Kt over yantl olgularda tedavi seenekleri

Do. Dr. Ahmet Zeki IIKRENBE KADO DAL ve YTE MERKEZ-ALSANCAKTSRM-ZMR 2013

Kt Over YantTanmTanm zerinde tam bir konsensus yok. hCG uygulama gn 3-5in altnda follikl says (Serafini 1988, Feldberg 1994).Toplanan oosit saysnn 4-6nn altnda olmas (Faber 1998).Ovaryan stimulasyon siklusunun en yksek E2 dzeyinin 300-500 pg/ml altnda kalmas (Brzyski 1988, Ibrahim 1991).Stimulasyonun 5. gn E2 dzeyinin 100 pg/mlnin altnda olmas (Schoolcraft 1997).Bu parametrelerin kombinasyonlar.

Kt Over YantTanm

BOLOGNA KRTERLERAadaki 3 kriterden en az ikisi olmal1- Ya 40 veya POR iin dier risk faktrlerinin varl2-Daha nce konvansiyonel stimulasyonla 3 oosit eldesi3-Anormal over rezerv testi varl (AFC

BOLOGNA KRTERLERYatan bamsz olarak bir hastann maksimal stimulasyona ramen 2 siklusta < 4 oosit retmesi40 ya ve st bozuk over rezerv testi olan hasta stimulasyon yaplmadan da POR kabul edilir

EtyolojiAzalm over rezervi, (DOR) Azalm FSH reseptr says, FSH reseptr pleomorfizmi, Turner sendromu, FMR1 gen mutasyonlar,Follikler svda FSH reseptr balanma inhibitrnn bulunmas, FSH balanmas sonucu bozulmu sinyal iletimi, Granuloza hcrelerine kar otoantikorlarn gelimesi, Gonadotropinlerin yaylmn salayan damar anda yetersizlik, Dk gonadotropin surge attenuating faktr(GnSAF) biyoaktivitesi (Martinez, 2002)

Kt over yant ile ilikili durumlarleri ya, Geirilmi ovaryan cerrahi,Endometrioma, Obezite, Geirilmi pelvik enfeksiyonlar, Fonksiyonel over kistleri,Sigara kullanm,

Barrit J. Reprod Biomed 2000Mitochondrial DNA point mutation inhuman oocytes is associated withmaternal age.

Volarcik, Human Reprod, 1998

Hastalarn saptanmasDay 6 E2nin 75 pg/ml nin altnda olmas (Kovacs, 2002).Day 3 FSH>15 mIU/ml, FSH/LH >33.gn bazal E2 > 75 85 pg/ml,3. gn inhibin B < 45 pg/ml,Dinamik testler; EFORT,GAST,CCCTAnti Mllerian hormon seviyesinin dkl, ( 44 ampul) Uzam stimulasyon sresi.

Klinik DurumlarAzalm over rezervi - azalm oosit kalitesi 30lu yalarn sonlar ve erken 40l yalar*artm aneuploidi oran *azalm doal fekundite *azalan follikl says *ktleen oosit kalitesi ile ilikilidir.Kt over yantl hastalarda 3D power Doppler ile ovaryan stromal kan akmnn daha az (Pan, 2004). Dk gebelik oranlar - artm abortus oran (Levi, 2001).

KLNK VE LABORATUVAR UYGULAMALARI

ICSI ve > 40 yata deneme saysnn arttrlmas POR da gebelik orannda anlaml art salyor (Maman 2012)Doal siklus-dk ila harcamas-baz serilerde kabullenilebilir gebelik ans (Bassil, 1999). IVM n almalar- siklus iptali yerine kabullenilebilir gebelik/implantasyon oran (Liu, 2003). Assisted HatchingErken transfer (Baheci 2008)

HMG doz art almalar

Poor responderlarda Antagonist vs agonist: meta-analiz1995-2005 aras, 6 alma deerlendirmeye alnmAntagonistler(cetrorelix :4, ganirelix: 2)GnRH agonist long prot.(leuprolide:2, buserelin:1)GnRH agonist flareup prot.(triptorelin:1, leuprolide:2)Sonu: antagonist protokollerde long protokolle indklenen poor responder hastalara gre anaml iyi sonu alnm(daha yksek siklus bana klinik gebelik oran, daha fazla oosit, daha az iptal)Ancak bu anlaml farkllklar agonistlerin flare up protokol ile indklenen hastalarda gzlenmemi. Aksine elde edilen oosit says flare up agonist grupta antagonist gruptan anlaml fazla olmuHenz daha fazla alma ile dorulanmas gerekli gibi grnyor.Franco JG Jr RBO 2006

Mikrodoseflare vs Antagonist ATB-Ankara 2003-2005268 poor responder IVF-ICSI siklusu tespit edildi. 3 kriterin en az ikisinin varl.1) hasta yann 38 ve zerinde olmas, 2) adetinin 3. gn FSH seviyesinin 10 mIu/mlnin zerinde olmas, 3) nceki kontroll ovarian hiperstimulasyon siklusuna zayf yant vermesi durumunda poor responder kabul edildi.

GnRH AntagonistN=138Mikrodoz flare upN=115pYa (yl)35.5 5,2536.19 4,250,25nfertilite sresi (yl)9,32 6,259,79 6,150,591nduksiyon sresi (gn)9,03 1.7310,40 1,89

Mikrodozflare vs Antagonist Demirol A, Gurgan T Fertil Steril. 2008 Daha nce minimum 2 denemede kt over yant vermi 90 hasta mflare ve ant.(oklu doz) randomize. (45 vs 45)Birincil sonu parametresi matr oosit eldesi, ikincil parametreler fertilizasyon, implantasyon ve gebelik oranlar.Oosit eldesi ve implantasyon oran(%22 vs %11) mflare grupta anlaml olarak yksek

Mikrodozflare vs AntagonistKahraman S et al 2009 Fertil SterilDaha nce uzun agonist protokole kt yant vermi 42 ICSI hastas 21 hasta mikrodozflare, 21 hasta antagonist protokole randomize Mikrodozflare grupta HCG gn E2 seviyesi anlaml yksekKlinik gebelik Mflare prt. %14.2 Ant. Prt. de % 9.5. Dier parametrelerde anlaml fark yok

GnRH antagonistleri- Luteal E2Dragisic et al.,200568 hasta, 66snn nceden IVF siklusu var.Luteal E2 patch 0.1 mg qod,3gn 0.25 mg antagonist. D2 450-600 IU rFSH+flexible antagonist39.73.5 ortalama ya% 30.3 klinik gebelik, % 26.2 devam edenAnlaml fertilize olan oosit saysnda artAta et al. 2011- Benzer protokol vs Mikrodoz, %50 klinik gebelik art ancak istatistiksel anlaml deil

GnRH antagonistleri- Luteal E2Sahstri SM et al, 2011, gen yataki kt yant veren hastalarda, Luteal E2-anta protokolnde implantasyon ve devam eden gebelik oranlarnda belirgin art buldu.lar ancak fark anlamsz olarak kt.Benadiva grubu,2009-2011 bir ok almayla LE2-anta uygulamasn mikrodoz flare,letrozol anta ve sadece LE2 ile karlatrdlar ve fark bulamadlar

Aromataz inhibitrleriE2 sentezinin son basaman inhibe eder (Andr.Estr.) (Mitwally, 2004) *12 kt over yantl hasta * 2,5 mg, 7 gn Letrozole ile daha az gonadotropin ihtiyac(Goswami, 2004)*38 hasta*kontroll alma *gebelik oran eit *Letrozole grubunda gonadotropin ihtiyac daha dk

Aromataz inhibitrleri-2Daha nceki siklusu iptal edilmi olan 147 hasta71i yksek dozda FSH/hMG+antagonist + 2,5 mg Letrozole alm Sonular ayn protokol Letrazol ilavesi yaplmayan grupla karlatrlmLetrozole grubunda:*Follikler sv testosteron, androstenedion konsantrasyonlar, *Elde edilen oosit says *mplantasyon oranlar anlaml ekilde yksek (Garcia- Velasco, 2005)

Natrel siklus(Bassil, 1999) *Hastann doal siklusu iinde IVF-ICSI uygulanmas*Kabul edilebilir gebelik oranlar (Rongieres-Bertrand, 1999)*Yksek LH surge ihtimaline kar ge follikler dnemde tek doz GnRH antagonisti *Normal yant veren hastalarda iyi klinik sonular(Kolibianakis, 2004)*Buna karn Day 3 FSH >20 mIu/ml hastalarda ortalama 0,9 oosit elde edilmi *%16 siklus iptali*Ge folikler dnemde antagonist ilavesi *Bu almada gebelik elde edilememi

Natrel siklus almalar

Adjuvan tedavilerAndrojenler DHEA , Transdermal testosteron patch, Transdermal testosterone jel.Growth Hormone

Curr Opin Obstet Gynecol. 2009 Aug;21(4):306-8.Dehydroepiandrosterone supplementation in assisted reproduction: rationale and results.

Mamas L, Mamas E.

Overall, 50-75 mg of dehydroepiandrosterone supplementation for at least 4 months may either result in natural conception or considerably improves intrauterine insemination and IVF outcome and pregnancy rates to women with confirmed diminished ovarian reserve, premature ovarian failure or premature ovarian aging. Positive effect has been reported to oocyte and embryo quality, even to women aged 40-47 years. The number of euploid embryos is increased, and miscarriage rate is decreased.SUMMARY: Although more data on the dehydroepiandrosterone effect on assisted reproduction are needed, results obtained over the last few years confirm the improvement of oocyte production and pregnancy rates. No significant side effects are reported, and those include mainly hirstusism and acne.

Snmezer &Atabekolu et al. RBM online 19:4;2009

Ylmaz N ve ark 2013Dehydroepiandrosteronesupplementation improves predictive markers for diminished ovarian reserve: serum AMH, inhibin B and antral follicle count.41 DOR hasta en az 6 hafta 75 mg DHEA alyor ncesi ve sonras deerlendiriliyorTm ya gruplarnda aratrlan parametrelerde anlaml ekilde DHEA grubunda dzelme gzlenmi

DHEA POI hastalarnda 20 haftalk takipteki etkisiYeung et al 2013- RCT-ift kr plasebo kontroll10 alma 12 plasebo75 mg DHEA12. haftadan itibaren AFC, >10 mm follikll hasta says, 20. haftada over hacmi anlaml artyorTest.,DHEA,E2 anlaml artyor, AMH,FSH deimiyor.

Narkwichean A et al.2013 - Effects ofdehydroepiandrosteroneon in vivo ovine follicular development.Koyunlarn bir overi fixe edilirken dieri 10 hafta DHEA ya maruz kalyor. ki over incelendiinde 10 hafta DHEA ya maruz kalan overde bariz ekilde artm antral follikl topluluu ayrca granuloza hcrelerinde proliferasyon belirteci KI-67 de art ve preantral ve erken antral evredeki follikler AMH da art saptanyor.

Gonzalez et al. RBO 2012 NovemberEffects of transdermal testosterone in poor responders undergoing IVF: Systematic review and meta-analysis113 alma grubunda 112 kontrol grubunda POR hastaCanl doum, siklus bana klinik gebelik ve kullanlan gonadotropin miktarlarnda tts grubunda anlaml iyilik var. Transfer bana klinik gebelik, oosit says ve kalitesinde fark anlaml deil.

Growth Hormone Meta-analiz Duffy JMN,Cochrane Database of Systematic Reviews 2010, Issue 1. Art. No.: CD000099

Growth Hormone Meta-analizDuffy JMN,Cochrane Database of Systematic Reviews 2010, Issue 1. Art. No.: CD000099

DHEA-GrH kombine COH(RENBE 2010-2012)3 kriterin en az ikisi 1- En az bir iptal siklusu veya < 4 oosit, 2- AMH < 0.4 ng/ml veya FSH > 10 veya AFC < 5, 3- 40 ya st veya altnda ise ilave risk faktr varl ya da maksimum uyarya yant alnamayan 2 siklus varl. FSH st snr veya AMH alt snr alnmad.GrH (Saizen click-easy) nceki siklus 21, siklus 2, 6 , 8. gnlerde (gerekirse 10 ve 12) 8 IU s.c. uygulama + antagonist 350-450 rFSH/HMG ile uyar.100 siklusta 67 transfer siklusu gerekletirildi.

DHEA ve GrH kombine COH

N=67Ortalama SD Ya37.68 4.6Oosit says4.2 2.31MII oosit says3.36 2.182PN says2.5 1.7Transfer Embsays2.0 .97Gebelik % 29.9 (20/67)Devam eden gebelik% 15.1 (10/66)

DHEA ve GrH kombine COH

Grade1 embryo saysnn 2 olmas 1 ve 0 olmasna gre yatan bamsz olarak anlaml gebelik art salyor( p=0.046 ve p=0.0026 Fischer exact test )

Transfer edilen Grade 1 embriyo saysYa 39Devam eden gebelikToplam0% 4.76 (1/21)% 0 (0/7)% 3.57 (1/28)1% 22.22 (2/9)% 11.76 (2/17)% 15.38 (4/26)2% 57.14 (4/7)% 33.34 (1/3)% 50.0 (5/10)Toplam% 18.92 (7/37)% 11.11 (3/27)% 15.6 (10/64)

SONUTanm konusundaki karklk Bologna kriterleri ile tam olmasa da giderildi (gebelik sonucunu ngremiyor).Mikrodoz flare ve letrozol-luteal E2/antagonist protokoller n planda.Genetik sub-grup almalar vakalar erken tespitte nemli olabilir.Adjuvan tedavilerde growth hormon ve androjenler n planda. Etkili olunacak alt gruplar belirlenmeli.Ya ve embriyo kalitesi bamsz deikenler olarak grnyor.ICSI, erken transfer, assisted hatching, siklus tekrar (oosit veya embriyo havuzu) faydal olabilir.

TEEKKRLER

*********************************Bizde zayf yant aldmz 19 IVF hastasnn DHEA tedavisi sonras klinik sonularn deerlendirdiimiz almamzda elde edilen ve MII oosit saylarnda yaklak 2 art saptadk(srasyla 2,5 1,6 e kar 4,9 2,3 , 2,1 1,8 e kar 4 1,8). Tedavi ncesi sikluslarda siklus iptal oranmz %31.6 iken tedavi sonras 19 hastamzn hi birinde zayf yant nedeniyle siklus iptali yapmadk. Tedavi sonras embriyo transferi bana gebelik oranmz %44 olarak saptadk.***************This prospective, randomized, clinical trial wasperformed in a private assisted reproduction center. Thestudy involved 61 patients who responded poorly to highdose gonadotropin treatment in their first cycles in the samecenter. Study group of 31 patients were given growthhormone co-treatment, daily subcutaneous injection of4 mg from day 21 of preceding cycle along with GnRHa,until the day of hCG. Control group of 30 patients receivedthe same treatment protocol except the growth hormone cotreatment.Primary end-point of the study was the numberof oocytes fertilized whereas the pregnancy rate was thesecondary end-point. Kk ve arkadalar long protokolde agonist kullanm ile birlikte GH kullanmnn KOH iin maliyeti iki katna yakn arttrmasna karn. Estradiol dzeyini, MII oosit saysn, 2PN saysn ve transfer edilen embriyo saysn arttrdn ifade etmilerdir. Hernekdar istatistiksel anlaml olmasa da bu almada gebelik oranlarnda iyileme izlenmektedir********