Komplementäre Medizin in der Onkologie… Orientierungshilfe in der Informationsflut

Informationsnachmittag Brustzentrum der Frauenklinik an der Universität München LMU

Mittwoch 06.02.2013© Dr. Peter Holzhauer, Klinik Bad Trissl, Oberaudorf – IOZ München, Nussbaumstrasse

Komplementärmedizin in verschiedenen Krankheits / Gesundheits / Behandlungsphasen

adjuvanteTherapie

Nachsorge

RezidivTherapie

palliativeTherapie

Primärtherapie

DiagnoseTherapie

Palliativmedizin

Gründe für die Inanspruchnahme komplementärer Behandlungsmaßnahmen durch Patienten

Deutsches Ärzteblatt 26, 06/2004 - Dialogforum Pluralismus in der Medizin – Initiative Arbeitsgruppe seit 2000

konzeptuell unterschiedliche Auffassung der Begriffe

pathogenes Therapiekonzept

Krankheit Heilung

konventionelle Therapie

salutogenes Therapiekonzept

Sinnhaftigkeit Verstehbarkeit Handhabbarkeit Bewältigung & Auseinandersetzung

eigene Ressourcen stärken

Therapieoptimierung

Nebenwirkungsmanagement

Rezidivprophylaxe

Immunrestauration

Selbsthilfe / Selfempowerment

Ärzte / Patienten

Beratungskompetenz / Pluralität

Erwartungen an KomplementärmedizinZielvorstellungen aus verschiedenen Perspektiven

+

++

--

+ -

+++

++

Evidenz ?

Behandlungsalternative --Patienten

Ärzte / Patienten

Patienten

Ärzte / Patienten

Ärzte / Patienten

Ärzte / Patienten

Verbreitete komplementärmedizinischer Methodenim deutschsprachigen Raum

Misteltherapie soziale Kompetenz

medikamentös nicht medikamentös

Mikronährstoffe

Vitamine

Thymuspeptide

xenogene Peptide

Enzymtherapie

Phytotherapie

Empathie / Beratung

„Self-Empowerment“

Ernährungstherapie

Bewegungstherapie

Kunstherapie

Entscheidungsfindung

Selen Psychoonkologie

Homöopathie*Naturheilverfahren**

* Besondere Therapierichtung AMG** Bestandteil Schulmedizin

… und immer wieder Orientierungsprobleme !

Der Arzt als Navigator !

Was ist wichtig / was kann schädlich sein ?

nutritivpräventivsupportivsynergistischzytoprotektivantikanzerogenantiinflammatorisch

Selen L-Carnitin

nutritivpräventivsupportivsynergistischzytoprotektivneuroprotektivantiinflammatorischFatigue-Management

defizitäre Situation bei Tumorpatienten

Rayman MP; The importance of selenium to human health, Lancet 2000 Jul 15; 356(9225):233-41Sachan DS, The serum carnitine status of cancer patients, J Am Coll Nutr. 1987 Apr;6(2):145-50

Vitamin D

Wichtige Zytostatika – Interaktionen mit Naturstoffen

Cyclophosphamid Grapefruit (saft) Cyclophosphamid CYP3A4 Inhibition

Cyclophosphamid Johanniskraut Cyclophosphamid CYP3A4 Induktion

Irinotecan Johanniskraut Irinotecan CYP3A4 Induktion

Bortezomib (Velcade®) Grüner Tee Bortezomib Reaktion Diol - Boronsäure

Bortezomib (Velcade®) Vitamin C 1g/d Bortezomib Interaktion mit Boronsäure

Capecitabin Johanniskraut Capecitabin CYP2C9 Induktion

Bortezomib (Velcade®) Johanniskraut Bortezomib CYP3A4 Induktion

Imatinib (Glivec®) Johanniskraut Imatinib CYP3A4 Induktion

Grapefruitsaft Imatinib CYP3A4 Inhibition

Etoposid Grapefruit (saft) Etoposid CYP3A4 Inhibition

Imatinib (Glivec®)

Wirkstoff interagierender Wirkstoff Effekt Mechanismus/Ursache

Struktur eines menschlichen Cytochrom P450 (CYP3A4) Eiweißmolekül. Das Leber-Enzym ist u.a. verantwortlich für zahlreiche Arzneimittel-Nahrungsmittel -Interaktionen.

CYP P 450 CYP P 3A4

Interaktionen zwischen Nährstoffen undmedikamentöser Tumortherapie

Vorsicht bei gleichzeitigem Einsatz von

Johanniskraut

Grapefruitsaft

Grüner Tee

Vitamin C

Patienten / Personal informieren !

wichtige / bekannte

Wechselwirkungen zwischen medikamentöser Tumortherapie und Mikronährstoffen

Vorsicht wegen Interaktionen bei

Taxanen (Taxotere, Taxol …) und Vitamin D

Cisplatin und L-Carnitin

Ifosfamid und L-Carnitin

Doxorubicin und L-Carnitin

… aber auch

Haut / Schleimhaut - Toxizität während Chemotherapiemit Taxanen und gleichzeitigem Vitamin D-Mangel

pregnan X Rezeptor = PXR

greift in den Vitamin D-Stoffwechsel ein

Substrate des PXR sind u.a. Taxane/Tamoxifen

Vitamin D Mangel mit entsprechenden Folgen

* Gröber U, Holick MF, Kisters K, Vitamin D and Drugs. MMP, 10:2011

* Gröber U, Holick MF, Kisters K, Vitamin D and Drugs. MMP, 10:2011

Überwachung Vitamin D Status unter jeder Langzeitmedikation

Ziel: Vitamin D (25-OH) mindestens zwischen 40-60 µg/L

GYN Onkologie: Patientinnen unter Taxan oder Tamoxifen

Liganden des PXR – Vitamin D Defizienz (?)

Dosierungen: 2000 – 4000 IE Vitamin tgl. / oder20.000 IE 1 x wöchentlich

Toxizität: erst bei Vitamin D (25-OH) über 150 µg/L

Empfehlungen zu Vitamin D

Während Supplementierung Testosteronspiegel beachten

Was ist verboten / oder bedenklich ?

Vorsicht bei

Teuren Heilsversprechen

Krebsdiäten / Coy - Diät

Ukrain / Schöllkraut + Thiotepa

ITP = Insulin potenzierte CTX

Teure sog. „Immuntherapien“

Beispiele Praxis Komplementärmedizin

Problem :

Nebenwirkungsmanagementbei Selenmangel

Dermatologische Toxizität

Fatigue - Syndrom

Was mache ichbei einem

HAND-FUSS-SYNDROM ?

Das Hand-Fuß-Syndroms = PPE unter CapecitabinSchmerzhafte Rötung undSchwellungen der Handinnenflächen und/oder der Fußsohlen

Auch Mißempfindungen wie

Kribbeln und Taubheit

PPEplantopalmareErythrodysästhesie

Grad I – III

Auftreten möglich beiChemotherapie mit:

5-FUCapecitabin

pegyliertes liposomales Doxorubicin u.a.

PPE II-III

Hanföl – Hand-Fuß-Syndrom

mehrfach ungesättigte Fettsäurenalpha-Linolensäuregamma-Linolensäure

N-6-Fettsäuren : n-3-Fettsäuren = 3 : 1in der heutigen Nahrung oft 10 : 1hoher Gehalt an Tocopherolenausgeprägte antioxidative Wirkung

Hempseed Oil in the Prevention of Capecitabin Induced Hand-Foot-Syndrommultizentrisch, randomisiert, doppelblind, plazebokontrolliert

Leitung: Frau Prof. Dr. med. Marion Kiechle

Capecitabin Capecitabin Capecitabin Capecitabin

Zeit in Wochen0 3 6 9 12

zusätzliche Chemotherapie, wenn indiziert

Studienmedikation (Hanföl Kannabicare® lokal und systemisch) oder Placebo 3 x tgl.

UntersuchungDokumentation

UntersuchungDokumentation

UntersuchungDokumentation

UntersuchungDokumentation

Evaluierung Hanföl - ein Beitrag zur evidenzbasierten Komplementärmedizin:

HIPOCAT - Studie

OPC-Extrakt

Extrakt aus Traubenkernen als Aufguss oder Teeissèlle Wund-& Pflegebad PZN 7657619issèlle Mund-Tee PZN 7657654

lokale / topische Anwendung / Bäder + Mundspülungenfördert die Wundheilung +++

Proanthocyanidin (GSPE) = Antioxidanzentfaltet „milde“ pro-oxidative Wirkung in der Wunde !

Tenascin +++ Marker für WundheilungVEGF +++ Wachstumsfaktor für kapillare Gefäße

Khanna S, Free Radic Biol Med. 2002 Oct 15;33(8):1089-96.Dermal wound healing properties of redox-active grape seed proanthocyanidins.

Khanna S, Free Radic Biol Med. 2001 Jul 1;31(1):38-42.Upregulation of oxidant-induced VEGF expression in cultured keratinocytes by a grape seed proanthocyanidin extract.

Hand-Fuß - Syndrom - Mukositis

grape seed proanthocyanidin

Beispiele Praxis Komplementärmedizin

Problem :

Nebenwirkungsmanagementbei Selenmangel

Dermatologische Toxizität

Fatigue - Syndrom

ein multifaktorielles Syndrom

Fatigue

Körperliches MüdigkeitsempfindenReduzierte Leistungsfähigkeit Schwäche, Kraftlosigkeit vermehrtes Schlafbedürfnis ohne Erholungseffekt vermehrtes Müdigkeitsgefühl

Emotionales MüdigkeitsempfindenAntriebslosigkeit

Hilflosigkeit kein „Kampfgeist“

Angst

Kognitives MüdigkeitsempfindenKonzentrationsstörungen

eingeschränkte Aufmerksamkeit

„einen müden Kopf haben“

Soziale Isolation

Beeinträchtigung der Lebensqualität

Fatigue

„Chemobrain“ ?

Chemobrain - Chemofog

kontroverssubjektiv kognitive Einschränkungenobjektiv keine nachweisbaren Störungen

Kerstin Hermelink, DZO 2012; 44(2): 48-54© Karl F. Haug Verlag MVS Medizinverlage, Kontroversen um das „Chemobrain“

subjektive kognitive Einschränkungen oft schonvor der Chemotherapie

Zusammenhang mit psychischem Befindenund Depression

Therapie: psychoonkologische Betreuung – ja !medikamentöse Therapie (meistens) nicht effektiv

Fatigue und Brustkrebs

Bower JE, Fatigue and gene expression in human leukocytes: increased NF-kB and decreased glucocorticoid signaling in breast cancer

survivors with persistent fatigue, Brain Behav. Immun. 2010 Sep 18

pro-inflammatorische Aktivität

Transkription +++pro-inflammatorischer Gene

kontinuierliche Aktivierung vonNF-kB

Transkription ---Glucocorticoid

aktivierender Gene

DesensibilisierungGlucocorticoid-

Rezeptoren

Risikofaktoren für Fatigue (CF) undpersistent Fatigue (PF) bei Brustkrebs

Reinertsen KV, Predictors and course of chronic fatigue in long term breast cancer survivors, J Cancer Surviv. 2010 Sep 23. (Epub)

Psychische Belastung

ÜbergewichtSchmerzen OP-Region

Gerber LH, Factors predicting clinically significant fatigue in women following treatment for primary breast cancer, Support Care Cancer, 2010

Sep 12 (Epub ahead of print)

hoher BMI

Inaktivitäthohe Leukozytenzahl

„ Inflammatory Talk / Entzündungsachse“

Mammakarzinom

Übergewicht Inflammation Aromatase

Adipocyten Makrophagen epitheliale Zellen

Cross - Talk

Ergebnis:

Erhöhte Aromataseaktivität in Brustgewebe und visceralem Fettgewebe

Hursting SD, Inflammatory Talk: Linking Obesity, NF-kappa-B and Aromatase, Cancer Prev Res 2011 Mar; 4(3):285-7

Inflammation begünstigt (?)

TumorprogessionRezidivierungMetastasierung

anti-inflammatorischeStrategien

anti-inflammatorische Strategien

LebenstilSport / BewegungErnährung

MikronährstoffeL-CarnitinNatriumselenit

Sekundäre PflanzenstoffeCurcuminQuercetinBoswellia-Säuren

…..

Fatigue – Behandlung auf verschiedenen Ebenen

Fatigue

Ernährungstherapie

Bewegungstherapiemedikamentöse Therapie

Psychosoziale Therapie Komplementärmedizin

Mikronährstoffe

L-Carnitin

ACS CPT I CT

L-Carnitin

CPT II

Mitochondrium

Acyl-CoA

Zelle

Acyl-Carnitin

Zytosol

CoA+

langkettigeFettsäure

Acyl-CoA

Acetyl-CoA

CoA + ATP

ß-Oxidation

CitratzyklusAtmungskette

CARPAN-StudieAminosäure, die essentiell für die Biotransformation freier Fettsäuren ist und damit deren ß-Oxidation gewährleistet

Zentrale Rolle bei der Aufrechterhaltung der Integrität von Zellmembranen und der Lebensfähigkeit von Zellen

L-Carnitin.

Stoffwechselfunktionen

Fatigue-Pool

L-Carnitin

nutritivCarnitinmangel bei

Tumorpatienten

iatrogenCTX allgemein

Ifosfamid = Chloroacetyl-CarnitinCisplatin = Hemmung renale

Rückresorption Faktor 10Doxorubicin = Störung der

L-Carnitin-Synthese (SAM ---)

funktionellverminderte cerebrale Aufnahme

funktionellBeeinträchtigung des

Carnitintransporters OCTN2

Carnitinmangel / Fatigue-Symptomatik +++

Lohninger A et al.; L-Carnitine regulates mRNA expression levels of the carnitine acyltransferases CPT 1, CPT II and CRAT

Carnitinmangel bei Tumorpatienten

Figure 2Relevant nutritional parameters (means ± SEM) and survival in day in the L-Carnitine treatment arm (black lines) and

placebo controls (gray lines). Survival is given in days after diagnosis as Kaplan-Meier curve and body mass index (BMI),

body fat, and body cell mass (BCM) are given as percent changes under respective treatment over 12 weeks. Asterisks

indicate statistically significant differences (p<0.05).

*bodyfat

90

100

110

120

screening week 6 week 12

perc

ent (

%)

BCM

88

92

96

100

104

108

screening week 6 week 12

perc

ent (

%)

verum

*BMI

94

96

98

100

102

104

106

screening week 6 week 12

perc

ent (

%)

*

placebo

Survival time (days)0 300 600 900 1200 15000

Pro

babi

lity

of

surv

ival

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

survival

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=l-carnitine%20pancreatic%20cancer

Nutr J. 2012 Jul 23;11:52.L-Carnitine-supplementation in advanced pancreatic cancer (CARPAN) - a randomized multicentre trial.

Kraft M, Kraft K, Gärtner S, Mayerle J, Simon P, Weber E, Schütte K, Stieler J, Koula-Jenik H, Holzhauer P, Gröber U, Engel G, Müller C, Feng YS, Aghdassi A, Nitsche C, Malfertheiner P, Patrzyk M, Kohlmann T, Lerch M.

L-Carnitin

Fatigue-Pool

primäre Faktoren sekundäre FaktorenKomorbiditäten

Management-Toxizitätsupportiv / konventionell

AnämiekorrekturPsychoonkologie

Bewegungstherapiehormonelle Therapie

u.a.

L-Carnitinalpha-LiponsäureCoenzym Q 10

Natriumselenit

supportiv / komplementär

Energie

Toxizität

minus

plus

Inflammation

Misteltherapie

Konzept multimodales Fatigue-Management

Holzhauer / Gröber, Checkliste Komplementäre Onkologie, Hippokrates 2010

Beispiele Praxis Komplementärmedizin

Problem :

Nebenwirkungsmanagementbei Selenmangel

Dermatologische Toxizität

Fatigue - Syndrom

08 Sauerstoff

15,999

16 Schwefel

32,064

34 SELEN

78,96

52 Tellur 127,66

84 Polonium

210

25 Mangan 54,938

24 Chrom 51,996

Periodensystem der Elemente6. Hauptgruppe

Selenmetaboliten und Oxidationsstufen

Selen +/- 0Natriumselenit + IVNatriumselenat + VINatriumselenid - IIHydrogenselenid - IISelenige Säure + IVSelensäure + VISelenocystein - IISelenomethionin - IISelenodiglutathion +/- 0Selenmethylselenocystein - IIDimethylselenid - IITrimethylselenonium - II

Eigenschaften des Selens

antioxidativ

antikarzinogen

Radikalfänger

Bestandteil von Enzymen - Selenoproteinen

Induktion der Apotose – Aktivierung p53

Proliferationshemmung

Hemmung der Angiogenese

Hemmung der COX-2- Expression

Förderung der DNA-Reparatur

Regulation der epigenetischen Methylierung

Rayman; Lancet 2000

Referenzbereich 100 - 140 mcg / l VollblutMitt. Se-Werte D 70 - 80 mcg / l Serum

Anstieg ab ca. 140 (168 Vollblut ) mcg / l

Selenspiegel und Mortalitätssenkung

J. Bleys et al. Third National Health and Nutrition Examination Survey, NHANES III, Arch Intern Med, 2008; 168: 404-410

Selenspiegel unter Strahlentherapie bei Patientinnen mit Brustkrebs (n=209)

Franca C et al., Serum levels of selenium in patients with breast cancer before of and after treatment of external beam radiotherapy, Annals of Oncology, October 5, 2010

Selenspiegel (S) vor RT Selenspiegel (S) nach RT

mean all pts. = 86,4 µg/L mean all pts. = 47,8 µg/Lp=0,001

13,9% (n=29) = Werte Normalbereich (75-120µg/L)

85,6% (n=179) = Werte unter 75 µg/L

(100 µg/L unterer Wert in D !

62,7% (n=131)kritische Werte unter 40 µg/L !

Topic:Survivorship

Title: LONG-TERM SURVIVAL FOLLOWING SUPPLEMENTATION OF SODIUM SELENITE DURING ADJUVANT RADIOTHERAPY (RT) IN PATIENTS WITH GYNECOLOGICAL CANCER

Author(s): Ralph Muecke1, O. Micke2, L. Schomburg3, M. Glatzel4, D. Baaske5, R. Berndt-Skorka6, F.J. Prott7, B. Reichl8, G. Kundt9, K. Kisters10, U. Schaefer1, I.A. Adamietz11, H. Eich12, J. Buentzel13

Institute(s): 1Radiotherapy, Municipal Hospital Lippe, Lemgo, 2Radiotherapy, Franziskus Hospital, Bielefeld, 3Experimental Endocrinology, Charité, Berlin, 4Radiotherapy, Helios Hospital, Erfurt, 5Radiotherapy, Municipal Hospital, Chemnitz, 6Radiotherapy, Municipal Hospital, Neubrandenburg, 7Radiotherapy, St. Josefs-Hospital, Wiesbaden, 8Radiotherapy, Municipal Hospital, Weiden, 9Biostatistics and Informatics, University, Rostock, 10Internal Medicine, St. Anna Hospital, Herne, 11Radiotherapy and Radiation Oncology, Ruhr-University, Bochum, 12Radiotherapy and Radiation Oncology, University, Münster, 13Otolaryngology, Südharz Hospital, Nordhausen, Germany

Text: Objectives: A significant benefit of selenium (Se) supplementation with regard to Se-deficiency and RT-induced diarrhea in patients with carcinoma of the uterus has been shown in a prospective randomized phase III trial published in 2010. The aim of this follow-up analysis was to examine whether there is an impact of the Se- supplementation on the long-term survival of these patients. Methods: From 2000-2006 81 patients with postoperative whole blood Se concentrations < 84 µg/l were randomized before RT of the pelvic region to receive 500 µg of Se (as sodium selenite) per os on the days of RT (n=39), or to receive no supplement during RT (n=42). Years after this therapy, former patients were identified, and interviewed with respect to health characteristics. Results: By a median follow-up of 67 months (0-126), the actuarial 10-year disease-free survival rate of patients in the selenium group (SeG) was calculated to be 81.5% compared to 82.3% in the control group (CG) (p=0.87). By a median follow-up of 69 months (6-131), the actuarial 10-year overall survival rate of patients in the SeG was calculated to be 59.4% compared to 41.6% in the CG (p=0.05). Conclusion: Our results demonstrate that Se-supplementation during adjuvant RT did neither influence the effectiveness of the anti-cancer irradiation nor did it negatively affect long-term survival. In view of the positive effects on RT-induced diarrhea, we consider Se-supplementation as a meaningful and beneficial adjuvant treatment measure in patients with low Se baseline level.

Author Keywords:Long-term survival, supplementation of sodium selenite, radiotherapy, gynecological cancer

Conference: MASCC/ISOO 2012 International Symposium (Multinational Association of Supportive Care in Cancer) · Abstract: A-445-0022-00075 · Status: Draft

Langezeit-Follow-Up nach Strahlentherapie mit Supplementation von Natriumselenit

2012

Natriumselenit bei gynäkologischen TumorenGesamtüberleben - Medianes Follow up 70 Monate (6-136)

00,10,20,30,40,50,60,70,80,9

1

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144Months

obere Kurve (mit Selen): 10/39 Ereignisseuntere Kurve (ohne Selen): 15/42 Ereignisse

p=0,09

LONG-TERM SURVIVAL FOLLOWING SUPPLEMENTATION OF SODIUM SELENITE DURING ADJUVANT RADIOTHERAPY (RT) IN PATIENTS WITH GYNECOLOGICAL CANCER

Ralph Muecke1, O. Micke2, L. Schomburg3, M. Glatzel4, D. Baaske5, R. Berndt-Skorka6, F.J. Prott7, B. Reichl8, G. Kundt9, K. Kisters10, U. Schaefer1, I.A. Adamietz11, H. Eich12, J. Buentzel13

+ Se

Selenstatus / Supplementierung ?

der Selenspiegel im VollblutOptimum: 130 – 150 µg/L

der Selenspiegel im SerumOptimum: um 122 µg/L

keine Supplementierung bei normalenoder hochnormalen Werten

Selenoprotein P = guter Indikator fürSelenstatus / bald kommerziell verfügbar?

Raymann MP et al., Selenium and human health, www.thelancet.com Published online February 29, 2012

Onkologisches Zentrum Oberaudorf

Klinik Bad TrisslAbteilung Innere Medizin II / Onkologie und Komplementärmedizin

Vielen Dank !

peter.holzhauer@klinik-bad-trissl.deinfo@ioz-muenchen.de

Selenvergiftung durch NEM

Frau, 55 a, 6-wöchige Diarrhö, progressiver Haarverlust, Krämpfe, Schmerzen, Fatigue

Supplement Total Body Formula, T. B. Mega Formula (Atlanta, GA) Se-Gehalt angeblich 7,33 mcg/ml, tatsächlich 800 mcg/ml Tagesdosis bei 30 ml ca. 24.000 mcg ! Keine Erwähnung von Knoblauchgeruch Blutspiegel (Serum) 534 mcg / l, Urin 220 mcg / l

Selenvergiftung durch NEM