TÜRKİYE CUMHURİYETİ ANKARA ÜNİVERSİTESİ

SAĞLIK BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ MÜDÜRLÜĞÜ

KÖPEKLERDE SEVOFLURAN İLE OLUŞTURULAN

İNHALASYON ANESTEZİSİ VE PROPOFOL İLE

OLUŞTURULAN TOTAL İNTRAVENÖZ ANESTEZİ ALTINDA

ROKURONYUM BROMİD’İN NÖROMUSKÜLER

ETKİLERİNİN KARŞILAŞTIRILMASI

Z. Gamze AYKUT

CERRAHİ ANABİLİM DALI

DOKTORA TEZİ

DANIŞMAN

Prof. Dr. Bahattin KOÇ

2011 - ANKARA

TÜRKİYE CUMHURİYETİ ANKARA ÜNİVERSİTESİ

SAĞLIK BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ MÜDÜRLÜĞÜ

KÖPEKLERDE SEVOFLURAN İLE OLUŞTURULAN

İNHALASYON ANESTEZİSİ VE PROPOFOL İLE

OLUŞTURULAN TOTAL İNTRAVENÖZ ANESTEZİ ALTINDA

ROKURONYUM BROMİD’İN NÖROMUSKÜLER

ETKİLERİNİN KARŞILAŞTIRILMASI

Z. Gamze AYKUT

CERRAHİ ANABİLİM DALI

DOKTORA TEZİ

DANIŞMAN

Prof. Dr. Bahattin KOÇ

2011 - ANKARA

i

İÇİNDEKİLER

Kabul ve Onay

İçindekiler i

Önsöz iv

Simgeler ve Kısaltmalar vi

Şekiller vii

Çizelgeler viii

1. GİRİŞ 1

1.1. Nöromusküler Kavşak 2

1.2. Sinir İletimi 4

1.3. Nöromusküler Blok ve Tipleri 5

1.3.1. Depolarizan Blok Yapan Ajanlar 5

1.3.2. Nondepolarizan (Kompetatif) Blok Yapan Ajanlar 6

1.4. Nöromusküler Bloğu Etkileyen Faktörler 7

1.4.1. Metabolizma ve Ekskresyon Bozuklukları 7

1.4.2. Anestetik İlaçlar 8

1.4.3. Asid-Baz Bozukluklar 9

1.4.4. Elektrolit Bozuklukları 9

1.4.5. Hipotermi 10

1.4.6. Yaş 10

1.4.7. Nöromusküler Bozukluklar 11

1.4.8. Antimikrobiyal ve Diğer İlaç Etkileşimleri 11

1.5. Sinir Kas Bloğunun Antagonize Edilmesi 12

1.6. Nöromusküler Blok Monitörizasyonu 13

1.6.1. Stimülasyon Bölgeleri 14

ii

1.6.2. Elektriksel Uyarı Özellikleri 15

1.6.3. Uyarı Çeşitleri 15

1.6.3.1. Tekli Uyarı 15

1.6.3.2. Dörtlü Uyarı 16

1.6.3.3. Tetanik Uyarı 16

1.6.3.4. Tetani Sonrası Sayım (PTC) 16

1.6.3.5. Çift Patlamalı Uyarı (DBS) 17

1.6.4. Uyandırılmış Yanıtların Ölçülmesi 17

1.6.4.1. Mekanomiyografi 18

1.6.4.2. Elektromiyografi 18

1.6.4.3. Akseleromiyografi 19

1.6.5. Kaydedilmiş Yanıtların Değerlendirilmesi 19

1.6.6. Sinir Stimülatörünün Kullanımı 20

1.7. Sevofluran 20

1.8. Propofol 21

1.9. Acepromazine 22

1.10. Fentanil citrate 22

1.11. Total İntravenöz Anestezi (TIVA) 23

1.12. Rokuronyum bromid 25

2. GEREÇ ve YÖNTEM 27

2.1. Gereç 27

2.2. Yöntem 31

3. BULGULAR 36

3.1. Beden Isısı 36

3.2. Oksijen Saturasyonu 37

3.3. Kalp Frekansı 39

iii

3.4. Etki Başlama Süresi 40

3.5. Klinik Etki Süresi 40

3.6. Derlenme İndeksi 41

4. TARTIŞMA 42

5. SONUÇ ve ÖNERİLER 47

ÖZET 49

SUMMARY 50

KAYNAKLAR 51

iv

ÖNSÖZ

Rokuronyum, hızlı etkiyen nondepolarizan tipte, orta etki süreli bir kas gevşetici

ilaçtır. Köpeklerde Rokuronyum’un özellikleri daha önce deneysel ve klinik

koşullarda kaydedilmiş olmakla beraber klinik etkisi üzerine, kullanılan anestezik

tekniğin etkisi ile ilgili çok az bilgi bulunmaktadır. Bu çalışmada, Rokuronyum’un

klinik etkisi; iki ayrı anestezi tekniği olarak sevofluran ile inhalasyon anestezisi ve

propofol ile total intravenöz anestezi altında değerlendirilmiştir.

Veteriner pratikte kas gevşeticilerin kullanımı beşeri hekimlikte olduğu kadar yaygın

değildir. İnsanlarda kas gevşeticiler daha çok endotrakeal entübasyonda ve cerrahi

yaklaşımda kolaylık sağlamasından dolayı kullanılır. Birçok hayvan paralize gerek

kalmadan kolayca entübe edilebilmektedir ve birçok prosedürde inhalant

anesteziklerin sağladığı kas gevşemesi yeterli olmaktadır. Nöromusküler blokör

ajanları kullanabilmek için farmakolojisinin bilinmesi ve mekanik ventilasyon

sistemi bulunması gerekmektedir. Bu nedenle nöromusküler blokör ajanlar üniversite

hastaneleri, araştırma enstitüleri ve yeterli donanıma sahip özel hastanelerde

kullanılır.

İzofluran gibi inhalant anestezikler bilinçsizlik, analjezi ve kas gevşemesi gibi

anestezinin üç komponentini tamamlayan ajanlardır. Bu özelliklerin üçü de invaziv

cerrahi girişimleri gerçekleştirmek için gereklidir. İnhalant anestezikler düşük

dozlarda bile bilinçsizlik oluşturabilir. Nosiseptif işlevin ve iskelet kası

kontraksiyonunun engellenebilmesi için daha derin anestezi ve daha yüksek doz

inhalant anesteziklere gereksinim vardır. Ayrıca, bu son iki özellik, kuvetli inhalant

anestezikler ile santral sinir sisteminin daha fazla baskılanması ile sağlanabilir.

İnhalant anesteziklerin daha yüksek dozları ile oluşturulan derin anestezi

kardiyovasküler fonksiyonda sorunlara neden olabilir. İyi bir kardiyovasküler

kapasiteye sahip olan genç ve sağlıklı hayvanlar bunu tolere edebilirler, ancak zayıf

kardiyovasküler yapıdaki hayvanlarda belirgin morbidite ve mortalite görülebilir.

Anestezinin üç komponentini sağlamak için sadece inhalant anestezik kullanmak

yerine, bilinçsizlik oluşturmak için yeterli dozda inhalant anestezik, nosiseptif işlevi

v

engellemek için analjezik ve kas gevşemesi sağlamak için kas gevşetici kullanmak

daha sağlıklıdır. Anestezide bu yaklaşım dengeli anestezi olarak adlandırılır.

Dengeli anestezi hem cerrah hem de hasta için optimal koşulları sağlar.

Total intravenöz anestezi (TIVA); anestezinin tüm komponentlerinin intravenöz

ajanlarla sağlandığı bir tekniktir. TIVA hayvanlarda özellikle beyin tümörlerinin

çıkarılmasında, üst solunum yollarının cerrahi girişimlerinde, patent duktus

arteriosus olgularında ve anesteziye gereksinim duyulan diğer birçok girişimde

inhalasyon anestezisine alternatif olarak kullanılması önerilen bir tekniktir.

Köpeklerde Sevofluran anestezisi altında Rokuronyum’un klinik etkisi ile ilgili daha

önce yapılmış çalışma bulunmamaktadır. TIVA, insanlarda yaygın olarak kullanılan,

veteriner anestezi pratiğinde ise giderek yaygınlaşan fakat ülkemizde henüz

uygulanmayan bir tekniktir. Ülkemizde köpeklerde TIVA tekniğinde

Rokuronyum’un klinik etkisi ile ilgili olarak da daha önce yapılmış çalışma

bulunmamaktadır. Bu çalışmanın veteriner pratikte farklı anestezi tekniklerinde,

dengeli anestezinin bir unsuru olan kas gevşetici ilaçların kullanımının

yaygınlaşmasına katkı sağlayacağı düşünülmektedir.

Çalışmalarım sırasında desteklerini esirgemeyen danışmanım Prof. Dr. Bahattin

KOÇ’a, tez izleme komitesi üyeleri Prof. Dr. Bahri EMRE ve Prof. Dr. Ömer

BEŞALTI’ya, istatistik çalışmalarını yapıp değerlendiren Doç.Dr. Safa GÜRCAN’a,

bilgi ve destekleri ile yanımda olan Cerrahi Anabilim Dalı öğretim üyelerine ve

çalışma arkadaşlarıma, ayrıca sabır ve destekleri için aileme teşekkür ederim.

vi

SİMGELER ve KISALTMALAR

Ach Asetilkolin

CVP Central venous pressure (Santral Venöz Basınç)

DBS Double Burst Stimulation (Çift Patlamalı Uyarı)

EBS Etki başlama süresi

ED50 Effective dose 50 (Etkili doz 50). Bir maddenin, bir hayvan populasyonunun

yarısında spesifik bir etki oluşturması için gereken miktarı

EKG Elektrokardiyografi

EMG Elektromiyografi

IPPV Intermittent Positive Pressure Ventilation (Aralıklı Pozitif Basınç

Ventilasyonu)

KGÖ Kas gevşeticiden önce

KGS Kas gevşeticiden sonra

MAP Median Arterial Pressure (Ortalama Arter Basıncı)

MMG Mekanomiyografi

PTC Post Tetanic Count (Tetani Sonrası Sayım)

TIVA Total İntravenöz Anestezi

TOF Train-of-Four (Dörtlü Uyarı)

Tw25 Klinik etki süresi

Tw25-75 Derlenme indeksi

vii

ŞEKİLLER

Şekil 1.1. Nöromusküler kavşak

Şekil 2.1. Rokuronyum bromid’in ticari şekli

Şekil 2.2. Total intravenöz anestezide kullanılan infüzyon pompası ve şırınga pompası

Şekil 2.3. TOF- Watch SX akelerasyon monitörü

Şekil 2.4. Anestezideki olgunun genel görünümü

Şekil 2.5. TOF Watch SX akselerasyon monitörünün kullanımı

Şekil 3.1. Grupların ortalama beden ısısı değerleri

Şekil 3.2. Grupların ortalama oksijen saturasyonu değerleri

Şekil 3.3. Grupların ortalama kalp frekansı değerleri

Şekil 3.4. Grupların, Rokuronyum’un etki başlama süresi (EBS), Tw25 (klinik etki süresi) ve Tw25-75 (derlenme indeksi) sürelerine göre dağılımı

viii

ÇİZELGELER

Çizelge 2.1. Total intravenöz anestezi uygulanan gruba (Grup P) dahil edilen olgular

Çizelge 2.2. . İnhalasyon anestezisi uygulanan gruba (Grup S) dahil edilen olgular

Çizelge 2.3. Anestezi protokolü

Çizelge 2.4. TPLO yapılan bir olguda kayıtların tutulduğu çizelge

Çizelge 3.1. Grupların demografik verileri

Çizelge 3.2. Grupların ortalama beden ısısı değerleri

Çizelge 3.3. Grupların ortalama oksijen saturasyonu değerleri

Çizelge 3.4. Grupların ortalama kalp frekansı değerleri

Çizelge 3.5. Rokuronyum’un etki başlama süresi (EBS), klinik etki süresi (Tw25) derlenme indeksi (Tw25-75) süreleri

ix

1

1. GİRİŞ

Beşeri anestezide kas gevşeticilerden ilk olarak 1942 yılında bahsedilmiştir. Bu

sayede anestezi derinliğini arttırmaya gerek duyulmadan ihtiyaç duyulan düzeyde kas

gevşemesi sağlanmıştır (Griffith ve Johnson, 1942). Köpeklerde kas gevşeticilerin

kullanımı ile ilgili ilk bildiriler 1951 yılında Kürar’ı kullanan Pickett (1951)

tarafından tanımlanmıştır. Kürar’dan izole edilen bir kuaterner alkaloid olan d-

tubokürarin’in güvenli olması ve abdominal kasların gevşemesinde etkili olması ile

bu ilacın beşeri anestezide 1945 yılında İngiltere’de kullanımı yaygınlaşmıştır. Kas

gevşetici etkisi d-tubokürarin’e benzeyen fakat daha hızlı etki başlama süresine sahip

ve daha kısa etkili olan Süksinilkolin 1950’lerde beşeri anestezi alanında

kullanılmıştır (Hall,1952). Daha sonraki yıllarda non-depolarizan kas gevşeticilerden

olan Pipekuronyum, Atrakuryum, Pankuronyum ve Vekuronyum veteriner

anestezide kullanılmıştır (Jones ve Clutton, 1984; Jones ve Seymour, 1985;

Jones,1987; Jones 1992). En son geliştrilen, Rokuronyum bromid (ORG 9426)

(Rokuronyum), Vekuronyum derivesidir ve 1995’te kullanılmaya başlanmıştır

(Cason ve ark., 1990; Marshall ve ark., 1994; Dugdale ve ark.; 2002).

Kas gevşetici ilaçlar nöromusküler kavşakta iletiyi önler ve bu şekilde iskelet

kaslarında kas gevşemesi sağlar. Kas gevşeticilerin kullanılmasında başlıca

endikasyon cerrahi yaklaşımı kolaylaştırmak, oftalmik, ortopedik ve abdominal

girişimlerde hareketi önlemek ve aralıklı pozitif basınç ventilasyonuna (IPPV) olanak

sağlamak için iskelet kaslarını gevşetmektir . IPPV’ un ortalama arter basıncı (MAP)

ve santral venöz basınç (CVP) üzerine etkileri nöromusküler blokör ajanların

kullanımı ile en az düzeye indirilebilir. Bu nedenle IPPV gerektiren nöroşirurji

olgularında, ayrıca torakotomi girişimlerinde nöromusküler blokörlere ihtiyaç

duyulmaktadır. Endotrakeal entübasyon ve endoskopi uygulamaları da kas

gevşeticiler kullanılarak kolaylıkla yapılabilir (Court ve ark., 1990; Jones, 1992; Hall

ve Clarke, 1999; Auer, 2007; Auer ve ark., 2007).

2

1.1.Nöromusküler Kavşak

Çizgili kaslar hızlı iletimli alfa motor nöronlar ile innerve olmaktadır. Myelinli motor

sinir lifi çok sayıda myelinsiz dallara ayrılarak kas liflerine gider. Her bir sinir lifi ve

uyardığı kas liflerine bir motor ünite denir. Sinir sonundan kas lifine uyarının geçişi

nöromusküler kavşakta meydana gelmektedir. Nöromüsküler kavşak, yapısı ve

fonksiyonları bakımından sinir hücreleri arasında iletimin sağlandığı sinapslara

benzer. İletimde aracılık eden madde, sinir hücreleri arasındaki iletimde de rol

oynayan asetilkolindir. Myelinli motor sinir lifi, kas lifine yaklaştığında çok sayıda

miyelinsiz life ayrılır. Sinir ve kas liflerinin dış membranları birbirine çok yakındır.

İki membran dar bir kavşak aralığı ile ayrılmıştır. Bu aralık nöromüsküler kavşağı,

kavşak öncesi (presinaptik) ve kavşak sonrası (postsinaptik) bölgelere ayırır. Kavşak

öncesi bölgedeki miyelinsiz motor sinir ucu yassılaşarak sinir son plağı adını alır.

Sinir son plağı, içi asetilkolin molekülleri ile dolu olan binlerce vezikül içerir.

Kavşak sonrası bölgedeki çizgili kas hücre membranı da farklılaşmıştır. Sinir son

plağını kavrayan ve çok sayıda kıvrımlardan oluşan bir yapı gösterir (Martyn, 2005;

Fagerlund ve Eriksson, 2009) (Şekil 1.1).

Kavşak öncesi membran üzerinde asetilkolinin etki ettiği kavşak öncesi reseptörler

mevcuttur. Asetilkolin bu reseptörler üzerine etki ederek depo asetilkolin

mobilizasyonunu arttırarak kendi salınımını kolaylaştırır (Bowman,1980). Kavşak

sonrası bölgede bulunan nikotinik özelikte kolinerjik reseptörler kas hücrelerinde

sentezlenir. Bu reseptörler iki çeşittir. Bunlar kavşak içi ve kavşak dışı reseptörlerdir.

Kavşak içi reseptörler normal yetişkin hayvanların motor son plaklarında bulunur ve

salınan asetilkolin ile etkileşime girerek kas kontraksiyonunu başlatmaktan

sorumludur. Kavşak dışı reseptörler yetişkin memelilerin iskelet kaslarında fazla

sayıda bulunmazlar. Bu reseptörler sadece motor son plakta değil kas hücresinin tüm

yüzeyinde bulunabilirler. Süksinilkolin gibi depolarizan nöromusküler blokör

ajanlara daha duyarlıdırlar. Atrakuryum gibi non-depolarizan nöromusküler blokör

ajanlara ise daha az duyarlılık gösterirler. Normalden daha düşük düzeyde motor

sinir stimülasyonu alan kaslar tarafından sentezlenirler. Bu nedenle, sayıları spinal

kord hasarı veya kas hastalıklarından sonra artabilir. Bunlar ayrıca neonatlarda da

mevcuttur. Böyle hastalarda depolarizan nöromusküler blokör ajanların etkilerine

3

karşı daha hassas yanıt görülebilir ve intrasellüler potasyum iyonları daha fazla

salınarak kalp üzerine olumsuz etki yapar (Edwards, 1979; Fambrough, 1979;

Martinez ve Keegan, 2007; Fagerlund ve Eriksson, 2009).

Şekil 1.1. Nöromusküler kavşak (Pearson Education Inc., Benjamin Cummings, 2010)

Kavşak sonrası reseptörler birçok protein içerirler ve tübüler yapıdadırlar. İki tüpten

oluşurlar. Bunlar membranın her iki tarafı arasında bir geçiş yolu oluşturacak şekilde

kas hücresi membranına yapışıktırlar. Normalde bu tüpler kapalıdır. Eğer asetilkolin

reseptörün ekstrasellüler ucunda spesifik yerlerle reaksiyona girerse proteinin

yapısında bir değişiklik oluşur, tüp açılır ve katyonlar (Na+, Ca++) içeri girebilir.

Tüp açıldığında Na+ ve Ca++ hücre dışından hücre içine girer, K+ ise hücre içinden

hücre dışına çıkar. Böylece depolarizasyon oluşur ve son plak potansiyeli kasta

mekanik kasılmaya yol açar. Asetilkolin reseptörleri kas hücrelerinde sentez edilir ve

motor son plağına yerleşir. Reseptörler beş protein subünitinden oluşur ve bu beş

subünit silindirik bir şekilde yerleşim gösterir. Bunlar 2 alfa, beta, delta ve

epsilondur. Reseptör protein kompleksi bütün membran boyunca yerleşir ve

4

membran dış yüzü ile sitoplazma arasında bağ oluşturur. Silindirin ortasındaki boşluk

iyon kanalı olarak çalışır. Reseptörlerde asetilkolinin bağlandığı yerler her iki tüpün

uç kısmında bulunan α -protein ünitesidir, kolinerjik agonist (depolarizan) ve

antagonist (non-depolarizan) ilaçlar bu yeri etkiler ve α -protein ünitesine karşı

asetilkolin ile yarışmaya girerler. Kanalın açılabilmesi için (depolarizasyon) her iki

α-protein ünitesinin de agonist (asetilkolin veya depolarizan ajan) tarafından aynı

anda işgal edilmesi gereklidir. Eğer bir tanesi işgal edilmiş ise kanal kapalı kalır.

Non-depolarizan ajanlar reseptörün ya her iki α -ünitesine ya da yalnız birine

bağlanırlar. Böylece asetilkolinin bağlanmasını ve kanalın açılmasını önlerler.

Reseptör ve kanallar dinamik yapılardır. Birçok ilaç bu yapıları etkileyerek

kanalların normalden daha uzun süre açık kalmasını sağlarken (depolarizan kas

gevşeticiler) bir çoğu da normalden daha uzun süre kapalı kalmasına neden olur

(non-depolarizan kas gevşeticiler) (Hall ve Clarke, 1999; Martinez ve Keegan, 2007;

Fagerlund ve Eriksson, 2009).

1.2. Sinir İletimi

Sinir aksonu eşik değerin üzerinde uyarıldığında bu noktadan aksiyon potansiyeli

doğar ve akson boyunca depolarizasyon dalgası (impuls) şeklinde yayılır. Aksiyon

potansiyeli motor sinir ucuna ulaştığında sinir ucu membranı depolarize olur ve

asetilkolin molekülleri kavşak aralığına salınır. Depolarizasyon ve salıverilme

olayları arasındaki ilişkiyi, depolarizasyon sırasında sinir ucuna giren Ca++ iyonları

sağlar. Ayrıca Ca++ iyonları veziküllerin aksoplazmik membrana yapışmasını da

sağlar. Yapışma yerinde membran erir ve vezikül içeriği ekzositoz yoluyla kavşak

aralığına dökülür. Boşalan veziküller tekrar sitoplazmaya dağılırlar ve sentez edilen

asetilkolin molekülleri ile yeniden dolarlar. Kavşağa dökülen asetilkolin molekülleri

kavşak aralığını difüzyonla geçerek kavşak sonrası membranda bulunan nikotinik

reseptörlerle birleşirler. Asetilkolinin reseptörlerle birleşmesi sonucu iyon kanalları

açılarak Na+, K+ ve Ca++ iyonlarına karşı geçirgenlik artar. Bu da motor son

plağında bir depolarizasyon oluşturarak son plak potansiyelinin gelişmesini sağlar.

Son plak potansiyeli, belirli eşik değerin üzerine ulaştığında, kas aksiyon potansiyeli

başlatır. Oluşan depolarizasyon, kas hücresinin sarkoplazmik retikulumunda

5

bulunan, bağlı haldeki Ca++ iyonlarının salınmasına yol açar. Bu iyonlar aktin-

miyozin sistemini etkileyerek çizgili kas hücresinin kasılmasına neden olur.

Asetilkolin, sinir ucunda kolinesteraz enziminin aracılığı ile kolinin asetilasyonu

sonucu oluşur. Asetilkolin molekülleri reseptörlerle birleşip impuls iletimini

sağladıktan sonra, kavşakta bulunan asetilkolin esteraz enzimi tarafından hızla kolin

ve asetik asite parçalanır. Asetilkolinin parçalanması sonucu açığa çıkan kolin aktif

transportla sinir ucuna geri alınır ve burada kolinesteraz enzimi aracılığı ile

asetilkolinin sentezinde kullanılır. Oluşan asetilkolin veziküller içinde toplanır (Koç

ve Sarıtaş, 2004; Martinez ve Keegan, 2007; Martyn ve ark., 2009).

1.3. Nöromusküler Blok ve Tipleri

1.3.1. Depolarizan Blok Yapan Ajanlar

Depolarizan ilaçlar asetilkolin gibi reseptöre bağlanır. Reseptörün uyarılması sonucu

kavşak sonrası membran depolarize olur. Asetilkolinden farklı olarak, süksinilkolin

ve diğer depolarizan nöromusküler blokör ajanlar asetilkolinesteraz tarafından

yıkımlanmaz. Bu nedenle iyon kanalı açık kalır ve repolarizasyon oluşmaz.

Depolarizan ilaçların farklı etki mekanizmasının yanı sıra, depolarizan ve non

depolarizan ilaçlar karşılaştırıldığında birçok farklı klinik etki mevcuttur.

Süksinilkolin paraliz oluşturmadan önce kas titremelerine neden olabilir.

Süksinilkolinin yüksek dozlarda, tekrarlayan uygulamalarda veya infüzyon şeklinde

verilmesi durumunda faz II blok (desensitizasyon) oluşabilir (Pollard, 2005;

Martinez ve Keegan, 2007; Martyn ve ark., 2009).

Faz II blok (desensitizasyon veya dual blok); depolarizan blokla başlayıp non-

depolarizan bloğa dönüşen blok tipidir. Normalde bir doz depolarizan ilaç

depolarizan blok oluşturur, eğer doz birkaç kez tekrarlanırsa blok tipi giderek

değişikliğe uğrayarak sonunda non-depolarizan bloğa dönüşür (White, 1963).

Depolarizan ajanın yüksek dozda verilmesi, ilave doz veya infüzyon şeklinde

verilmesi durumunda faz II blok oluşabilir. Yapılan çalışmalar sonucunda faz II

bloğun mekanizması henüz tam olarak anlaşılamamıştır. Kolinerjik reseptörlerin

6

depolarizan ajana uzun süre maruz kalması durumunda desensitizasyon, kanal bloğu

veya her ikisi birden oluşur. Reseptör desensitizasyonu da kanal bloğu da non-

depolarizan nöromusküler ajanlarla benzer etkiler oluşturur ve bu nedenle

depolarizan ajan ile oluşturulan blok karakterinde ve mekanizmasında değişiklik

meydana gelebilir (Martinez ve Keegan, 2007).

Reseptör desensitizasyonunda, reseptörler alfa alt ünitelerinde asetilkoline bağlanır

fakat kanal açılmaz. Agonistler antagonistler ve inhalant anestezikler gibi birçok ilaç,

desensitizasyona neden olabilir. Desensitizasyon hipotezi inhalant anesteziklerin

nöromusküler blokör ajanlarla olan sinerjik etkisini de açıklamaktadır. Çünkü volatil

anesteziklerle anesteziye alınan hastalarda nöromusküler blokör ajanların daha düşük

dozları kas gevşemesi için yeterli olmaktadır. Süksinilkolin, Thiopental, kalsiyum

kanal blokörleri, lokal anesteziler, penotiazinler, siklohekzaminler, inhalant

anestezikler ve bazı antibiyotikler gibi birçok ilaç desensitizasyona sebep olabilir

(Brown ve Taylor, 1983; Lambert ve ark., 1983; Cohen ve ark., 1980; Albuquerque

ve ark.,1984; Madsen ve Albuquerque, 1985).

1.3.2. Non-depolarizan (Kompetatif) Blok Yapan Ajanlar

Bunlar kavşak sonrası membrandaki kolinerjik nikotinik reseptörler için asetilkolinle

yarışmaya girerler. Reseptörlerle reversibl olarak birleşerek asetilkolinin

reseptörlerle bağlanmasını önlerler. Böylece asetilkolinin kas son plağı üzerindeki

depolarizan etkisini azaltır veya tamamen engellerler. Bu ilaçlar reseptörlerle

reversibl olarak birleşirler. Reseptör serbest kaldığı anda asetilkolin reseptörü

etkileyebilir. Non-depolarizan blok antikolinesterazlarla geri döndürülür.

Kolinesteraz enzimi inhibe edildiğinde, asetilkolinin yarı ömrü uzar ve bloke

edilmemiş reseptörlerle birleşme şansı artar ve blok ortadan kalkar (Hall ve Clarke,

1999).

Son gelişmeler non-depolarizan ajanların kanal blokörleri gibi (örn. Ca++ kanal

blokörü) etki gösterip, asetilkolinin bazı reseptörlerle birleşmesi sonucu açılan Na+

7

iyon kanallarını da tıkayarak iyon geçişini bloke ettiğini göstermiştir (Colquhoun ve

Sheridan, 1981; Ogden ve Colquhoun, 1985).

Kanal bloğu; bir molekül iyon akışını engelleyecek şekilde kanalda sıkıştığında

meydana gelir. İyon kanalının ağzı transmembran kısmından daha geniş olduğu için

bu mümkündür. Bu sayede moleküller kanala girebilir fakat tamamen geçemezler.

Böylece, kanal bloğu normal nöromusküler iletimi nikotinik reseptördeki bağlanma

bölgeleri için yarışarak değil, bir agonistin bağlanmasına yanıt olarak ortaya çıkan

depolarizasyon sürecinde araya girerek bloke eder. Kanal bloğu ile oluşan paraliz

antikolinesteraz ile geri çevrilemez. Kolinesteraz enziminin inhibisyonu blok

şiddetini arttırır, çünkü daha fazla asetilkolin konsantrasyonuna yanıt olarak açılan

daha fazla sayıda iyon kanalı kanal bloğuna sebep olan moleküllerin kanalda tıkanma

olasılığını arttırabilir. Birçok ilacın kanal bloğu yapabileceği bilinmektedir, fakat

nöromusküler blokör ajanların nöromusküler reseptör kanallarını bloke edebiliyor

olmaları, nöromusküler bloğu antagonize edebilmek için kullanılan antikolinesteraz

ilacın neden bazen paraliz şiddetini azaltmak yerine arttırdığını açıklamaktadır

(Martinez ve Keegan, 2007).

1.4. Nöromusküler Bloğu Etkileyen Faktörler

Nöromusküler bloğun etki süresini, şiddetini ve derlenmeyi etkileyen birçok faktör

bulunmaktadır. Kas gevşetici bir ilaç uygulandığında, anestezi ve derlenme

süresince, aşırı doz ve rezidüel paralizi önlemek için nöromusküler fonksiyon

monitörize edilmelidir (Martinez ve Keegan, 2007).

1.4.1. Metabolizma ve Ekskresyon Bozuklukları

Hepatik yetmezlik; dağılım hacmindeki artıştan dolayı non-depolarizan kas

gevşeticilerin başlangıçtaki etkisini değiştirebilir. Yavaşlayan metabolizmadan dolayı

özellikle hepatik biyotransformasyona uğrayan ilaç (örn. Vekuronyum)

kullanıldığında ilacın etkisi artabilir. Karaciğer fonksiyon bozukluğu ayrıca uzun

veya rezidüel nöromusküler bloğa neden olabilir. Genellikle kas gevşeticiler

8

albumine yüksek oranda değil, %50 den az bağlanır. Bu nedenle, albumin

eksikliğinde bu ilaçların etkisinde klinik olarak belirgin değişiklik olmayabilir.

Esteraz aktivitesinde azalma Mivakuryum ve Atrakuryum’un

biyotransformasyonunu yavaşlatabilir. Safra kanalı tıkanıklığı olan hastalarda kas

gevşeticilerin hepatik atılımı azalabilir. Karaciğer yetmezliğinin klinik etkisi

nöromusküler blokör ajanlara ve doza bağlıdır. Renal yetmezliği olan hastalarda daha

çok renal yoldan atılan kas gevşetici ilaç (Gallamin, Pankuronyum, Doksakuryum)

verildiğinde paraliz süresi uzar. Azalan pseudokolinesteraz aktivitesinden dolayı,

Mivakuryum verildiğinde derlenme süresi uzun olabilir. Atrakuryum’un

farmakokinetiği genellikle etkilenmez, fakat renal yetmezliği olan hastaya sürekli

infüzyon şeklinde verilirse, Atrakuryum’un bir metaboliti olan ‘Ladanozin’

birikebilir. Renal bozukluğu olan hastalarda birinci derecede renal yolla atılan ilaçları

kullanmamak gerekir (Martinez ve Keegan,2007).

1.4.2. Anestezik İlaçlar

İnhalasyon anestezikleri non-depolarizan ilaçların oluşturduğu nöromusküler bloğu

doza bağlı olarak arttırır. Bu etki anestezikler arasında değişiklik gösterir.

Sevofluran insanlarda nöromusküler blokör ilaçların etkisini İzofluran’a göre daha

fazla arttırmaktadır (Lowry ve ark., 1998; Wulf ve ark., 1998; Woloszczuk-Gebicka

ve ark., 2001; Motamed ve Donati, 2002). Sevofluran’ın köpeklerde, bir non-

depolarizan nöromusküler ajan olan Vekuronyum’un etkisinde İzofluran’a göre daha

fazla artışa sebep olduğu bildirilmiştir (Nagahama ve ark., 2006). İzofluran,

Desfluran ve Enfluran, Halotan’a göre daha fazla artışa neden olur. Nitröz oksit-

barbitürat-opioidlerin veya Propofol’ün kullanıldığı tekniklerde ise non-depolarizan

kas gevşetici ilacın etkisinde daha az artış olur (Miller ve ark., 1971; Fogdall ve

Miler 1975; Oyos ve ark., 1994). Bu farmakodinamik etkileşim anestezi süresi,

inhalasyon ajanının yapısı ve konsantrasyonu gibi birçok faktöre bağlıdır (Stansky ve

ark., 1979; Cannon ve ark., 1987). Bu etki motor son plaktaki baskılayıcı etki ve sinir

ucundan asetilkolin salınımının baskılanması nedeni ile oluşur (Ngai, 1975; Hughes

ve Payne, 1979). Uzun etki süreli kas gevşetici uygulandığında veya sürekli infüzyon

şeklinde verildiğinde bu etki daha belirgindir. Nöromusküler fonksiyon

9

monitörizasyonu inhalasyon anestezisi sırasında uygun dozun verilmesine olanak

sağlar (Martinez ve Keegan,2007).

Birçok enjektabl anestezik ajanın kas gevşeticilerin nöromusküler özellikleri

üzerinde minör etkisi vardır. Thiopental, Ketamin, Medetomidin, Midazolam ve

Propofol gibi indüksiyon ajanları nöromusküler bloğu minimum düzeyde arttırır

(Muir ve ark., 1994; Olkkola ve Tammisto, 1994; Khuenl-Brady ve ark., 1995; Suzuki

ve ark., 1999; Kariman ve Clutton, 2004).

1.4.3. Asid-Baz Bozuklukları

Asit baz dengesindeki değişikliklerin etkileri değişkendir ve birçok faktöre bağlıdır.

En belirgin etkiler respiratuvar asidoz veya alkalozda; karbondioksit dengesinde

değişiklik sonucu ortaya çıkar. Genellikle, respiratuvar asidoz kas gevşeticinin etki

şiddetini arttırırken, respiratuvar alkaloz bu etkiyi azaltır. Metabolik asidoz ve

alkaloz kas gevşeticinin etki şiddetini arttırır ve antagonize edilmesini güçleştirir.

Respiratuvar asidozda Atrakuryum, Tubokürarin ve Vekuronyum’un etkisi artarken,

respiratuvar alkalozda azalır. Bununla birlikte respiratuvar asidozda Gallamin ve

Suksametonyum’un etkisi azalırken, respiratuvar alkalozda ise artar. Alkuronyum’un

etkisinde değişiklik olmaz. Asit baz dengesindeki değişikliklerin etkileri birçok

faktörle ilişkili olduğundan laboratuar çalışmalar ve sonuçları klinik duruma göre

değişiklik gösterebilir (Hughes, 1970; Jones,1992; Martinez ve Keegan,2007).

1.4.4. Elektrolit Bozuklukları

Potasyum, magnezyum ve kalsiyumun serum konsantrasyonlarındaki değişiklikler

nöromusküler bloğu etkiler. Ekstrasellüler potasyumun azalması son plakta

hiperpolarizasyona ve asetilkolin kaynaklı depolarizasyona direnç oluşmasına yol

açar. Ekstrasellüler potasyum seviyesinde relatif artış, dinlenme zar potansiyelini

azaltarak kas gevşeticilerin etkisinin azalmasına neden olur. Artan serum

magnezyum konsantrasyonları iyonize kalsiyumla yarışır, asetilkolin salınımını

azaltır. Bu nedenle, magnezyum sülfat verilen hastalarda, kas gevşeticilerin etki

10

süresi uzayabilir. Hipokalsemi asetilkolin salınımını, kas aksiyon potansiyelini ve kas

kontraksiyon kuvvetini azaltarak nöromusküler blok etkisinin artmasına neden olur.

Hiperkalsemi, d-tübokürarin, Pankuronyum, ve diğer nöromusküler blokör ajanların

etkisini azaltır (Martinez ve Keegan,2007).

1.4.5. Hipotermi

Nöromusküler blokör ilaçlar kullanılmış olsa da olmasa da kas gücü hipotermi

sırasında azalmaktadır. İnsanlarda beden ısısı 360C’nin altına düştüğünde kas gücü

azalmaya başlar (Heier ve Caldwell,2006). Beden sıcaklığının insanlarda 320C,

köpeklerde ise 290C altına düşmesi durumunda nöromusküler iletim için gerekli olan

asetilkolinin sinir ucundan salınımının ve hareketinin belirgin olarak azaldığı

gösterilmiştir (Feldman,1979). Heier ve Caldwell (2006) beden ısısında 20C’lik

azalmanın nöromusküler blokör etki süresini iki kat arttıracağını belirtmişlerdir. Bu

nedenle intraoperatif hipotermi sırasında nöromusküler blokör ilacın etkisini izlemek

için sinir stimülatörü kullanılması önemle tavsiye edilmektedir.

1.4.6. Yaş

Gençlerde kas gevşeticilerin gereksinim duyulan dozları farklıdır. Reseptörlerin

yeterince olgunlaşmamış olması ve atılımın az olması gençlerde kas gevşeticilerin

etkisini arttırmaktadır. Diğer taraftan, çok genç hayvanlarda ekstrasellüler sıvının ve

dağılımın yetişkinlere göre daha fazla olması nedeniyle daha yüksek dozlara ihtiyaç

olabilmektedir. Ayrıca, genç hayvanlarda genellikle kas gevşeticilerin etki başlama

süresi kısa olurken, derlenme daha çabuktur. Bu nedenle antagonistlerin düşük

dozları yeterli olmaktadır. Yapılan çalışmalar yetersiz olmakla birlikte, ilerleyen

yaşla birlikte kas gevşeticilerin etkisinin de arttığı düşünülmektedir. Bunun nedeni

büyük olasılıkla dağılımın ve atılımın daha az olmasıdır. Yaşlı insanlarda

antagonistlere olan ihtiyaç da artmakta, spontan derlenme daha geç olmaktadır

(Martinez ve Keegan,2007).

11

1.4.7. Nöromusküler Bozukluklar

Nöromusküler bozukluğu olan hayvanlar hem depolarizan hem de non-depolarizan

kas gevşeticilere beklenmeyen yanıtlar gösterebilirler. Kas güçsüzlüğü veya

nöromusküler bozukluğu olan hastalarda kas gevşeticiler dikkatli kullanılmalıdır.

Periferal nöropatiler; idiopatik, ailevi, metabolik veya immun aracılı olarak

sınıflandırılabilir. İnsanlarda, periferal nöropatisi olan hastalarda sinir hasarına ve

denervasyona bağlı regülasyon artışına bağlı olarak non-depolarizan kas

gevşeticilerin etkisinde artış olabilir. Bu hastalar ayrıca Süksinilkolin’e bağlı

hiperkalemiye predispozedir. Kene paralizi ve Botulizm gibi hastalıklar asetilkolinin

presinaptik salınımını bozar. Presinaptik nöromusküler hastalığı olan hastalar non-

depolarizan kas gevşeticilere belirgin hassasiyet gösterir. Myastenia gravis, motor

son plakta asetilkolin reseptörlerinin azalmasına bağlı olarak generalize kas

güçsüzlüğüne sebep olan otoimmun hastalıktır. Asetilkolin normal olarak salınır,

fakat postsinaptik membrandaki etkisi azalmıştır. Myastenia gravisi olan hastalar

Süksinilkolin’e bağlı paralize dirençlidir, fakat non-depolarizan ilaçlara ve

Süksinilkolin’e bağlı faz II bloğa karşı çok hassastır. Myastenia gravisi olan

hastaların Süksinilkolin’e bağlı hiperkalemiye veya malignant hipertermiye karşı

diğer hastalara göre daha fazla hassasiyet gösterdiği düşülmemektedir (Martinez ve

Keegan, 2007).

1.4.8. Antimikrobiyal ve Diğer İlaç Etkileşimleri

Nöromusküler blok üzerinde en belirgin etkisi olan antimikrobiyal ilaçlar polymyxin

ve aminoglikozitlerdir. Ayrıca Tetrasiklin, Lincomycin, ve Clindamycin de

nöromusküler bloğu etkiler. Polymyxinler, postsinaptik reseptörlerin asetilkoline

duyarlılığını baskılar ve kanal bloğunu arttırır. Bu durumda nöromusküler blok

Neostigmine veya kalsiyum ile antagonize edilemeyebilir. Gentamycin, Canamycin,

Neomycin, Streptomycin ve Tobramycin gibi aminoglikozidler presinaptik bölgede

etki gösterirler ve asetilkolin salınımını deprese ederler. Bloğun kalsiyum ile

antagonize edilebiliyor olması da bu mekanizmanın ve etki bölgesinin göstergesidir

(Martinez ve Keegan, 2007). Anestezi altında Atrakuryum verilen kedilerde ve

12

atlarda Gentamycin (2 mg/kg intravenöz IV) verildikten sonra sinir uyarımına alınan

yanıtta düşüş olduğu fakat derlenme süresinin belirgin olarak değişmediği

görülmüştür (Hildebrand ve Hill,1994; Forsyth ve ark., 1990). Nöromusküler blok

sırasında Gentamycin (10 mg/kg IV bolus) verilen kedilerde tibialis cranialis siniri

uyarıldığında alınan yanıtta belirgin azalma olduğu görülmüştür (Potter ve

ark.,1980). Ayrıca, günde bir kez Gentamycin (6 mg/kg IV bolus) verilen köpeklerde

sinir uyarımına alınan yanıtta belirgin azalma olduğu, fakat derlenme süresinin

kontrol grubundan farklı olmadığı görülmüştür (Martinez ve ark., 1996). Tetrasiklin

verilmesi kalsiyum şelasyonu aracılığı ile asetilkolin salınımını baskılayabilir. Artan

blok kalsiyumla geri döndürülebilir, fakat Neostigmine uygulanmaz. Lincomycin’in

primer inhibitör etki bölgesi kastır. Az miktarda presinaptik ve postsinaptik ekisi de

olabilir. Bu etki zayıf düzeyde Neostigmine veya kalsiyumla geri çevrilebilir, fakat

kısmen 4-aminopiridin ile geri çevrilir. Clyndamycin’in Lincomycin’e göre daha

fazla nöromusküler blokör etkisi vardır. Clyndamycin direkt olarak kası inhibe eder

ve etkinin geri çevrilmesi kalsiyum veya Neostigmine’le mümkün olmayabilir.

Penisilin ve sefalosporinlerin nöromusküler fonksiyon üzerinde çok az etkisi vardır.

Bununla beraber, kas gevşetici verilmiş olan bir hastada antibiyotik kullanılacağı

zaman, artan blok ve/veya rezidüel paraliz düşünülmelidir. Derlenme sürecinde hasta

monitörize edilmelidir. Lityum verilmesi sodyumla yarışarak veya asetilkolin

salınımını azaltarak nöromusküler bloğu arttırabilir veya uzatabilir. Kas

gevşeticilerin etkileri beta blokörler, Doxapram, antikonvülzantlar, steroidler ve H2

reseptör antagonistleri gibi birçok ilaçla artabilir (Martinez ve Keegan, 2007).

1.5. Sinir Kas Bloğunun Antagonize Edilmesi

Depolarizan kas gevşeticilerin etkisini kaldırmak için klinik uygulamada yararlı bir

antagonist yoktur. Diğer yandan non-depolarizan kas gevşeticilerin etkilerini ortadan

kaldırmak için çeşitli yollar vardır. Bunlar içinde en yaygın kullanılan yöntem,

antikolinesteraz verilmesidir. Antikolinesterazların, motor son plağın direkt

uyarılması, asetilkolin salınımının arttırılması, kas gevşetici ilacın reseptörden

uzaklaştırılması gibi etkileri olmakla birlikte, esas etkileri asetilkolinesterazların

inhibisyonu ile Ach birikimini sağlamaktadır. Biriken Ach, motor son plak

13

reseptörlerinden kürar benzeri molekülleri uzaklaştırarak etkilerini ortadan kaldırır.

Antikolinesterazlar tersiyer amonyum bileşiği olan Fizostigmin dışında, yapısal

olarak Ach’e benzeyen kuarterner amonyum bileşikleridir. Kolinesteraz tarafından

Ach’den daha yavaş olarak hidrolize edilirler (Pollard, 2005; Martinez ve

Keegan,2007).

Antikolinesteraz olarak üç tip ilaç kullanılmaktadır. Bunlar; Pyridostigmine,

Edrophonium ve Neostigmine’dir. Veteriner anestezi pratiğinde daha çok

Edrophonium ve Neostigmine kullanılmaktadır (Jones, 1992; Martinez, 1999;

Martinez ve Keegan, 2007). Son yapılan çalışmalar kas gevşetici moleküllere

bağlanarak bunların etkisini ortadan kaldıran yeni bir grup ilaç üzerine odaklanmıştır.

Bunlar modifiye Cyclodextrin’lerdir. Bu çalışmalar sonucunda Rokuronyum’a

bağlanarak bu ilacın etkisini ortadan kaldıran bir Cyclodextrin (ORG 25969)

geliştirilmiştir (Pollard, 2005).

Bu ilaçlar kullanılarak kas gevşeticilerin etkisi antagonize edilse bile; kas gevşetici

tamamen elimine edilmeden önce antagonistin etkisi sona ererse, yeniden solunum

depresyonu oluşabilir. Bu nedenle; derlenme döneminde rezidüel blokaj

kalmadığından emin olunana kadar solunum desteği ve monitörizasyonu

sürdürülmelidir (Pollard, 2005; Martinez ve Keegan,2007).

1.6. Nöromusküler Blok Monitörizasyonu

Klinik koşullarda etki süresindeki geniş aralık düşünüldüğünde, farklı anestezi

yöntemlerine, altta yatan hastalığa ve bireysel farklılıklara bağlı olarak,

nöromusküler blokör ilaçların etki süresi belirgin olarak değişebilmektedir. Bu

nedenle ek dozlar ve bloğun geri çevrilmesi için en uygun sürenin belirlenebilmesi

bakımından nöromusküler monitörizasyon şarttır. İnhalasyon anestezisi altında uzun

süren girişimlerde ek doz uygulanması durumunda kas gevşetici ilacın etki süresi

uzayabileceği için de nöromusküler monitörizasyon yapılması önerilmektedir.

Doğru yapılan bir monitörizasyon hem kas gevşeticinin hem de antagonistinin

dozunun belirlenmesinde yararlı olur. Kalıcı paralizin veya derlenme sürecinde kas

14

güçsüzlüğünün önlenmesi için, kas fonksiyonu tamamen geri gelene kadar

monitörizasyon yapılmalıdır. Perifer sinir stimülasyonuna verilen yanıtlar

değerlendirilerek nöromusküler blok derecesi belirlenir (Pollard, 2005; Martinez ve

Keegan, 2007). Elektromiyografi veya mekanomiyografi deneysel koşullarda

nöromusküler blokör ajanın etkilerinin monitörizasyonunda bilimsel standart olarak

düşünülmektedir. Akseleromiyografi nöromusküler blokör ajanlarla yapılan klinik

çalışmalarda tavsiye edilen tekniktir (Viby-Morgensen ve ark., 1996).

1.6.1. Stimülasyon Bölgeleri

Köpek ve kedilerde perifer motor sinir uyarı bölgeleri peroneal ve ulnar sinirlerdir.

Atlarda, daha çok fasiyal sinir ve süperfisiyal peroneal sinir kullanılır. Kontakt

elektrodlar sinirin üzerine yerleştirilir, ve son motor yanıt, kas gevşetici verilmeden

önceki yanıtla karşılaştırılır (Martinez ve Keegan, 2007).

Bowen (1969), arka bacakta peroneal sinir, Cullen ve arkadaşları (1980) ise ön

bacakta ulnar sinir stimülasyonu ile pati hareketinin kaydını açıklamışlardır. Diğer

araştırmacılar fasiyal sinir stimülasyonu ile burun hareketinin kaydına ilişkin tekniği

tanımlamışlardır (Jones, 1999; Dugdale ve ark.,2002).

Auer (2007) köpeklerde iki farklı perifer sinir/kas grubunu monitörize ettiği

çalışmada arka bacak sinirinin stimülasyonu yapıldığında Rokuronyum’un etki

başlama ve derlenme sürelerinin uzadığını belirtmiştir. Atlarda da farklı kas

gruplarından farklı yanıtlar elde edilmiştir (Auer ve ark., 2002). Kas grupları

arasında kas gevşetici ilaca verilen yanıt arasındaki farklılığın nedeni açıklık

kazanmamış olmakla birlikte, yapılmış olan çalışmalarda asetilkolin reseptörlerinin

sayısında ve yoğunluğundaki veya kas lifi tiplerinin konstitüsyonundaki farklılıktan

kaynaklandığı belirtilmiştir (Martyn ve ark., 1992; Jewell ve Zaimis, 1953).

15

1.6.2. Elektriksel Uyarı Özellikleri

Hayvanlarda nöromusküler fonksiyon monitörize edilirken, perifer sinirleri uyarmak

için standart yöntemler vardır. Uyarı, monofazik ve kare şeklinde olmalıdır. Optimal

uyarı süresi 0,2 - 0,3 msn’dir. Monitörizasyon için uyarının supramaksimal olması

gereklidir. Bu nedenle maksimal bir yanıt için gerekenden daha fazla elektriksel

uyarı uygulanır ve bu uyarıya supramaksimal uyarı adı verilir. Tek bir kas lifinin

elektrik uyarısına yanıtı ya hep ya hiç şeklindedir. Buna karşılık tüm kasın yanıtı

uyarılan fibril sayısına bağlı olur. Bir sinir yeterli yoğunlukta uyarıldığında bu sinir

tarafından tüm kas lifleri yanıt verir ve maksimum yanıt tetiklenir. Bir nöromusküler

blokör ilaç uygulandıktan sonra bloke olan fibril sayısına paralel olarak kasın yanıtı

da azalır. Sürekli uyarıya alınan yanıttaki azalmanın miktarı, nöromusküler bloğun

derecesi ile paralellik gösterir (Güler, 2006; Martinez ve Keegan, 2007).

1.6.3. Uyarı Çeşitleri

1.6.3.1. Tekli Uyarı

Tekli uyarı yönteminde, periferik sinire 1 Hz ile 0,1 Hz arasında değişen frekansta

uyarı gönderilir. Nöromusküler bloğun derecesi alınan yanıtın nöromusküler blok

başlamadan önce ölçülen yanıta bölünmesiyle elde edilir. Nöromusküler blok

başlamadan önce alınan yanıt kas gevşetici verilmeden hemen önce ölçülen uyarı

yanıtıdır. Kas gevşeticinin kavşak öncesi etkisi ile asetilkolin salınımı azaldığından,

tekli uyarı sıklığı ortalama 7 ile 10 saniyede bir uyarıdan fazla olmamalıdır (Ali ve

Savarese, 1980). Eğer uyarı sıklığı fazla olursa, son uyarı yanıtı hatalı olarak düşük

çıkar ve kas gevşemesi hakkında yanlış fikir verir. Uyarı yanıtı reseptörlerin %75 ile

%80 i bloke olana kadar deprese olmaz ve yaklaşık %90 ile %95 reseptör bloke

olduğunda ortadan kalkar (Pollard,2004; Martinez ve Keegan, 2007).

16

1.6.3.2. Dörtlü Uyarı

Dörtlü uyarının özelliği 0,5 sn aralıklar ile (2 Hz) 4 supramaksimal uyarı

gönderilmesidir. İki dörtlü uyarı arasındaki ortalama aralığın 12 sn olması

önerilmektedir (Ali ve ark.,1970).

Kas gevşemesinin düzeyi dördüncü uyarı şiddetinin ilk uyarı şiddetine (T4/T1 oranı)

bölünmesi ile belirlenir. Dizideki her bir uyarı kas kontraksiyonu oluşturur ve

birbirini izleyen kas yanıtlarındaki sönme değerlendirmenin temelini oluşturur. Son

uyarıya alınan kas yanıtının ilk uyarıya alınan kas yanıtına oranı (T4/T1) TOF oranı

olarak adlandırılır ve sönmenin miktarını gösterir. Normalde kas gevşetici

yapılmadan önce uygulanan TOF uyarısına alınan dört yanıt da aynıdır. Bu durumda

TOF oranı 1,0 dir. Non-depolarizan blok sırasında oran, bloğun derecesi ile ters

orantılı olarak azalır (sönme oluşur). Süksinilkolin enjeksiyonundan sonra TOF

yanıtında sönme oluşması faz II blok gelişimini işaret eder (Viby-Mogensen,1994;

Pollard,2004).

1.6.3.3. Tetanik Uyarı

Yüksek frekanstaki (50Hz) supramaksimal uyarının 5 sn süreyle sürekli

gönderilmesiyle kalıcı kas kontraksiyonu sağlanır. Non-depolarizan blok ve

süksinilkolin sonrası faz II blok sırasında yanıt devam etmez, sönme olur. Çok ağrılı

olduğu için aneztezi verilmemiş hastalarda kullanılmaz. Ayrıca tetanik uyarı,

uyarılmış kasta devam eden bir sinir-kas bloğunun antagonizmasına neden olabilir

(Viby-Mogensen, 1994; Pollard,2004).

1.6.3.4. Tetani Sonrası Sayım (PTC)

Derin non-depolarizan bloğun değerlendirilmesinde kullanılır. Dörtlü uyarılara hiç

yanıt alınmazken, 5 sn süreli 50 Hz hızda tetanik uyarıdan en az 3 sn sonra 1 Hz

hızda uygulanan uyarılara alınan yanıtların sayısıdır. Blok derinse hiç yanıt alınmaz.

Blok yüzeyselleştikçe alınan yanıt sayısı artar. Genellikle 8-9 yanıt alındığında artık

17

TOF’a da yanıt alınabilir. PTC, hastanın hiç hareket etmemesi ve bloğun derin

olması istenen cerrahi girişimlerde kullanılabilir (Viby-Mogensen,1994;

Pollard,2004).

1.6.3.5. Çift Patlamalı Uyarı (DBS)

DBS, birbirinden 750 msn ile ayrılmış 50 Hz.’lik iki kısa tetanik stimülasyondan

oluşur. Her bir tetanik stimülasyon kümesi kare dalga şekli oluşturur ve 0,2 msn

sürer. İkinci patlamanın birinci patlamaya oranı hesaplanır. Mekanik ölçümlerde

TOF oranının DBS oranı ile yakın korrelasyon gösterdiği saptanmıştır. Derlenme

süresince ve cerrahiden hemen sonra, DBS uyarımına alınan yanıtların manuel

değerlendirilmesi, TOF yanıtlarının manuel değerlendirilmesinden üstündür. Ayrıca

derin nöromusküler blokta D1, T1’e göre daha kolay saptanabilir (Braude ve

ark.,1991; Pollard,2004; Güler, 2006; Martinez ve Keegan, 2007).

1.6.4. Uyarılmış Yanıtların Ölçülmesi

Kas gevşetici verildiğinde, nöromusküler fonksiyon monitörize edilmelidir.

Derlenme sürecinde residüel blok ciddi komplikasyonlara neden olabilir. Doğru

monitörizasyon, nöromusküler blok derecesi ve süresiyle ilgili bilgi verir. Veteriner

pratikte, nöromusküler bloğun derecesini saptamak için en sık başvurulan yöntem

perifer sinir uyarımına alınan yanıtın gözlenmesidir. Deneyimli gözlemciler için,

görsel yöntem çoğu klinik durumda yeterli olur. Fakat, blok derinliği ve süresi

kaydedildiğinde ve ölçüldüğünde daha iyi değerlendirilebilir. Uyarılmış yanıtların

tam olarak değerlendirildiği üç metod vardır. Mekanik kayıtta, kasın atım gerilimi bir

güç dönüştürücü ile ölçülür. Elektromiyografik kayıtta ise, kas aksiyon potansiyeli

ölçülür. Akseleromiyografi periferik bir motor sinirin uyarılmasından sonra

insanlarda baş parmaktaki akselerasyonun ölçülmesi prensibine dayanan bir

nöromusküler monitörizasyon yöntemidir (Martinez ve Keegan, 2007; Claudius ve

Viby- Mogensen, 2008).

18

1.6.4.1. Mekanomiyografi

Mekanomiyografide (MMG) uyarılan kastaki yanıt kuvvet dönüşümü ile ölçülür. Bu

yöntem kedi, köpek, at, poni, inek ve lamalarda tanımlanmıştır (Bowen,1969;

Hildebrant ve Howitt, 1984; Cason ve ark., 1990; Forsyt ve ark, 1990; Hildebrand ve

Hill, 1991; Hildebrand ve Hill, 1994). Sabitlenen ekstremitede, uyarı elektrotları

perifer sinir (peroneal veya ulnar) üzerine yerleştirilir. Kuvvet dönüştürücüsü kas

kontraksiyonu ile dik açı yapacak şekilde patiye veya toynağa yerleştirilir. Doğru ve

yinelenebilir bir uyarılmış gerilim ölçümü için kasa 100 ile 300 gr istirahat gerilimi

(preload) uygulanmalıdır. Sinire supramaksimal uyarı; tekli seğirme, TOF, veya çift

patlamalı uyarı şeklinde uygulanır. Bunun sonucunda oluşan gerilim yüksekliği

değerlendirilir. MMG kullanılarak, nöromusküler blok derinliği ve süresi

belirlenebilir. Fakat, klinik kullanımı pratik olmadığı için sınırlıdır. Dinlenme

geriliminde ve seğirme açısında değişiklik olmaması için, ekstremite sabitlenmeli ve

kayıt süresince hareket etmemelidir (Pollard,2004; Martinez ve Keegan,2007).

1.6.4.2. Elektromiyografi

Elektromiyografi (EMG), perifer motor sinirin supramaksimal uyarılması sırasında

kasılan kas liflerinde oluşan aksiyon potansiyelini ölçer. Uyarı elektrodları perifer

sinir üzerine yerleştirilir. Kayıt elektrodu kasın orijin ve insersiyonu arasında

bulunan innervasyon noktasına yerleştirilir. Referans elektrod kasın insersiyon

noktasına ve toprak elektrod da diğer iki elektrodun ortasına yerleştirilir. EMG, daha

az immobilizasyon gerektirmesi ve dinlenme gerilimi olmaması bakımından daha

avantajlıdır. Ayrıca ölçüm yapılabilecek kas seçeneği daha fazladır. Atrakuryum

verilen köpeklerde yapılan bir çalışmada, MMG ve EMG arasında istatistiksel

farklılık görülmemiştir (Martinez ve ark., 1998). EMG nin dezavantajı, güvenilir

sonuçlar için elektrod yerleşiminin özellikle küçük hayvanlarda zor olmasıdır.

Standart bir yöntem olduğu ve daha önce birçok türde kullanımı ve monitorizasyon

noktaları belirlendiği için, uyarılmış yanıtların değerlendirilmesinde en güvenilir

yöntem MMG dir (Akın ve Beşaltı, 2000; Polard,2004; Martinez ve Keegan,2007).

19

1.6.4.3. Akseleromiyografi

Elektromiyografi veya mekanomiyografi deneysel koşullarda nöromusküler blokör

ajanın etkilerinin monitörizasyonunda bilimsel standart olarak düşünülmektedir.

Akseleromiyografi nöromusküler blokör ajanlarla yapılan klinik çalışmalarda tavsiye

edilen tekniktir (Viby-Morgensen ve ark., 1996). Akselerometrenin doğruluk

derecesi mekanomiyografa benzer. Akseleromiyografi ve mekanomiyografi ölçüm

teknikleri arasında yakın korrelasyon olduğu gösterilmiştir (Loan ve ark., 1995).

Akselerometre insanlarda baş parmağa fikse edildiğinde ve ulnar sinir stimüle

edildiğinde baş parmağın hareketi ile bir elektrik sinyali oluşur. Bu sinyal daha sonra

özel bir analizörde analiz edilir ya da bir kayıt sisteminde ekrana getirilir.

Akseleromiyografi, nöromusküler fonksiyonun analizini mümkün kılan basit bir

yöntemdir. Tek gerekli olan serbestçe hareket edebilen bir kasın varlığıdır. Bir non-

depolarizan nöromusküler blok sırasında bu yöntemle ölçülen TOF oranı ile mekanik

ölçümlerde elde edilen TOF oranları arasında iyi bir korrelasyon vardır. Ancak

kontrol TOF oranı, transdüser yöntemine kıyasla daha yüksek olmaktadır. Zayıf

nöromusküler blok düzeylerinde (örneğin düşük doz non-depolarizan kas

gevşeticilerin etkisini değerlendiren çalışmalarda) iki yöntem arasında ölçüm

farklılığı olabilmektedir (Güler, 2006; Cladius ve Viby-Mogensen, 2008).

1.6.5. Kaydedilmiş Yanıtların Değerlendirilmesi

Bugün, klinik anestezide sinir stimülasyonu genellikle TOF stimülasyon ile

eşdeğerdir. Bu nedenle bu yöntem ile kaydedilen yanıtlar, nöromusküler blok

derecesini değerlendirmede daha sık kullanılmaktadır (Güler, 2006).

1.6.6. Sinir Stimülatörünün Kullanımı

Anestezi indüksiyonunda: Sinir stimülatörü hastaya anestezi indüksiyonundan önce

yerleştirilmeli ve hasta bilincini kaybetmeden önce açılmamalıdır. Supramaksimal

20

uyarıyı aramada önce 1 Hz lik tekli seyirme uyarısı kullanılabilir. Ancak

supramaksimal uyarı bulunduktan sonra ve kas gevşetici enjeksiyonu yapılmadan

önce uyarı şekli TOF’a veya 0,1 Hz lik seyirme uyarısına dönüştürülmesi gerekir. Bu

uyarı sonucu oluşan yanıt (kontrol yanıt) gözlendikten sonra, kas gevşetici enjekte

edilir (Sardesai ve Griffiths, 2005).

Cerrahi sırasında periferik sinir stimülatörü kullanımı: Başlangıçta non-

depolarizan bir kas gevşetici kullanıldığında, tek veya TOF uyarılarına yanıtsızlık

periyodu ilacın tipine göre değişmekle birlikte depolarizan blokörlere göre daha uzun

olmaktadır. Bu yanıtsızlık döneminde TOF’a yanıt alınıncaya kadar bloğun

derinliğini belirlemede PTC kullanılabilir. Anestezi derinliği yeterli ise cerrahi

girişimlerin çoğunda tek uyarılara alınan yanıtta %90 depresyon veya TOF’a bir-iki

yanıt alınacak şekilde olan parsiyel kas paralizisi yeterli bir kas gevşemesi olarak

kabul edilebilir. Bu şekilde girişim sonunda döndürme de rahatlıkla yapılabilir.

Ancak başta diyafram olmak üzere bu ilaçlara periferik kaslara göre daha dirençli

olan solunum kasları daha az etkilenmiş olacağından bu sırada hasta soluyabilir,

hıçkırabilir hatta ıkınabilir. Bu nedenle daha derin blok gerektiğinde yani diyaframın

paralize edilmesi gerektiğinde kas gevşetici dozunun periferik kaslarda PTC sıfır

olacak şekilde ayarlanması gerekir (Sardesai ve Griffiths, 2005).

Nöromusküler bloğun geri döndürülmesi aşamasında periferik sinir

stimülatörü kullanımı: TOF uyarısına en az iki, tercihen 3-4 yanıt oluşmadıkça

non-depolarizan nöromusküler blok antagonizmasına başlanmamalıdır (Sardesai ve

Griffiths, 2005).

1.7. Sevofluran

Köpeklerde 2002 yılından beri klinik kullanımı onaylanmış olan volatil anestezik

ajandır. Sevofluran (florometil-2,2,2-trifloro-1-[triflorometil] etileter), alev almayan,

patlamayan hoş kokulu bir sıvıdır. Hoş kokusundan dolayı diğer ajanlara oranla daha

rahat bir şekilde maskeyle indüksiyona olanak verir. Kaynama noktası halotan ve

izoflurana denktir ve desflurandan daha yüksektir. Sevofluran herhangi bir katkı veya

koruyucu madde içermez. Izofluran ve Halotan’a göre, düşük kan:gaz partisyon

21

katsayısı (37 0C de 0.68) alveoler konsantrasyonun daha hızlı artmasına neden olur.

Sonuçta, anestezi indüksiyonu daha hızlı olur ve derlenme daha çabuk gerçekleşir.

Sevofluran’ın köpeklerde minimum alveolar konsantrasyonu (MAC) %2.36 dır. Bu

nedenle minimum alveoler konsantrasyonu %1.28 olan İzofluran’dan daha az

etkilidir. Sevofluran çok az metabolize olur ve kolay atılır. Fakat doza bağlı

hipotansiyon, hipoventilasyon, düzensiz kardiyak kontraktilite ve hipotermiye neden

olabileceği unutulmamalıdır (Bennett ve ark., 2008; Yamashita ve ark., 2009).

1.8. Propofol

%1 emülsiyon şeklinde bulunan Propofol (2,6-diisopropilfenol), veteriner anestezide

yaygın olarak kullanılan kısa etkili intravenöz hipnotik bir ajandır. Hızlı yayılım ve

yüksek düzeyde metabolik atılım özelliğine sahiptir. Propofol’ün insanlarda ve

köpeklerde atılım yarı ömrü birçok çalışmada detaylı olarak araştırılmış, insanlarda

24 saate kadar, köpekte 6 saate kadar olan geniş bir aralık bulunmuştur. Yarı

ömrünün uzun sürdüğü bildirilmiş olmakla birlikte, anestezi alan hastalarda uzun

süren infüzyonlarda bile derlenme çabuk olmuştur. Ayrıca derlenme kalitesi çok iyi

düzeydedir. Anestezi sırasında ise kas titremesi ve opistotonus gibi bazı yan etkiler

bildirilmiştir (Nolan, 2004).

Propofol kullanımının en yaygın komplikasyonu apnedir. Premedikasyon kedi ve

köpeklerde Propofol’ün gereksinim duyulan dozunu azalatır fakat derlenme süresinin

uzamasına neden olmaz. Doz kısıtlaması apne, hipotansiyon ve eksitasyon gibi yan

etkilerin insidensini azaltabilir. Köpeklerde Acepromazine ve Butorphanol ile

premedikasyonun endotrakeal entübasyona ve anestezi indüksiyonunun Propofol ile

yapılmasına bağlı olarak gelişen arteriyel kan basıncında ve kalp atım hızındaki

artışı düzelttiği bildirilmiştir (Kojima ve ark., 2002). Vücuttan kolay atılmasından

dolayı sürekli infüzyon için uygundur. Subanestezik dozda minimal analjezik etkisi,

anestezik dozda ise ortalama analjezik etkisi vardır. Hem insanlarda, hem hayvanda

ağrılı cerrahi girişimlerde kullanılacağı zaman analjezik ajanlarla desteklenmelidir

( Hughes ve Nolan, 1999; Seliskar ve ark., 2007; Covey-Crump ve Murison, 2008).

22

1.9. Acepromazine

Acepromazine bir fenotiazin derivesidir. Düşük toksiteye sahip, nöroleptik etkili bir

ajandır. Bu ilaç özellikle köpek, at ve kedilerde kullanılır ve çeşitli vahşi hayvanlarda

kullanılabilir. Trankilizasyon, kas gevşemesi ve spontan aktivitede azalma sağlar.

Yüksek dozlarda sedasyon gözlenir. Preanestezik olarak kullanılması durumunda

gerekli olan genel anestezik miktarını azaltır. Ayrıca, antiemetik, antikonvülzan,

antispazmodik, hipotansif ve hipotermik özelliklere sahiptir. Konvülzif nöbet eşiğini

düşürdüğü için ilaca bağlı (örn. pikrotoksin) nöbetlerin ve epileptiklerin sağaltımında

kontraendikedir (Thurmon ve ark., 1996a). Acepromazine’in, Halotan’a maruz kalan

domuzlarda malignant hipertermi sendromunu önleyebileceği veya şiddetini

azaltabileceği gösterilmiştir (McGrath ve ark.,1980). Ayrıca Acepromazine’in;

Barbitürat, Metoksifluran ve Halotan anestezisinde Epinefrin uygulamasından önce

yüksek dozlarda (0.4-1.0mg/kg) verildiğinde, köpeklerde kardiak disritmileri ve

ventriküler fibrilasyonu engellediği bildirilmiştir (Wiersig, D.O ve ark, 1974; Muir

W.W ve ark., 1975; Szabuniewicz, M. ve ark, 1975).

1.10. Fentanyl citrate

Fentanyl citrate’ın (N-feniletil-N-[1,2-feniletil 4-piperidil] propanamid) opioid

reseptöre yüksek düzeyde affinitesi ve intrensek etkisi vardır. Hızlı etki başlama

süresine, kısa etki süresine ve morfinden 75-100 kat fazla bağıl analjezik potansiyele

sahiptir. Fentanyl verildikten sonra 3-8 dakika içerisinde analjezi, sedasyon, ataksi,

solunum depresyonu ve yüksek seslere abartılı yanıt görülür. Pik etkisi 30 dakikadan

kısa sürer. Fentanyl’in etkisi bir opioid antagonist ile geri çevrilebilir. Köpeklerde

solunum depresyonu, salivasyon artışı ve disfori gibi yan etkileri morfine göre daha

azdır. Anestezi sırasında Fentanyl’in tek enjeksiyonu genellikle kısa süreli analjezi

oluşturmak için kullanılır. Bu etkiyi uzatmak için, ilacın belirli aralıklarla tekrar

enjekte edilmesi gerekir. Fakat bu durumda solunum deprese olabilir. Fentanyl bu

amaçla sürekli infüzyon şeklinde de kullanılabilir (Nolan ve Reid; 1991; Sano ve

ark., 2006; Thurmon ve ark., 1996a).

23

En fazla solunum depresyonu enjeksiyondan sonra 5-15 dakika süreyle görülür.

Fentanyl kısa etkili olmasına rağmen, solunum depresyonu uygulamadan saatler

sonra da ortaya çıkabilir. Fentanyl yüksek düzeyde lipofilik bir ilaçtır. Plazma ve

serebro spinal sıvı arasında hızla yayılım gösterir. Solunum depresyonunun şiddeti,

plazma ve serebrospinal sıvıdaki Fentanyl konsantrasyonu ile ilişkilidir. Fentanyl’in

tekrarlayan dozları birikmeye ve solunum depresyonunun şiddetlenmesine yol açar.

Fentanyl’in intravenöz veya intramusküler enjeksiyonu vagal kaynaklı bradikardiye

neden olur. Önceden atropin veya glycopyrrolate uygulanması bradikardiyi engeller.

Normal klinik dozlarda kardiyak outputa veya kan basıncına çok az etkisi vardır.

Barbitüratlarla anesteziye alınan köpeklerde, intravenöz Fentanyl (0.04 mg/kg) kan

basıncını geçici olarak düşürür. Bunun hem vagotomize hem de nonvagotomize

köpeklerde görülmesi hipotansiyonun, değişen kalp hızının sonucu olmadığının

göstergesidir. Histamin salınımı ender şekillenir. Barbitüratların anestezi oluşturacak

dozlarını almış olan hayvanlara Fentanyl verilirken dikkatli olmak gerekir.

Bradikardi, hipotansiyon ve solunum depresyonu oluşabilir ve geri döndürülmesi zor

olabilir. İnhalasyon anestezisi sırasında analjeziyi arttırmak için uygulanan

Fentanyl’in düşük dozlarının düzgün monitörizasyon yapıldığında hem etkili hem de

güvenilir olduğu kanıtlanmıştır. Fentanyl, Morfin’den farklı olarak köpeklerde

kusmaya neden olmaz, fakat anal sfinkter gevşer ve genellikle defekasyon gözlenir

(Thurmon ve ark., 1996a).

1.11. Total İntravenöz Anestezi (TIVA)

Veteriner tıpta inhalasyon anestezisi yaygın olarak kullanılmakla birlikte, köpeklerde

güvenilir bir enjektabl anestezi yöntemine de gereksinim duyulmaktadır. Total

intravenöz anestezi (TIVA) anestezi indüksiyonu ve idamesinde anestezinin gerekli

tüm komponentlerinin sadece intravenöz ilaçlarla sağlandığı bir tekniktir. Olası üst

solunum yolu tıkanıklıklarının önlenmesi, veya gerektiğinde oksijenizasyonun ve

aralıklı pozitif basınç ventilasyonunun gerçekleştirilebilmesi için bu teknikte

endotrakeal entübasyon gereklidir (Seliskar ve ark., 2007).

24

Genel anestezide sürekli infüzyon kullanımının belirli endikasyonları vardır. Bu

teknik özellikle, üst solunum yollarının cerrahi girişimlerinde ve bronkoskopide evcil

hayvanlarda kullanılmaktadır. Beyin tümörlerinin çıkarılmasında da özellikle

intravenöz ajanlar tercih edilmektedir. Bunun nedeni, inhalant ajanların beyin kan

akımını arttırması, Propofol’ün ise serebral kan akımını azaltmasıdır. Propofol’ün

sürekli infüzyonu ayrıca, portosistemik şant ligasyonundan sonra postoperatif nöbet

geçiren hayvanlarda kullanılır. Ayrıca ventilasyon gerektiren durumlarda, göğüs

cerrahisinde, patent duktus arteriosus olgularında, manyetik rezonans

görüntülemede, radyasyon sağaltımında ve anestezi cihazının bulunmadığı

durumlarda kullanılır (Pablo, 2003; Raisis ve ark., 2007; Musk ve Flaherty, 2007).

İntravenöz anesteziker çeşitli hayvan türlerinde genel anestezinin bir parçası olarak

özellikle anestezi indüksiyonunda uzun yıllardır kullanılmaktadır. Bir barbitürat olan

Thiopental özellikle hızlı etki başlama süresine sahip olmasından dolayı indüksiyon

ajanı olarak hayvanlarda uzun yıllar kullanılmıştır. Fakat yavaş atılımı ve tekrarlayan

dozlarda kümülatif etkisi anestezi idamesinde sadece kısa girişimlerde kullanımına

olanak sağlamıştır. İlerleyen yıllarda farmakokinetik profili infüzyon şeklinde

kullanıma uygun intravenöz anestezik ajanların geliştirilmesi ile anesteziyi

sürdürmek için intravenöz ajanların kullanılması yaygınlaşmıştır. Total intravenöz

anestezi insanlarda yaygın olarak kullanılan bir tekniktir. İnhalasyon anestezisi

ortam havasının kirlenmesine, operatör ve diğer personelin kullanılan anestezi gazına

düşük miktarda fakat sürekli olarak maruz kalmasına sebep olur. Total intravenöz

anestezi tekniği de inhalasyon anestezisinde olduğu gibi anestezi derinliğinin kolayca

ayarlanabilmesine olanak sağlar. Bu teknik özellikle köpeklerde ve atlarda

kullanılmıştır. Klinik olarak birçok anestezi/analjezik/hipnotik ilaç kombinasyonu ile

kullanımı tanımlanmıştır. Günümüzde hayvanlarda kullanılmakta olan intravenöz

anestezik ajanlar içerisinde, TIVA rejiminde kullanılmaya en uygun ilaç, hızlı

atılması ve kısa etki süresinden dolayı Propofol’dür (Nolan, 2004).

Total intravenöz anestezi veteriner anestezide, özellikle kısa etkili, kümülatif

olmayan anestezik ajanların kullanılmaya başlanmasından sonra kullanılmakta olan

bir tekniktir. Hall ve Chambers (1987) ilk kez köpeklerde Propofol’ün total

intravenöz anestezi için kullanımını tanımlamış ve bunu Halotan ve Nitröz Oksit

25

kullanımı ile karşılaştırmışlardır. 0.4 mg/kg/dk oranındaki infüzyonun cerrahi

anestezi oluşturduğunu bildirmişlerdir. Fakat Halotan ve Nitröz Oksit anestezisine

göre derlenme sırasında daha fazla komplikasyonla karşılaşılmıştır (derlenme

sırasında kas rijiditesi, ekstremite titremeleri, hıçkırma ve kusma gibi) (Hughes ve

Nolan, 1999).

Total intravenöz anestezi tekniğinde premedikasyon uygulanması önemle

önerilmektedir. Hayvanın medikal durumuna göre analjezik (tercihen opiatlar) ile

birlikte trankilizan veya sedatif bir ilaç (Acepromazine, benzodiazepinler, veya alfa-2

agonistler) premedikasyonda kullanıldığında yan etkileri ortadan kaldırabileceği gibi

gereksinim duyulan anestezi miktarını da azaltmaktadır (Watkins ve ark., 1987;

Hughes ve Nolan, 1999; Pablo, 2003).

Propofol insanlarda tek başına kullanıldığında, yeterli cerrahi anestezi sağlayan

dozların kardiyovasküler ve solunum depresyonuna yol açtığı görülmüştür. Bu

nedenle dengeli anestezi tekniğinde, Propofol genellikle Fentanyl, Alfentanyl veya

Remifentanyl gibi kısa etkili opioid analjeziklerle birlikte uygulanır. İnsanlarda

Propofol’ün ED50 değerinin Midazolam (%52) veya Alfentanyl (%73) ile birlikte

kullanıldığında azaldığı bildirilmiştir. Total intravenöz anestezi protokolünde

Fentanyl ile birlikte kullanıldığında ihtiyaç duyulan Propofol dozunun %50 azaldığı

görülmüştür (Short ve ark., 1992; Hughes ve Nolan, 1999; Covey-Crump ve

Murison, 2008).

1.12. Rokuronyum bromid

Rokuronyum bromid biskuaterner aminosteroid Pankuronyum’un monokuaterner bir

analoğu, non-depolarizan nöromusküler ajandır. İnsanlarda ve köpekte

Vekuronyum’dan beş ile on kat daha az etkilidir. Tüm nöromusküler blokör ajanlar

içerisinde en hızlı etki başlama süresine sahiptir. Etki süresi ise Vekuronyum’un

ekipotent dozlarında olduğu gibi ortalama düzeydedir (Dugdale ve ark., 2002).

Organizmada metabolize olmaz. Atılım primer olarak karaciğer, sekonder olarak da

böbrekler yoluyladır. Böbrek yetersizliğinde Rokuronyum’un etki süresi uzamaz,

karaciğer yetersizliğinde ise bu süre uzamaktadır. Uygulama sonrasında her nekadar

26

plazma histamin seviyesinde çok az artış oluşsa da taşikardi ve hipotansiyon gibi

histamin salınımına bağlı klinik bulgular gözlenmez. Solunum kaslarında paraliziye

neden olduğundan solunum desteği gereklidir. Hipotermi, hipokalemi,

hipermagnezemi, hipokalsemi, hipoproteinemi, dehidratasyon, asidoz, hiperkapni

gibi durumlarda etkisi uzar. Nöromüsküler sistem hastalığı olanlarda dikkatli

kullanılmalıdır (Martinez ve Keegan, 2007).

Bu çalışmada, inhalasyon anesteziği olarak Sevofluran ve intravenöz anestezik

olarak Propofol/Fentanyl uygulamalarının, köpeklerde Rokuronyum tarafından

meydana getirilen nöromusküler blokaja etkilerinin karşılaştırılması amaçlanmıştır.

27

2. GEREÇ VE YÖNTEM

2.1. Gereç

Bu çalışmanın materyalini Ankara Üniversitesi Veteriner Fakültesi Cerrahi Anabilim

Dalı’nda Fakülte Etik Kurul (onay tarih ve sayısı; 03.12.2008, 31-145) onayı alınan,

6 ay ile 10 yaş arası, ağırlıkları 10 ile 37,5 kg arasında değişen, 15’i erkek, 12’ si dişi

olmak üzere elektif cerrahi uygulanacak olan toplam 27 köpek oluşturdu. 15 köpek

total intravenöz anestezi uygulanan grupta (Grup I), 12 köpek ise inhalasyon

anestezisi uygulanan grupta (Grup II) yer aldı (Çizelge 2.1., Çizelge 2.2.).

Çizelge 2.1. Total intravenöz anestezi uygulanan gruba (Grup I) dahil edilen olgular

Olgular

(Grup I)

Irk Yaş Cinsiyet Vücut

ağırlığı (kg)

Yapılan operasyon

1 Terrier 8 yaş Erkek 15 Perineal kitle

2 Melez 9 yaş Erkek 20,5 Perineal kitle

3 Melez 5 yaş Erkek 24 TPLO

4 Melez 3 yaş Dişi 30 Tibia osteosentez

5 Kangal 1 yaş Erkek 35 TPO

6 Alman kurdu 1 yaş Dişi 19 Kist dermoid

7 G.Retriever 6ay Dişi 18 Kiraz göz

8 Terrier 10 yaş Erkek 10 Perineal hernia

9 Melez 7 ay Dişi 16 Tibia osteosentez

10 Melez 1 yaş Erkek 18,2 Pelvis osteosentez

11 Husky 15 ay Erkek 19,5 kg Laminektomi

28

Çizelge 2.1. devam Total intravenöz anestezi uygulanan gruba (Grup I) dahil edilen olgular

12 Husky 10 yaş Dişi 25 kg Perineal kitle

13 Husky 2 yaş Erkek 22,5 kg TPLO

14 Alman kurdu 6 ay Dişi 18 kg Femur

osteosentez

15 Pittbull 8,5 ay Dişi 12 kg LCA rupturu

Çizelge 2.2. İnhalasyon anestezisi uygulanan gruba (Grup II) dahil edilen olgular

Olgular

(Grup II)

Irk Yaş Cinsiyet Vücut

ağırlığı (kg)

Yapılan operasyon

1 Alman kurdu 7 yaş Erkek 34,5 Perineal hernia

2 Kangal 4 yaş Dişi 25 Femur osteosentez

3 Melez 3 yaş Dişi 18 Tibia osteosentez

4 Golden

retriever

5 yaş Erkek 33,7 Laparatomi

5 Sharpei 6 yaş Dişi 20 Laminektomi

6 Alman kurdu 2 yaş Erkek 25 Perineal hernia

7 Melez 8 yaş Erkek 37,5 Perineal kitle

8 Rottweiler 5 ay Erkek 17 Laminektomi

9 Rottweiler 8 ay Erkek 37 Dış kulak kanalı

ablasyonu

10 Alman kurdu 8 ay Dişi 23 TPO

29

Çizelge 2.2. devam İnhalasyon anestezisi uygulanan gruba (Grup II) dahil edilen olgular

11 Husky 11 ay Dişi 24 Tibia

osteosentez

12 Terrier 8 yaş Erkek 10 Perineal

hernia

Premedikasyon için her iki grupta; Acepromazine (10 mg/ml) (ACP 10, Delvet,

Avusturalya), indüksiyon için her iki grupta; 20 ml’lik ampullerde bulunan Propofol

(10 mg/ml) (Propofol, Fresenius, İstanbul, Türkiye) ve Fentanyl citrate (0,05 mg/ml)

(Fentanyl Citrate, B.Braun, Berlin, Germany), anestezi idamesi için inhalasyon

anestezisi uygulanan grupta (Grup II); Sevofluran (Sevofluran likit 100 ve 250 ml)

(Abbott Laboratories, England), total intravenöz anestezi uygulanan grupta (Grup I)

ise Propofol tercih edildi. Her iki grupta anestezi idamesinde analjezik ajan olarak

Fentanyl citrate kullanıldı. Tüm olgulara anestezi süresince çift vaporizatörlü, yarı

açık/kapalı devre sistemi ile çalışan, digital ve otomatik ventilatörlü SMS 2000

Classic Anaesthesia (Security Medical Services, Türkiye) marka anestezi cihazı ile

%100 O2 verildi. Kas gevşetici olarak Rokuronyum bromid (50mg/5 ml) (Esmeron®,

Organon, Holland) kullanıldı (Şekil 2.1). Ayrıca tüm köpeklere anestezi süresince

Ringer laktat verildi.

Şekil 2.1. Rokuronyum bromid’in ticari şekli

Anestezinin Propofol ile sürdürülmesi için %5 Dextrose çözeltisi içerisinde

hazırlanan Propofol, infüzyon pompası (AKAS infu 505, AKAS Medical, India )

30

kullanılarak verildi. %0,9 NaCl çözeltisi içerisinde hazırlanan Fentanyl’in sürekli

infüzyon şeklinde verilmesi için şırınga pompası (Perfusor Secura, B. Braun,

Germany) kullanıldı (Şekil 2.2).

Şekil 2.2. Total İntravenöz Anestezide kullanılan infüzyon pompası ve şırınga pompası

Anestezinin Sevofluran ile sürdürülmesi için anestezi cihazı üzerinde bulunan

Sevotec® marka vaporizatörden (Royal Medical Co., Seoul, Korea) yararlanıldı.

Köpekler cüsselerine göre 6.0-9.0 mm iç çap genişliğinde, balonlu tip, uç kısmında

Murphy gözü bulunan endotrakeal tüpler kullanılarak orotrakeal yolla entübe edildi.

Kalp frekansı, solunum, arteryel oksijen saturasyonu ve beden sıcaklığının sürekli

monitörizasyonu için çok kanallı hasta başı monitörü (PETAŞ, KMA 460 R, Ankara,

Türkiye) kullanıldı. Monitörle birlikte; EKG için timsah ağızlı ekstremite elektrotları,

oksijen saturasyonu için Nellcor saturasyon probu, beden sıcaklığı için de cihaza ait

rektal probdan yararlanıldı.

Nöromusküler monitörizasyon için TOF-Watch® SX (Organon, Dublin, Ireland)

akselerasyon monitörü kullanıldı (Şekil 2.3).

31

Şekil 2.3. TOF- Watch® SX akselerasyon monitörü

2.2. Yöntem

Operasyondan önce değerlendirilen hayvanların genel sağlık kontrolleri yapıldı.

Nöromusküler bozukluğu bulunan, nöromusküler iletimi etkilediği bilinen bir ilaç

verilen hayvanlar, gebe ve emziren dişiler ile altı aylıktan küçük ve 10 yaşından

büyük hayvanlar çalışmaya dahil edilmedi.

Çalışmada, premedikasyon, indüksiyon ve anestezinin sürdürülmesi için daha önce

yapılan klinik çalışmalarda etkinliği belirlenmiş dozlar kullanıldı (Hughes ve Nolan,

1999; Branson ve ark., 2001; Haitjema ve Cullen, 2001; Carrasco-jimenez ve ark.,

2004).

Rastgele iki gruba ayrılan tüm hastalara preoperatif olarak 0,05 mg/kg, im

Acepromazine verildi. Operasyon bölgesi ve hayvanın operasyonda yatış

pozisyonuna göre sağ veya sol olarak belirlenen ön ekstremitede art.cubiti bölgesinin

medial kısmı traş edildi. Diğer ön ekstremiteden 18-20 gauge intraketle

v.cephalica’dan damar yolu açıldı. İntrakete peş peşe iki adet üç yollu musluk

takılarak üç adet infüzyon yolu elde edildi (Şekil 2.4).

Operasyon odasına alınan hastalara 10 ml/kg/saat olacak şekilde intravenöz ringer

laktat infüzyonu başlandı. Anestezi indüksiyonu her iki grupta 2 µg/kg iv Fentanyl

citrate ve 4-6 mg/kg iv Propofol ile sağlandı.

32

Tüm olgular anestezi indüksiyonundan sonra orotrakeal yolla entübe edildi.

Operasyon için uygun pozisyon verilerek yatırılan hastalar anestezi cihazına

bağlanarak kapalı devre sistemle spontan solunum sürdürüldü. EKG elektrodları

ekstremitelere, oksijen saturasyon probu dile, termometri probu rektuma yerleştirildi

(Şekil 2.4).

Şekil 2.4. Anestezideki olgunun genel görünümü

Propofol ile total intravenöz anestezi uygulanan gruba (Grup I) indüksiyondan

itibaren ilk 20 dk 0,4 mg/kg/dk, daha sonra 0,3 mg/kg/dk dozuyla Propofol verildi.

Anestezi idamesi için kullanılacak olan Propofol konsantrasyonu %5 Dextrose

çözeltisi içinde 2 mg/ml ‘den az olmayacak şekilde hazırlandı (Pablo, 2003). Grup

II’de yer alan köpeklerde anestezi idamesi için Sevofluran (%4-6) kullanıldı. %0,9

luk NaCl çözeltisi içerisinde 1:6 konsantrasyonunda hazırlanan Fentanyl citrate her

iki gruba anestezi sonuna kadar 0,5 µg/kg/dk dozuyla verildi (Çizelge 2.3.).

33

Çizelge 2.3. Anestezi protokolü

Grup I Grup II

Premedikasyon Acepromazine (0,05mg/kg im) Acepromazine (0,05mg/kg)

İndüksiyon Propofol (4-6 mg/kg iv)

Fentanyl (2µg/kg iv)

Propofol (4-6 mg/kg iv)

Fentanyl (2µg/kg iv)

İdame Propofol (0,3-0,4 mg/kg/dk iv)

Fentanyl (0,5 µg/kg/dk iv)

Sevofluran (%4-6)

Fentanyl (0,5 µg/kg/dk iv)

Kas Gevşetici Rokuronyum bromid (0,6mg/kg iv) Rokuronyum bromid (0,6 mg/kg iv)

Nöromusküler monitörizasyon için TOF-Watch® SX akselerasyon monitörüne bağlı

iki yüzey elektrodu cubiti ekleminin medial bölümünde ulnar sinir üzerine, piezo-

elektrik akselerasyon dönüştürücü pulvinusa yerleştirildi (Hall ve Clarke, 1999;

Mosing ve Auer,1999) (Şekil 2.5).

Şekil 2.5. TOF-Watch® SX akselerasyon monitörünün kullanımı

34

Tüm olgularda operasyon ve monitörizasyon için gereken hazırlıkların

tamamlanmasını ve anestezi idamesinin başlatılmasını takiben periferik sinir

stimülatörü kalibre edilerek TOF ölçümlerine başlandı. İlk ölçüm yapıldıktan sonra

0,6 mg/kg dozunda Rokuronyum intravenöz yolla yavaş enjeksiyonla verildi. TOF

ölçümleri için akseleramiyometri ilkesi ile çalışan TOF-Watch® SX cihazı ile ulnar

sinire 15 saniyede bir 2 Hz frekansta 0,2 msn süreli 50 mA’lik dörtlü uyarı verildi.

Etki başlama süresi (EBS); kas gevşetici enjeksiyonu bitiminden, maksimum

nöromusküler blok elde edilmesine kadar geçen süre, Klinik etki süresi (Tw25); kas

gevşetici enjeksiyonunun bitiminden nöromusküler iletinin başlangıç değerinin %25

derlenmesine kadar geçen süre, Derlenme indeksi (Tw25-75) ise bir nöromusküler

bloğun %25-75 düzeyinde ortadan kalkmasına kadar geçen süre olarak kaydedildi

(Çizelge 2.4).

Kas gevşetici ilacın etkisiyle spontan solunum deprese olduğunda anestezi cihazı

otomatik konuma getirildi. Hastalara dakikada 10-16 arasında “aralıklı pozitif basınç

ventilasyonu” yaptırıldı. Tidal volüm, 15 ml/kg olarak ayarlandı.

Hastaların anestezi süresince rutin kalp frekansı, beden sıcaklığı, oksijen saturasyonu

(SpO2) değerleri kaydedildi (Çizelge 2.4).

Elde edilen veriler kendi içinde ve gruplar arasında karşılaştırılarak değerlendirildi.

Verilerin istatistiksel değerlendirilmesi SPSS 15.0 paket programı kullanılarak,

tekrarlayan ölçümlerde varyans analizi ve Mann-Whitney testi kullanılarak yapıldı.

Veriler ortalama ± standart sapma olarak verildi ve p<0,05 değeri anlamlı olarak

kabul edildi.

35

Çizelge 2.4. TPLO yapılan bir olguda kayıtların tutulduğu çizelge

Operasyon: TPLO Anestezi: TIVA Tarih: 10.11.2008

Yaş: 5 Ağırlık: 24 kg Cinsiyet: Erkek Irk: Melez

Kalp frekansı (atım/dk)

Oksijen saturasyonu (%)

Beden ısısı (o C)

Preop 100 98 38,5

KGÖ 83 98 38,5

KGS 1.dk 84 98 38,5

5. dk 80 98 38,5

15.dk 80 98 38,4

30.dk 80 98 38,3

45.dk 80 98 38,0

60.dk 80 98 37,5

KGÖ: Kas gevşeticiden önce KGS: Kas gevşeticiden sonra

Saat Enjeksiyon bitiminden itibaren geçen süre

Enjeksiyon 12.27 Maksimum nöromusküler blok

12.29 2 dk

Tw%25 12.42 15 dk Tw%75 12.48 21 dk

Tw 75-25: 6 dk

36

3. BULGULAR

Hastaların yaş, vücut ağırlıkları ve cinsiyet dağılımları standart sapmaları ile birlikte

Çizelge 3.1’de görülmektedir. Gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık

bulunmamıştır (p>0,05).

Çizelge 3.1. Grupların demografik verileri (ortalama ± standart sapma)

Yaş (yıl) Ağırlık (kg) Cinsiyet (D/E)

Grup I 3,57±3,76 20,18±6,49 7/8

Grup II 3,81±2,94 25,39±8,70 5/7

Grup I’deki iki köpekte ve Grup II’deki bir köpekte ilacın etkisi olmadığı için, bu

köpekler istatistiksel analize dahil edilmedi.

3.1. Beden ısısı (o C)

Her iki grupta beden ısısında zamana göre istatistiksel olarak anlamlı bir düşüş

(p<0,001) gözlemlenmiştir. Grup I ve Grup II arasında incelenilen dakikalarda

farklılık önemli bulunmamıştır (p>0,05) (Çizelge 3.2, Şekil 3.1).

Çizelge 3.2. Grupların ortalama beden ısısı değerleri

Grup I Grup II

Preoperatif 38,28±0,20 o C 38,36 ±0,33 o C

KGÖ 38,28±0,20 o C 38,36±0,33 o C

KGS 1. Dakika 38,28±0,20 o C 38,36±0,33 o C

5. Dakika 38,20±0,17 o C 38,32±0,33 o C

37

Çizelge 3.2.devam Grupların ortalama beden ısısı değerleri

15. Dakika 38,10±0,14 o C 38,10±0,38 o C

30. Dakika 38,00±0,17 37,87±0,48

45. Dakika 37,50±0,22 37,69±0,47

60. Dakika 37,35±0,28 37,42±0,37

KGÖ: Kas gevşeticiden önce

KGS: Kas gevşeticiden sonra

Şekil 3.1. Grupların ortalama beden ısısı değerleri

3.2. Oksijen saturasyonu (%)

Her iki grupta oksijen saturasyonunda zamana göre anlamlı bir artış (p<0,001)

gözlemlenmiştir. Grup I ve Grup II arasında incelenilen dakikalarda farklılık önemli

bulunmamıştır (p>0,05) (Çizelge 3.3, Şekil 3.2).

37

37,2

37,4

37,6

37,8

38

38,2

38,4

38,6

Preop. KGÖ KGS 1dk

5dk 15dk 30dk 45dk 60dk

Bede

n ıs

ısı (

oC)

Zaman (dakika)

Grup I

Grup II

38

Çizelge 3.3. Grupların ortalama oksijen saturasyonu değerleri

Grup I Grup II

Preoperatif 96,7692±1,09 96,5455±1,03

KGÖ 96,7692±1,09 96,5455±1,03

KGS 1. Dakika 96,7692±1,09 96,6364±1,02

5. Dakika 96,9231±0,95 96,8182±0,87

15. Dakika 97,1538±0,89 97,3636±0,80

30. Dakika 97,5385±0,77 97,7273±0,64

45. Dakika 97,5385±0,77 97,7273±0,64

60. Dakika 97,5385±0,77 97,7273±0,64

Şekil 3.2. Grupların ortalama oksijen saturasyonu değerleri

95,896

96,296,496,696,8

9797,297,497,697,8

98

Preop. KGÖ KGS 1dk

5dk 15dk 30dk 45dk 60dk

Oks

ijen

satu

rasy

onu

(%)

Zaman (dakika)

Grup I

Grup II

39

3.3. Kalp frekansı

Grup I içerisinde Rokuronyum enjeksiyonundan sonraki kalp atım hızı değerleri

karşılaştırıldığında değerler arasında istatistiksel olarak anlamlı düzeyde azalma

olduğu saptanmıştır (p<0.05). Grup II’de ise, Grup içi anlamlı bir farklılık

bulunmamıştır (p>0.05). Olgular kalp atım hızı değerleri açısından

karşılaştırıldığında, Grup I ile Grup II arasında Rokuronyum enjeksiyonundan

sonraki 30., 45. ve 60. dakikalarda Grup I’de istatistiksel olarak anlamlı düzeyde

azalma olduğu bulunmuştur (p<0.05) (Çizelge 3.4, Şekil 3.3).

Çizelge 3.4. Grupların ortalama kalp frekansı (atım sayısı/dk) değerleri

Grup I Grup II

Preoperatif 106,23±29,06 113,63±30,33

KGÖ 91,84±24,04 96,72±28,20

KGS 1. Dakika 91,53±13,51 100,18±29,21

5. Dakika 90,38±24,57 95,27±29,73

15. Dakika 88,92±24,14 97,00±31,16

30. Dakika 83,07±17,77 98,27±28,77

45. Dakika 83,84±18,27 101,36±27,78

60. Dakika 84,07±18,04 104,36±27,27

40

Şekil 3.3. Grupların ortalama kalp frekansı değerleri

3.4. Rokuronyum’un etki başlama süresi (EBS)

Etki başlama süreleri; Grup I’de 2,31±1,25 dk, Grup II’de 2,82±1,40 dk olarak

bulunmuştur. Etki başlama süreleri karşılaştırıldığında gruplar arasında anlamlı

farklılık bulunmamıştır (p>0,05) (Çizelge 3.5, Şekil 3.4).

3.5. Rokuronyum’un klinik etki süresi (Tw25)

Klinik etki süresi; Grup I’de 26,61±11,18 dk, Grup II’de 26,90±5,64 dk olarak

saptanmıştır. Klinik etki süresi açısından gruplar karşılaştırıldığında Grup I ve Grup

II arasındaki farklılık istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır (p>0,05) (Çizelge

3.6, Şekil 3.4).

Grup I’de Husky ırkı üç köpekte Rokuronyum’un klinik etki süresi grup geneline

göre yaklaşık iki kat fazla bulunmuştur.

0

20

40

60

80

100

120

140

Preop. KGÖ KGS 1dk

5dk 15dk 30dk 45dk 60dk

Kalp

frek

ansı

(atı

m/d

akik

a)

Zaman (dakika)

Grup I

Grup II

41

3.6. Rokuronyum etkisinden derlenme indeksi (Tw25-75)

Derlenme indeksi; Grup I’de 6,76±3,08 dk, Grup II’de 10,81±1,88 dk olarak

saptanmıştır. Derlenme indeksi açısından gruplar karşılaştırıldığında Grup I’deki

değerler diğer gruba göre anlamlı düzeyde düşük bulunmuştur (p<0,001) (Çizelge

3.6, Şekil 3.4).

Çizelge 3.5. Rokuronyum’un etki başlama süresi (EBS), klinik etki süresi (Tw25) ve derlenme indeksi (Tw25-75) süreleri

Grup I Grup II P

Etki başlama süresi

(dk)

2,31±1,25 2,82±1,40 -

Tw25 26,61±11,18 26,90±5,64 -

Tw25-75 6,76±3,08 10,81±1,88 ***

- : p> 0.05 ***: p<0.001

Şekil 3.4. Grupların, Rokuronyum’un etki başlama süresi (EBS), Tw25 (klinik etki süresi) ve Tw25-75 (derlenme indeksi) sürelerine göre dağılımı

0

5

10

15

20

25

30

EBS Tw25 Tw25-75

Zam

an (D

akik

a)

Grup I

Grup II

42

4. TARTIŞMA

Daha önce yapılmış olan in vitro ve in vivo çalışmalar nöromusküler blokör ajanlar

Propofol anestezisinde kullanıldığında etkilerinde artış olmadığını göstermiştir

(Fragen ve ark., 1983, McCarthy ve ark., 1992). Fakat en son yapılan çalışmalar,

Propofol’ün inhalasyon anesteziklere göre daha az düzeyde nöromusküler blokör

ajanların etkisini arttıran bir etkiye sahip olabileceğini göstermiştir (Olkkola ve

Tammisto, 1994; Suzuki ve ark., 1999). Bu çalışmada Propofol ile total intravenöz

anestezi uygulanan grupta (Grup I) bulunan Husky ırkı üç köpekte klinik etki süresi

grup geneline göre yaklaşık iki kat fazla bulundu. Sevofluran ile anesteziye alınan

grupta (Grup II) bulunan Husky ırkı bir köpekte ise ilacın etki süresinde grup

geneline göre farklılık belirlenmedi. Literatürde Husky ırkı köpeklerin

Rokuronyum’a veya Propofol anestezisine duyarlılığı ile ilgili bilgi bulunmamakla

beraber klinik koşullarda, uygulanan anestezi yönteminden çok bireysel farklılıklara

bağlı olarak kas gevşetici ilaçların etki süresinin belirgin olarak değişebildiği

belirtilmiştir (Lambalk, 1991). Çalışmada elde edilen sonuçlar da bireysel

farklılıkların etkisini ortaya koymaktadır. Bu bildiriden farklı olarak yapılan

çalışmada elde edilen sonuçlar kullanılan anestezi yöntemine bağlı olarak Husky

ırkında Rokuronyum’un klinik etkisinin belirgin olarak değişebileceğini

göstermektedir.

Çalışmada Grup I’de iki köpekte ve Grup II’de bir köpekte ilacın etkisi olmadığı için

bu köpekler istatistiksel analize dahil edilmedi. Bu olgularda aynı flakonda bulunan

ilaç daha sonra uygulanan başka olgularda nöromusküler blok oluşturmuştur. Bu

nedenle bu olgularda ilacın etkisinin neden oluşmadığı kesinlik kazanmadı.

İnhalasyon anesteziklerin, non-depolarizan ilaçların oluşturduğu nöromusküler bloğu

doza bağlı olarak arttırdığı bildirilmiştir (Miller ve ark., 1971; Fogdall ve Miler

1975; Oyos ve ark., 1994; Stansky ve ark., 1979; Cannon ve ark., 1987; Ngai, 1975;

Hughes ve Payne, 1979; Nagahama ve ark., 2006). Rokuronyum’un klinik etki

süresinin, İzofluran anestezisinde hem insanlarda hem köpeklerde uzadığı

bildirilmiştir (Quill ve ark., 1991; Oris ve ark., 1993). Kedilerde, Halotan ve

43

Enfluran kullanıldığında, Rokuronyum’un klinik etki süresinde artış olduğu

belirtilmiştir (Muir ve ark., 1994). Kastrup ve arkadaşlarının (2005) yaptığı

çalışmanın sonuçları köpeklerde Atrakuryum ile oluşturulan nöromusküler blok

süresinin Sevofluran grubunda Total İntravenöz Anestezi (TIVA) grubuna göre

yaklaşık 15 dk uzun olduğunu göstermiştir. Nagahama ve arkadaşları (2006),

köpeklerde Vekuronyum’un infüzyon oranının Sevofluran ve İzofluran

anestezisinde, Propofol anestezisine göre iki kat azaltılması gerektiğini

bildirmişlerdir. Yapılan çalışmada derlenme indeksinin Sevofluran ile anesteziye

alınan grupta (10,81±1,88 dk), Propofol ile anesteziye alınan gruba (6,76±3,08 dk)

göre belirgin olarak uzamış olduğu görüldü. Bu sonuç inhalasyon anesteziklerin kas

gevşeticilerin etkisini potansiyalize ettiğini gösteren klinik çalışmalarla paralellik

göstermektedir. Bu araştırmada literatürden farklı olarak Rokuronyum’un klinik etki

süresi iki grup arasında önemli bir farklılık göstermedi. Ayrıca, Propofol ile

anesteziye alınan grupta klinik etki süresi (T25) (26,61±11,18 dk), Auer (2007)’in

0.6 mg/kg dozda Rokuronyum kullandığı ve Propofol ile anesteziye aldığı grupta

Rokuronyum’un klinik etki süresini (T25) 20,87±5,29 dk olarak belittiği çalışmanın

sonuçlarına göre daha uzun bulundu. Literatürdeki sonuçlardan farklı olarak

Sevofluran anestezisi altında ve Propofol anestezisi altında Rokuronyum’un klinik

etki süresinin farklılık göstermemiş olması ve Propofol anestezisi altında

Rokuronyum’un klinik etki süresinin daha önce yapılmış çalışmalarda elde edilen

sonuçlara göre daha uzun bulunmuş olması; Propofol ile anesteziye alınan grupta

bulunan Husky ırkı üç köpekte klinik etki süresinin grup genelinden çok daha uzun

olması nedeni ile grup istatistiğini etkilemiş olmasına bağlandı.

Bireysel farklılıklar, uygulanan anestezi yöntemi, sinir stimülasyonunda seçilen

teknik, premedikasyon uygulamaları gibi pek çok faktör kas gevşetici ilaçların

maksimum bloğa ulaşma süresini etkileyebilmektedir (Martinez ve Keegan, 2007).

İnhalasyon anestezikleri, kas kompartmanına penetrasyonlarının yavaş olması nedeni

ile kas gevşetici ilaçların etki başlama süresini etkilememektedir (Oris ve ark., 1993;

Lowry ve ark., 1998). Yapılan bu çalışmada da inhalasyon anestezisi uygulanan grup

ile TIVA uygulanan grup arasında etki başlangıç süreleri açısından anlamlı bir

farklılık saptanmadı. Bu sonuç literatürle uyumlu olarak inhalasyon anestezisinin

ilacın etki başlama süresinde belirgin farklılık oluşturmadığını göstermektedir. Bu

44

çalışmada etki başlangıç süreleri Propofol ile total intravenöz anestezi uygulanan

grupta (Grup I) 2,31±1,25 dk, Sevofluran ile inhalasyon anestezisi uygulanan grupta

(Grup II) 2,82±1,40 dk olarak bulundu. Yapılan çalışmada elde edilen sonuçların

Dugdale ve arkadaşlarının (2002) etki başlangıç süresini 1,6± 0,9 dk, Auer’in (2007)

1,1±0,6 dk olarak belirtmiş olduğu çalışmalarda elde edilen sonuçlardan farklı olması

bu çalışmalarda uygulanan farklı premedikasyon yöntemlerine bağlandı.

Nöromusküler uyarıya farklı kas gruplarından alınan yanıtlar farklı olmaktadır

(Jewell ve Zaimis, 1953; Martyn ve ark., 1992; Auer ve ark., 2002; Auer ve ark.,

2007). Bu araştırmada ön bacakta ulnar sinir stimülasyonu yapıldı. Çalışmada

Rokuronyum’un klinik etki süresinin (T25) (Grup I’de 26,61±11,18 dk ve Grup II’de

26,90±5,64 dk), Auer’in (2007) ulnar sinir stimülasyonu ile Rokuronyum’un klinik

etki süresini (T25) 22,3±6,7 dk olarak bulduğu sonuçla yakın değerlerde olduğu

belirlendi. Rokuronyum’un köpeklerde klinik etki süresi bazı araştırmalarda (Cason

ve ark., 1990; Dugdale ve ark., 2002) 31-40 dk olarak belirtilmiştir. Bu

araştırmalarda elde edilen sonuçların farklı olmasının literatür bilgiye dayanarak

uygulanan farklı monitörizasyon yöntemlerinden kaynaklandığı düşünüldü.

Sevofluran nöromusküler blokör ilaçların etkisini İzofluran’a göre daha fazla

arttırmaktadır (Lowry ve ark., 1998; Wulf ve ark., 1998; Woloszczuk-Gebicka ve

ark., 2001; Motamed ve Donati, 2002; Nagahama ve ark., 2006). Bu çalışmada

Sevofluran ile anesteziye alınan köpeklerde Rokuronyum’un klinik etki süresi

(26,90±5,64 dk) ve derlenme indeksi (10,81±1,88 dk) literatürle uyumlu olarak,

Auer’in (2007) İzofluran ile anesteziye aldığı köpeklerde Rokuronyum’un klinik etki

süresini (T25) 23.66 ± 7.59 dk ve derlenme süresini 5.84 ± 2.36 dk olarak bildirdiği

çalışmanın sonuçlarına göre daha uzun bulundu.

İdeal bir kas gevşetici ajanda aranan temel özelliklerden birisi de kardiyovasküler ve

allerjik yan etkilerin olmamasıdır. Rokuronyum uygulamasını takiben

kardiyovasküler etkiler nöromusküler blok için gereken dozun çok üzerindeki

dozlarda ortaya çıkmaktadır (Muir ve ark., 1989). Levy ve arkadaşları (1994) yapmış

oldukları çalışmada 4XED90 dozlarında bile Rokuronyum’un hemodinamik

etkilerinin olmadığını ve histamin deşarjına neden olmadığını saptamışlardır. Cason

ve arkadaşlarının (1990) yapmış olduğu çalışmada da histamin salınımına ilişkin

45

kanıt bulunmamıştır. Ayrıca, yapılan çalışmalarda, non-depolarizan kas

gevşeticilerin yavaş enjeksiyon ile uygulanmasının, hipotansiyon ve histamin

salınımını engellediği belirlenmiştir (Giffin ve ark., 1985; Scott ve ark., 1985;

Cannon ve ark., 1988; Şenel, 2004). Yapılan bu çalışmada Rokuronyum’un

enjeksiyon süresi daha önce yapılmış olan çalışmalarda önerildiği gibi uzun tutuldu.

Daha önce yapılmış olan çalışmalarda bildirildiği gibi hiçbir hayvanda

Rokuronyum’a bağlı kardiyovasküler yan etki veya histaminoid tip reaksiyon

görülmedi (Neal ve ark., 2000; Rose ve Fisher, 2001).

Rokuronyum’un hafif vagolitik etkisi vardır ve insanlarda hafif fakat geçici taşikardi

nadiren görülmüştür (Khuenl-Brady ve ark., 1995). Mosing (1998) köpeklerde 0.6

mg/kg Rokuronyum’un IV uygulanmasından bir dakika sonra kalp atım hızında

belirgin artış olduğunu bildirmiştir. Bu çalışmada Rokuronyum enjeksiyonundan

sonra izlenen kalp atım hızında kısa süreli hafif artış bu bildiriyi desteklemektedir.

Hughes ve Nolan (1999) Propofol ve Fentanyl bir arada kullanıldığında köpeklerde

kalp atım hızında yavaşlamaya neden olduğunu göstermişlerdir. Ayrıca Fentanyl’in

vagal kaynaklı bradikardiye neden olduğu bilinmektedir (Reitan ve ark., 1978).

Propofol tek başına kullanıldığında da bradikariye predispozisyon

oluşturabilmektedir (Hughes ve Nolan, 1999). Çalışmada Kalp Atım Hızları (KAH)

açısından Grup içi karşılaştırmalar yapıldığında Propofol ile anesteziye alınan grupta

istatistiksel olarak anlamlı fakat klinik olarak normal kabul edilen azalmalar

saptandı. Sevofluran ile anesteziye alınan grupta ise, Grup içi anlamlı bir farklılık

bulunmadı. Gruplar arası karşılaştırmalar yapıldığında ise KAH değerlerinin

Propofol ile anesteziye alınan grupta istatistiksel olarak anlamlı fakat klinik olarak

normal kabul edilen düzeyde düşük olduğu gözlemlendi. Bu araştırmada Propofol ile

anesteziye alınan grupta kalp atım hızının, Sevofluran ile anesteziye alınan gruba

göre anestezi süresince daha düşük bulunmasındaki nedenin, literatür bilgiye

dayanarak kullanılan kas gevşetici ilacın etkisinden bağımsız olarak anestezi

tekniğinden kaynaklandığı sonucuna varıldı.

Normalde kandaki çözünmüş oksijen değeri 80-110 mmHg’dır. Bu d eğer 80

mmHg’nın üzerinde olduğu zaman pulsoksimetrede görülen rakam %95’ten

büyüktür (Thurmon ve ark., 1996b). Bu çalışmada köpeklere anestezi süresince

46

aralıklı pozitif basınç ventilasyonu ile % 100 oksijen verildi. Bu nedenle tüm

hayvanlarda oksijen saturasyon değerleri %96-98 arasında ölçüldü. Sonuç literatürle

paralellik göstermektedir.

Hipotermi kas gevşetici ilaçların etki süresinin uzamasına neden olmaktadır (Ham ve

ark.,1978; Feldman, 1979). Bu nedenle anestezide kas gevşetici ilaçlar

kullanıldığında, gerekli önlemlerin zamanında alınabilmesi için beden ısısının

mutlaka monitörize edilmesi gerektiği bildirilmiştir. Heier ve Caldwell (2006)

insanlarda beden ısısının normalin 20C altına düşmesi durumunda kas gevşetici

ilaçların etki süresinin iki kat uzadığını belirtmişlerdir. Bu çalışmaya alınan

köpeklerin beden ısısında her iki grupta da istatistiksel olarak anlamlı bulunan bir

düşüş gözlendi. Fakat literatürde belirtildiği gibi, klinik olarak önem taşıyan ölçüde

bir düşüş gözlenmedi. Bu nedenle kulanılan kas gevşeticinin etki süresinin uzaması

konusunda araştırıcıların bulgularına yorum getirilemedi. Ancak, anestezi süresince

beden ısısında meydana gelen değişiklik, araştırmacıların beden ısısının monitörize

edilmesi gerektiği yönündeki bildirilerini desteklemektedir.

47

5. SONUÇ VE ÖNERİLER

Yurdumuzda veteriner hekimliği alanında kas gevşetici ilaçların kullanımının

yaygınlaştırılmasını ve farklı anestezi protokolleri altında etkilerinin araştırılmasını

amaçlayan bu çalışmada köpeklerde Sevofluran ile oluşturulan inhalasyon

anestezisiyle, Propofol ile oluşturulan total intravenöz anestezinin Rokuronyum’un

etki başlama, klinik etki ve derlenme sürelerine etkisi, bir nöromusküler ileti

monitörizasyonu olan dörtlü uyarı (TOF) ile araştırıldı.

0,6 mg/kg dozda Rokuronyum’un klinik etki süresi; Propofol ile anesteziye alınan

köpeklerde (Grup I) 26,61±11,18 dk, Sevofluran ile anesteziye alınan köpeklerde

(Grup II) 26,90±5,64 dk olarak saptandı. Klinik etki süresi açısından gruplar

karşılaştırıldığında Grup I ve Grup II arasındaki farklılık istatistiksel olarak anlamlı

bulunmadı. Grup I’de bulunan Husky ırkı üç köpekte Rokuronyum’un klinik etki

süresinin grup geneline göre daha uzun olduğu belirlendi. Grup I’de bulunan iki

köpekte ve Grup II’de bulunan bir köpekte ilacın etkisi olmadı. Klinik etki başlama

süresi Grup I’de 2,31±1,25 dk, Grup II’de 2,82±1,40 dk olarak bulundu. Etki

başlama süreleri karşılaştırıldığında gruplar arasında anlamlı farklılık bulunmadı.

Derlenme indeksi; Grup I’de 6,76±3,08 dk, Grup II’de 10,81±1,88 dk olarak

saptandı. Derlenme indeksi açısından gruplar karşılaştırıldığında Grup I’deki

değerlerin diğer gruba göre anlamlı düzeyde düşük bulunmasının nedeni

Sevofluran’ın Rokuronyum’un etkisini potansiyalize etmiş olması olarak

değerlendirildi. Her iki anestezi tekniğinde de kalp atım hızı, oksijen saturasyonu ve

beden ısısı normal değerlerde ölçüldü. Hiçbir köpekte histamin salınımına ilişkin

kanıt gözlenmedi.

Husky ırkı üç köpekte Propofol anestezisi altında ilacın klinik etki süresinin belirgin

olarak uzamış olması ve her iki gruptan toplam üç köpekte ilacın hiç etki

göstermemiş olmasından dolayı bireysel farklılıkların ilacın etkisinde belirgin

değişikliklere sebep olabileceği görüldü. Bu nedenle kas gevşetici ilaçlar

48

kullanıldığında objektif blok monitörizasyonu yapılmasının olası komplikasyonların

önlenmesi bakımından önem taşıdığı düşünüldü.

Kas gevşetici ilaçlar anestezi protokolüne dahil edildiğinde yeterli anestezinin

sağlanmış olması ve solunum kasları paralize olacağı için aralıklı pozitif basınç

ventilasyonunun sürdürülmesi büyük önem taşımaktadır. Yeterli anestezinin

sağlanamadığı durumlarda hastaya kas gevşetici ilaç verilmesi hastanın paralize

olmasına, ağrılı uyaranları hissettiği halde tepki verememesine neden olur.

Bu çalışma ile Rokuronyum’un, veteriner anestezide, yeterli monitörizasyon ve

aralıklı pozitif basınç ventilasyonu olanağı sağlanan koşullarda, hem Sevofluran

anestezisi altında, hem de total intravenöz anestezide güvenle kullanılabileceği ve

cerrahi girişimleri büyük ölçüde kolaylaştırdığı belirlendi. Her iki anestezi

protokolünde, kas gevşetici ajan olan Rokuronyum’un köpeklerde özellikle kas

gevşemesine ihtiyaç duyulan kısa ve orta süreli cerrahi girişimlerde kullanılabileceği

sonucuna varıldı.

Hayvanlarda kas gevşetici ilaçların ve total intravenöz anestezi tekniğinin kullanımı

yaygınlaşmaktadır. Ancak ülkemizde bu konuda yapılmış yeterli sayıda çalışma

bulunmamaktadır. Bu çalışmadan elde edilen sonuçlara göre; özellikle bireysel

farklılıkların ilacın etki süresinde ortaya çıkardığı değişiklikler, daha kapsamlı

araştırmalara ihtiyaç duyulduğunu ortaya koymaktadır.

49

ÖZET

Köpeklerde Sevofluran ile oluşturulan inhalasyon anestezisi ve Propofol ile oluşturulan total intravenöz anestezi altında Rokuronyum bromid’in nöromuskuler etkilerinin karşılaştırılması

Bu çalışmada, köpeklerde Propofol ile yapılan total intravenöz anestezi (TIVA) ve Sevofluran ile yapılan inhalasyon anestezisinin Rokuronyum tarafından meydana getirilen nöromusküler blokaja etkilerinin araştırılması amaçlandı.

Çalışmaya, elektif cerrahi uygulanacak olan 27 sağlıklı köpek dahil edildi. Köpekler iki gruba ayrıldı. Her iki gruptaki köpeklere premedikasyon olarak 0,05 mg/kg, im Acepromazine verildi. Anestezi indüksiyonu Propofol (4 mg/kg iv bolus) ve Fentanyl (2 µg/kg iv bolus) ile sağlandı. Anestezinin sürdürülmesi; %100 oksijen içerisinde Sevofluran (%4-6) ve 0,5 µg/kg/dk Fentanyl ile (Grup II) veya % 100 oksijen ile solunum yaptırılarak 0,3-0,4 mg/kg/dk Propofol ve 0,5 µg/kg/dk Fentanyl ile sağlandı (Grup I).

Kalp frekansı, periferik oksijen saturasyonu, beden ısısı ve nöromusküler fonksiyon izlendi. Nöromusküler fonksiyon, anestezi indüksiyonundan sonra çalıştırılan akseleromiyograf (TOF-Watch® SX) ile izlendi. Maksimal eşik düzeyi saptandıktan sonra olgulara 0,6 mg/kg Rokuronyum uygulandı. Nöromusküler bloğa ait etki başlama süresi (Grup I’de 2,31±1,25 dk, Grup II’de 2,82±1,40 dk), klinik etki süresi (Grup I’de 26,61±11,18 dk, Grup II’de 26,90±5,64 dk) ve derlenme indeksi (Grup I’de 6,76±3,08 dk, Grup II’de 10,81±1,88 dk) değerleri kaydedildi. Grup I’de bulunan Husky ırkı üç köpekte Rokuronyum’un klinik etki süresinin grup geneline göre daha uzun olduğu belirlendi. Grup I’de bulunan iki köpekte ve Grup II’de bulunan bir köpekte ilacın etkisi olmadı. Her iki grupta kalp atım hızı, oksijen saturasyonu ve beden ısısı normal değerler içerisinde seyretti.

Sonuç olarak, köpeklerde Rokuronyum’un TIVA anestezisi altında derlenme indeksinin Sevofluran anestezisine göre daha kısa olduğu, ayrıca bu çalışmada Husky ırkı köpeklerde propofol anestezisinde ilacın etkisinin daha uzun olduğu, fakat bu ırkla ilgili kesin bir sonuca ulaşabilmek için daha fazla çalışmaya ihtiyaç olduğu belirlendi. Anestezi protokolüne ve bireysel farklılıklara bağlı olarak ilacın etki süresinde oluşan değişkenlikten dolayı objektif blok monitörizasyonunun gerekli olduğu düşünüldü.

Anaktar kelimeler: Köpek, Propofol, Rokuronyum, Sevofluran, TOF

50

SUMMARY

Neuromuscular blocking properties of rocuonium bromide during inhalational anaesthesia with Sevoflurane or total intravenous anaesthesia with Propofol in dogs

The purpose of this study was to investigate the effects of total intravenous anaesthesia (TIVA) with Propofol and inhalational anaesthesia with Sevoflurane on the neuromuscular blocade of rocuronium bromide in dogs.

This study was conducted on tewentyseven otherwise healthy dogs undergoing elective surgey. The dogs were assigned randomly two groups. For premedication, the dogs received 0,05 mg/kg, im Acepromazine. Anesthesia induction was obtained with Propofol ( 4 mg/kg iv bolus) and Fentanyl citrate (2 µg/kg iv bolus) and maintained with either Sevoflurane in %100 oxygen and supplemented with Fentanyl citrate 0,5 µg/kg/min (Group II) or with total intravenous anaesthesia of Propofol 0,3-0,4 mg/kg/min and Fentanyl citrate 0,5 µg /kg/min breathing %100 oxygen (Grup I).

The patients were monitored for electrocardiography, peripheral oxygen saturation, body temperature and neuromuscular function. Neuromuscular function was monitored with an acceleromyograph (TOF-Watch® SX), that was set on following anaesthesia induction. After the maximum treshold level was detected, 0,6 mg/kg Rocuronium was administered. The onset time(2,31±1,25 min. in Group I and 2,82±1,40 min. in Group II), clinical duration (26,61±11,18 min. in Group I and 26,90±5,64 min. in Group II) and recovery index (6,76±3,08 min. in Group I and 10,81±1,88 min. in Group II) were assessed. Clinical duration of Rocuronium was longer in three Huskies than the other dogs in Group I. Thre wasn’t any effects of rocuronium in two dogs in Group I and one dog in Group II. Heart rate, oxygen saturation and body temperature ranged within normal limits in both groups.

It was concluded in this study that, the recovery index of rocuronium under TIVA anaesthesia is shorter than under Sevoflurane anesthesia in dogs. The duration of action of Rocuronium was longer in Huskies than the rest of the dogs in Group I, but further investigation on this breed is needed. It was thougt that the variability of the duration of action under different anesthethic protocols and the effect of individual differences makes an objective monitoring of the block essential.

Key Words: Dog, Propofol, Rocuronium, Sevoflurane, TOF

51

KAYNAKLAR

AKIN, F., BEŞALTI, Ö. (2000). Veteriner Nöroşirurji. Ankara: Barışcan Matbaası, Birinci Bölüm ALBUQUERQUE, E.X., AKIAKE, A., SHAW, D.P., RICKETT, D.L. (1984). The interaction of anticholinesterase agents with the acetylcholine receptor-ionic channel complex. Fundam Appl Toxicol 4(2 Pt 2): S27-S33 ALİ, H.H., UTTING, J.E., GRAY, C. (1970). Stimulus frequency in the detection of neuromuscular block in humans. Br J Anaesth 42: 967-978 ALİ, H.H., SAVARESE, J.J. (1980). Stimulus frequency and dose-response curve to d-tubocurarine in man. Anethesiology 52:36-39 AUER, U. (2007). Clinical observations on the use of the muscle relaxant rocuronium bromide in the dog. The Veterinary Journal 173: 422-427 AUER, U., MOSING, M., URAY, C. (2002). Comparison of the neuromuscular blocking effect of rocuronium on the M. levator nasolabialis and MM. extensorii of the limb in horses. In: Proceeding of the Association of Veterinary Anaesthetists Meeting, Crete, Greece, p. 76. AUER, U., MOSING, M., MOENS, Y.P. (2007). The effect of low dose rocuronium on globe position, muscle relaxation and ventilation in dogs: a clinical study. Vet Ophthalmol. 10(5): 295-298 BENNET, R.C., FANCY, S.P.J., WALSH, C.M., BROWN, A.J., TAYLOR, P.M. (2008). Comparison of Sevoflurane and isoflurane in dogs anaesthetised for clinical surgical or diagnostic procedures. J Small Anim Prac 49: 392-397 BOWEN, J.M. (1969). Monitoring neuromuscular function in intact animals. American Journal of Veterinary Research 30: 857–859. BOWMAN, W.C. (1980). Prejunctional and postjunctional cholinoceptors at the neuromuscular junction. Anesth Analg 59:935-9943 BRANSON, K.R., QUANDT, J.E., MARTINEZ, E.A., CARROLL, G.L., TRIM, C.M., DODAM, J.R., HARTSFIELD, S.M., MATTHEWS, N.S., MACKENTHUN, A., BELEAU, M.H. (2001). A multisite case report on the clinical use of Sevoflurane in dogs. Journal of the American Animal Hospital Association 37: 420-432 BRAUDE, N., VYVYAN, H.A.L., JORDAN, M.J. (1991). Intraoperative assesment of atracurium- induced neuromuscular block using double burst stimulation. Br J Anaesth 67: 574-578 BROWN, R.D., TAYLOR, P.(1983) The influence of antibiotics on agonist occupation and functional states of the nicotinic acetylcholine receptor. Mol Pharmacol 23: 8-16 CANNON, J.F., FAHEY, M.R., CASTAGNOLI, K.P. (1987). Continuous infusion of vecuronium: the effect of anaesthetic agent. Anesthesiology 67: 503–506.

52

CANNON, J.E., FAHEY, M.R., MOSS, J.M., MILLER, R.D. (1988). Large closes of vecuronium and plasma histamin concentrations. Can. J. Anaesth. 35 (4): 350-353. CARRASCO-JIMENEZ, M.S., MARTIN CANCHO, M.F., LIMA, J.R., CRISOSTOMO, V., USON-GARGALLO, J., EZQUERRA, L.J. (2004) Relationships between a proprietary index, bispectral index, and hemdynamic variables as a means for evaluating depth of anesthesia in dogs anesthetized with Sevoflurane. American Journal Veternary Reasearch 65: 1128-1135 CASON, B., BAKER, D.G., HICKEY, R.F., MILLER, R.D., AGOSTON, S. ( 1990). Cardiovascular and neuromuscular effects of three steroidal neuromuscular blocking drugs in dogs (ORG 9616, ORG 9426, ORG 9991). Anesthesia and Analgesia 70: 382-388. CLAUDIUS, C., VIBY-MOGENSEN, J. (2008). Acceleromyography for use in scientific practice. Anesthesiology 108: 1117-40 COHEN, J.B., BOYD, N.D., SHERA, N.S. (1980). Interactions of anesthetics with nicotinic postsynaptic membranes isolated from Torpedo electric tisue. Prog Anesthesiol 2: 165-174 COLQUHOUN, D., SHERIDAN, R.E. (1981). The modes of action of gallamine. Proc R Soc Lond 211: 181-203 COURT, M.H., DODMAN, N.H, NORMAN, W.M., SEELER, D.C. (1990). Anaesthesia and central nervous system disease in small animals part II: anaesthetic management for specific diseases and procedures. Br Vet J 146: 296-308 COVEY-CRUMP, G.L., MURISON, P.J. (2008). Fentanyl citrate or midazolam for co-induction of anaesthesia with Propofol in dogs. Vet Anaesth Analg 35: 463-472 CULLEN, L.K., JONES, R.S., SNOWDON, S.L. (1980). Neuromuscular activity in the intact dog – techniques for recording evoked mechanical responses. British Veterinary Journal 136: 154-159. DUGDALE, A.H.A., ADAMS, W.A., JONES, R.S. (2002). The clinical use of neurmuscular blocking agent rocuronium in dogs. J Vet Anaesth Analg 29: 49-53 EDWARDS, C. (1979). The effects of innervation on the properties of acetylcholine receptors in muscle. Neuroscience 4: 565-584 FAGERLUND, M.J., ERIKSSON, L.I. (2009). Current consepts in neuromuscular transmission. British Journal of Anaesthesia 103(1): 108-114 FAMBROUGH, D.M. (1979). Control of acetylcholine receptors in skeletal muscle. Physiol Rev 59: 165-227 FELDMAN, S.A. (1979). Hypothermia and neuromuscular blockade. Anesthesiology 51:4 369-371 FOGDALL, R.P., MILLER, R.D. (1975). Neuromuscular effects of enflurane, alone and combined with d- Tubocurarine, pancuronium, and succinylcholine, in man. Anesthesiology 42: 173-178 FORSYT, S.F., ILKIW, J.E., HILDEBRAND, S.V. (1990). Effect of gentamicin

53

administration on the neuromuscular blockade induced by atracurium in cats. Am J Vet Res 51: 1675-1678 FRAGEN, R.J., BOOIJ, L.H., van der POL, F., ROBERTSON, E. N., CRUL, J. F. (1983). Interactions of diisopropyl phenol (ICI 35868) with suxamethonium, vecuronium and pancuronium in vitro. Br J Anaesth 55: 433-436. GIFFIN, J.P., LITWAK, B., COTTRELL, J.E., HARTUNG, J., CAPUANO, C. (1985). Intracranial pressure, mean arterial pressure and heart rate after rapid paralysis with atracurium in cats. Can. Anaesth. Soc. J. 32 (6): 618-621. GRIFFITH, H.R., JOHNSON, G.E. (1942). The use of curare in general anaesthesia. Anesthesiology 3: 418 GÜLER, T. (2006). Nöromusküler Monitörizasyon.Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Anesteziyoloji Anabilim Dalı, Ders Notları HAITJEMA, H., CULLEN, L.K. (2001) Clinical experience with Sevoflurane in dogs. Australian Veterinary Journal 79: 339-341 HALL, L.W. (1952). A report on the clinical use of bis (beta-dimethylaminoethyl)-succinate bisethiodide (“Brevedil, E” M and B2210) during anaesthesia in the dog. Veterinary Record 64: 491-493 HALL, L.W., CHAMBERS, J.P. (1987) A clinical trial of Propofol infusion anaesthesia in dogs. J Small Anim Pract 28: 623-637 HALL, L.W., CLARKE, K.W. (1999). Veterinary Anaesthesia. China: W.B. Saunders Company, Ninth edition, Chapter 7. HAM, J., MILLER, R.D., BENET, L.Z., MATTEO, R.S., RODERICK, L.L. (1978) The pharmacokinetics and pharmacodynamics of d-tubocurarine during hypothermia in the cat. Anesthesiology 49: 324-329.

HEIER, T., CALDWELL, J.E. (2006). Impact of hypothermia on the response to neuromuscular blocking drugs. Anesthesiology 104 (5): 1070- 1080

HILDEBRAND, S.V., HILL, T. (1991). Neuromuscular blockade by atracurium in llamas. Vet Surg 20: 153-154

HILDEBRAND, S.V., HILL, T. (1994). Interaction of gentamycin and atracurium in anaesthetized horses. Equine Vet J 26: 209-211

HILDEBRANT, S.V., HOWITT, G.A. (1984). Dosage requirement of pancuronium in halothane- anesthetized ponies: A comparison of cumulative and single dose administration. Am J Vet Res 45: 2441-2444

HUGHES, R. (1970). The influence of changes in acide- base balance on neuromuscular blockage in cats. British Journal of Anaesthesia 42, 658-668

54

HUGHES, R., PAYNE, J.P. (1979). Interaction of halothane with nondepolarising neuromuscular blocking drugs in man. British Journal of Clinical Pharmacology 7: 485–490. HUGHES, J.M.L., NOLAN, A.M. (1999). Total Intravenous Anesthesia in Greyhounds: Pharmacokinetics of Propofol and Fentanyl citrate-A Preliminary Study. Vet Surg 28: 513-524. JEWELL, P.A., ZAIMIS, E.J. (1953). A differentiation between red and white muscle in the cat based on responses to neuromuscular blocking agents, Journal of Physiology 120: 47–48. JONES, R.S. (1987). Observations on the neuromuscular blocking action of atracurium in the dog and its reversal by neostigmine. Res Vet Sci 34: 173-176. JONES, R.S. (1992). Muscle relaxants in canine anaesthesia 2: Clinical application. Journal of Small animal practice 33: 423-429. JONES, R.S. (1999). Neuromuscular blokade. In: Gleed, R., Seymore, C. (Eds.), Manual of Small Animal Anaesthesia. BSAVA Publication, Cheltenham, pp. 109-118 JONES, R.S., CLUTTON, R.E. (1984). Clinical observations on the use of the muscle relaxant atracurium in the dog. Journal of Small Animal Practice 33: 371-375 JONES, R.S., SEYMOUR, C.J., (1985). Clinical observations on the use of vecuronium as a muscle relaxant in the dog. Journal of Small Animal Practice 26: 213-28. KARIMAN, A., CLUTTON, R.E. ( 2004). The effects of medetomidine on the action of vecuronium in anesthetised dogs. In: Proceedings of the Association of Veterinary Anaesthetists, Vienna, Austria, 67. KASTRUP, M.R., MARSICO, F.F., ASCOLI, F.O., BECKER, T., SOARES, H.N. (2005). Neuromuscular blocking properties of atracurium during Sevoflurane or Propofol anaesthesia in dogs. Vet Anaesth Analg 32,222-227. KHUENL-BRADY, K.S., SPARR, H., PUHRINGER, F. (1995). Rocuronium bromide in the ICU: dose finding and pharmacokinetics. European Journal of Anaesthesiology 12: 79-80. KOÇ, B., SARITAŞ, Z.K. (2004). Veteriner Anesteziyoloji ve Reanimasyon. Ankara: Medipres, 10. Bölüm. KOJIMA, K., NISHIMURA, R., MUTOH, T., HONG, S.H., MOCHIZUKI, M., SASAKI, N. (2002). Effects of medetomidine- midazolam, acepromazine-butorphanol, and midazolam-butorphanol on induction dose of thiopenthal and propofol and on cardiopulmonary changes in dogs. Am J Vet Res 63(12): 1671-9 LAMBALK, L.M., DE WIT, A.P., WİERDA, J.M., HENNİS, P.J., AGOSTON, S. (1991). Dose-response relationship and time course of action of Org 9426. A new muscle relaxant of intermediate duration evaluated under various anaesthethic techniques. Anaesthesia 46: 907-911 LAMBERT, J.J., DURANT, N.N., HENDERSON, E.G. (1983). Drug -induced modification of ionic conductance at the neuromuscular junction. Annu Re Pharmacol Toxicol 23: 505-

55

539 LEVY, J.H., DAVIS, G.K., DUGGON, J., SZLAM, F. (1994). Determination of the hemodynamics and histaine release of rocuronium (Org 9426) when administered in increased doses under N2O/O2-suFentanyl anesthesia. Anesth Analg. 78(2): 318-321 LOAN, P.B., ELLIOTT, P., MIRAKHUR, R.K., BUNTING, H.F., BHANUMURTHY, S., LOWRY, D.W., MIRAKHUR, R.K., McCARTHY, G.J., CARROLL, M.T., McCOURT, K.C. (1998). Neuromuscular effects of rocuronium during Sevoflurane, isoflurane, and intravenous anesthesia. Anesth Analg 87(4): 936-940. MADSEN, B.W., ALBUQUERQUE, E.X. (1985). The narcotic antagonist naltrexone has a biphasic effect on the nicotinic acetylcholine receptor. FEBS Lett 182: 20-24 MARSHALL, R.J., MUIR, A.W., SLEIGH, T., SAVAGE, D.S. (1994). An owerview of the pharmacology of rocuronium bromide in experimental animals. Eur J Anaesth Suppl. 9: 9-15 MARTINEZ, E.A. (1999). Newer neuromuscular blockers, is the practitioner ready for muscle relaxants? Veterinary clinics of North America: Small Animl Practice. 29 (3): 811-817. MARTINEZ, E.A., MEALEY, K.L., WOOLDRIGE, A.A., MERCER, D.E., COOPER, J., SLATER, M.R., HARTSFIELD, S.M. (1996). Pharmacokinetics, effects on renal function, and potentiation of atracurium-induced neuromuscular blockade after administration of a high dose of gentamicin in isoflurane-anesthetized dogs. Am J Vet Res 57: 1623-1626 MARTINEZ, E.A., HARTSFIELD, S.M., CARROLL, G.L. (1998). Comparison of two methods to assess neuromuscular blockade in anesthtized dogs. Vet Surg 28:127 MARTINEZ, E.A., KEEGAN, R.D. (2007). Muscle Relaxants and Neuromuscular Blockade. In: Lumb & Jones’ Veterinary Anaesthesia and Analgesia. Ed: W. J. Tranquilli, J. C. Thurmon, K.A. Grimm. 4 th ed., Oxford, Chapter 15 MARTYN, J.A. (2005). Neuromuscular Physiology and Pharmacology. In: Anesthesia Ed: R.D. Miller, 6th ed. Philedelphia, Churchill Livingstone. p.859-881 MARTYN, J.A., WHITE, D.A., GRONERT, G.A., JAFFE, R.S., WARD, J.M. (1992). Up- and down tregulation of skeletal muscle acethylcholine receptors. Effect on neuromuscular blockers, Anesthesiology 78: 822–843. MARTYN, J.A., FAGERLUND, M.J., ERIKSSON, L.I. (2009). Basic principles of neuromuscular transmission. Anaesthesia 64(Suppl.1): 1-9 McCARTHY, G.J., MIRAKHUR, R.K., PANDIT, S.K. (1992). Lack of interaction between Propofol and vecuronium. Anesth Analg 75: 536-538. McGRATH, C.J., REMPEL, W.E., ADDIS, P.B., CRIMI, A.J. (1980). Prophylactic use of major tranquilizers in prevention of malignant hyperthermia in swine. Vet Anesth 8: 28 McMURRAY, T.J. (1995). Comparison of the haemodynamic effects of mivacurium and atracurium during fentanyl citrate anaesthesia. British Journal of Anaesthesia 74: 330–332.

56

MILLER, R.D., WAY, W.L., DOLAN, W.M., STEVENS, W.C., EGER, El 2nd (1971). Comperative neuromuscular effects of pancuronium, gallamine, and succinylcholine during forane and halothane anesthesia in man. Anesthesiology 35: 509-514. MOSING, M. (1998). Eine klinische Studie über das Muskelrelaxans Rocuroniumbromid (Esmeron®) beim Hund. Thesis, Doctor Thesis, Veterinary Medicine University Vienna, Vienna. MOSING, M., AUER, U. (1999). Anwendung des muskelrelaxans rocuroniumbromid (Esmeron) beim hund. Tierarzliche praxis 27: 389-395 MOTAMED, C., DONATI, F. (2002). Sevoflurane and isoflurane but not Propofol, decrease mivacurium requirements over time Can J Anaesth 49: 907-912. MUIR, W.W., WERNER, L.L., HAMLIN, R.L. (1975). Effects of xylazine and acetylpromazine upon induced ventricular fibrillation in dogs anesthetized with thiamilal and halothan. Am J Vet Res 36: 1299 MUIR, A.W., HOUSTON, J., GREEN, K.L., MARSHALL, R.J., BOWMAN, W.C., MARSHALL, I.G. (1989). Effects of a neuromuscular blocking agent (Org 9426) in anaesthetized cats and pigs and in isolated nevre-muscle preparations. British Journal of Anaesthesia 63: 400-410. MUIR, A.W., ANDERSON, K.A., POW, E. (1994). Interaction between rocuronium bromide and some drugs used during anaesthesia. European Journal of Anaesthesiology 9: 93–98. MUSK, G.C., FLAHERTY, D.A. (2007). Target-controlled infusion of Propofol combined with variable rate infusion of remifentanyl for anaesthesia of a dog with atent ductus arteriosus. Vet Anaesth Analg 34: 359-364 NAGAHAMA, S., NISHIMURA, R., MOCHIZUKI, M., SASAKI, N. (2006). The effects of propofol, isoflurane and sevoflurane on vecuronium infusion rates for surgical muscle relaxation in dogs. Vet Anaesth Analg 33: 169-174 NEAL, SMcD, MANTHRI, P.R., GADIYAR, V., WILDSMITH, J.A. (2000). Histaminoid reactions associated with rocuronium. Br J Anaesth 84: 108-111. NGAI, S.A.H. (1975). Action of general anaesthetics in producing muscle relaxation: interaction of anaesthetics with relaxants. In: R.L. Katz, Editor, Muscle Relaxants, American Elsevier, New York 279–297. NOLAN, A. (2004). Total Intravenous Anaesthesia in Dogs 29th World Congress of the WSAVA, October 6-9 Rhodes-Greece NOLAN, A.M., REID, J. (1991). The use of intraoperative fentanyl in spontaneously breathing dogs undergoing orthopaedic surgery. J Vet Anaesth 18, 30–34. OGDEN, D.C., COLQUHOUN, D. (1985). Ion channel block by acetylcholine, carbachol, and suberyldicholine at the frog neuromuscular junction. Proc R Soc Lond 225: 329-355

57

OLKKOLA, K.T., TAMMISTO, T. (1994). Quantifying the interaction of rocuronium (Org9426) with etomidate, fentanyl citrate, midazolam, Propofol, thiopental, and isoflurane using closed-loop feedback control of rocuronium infusion. Anesth Analg 78: 691-696. ORIS, B., CRUL, J.F., VANDERMEERSCH, E., VAN AKEN, H., VAN EGMOND, J. SABBE, M.B. (1993). Muscle paralysis by rocuronium during halothane, enflurane, isoflurane, and total intravenous anesthesia. Anesthesia and Analgesia 77: 570–573. OYOS, T.L., LILLCHAUG, S.L., HARLEY, P.J., PATEL, S.S., GERGIS, S.D., SOKOLL, M.D. (1994). A study of the safety and efficacy of 51W89 in surgical patients during N2O/O2/opioid, N2O/O2/isoflurane, N2O/O2/enflurane, and N2O/O2/propofol anesthesia. Anesthesiology 81: A1117. PABLO, L.S. (2003). Total IV Anesthesia in Small Animals. 28th World Congress of the WSAVA, October 24-27 Bangkok, Thailand. PICKETT, D. (1951). Curare in canine surgery. Journal of American Veterinary Medicine Association 119: 346-353 POLLARD, B.J. (2004). Neuromuscular monitoring. Current Anaesthesia&Critical Care 15: 383-391 POLLARD, B.J. (2005). Neuromuscular blocking ajents and reversal agents. Anaesthesia & intensive care medicine 6(6) : 189-192 POTTER, J.M., EDESON, R.G., CAMPBELL, R.J., FORBES, A.M. (1980). Potentiation by gentamicin of non-depolarizing neuromuscular block in the cat. Anaesth Intensive Care 8: 20-25 QUILL, T.J., BEGIN, M., GLASS, P.S., GINSBERG, B., GORBACK, M.S. (1991). Clinical responses to ORG 9426 during isoflurane anesthesia. Anesthesia and Analgesia 72: 203–206. RAISIS, A.L., LEECE, E.A., PLATT, S.R., ADAMS, V.J., CORLETTO, F., BREARLEY, J. (2007). Evaluation of an anaesthetic technique used in dogs undergoing craniectomy for tumour resection. Vet Anaesth Analg 34: 171-180 REITAN, J.A., STENGERT, K.B., WYMORE, M.L., MARTUCCI, R.W. (1978). Central vagal control of fentanyl citrate-induced bradycardia during halothane anesthesia. Anesth Analg 57: 31-36 ROSE, M., FISHER, M. (2001) Rocuronium: high risk for anaphylaxis? Br J Anaesth 86: 678-682. SANO, T., NISHIMURA, R., KANAZAWA, H., IGARASHI, E., NAGATA, Y., MOCHIZUKI, M. (2006). Pharmacokinetics of fentanyl citrate after single intravenous injection and constant rate infusion in dogs. Vet Anaesth Analg 33: 266-273 SARDESAI, A.M.; GRIFFITHS, R. (2005). Monitoring techniques: neuromuscular blockade. Anaesthesia&intensive care medicine 6(6): 198-200 SCOTT, R.P.F., SAVARESE, J.J., BASTA, S.J. (1985). Atracurium: Clinical strategies for

58

preventing histamine release and attenuating the hemodynamic response. Br. J. Anaesth. 57: 550-553 SELISKAR, A., NEMEC, A., ROSCAR, T., BUTINAR, J. (2007). Total intravenous anaesthesia with Propofol or Propofol/ketamine in spontaneously breathing dogs premedicated with medetomidine. Vet Rec 160: 85-91 SHORT, T.G., PLUMMER, J.L., CHUI, P.T. (1992). Hypnotic and anaesthetic interactions between midazolam, Propofol and alFentanyl. Br J Anaesth 69: 162-167 STANSKY, D.R., HAM, J., MILLER, R.D. (1979). Pharmacokinetics and pharmacodynamics of d-tubocurarine during nitrous oxide-narcotic and halothane anaesthesia in man. Anesthesiology 51: 235–241.

SUZUKI, T., MUNAKATA, K., WATANABE, N., KATSUMATA, N., SAEKI, S., OGAWA, S. (1999). Augmentation of vecuronium-induced neuromuscular block during Sevoflurane anaesthesia: comparison with balanced anaesthesia using Propofol or midazolam. Br J Anaesth 83: 485-487. SZABUNIEWICZ, M., DAVIS, R.H. Jr, WIERSIG, D.O. (1975). Prevention of methoxyflurane and thiobarbiturate cardiac sensitization of catecholamines in dogs. Pract Vet 47:12 ŞENEL, O.O. (2004). Köpeklerde kas gevşeticilerden Mivacurium chloride ve Cisatracurium besylate’ın karşılaştırılması. Doktora tezi. Ankara Üniversitesi Veteriner Fakültesi Cerrahi Anabilim Dalı THURMON, J.C., TRANQUILLI, W.J., BENSON, G.J. (1996a). Monitoring the anesthetized patient. Lumb&Jones’ Veterinary Anesthesia. 3rd ed. Baltimore. Chapter 8. THURMON, J.C., TRANQUILLI, W.J., BENSON, G.J. (1996b). Monitoring the anesthetized patient. Lumb&Jones’ Veterinary Anesthesia. 3rd ed Baltimore. Chapter 15. VIBY-MOGENSEN, J. (1994). Neuromuscular monitoring. In: Anesthesia. Ed.: R.D. Miller. 5th ed. Philedelphia, Churchill Livingstone. p.1345-62. VIBY-MOGENSEN, J., ENGBAEK, J., ERIKSSON, L.I., GRAMSTAD, L., JENSEN, E., JENSEN, F.S., KOSCIELNIAK-NIELSEN, Z., SKOVGAARD, L.T., OSTERGAARD, D. (1996). Good clinical research practice (GCRP) in pharmacodynamic studies of neuromuscular blocking agents. Acta Anaesthesiology Scandinavia 40: 59–74. WATKINS, S.B., HALL, L.W., CLARKE, K.W. (1987). Propofol as an intravenous anaesthetic agent in dogs. Vet Rec 120: 326-32 WHITE, D.C.(1963) Dual block after intermittent suxamethonium. Br. J. Anaesth. 35 (5): 305-312 WIERSIG, D.O., DAVIS, R.H. Jr., SZABUNIEWICZ, M. (1974). Prevention of induced ventricular fibrillation in dogs anesthetized with ultrashort acting barbiturates and halothane. J. Am. Vet. Med. Assoc., 165: 341-345. WOLOSCZUK-GEBICA, B., LAPCZYNSKI, T., WIERZEJSKI, W. (2001). The influence of halothane, isoflurane and Sevoflurane onrocuronium infusion in children. Acta

59

Anaesthesiol Scand 45: 73-77 WULF, H., KAHL, M., LEDOWSKI, T. (1998). Augmentation of the neuromuscular blocking effects of cisatracurium during desflurane, Sevoflurane, isoflurane or total i.v. anaesthesia. Br. J. Anaesth. 80(3): 308-12 YAMASHITA, K., IWASAKI, Y., UMAR, M.A., ITAMI, T. (2009). Effect of Age on Minimum Alveolar Concentration (MAC) of Sevoflurane in Dogs. J. Vet. Med. Sci. 71 (11): 1509-1512