktu

45 menit.

Resusitasi lebih lanjut perlu menyertakan plasma dan dukungan trombosit

sebagaimana Hirshberg et al. menemukan bahwa resusitasi dengan lebih dari lima

unit sel darah merah pasti menyebabkan koagulopati pengenceran. Dengan

demikian, rasio 1:1 dari sel darah merah untuk FFP harus digunakan dan ini telah

dikaitkan dengan peningkatan kelangsungan hidup. Terapi trombosit profilaksis

juga diperlukan, yang dapat mengurangi kebutuhan terhadap produk darah

lainnya. Sekarang dianggap aman untuk praktik transfusi setidaknya satu atau dua

dosis trombosit dewasa dengan setiap 8-10 unit darah dan plasma yang diberikan.

Defisiensi fibrinogen ditangani dengan infus kriopresipitat atau fibrinogen

konsentrat. Kriopresipitat harus ditransfusi sebagai dua pools saat fibrinogen turun

di bawah 1,5 g / L. Sebuah penelitian retrospektif yang menggunakan konsentrat

fibrinogen (Haemocomplettan) dikaitkan dengan penurunan yang signifikan

dalam persyaratan transfusi untuk sel darah merah, konsentrat FFP dan trombosit,

juga sebagai pengurangan yang signifikan dalam kehilangan darah dan

peningkatan parameter koagulasi. Studi ini mencakup terutama kasus obstetri

(12/43) dan mendukung penggunaan konsentrat dalam abrupsi plasenta dan

plasenta previa.

Tes darah regular yang mencakup perhitungan darah lengkap dan

koagulasi parameter harus menentukan kelanjutan atau penghentian dukungan

produk darah, selain bukti klinis control hemostatik. Peran orang '' yang

bertanggung jawab " untuk mengkoordinasikan semua langkah langkah resusitasi,

pengujian dan rekaman produk darah yang ditransfusikan (secara hukum

diperlukan sesuai dengan direktif Eropa baru pada traceability produk darah) telah

ditekankan. Kesadaran akan efek buruk dari asidosis dan hipotermia dari transfusi

komponen darah dingin penting karena asidosis mengganggu perakitan faktor

kompleks koagulasi sementara hipotermia dapat mengurangi aktivitas enzim dan

merusak aktivasi trombosit.

Peran faktor VII aktif

Pengalaman dalam penggunaan rekombinan faktor VIIA (rFVIIa)

meningkat dalam kasus perdarahan yang dapat ditangani, termasuk perdarahan

kandungan yang hebat. Pada konsentrasi supra-fisiologis, rFVIIa langsung dapat

mengaktifkan faktor X pada permukaan trombosit yang teraktifkan secara lokal.

Dalam situasi perdarahan obstetrik masif, tingkat tanggapan sekitar 90% telah

ditunjukkan dalam beberapa laporan. Dalam salah satu penelitian yang lebih

besar, FVIIa Eropa Utara pada Pencatatan Perdarahan Obstetrik mencatat

peningkatan 83% diikuti administrasi rFVIIa. Efektivitas rVIIa di laporan ini telah

diukur dengan berbagai titik akhir yang mencakup berkurangnya transfusi sel

darah merah, terhindarnya dari embolisasi arteri rahim dan kebutuhan untuk

histerektomi. Meskipun sering memiliki respon yang dramatis, penggunaan

rFVIIa memiliki beberapa masalah yang belum terselesaikan. Pertama-tama,

dosisnya pada perdarahan obstetrik masif belum disepakati penuh,kelompok yang

berbeda telah menggunakan dosis mulai dari 15 sampai 120 lg / kg. Kedua, pasien

dengan jumlah trombosit lebih 100-109 / L dan mereka dengan koagulopati

kurang parah lebih mungkin untuk menanggapi rFVIIa dan hal ini mendukung

kebutuhan resusitasi produk darah lebih awal untuk mengoptimalkan hasil.

Asidosis dan fibrinogen rendah juga dapat menghambat fungsi optimal rFVIIa.

Sebagai agen pro-hemostatik, rFVIIa telah dikaitkan dengan komplikasi

tromboemboli dan ini bisa menjadi masalah tertentu dalam hiperkoagulasi

kehamilan. Namun, hanya satu komplikasi tromboemboli yang telah dilaporkan

dalam 48 kasus yang diamati baru-baru ini. Pertimbangan lain tentang rFVIIa

adalah biaya yang tinggi meskipun biaya produk darah, tindakan bedah dan rawat

inap berkepanjangan termasuk perawatan intensif perlu dipertimbangkan dalam

keseimbangan. rFVIIa tetap menjadi pilihan yang wajar dan merupakan pilihan

manajemen yang efektif dalam obstetrik perdarahan masif tetapi studi lebih lanjut

diperlukan untuk menentukan dosis yang benar, frekuensi, dan waktu atau tahap

yang paling tepat untuk resusitasi dalam penggunaannya. Sebuah studi terkini

tentang penggunaan rFVIIa di PPH melalui bukti yang tersedia dan data dari dua

pendaftar menyimpulkan bahwa ada kekurangan bukti berkualitas tinggi dan

menyoroti bahwa percobaan acak terkontrol perlu dilakukan.

Ringkasan

Keadaan yang tinggi dari tingkat koagulasi plasenta meningkatkan

kerentanan perempuan hamil terhadap gangguan trombotik. Dalam kehamilan

normal, keadaan protrombotik dapat ditekankan lebih lanjut oleh mekanisme yang

mencakup kekuatan pro-inflamasi dan pelepasan bahan prokoagulan. Meluasnya

aktivasi koagulasi yang terlokalisasi dari plasenta ke sirkulasi sistemik dapat

menyebarkan generasi trombin dan mempercepat kerusakan organ. Kunci

manajemen adalah sebagai pengenalan awal untuk memfasilitasi intervensi yang

tepat waktu. Diagnosis DIC berhubungan dengan gangguan kandungan

dimungkinkan melalui sistem penilaian seperti yang diusulkan oleh pengujian

ISTH dan serial dianjurkan untuk meningkatkan diagnostik presisi. Pengobatan

sering kali termasuk terapi penggantian produk darah pendukung selain

penghilangan plasenta. Namun, ada kebutuhan untuk agen terapi baru dalam

pengaturan dan kemajuan profil diagnostik dan biomarker ini mungkin

memfasilitasi pendekatan yang lebih efektif. Berkenaan dengan perdarahan

kandungan yang hebat, pendekatan yang siap sangat penting dan percobaan

kolaboratif untuk melibatkan pro-agen hemostatik dapat menerjemahkan ke

prognosis dan hasil yang lebih baik.

Poin Praktek

Plasenta merupakan tempat tidur vaskular di mana sistem koagulasi dalam

keadaan aktif untuk mencegah perdarahan yang hebat saat melahirkan.

Disseminated Intravascular Coagulation (DIC) pada gangguan kandungan dapat

timbul dari tingginya aktivasi koagulasi placenta ke dalam sirkulasi sistemik.

Diagnosis DIC harus dilakukan jika mungkin menggunakan serial tes darah

seperti yang kriteria diagnosisnya direkomendasikan oleh International Society on

Thrombosis and Haemostatis DIC. Manajemen DIC yang berhubungan dengan

patologi obstetrik melibatkan pengiriman plasenta, bila memungkinkan, dan

memadai, disesuaikan dukungan produk darah. Baru-baru ini ketersediaan agen

pro-hemostatik, faktor VII teraktivasi rekombinan manusia dapat dipertimbangkan

dalam perdarahan pasca melahirkan.

Agenda Penelitian

Peran yang dimainkan oleh peradangan dan paparan anionik permukaan

fosfolipid untuk mempromosikan koagulasi pada gangguan kandungan perlu

dieksplorasi. Pemahaman dan profiling peningkatan gangguan dalam axis

koagulan-fibrinolitik untuk meningkatkan pemahaman patogen dan intervensi

terapeutik yang ditargetkan. Studi selanjutnya untuk menentukan keberhasilan

sistem skoring DIC dari International Society on Thrombosis and Haemostatis

dalam gangguan kandungan yang berbeda. Percobaan acak terkontrol diperlukan

dalam perdarahan masif obstetrik untuk menentukan tingkat, volume dan jenis

produk darah pengganti. Waktu yang tepat dan penggunaan rekombinan manusia

yang diaktifkan Faktor VII memerlukan klarifikasi melalui percobaan acak

terkontrol multinasional.

Konflik pernyataan

Tidak ada

Ucapan Terima Kasih

J.T. adalah seorang peneliti klinis pelatihan yang didanai oleh British Heart

Foundation (Hibah No: FS/07/047). Kami berterima kasih kepada Medical

Research Council (Hibah No: GO 400.488), National Institute for Health

Research and North-West Development Agency UK untuk proyek dan

infrastruktur pendukung. Bantuan dari Colin Downey dan Gemma O'Neill sangat

dihargai dengan penuh terima kasih.