Kongenitale dyserythropoetische Anämie

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Text of Kongenitale dyserythropoetische Anämie

  • Blut, Band XXIII, Seite 347-358 (1971)

    ORIGINALARBEITEN

    Aus der Medizinischen Klinik mit Poliklinik der Universit{it Erlangen-Ni~rnberg (Direktor: Prof. Dr. reed. L. Demling) und dem Institut ftir Humangenetik und Anthropologie der Universitiit Erlangen-Ntirnberg (Direktor: Prof. Dr. reed. G. Koch)

    Kongenitale dyserythropoetische An~imie Von G. Hartwich, F. Wolf, J. Becker, W. Keilhack und G. Schwanitz

    In jiingster Zeit ist eine neue An~tmieform bekanntgeworden, die sich keiner der bekannten An/imien zuordnen l~tgt. Erste Beschreibungen stammen yon Crookstone und Mitarbeitern 1966 [4] und unabh/ingig davon yon Wendt und Heimpe11967 [25]. Diese vorl~iufig als ,,Kongenitale dyserythropoetische An~imie" bezeichnete Ar~mie- form ist bisher weder/itiologisch noch pathogenetisch eindeutig gekl~irt. Es lassen sich drei Untergruppen unterscheiden, die als Typ I, Typ I I und Typ I I I bezeichnet werden.

    Allen Formen gemeinsam ist eine hochgradig ineffektive Erythropoese und eine daraus resultierende therapierefraktfire An~imie, charakteristische Ver~inderungen der roten Vorstufen im Knochenmark, eine St6rung des gisenstoffwechsels mit zu- nehmender allgemeiner Siderose und eine Manifestation der Erkrankung in s Kindheit oder im Jugendalter. In Einzelf~illen wurde ftir die Erkrankung autosomal dominanter oder rezessiver Erbgang nachgewiesen. Bei der Mehrzahl der mitgeteil- ten Beobachtungen handelte es sich um sporadische F~lle.

    Die Bezeichnung ,,kongenitale dysezythropoetische An/imie" wurde yon Heimpel und Mitarbeitern in Anlehnung an den yon Berendsohn et al. [2] gebrauchten Begriff ,,idiopathic dyserythropoietic jaundice" gew/ihlt, um auf die funktionellen und mor- phologischen Abweichungen der Erythropoese hinzuweisen.

    Bei der dyserythropoetischen An/~mie mit megaloblastoiden Ver/inderungen und Kern- brticken (Typ I) findet sich neben einer mehr oder weniger ausgepr~igten An/imie eine Hypersiderin/imie, die sp/iter zu allgemeiner Siderose und sekund~trer H~imochromatose ftihren kann. Die Retikulozytenwerte sind leicht erh6ht. Im Knochenmark ist die Erythro- poese hochgradig vermehrt. Die Vorstufen der Erythropoese zeigen charakteristische mor- phologische Ver/inderungen. Die Kern-Plasma-Relation ist meist zugunsten des Kerns ver- schoben. Neben megaloblastoiden Veriinderungen sind feine Chromatinbrticken, die als schmale F/iden die Kerne v611ig getrennt liegender Erythroblasten miteinander verbinden, ftir den Typ I pathognomonisch. Es finden sich gering vermehrt Sideroblasten, jedoch nicht die for die sideroachrestische An{imie typischen Ringsideroblasten. Die PAS-Reaktion der Erythroblasten ist negativ. Die Erythrozytenlebenszeit ist geringftigig verktirzt, der Serum- eisenspiegel erh6ht, die latente und gesamte Eisenbindungskapazitiit emiedrigt, Das Serum- bilirubin ist gering erhSht. Der Plasmaeisenumsatz ist erheblich gesteigert, die periphere Eisenutilisationsrate dagegen vermindert. Eine Therapie ist nicht bekannt. Entscheidend fi~r den Verlauf ist das Ausmag der Eisenablagerung in den verschiedensten Organen.

    Die kongenitale dyserythropoetische Anfimie mit Vielkernigkeit der Erythroblasten und positivem S/iureserumtest (Typ II) ~ihnelt in ih.rer klinischen Symptomatik dem Typ I. Im Vordergrund stehen wieder die Zeichen der ineffektiven Erythropoese und die Eisenspeicherung in den parenchymatSsen Organen. Die An~imie ist normo-

    Eingegangen am 30, 9, 1971

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    chrom und normozyt{ir. Im Blutausstrich findet sich eine Aniso- und Poikilozytose und eine Anisochromasie.

    Im Knochenmarkausstrich finden sich charakteristische Ver~inderungen, die den Typ II yore Typ I eindeutig abgrenzen. Die Erythropoese ist bei Typ II hochgradig gesteigert. Megaloblastoide Ver/inderungen finden sich nur selten. Kernbrticken feh- len. 10 bis 30% aller kernhaltigen roten Vorstufen sind zwei- oder mehrkernig. Diese Ver{inderungen finden sich bevorzugt in den reiferen polychromatischen und beson- ders in den orthochromatischen Normoblasten. Daneben finden sich bizarre Karyor- rhexisfiguren und abnorme Mitosen.

    Die Erythroblasten sind PAS-negativ, pathologische Ringsideroblasten finden sieh nicht. Im Retikulum des Knochenmarks sind jedoch grol3e Mengen Eisen gespeichert.

    Charakteristischerweise zeigt der Typ II einen positiven S/iureserumtest sowie einen erh6hten i-Titer [8].

    Die Erkrankung tritt wahrscheinlich autosomal rezessiv auf. Eine Therapie ist nicht bekannt. Der Verlauf wird wie beim Typ I vom Ausmag der zunehmenden Organsiderose bestimmt.

    Differentialdiagnostisch ist auf Grund des zytologischen Bildes eine Erythriimie some eine sideroachrestische Anitmie auszuschliegen. Crookstone und Mitarbeiter [5] fanden pathologische Membraneigenschaften der Erythrozyten, ithnlich wie bei der paroxysmalen n~ichtlichen H{imoglobinurie.

    Die kongenitale dyserythropoetisehe An~mie mit Vielkernigkeit und Bildung yon Gigantoblasten (Typ III) wurde yon Wolff und Mitarbeiter als ,,familial erythroid multinuclearity" schon 1951 beschrieben [26]. Wohl die gleiche Erkrankung wurde auch als ,,heredit~ire benigne Erythroleukose" [3] und ,,famili/ire erythroblastische Polyploidie" [7] bezeichnet.

    Die An~tmie ist nut wenig ausgepr~tgt, eher makrozytitr. Im Knochenmark ist die Erythropoese erheblich gesteigert. Die Erythroblasten sind h{iufig vielkernig. Auger- dem finden sich Riesenerythroblasten mit einem Durchmesser yon 50 bis 60 ~ und 10 bis 12 Kernen. Bizarre Karyorrhexisfiguren fehlen. Eine Therapie ist auch bei diesem Typ nicht bekannt. Die Prognose scheint gut zu sein.

    Offenbar ist die kongenitale dyserythropoetische An~imie eine sehr seltene Er- krankung. Bisher sind erst ca. 30 F~tlle bekanntgeworden [24]. M6glicherweise wird aber auch die Eigenst~indigkeit dieser Erkrankung in manchen Fillen verkannt. So erinnert der Krankheitsverlauf an eine sideroachrestische An~imie, die bizarren Ver- ~tnderungen der roten Vorstufen des Knochenmarks/ihneln denen bei der Erythr~imie.

    Beschreibungen kongenitaler dyserythropoetischer An~imien, zum Teil unter anderem Namen, stammen von Sansone 1949 [20], Roberts et al. 1962 [19], Seharer et al. 1965 [21], Verwilghen et al. 1967 und 1969 [22,23], Crookstone et al. 1966 his 1970 [4,5,6], Heimpel, Wendt et al. 1967 bis 1970 [10,11,12,13,14,18,25], Fessas et al. 1968 [9], Minssen et al. 1969 [17], Accame et al. 1969 [I] sowie Meuret et al. 1970 [15,16].

    Angesichts des Interesses, das diese Krankheit besitzt, der geringen Zahl der bisher ver6ffentlichten Ffille und der Tatsache, dab alle diese Patienten erst nach l~tngeren diagnostischen Bemiihungen diagnostiziert wurden, halten wit es ftir berechtigt, eine weitere Beobachtung einer kongenitalen dyserythropoetischen An- ~imie (Typ II) in kasuistischer Form mitzuteilen, bei der augerdem eine eingehende Familienuntersuchung durchgefiihrt wurde.

  • Kongenitale dyserythro2~oeHsche Andmie 349

    Kasuistik

    Patientin Frau I. D,, 31 Jahre alt: Die Familienvorgeschichte ist unaufffillig. Vier Geschwister, alle gesund, l~bliehe Kinder-

    krankheiten. Die Patientin hat drei Kinder (normale Geburten). Das ~iteste starb im Alter von 2 Jah-

    ren (Spina bifida). Die beiden anderen Kinder leben. Mit 18 Jahren erkrankte die Patientin erstmals an einem leichten Ikterus. Der Hausarzt

    stellte eine An~imie test und tiberwies sie in ein auswfirtiges Krankenhaus, wo sie mit Eisen- spritzen und Vitaminen behandelt wurde. Immer wieder verschlechterte sich der Allgemein- zustand, sie war viel mtide und leistungsgemindert. Rezidivierend traten leichte Ikterus- schtibe auf. 1968, 10 Jahre spfiter, traten erstmals kolikartige Schmerzen im Oberbauch auf. Sie wurde deswegen erneut in ein auswiirtiges Krankenhaus eingewiesen.

    AuBer einem Subikterus fiel eine geringe Hepatosplenomegalie auf. Es bestand eine An~imie (Erythrozyten 3,5 Mill., Hb 10,0 g%) und eine Leukopenie (3300 pro emm) bei normalen Thrombozytenzahlen. Retikulozyten 14~ . Das Serumbilirubin war auf 2,6 mg~o erh6ht. Das Serumeisen betrug 159 Y~o- Die Erythrozytenresistenz fiel normal aus (be- ginnende Hfimolyse bei 0,46% Nat1, komplette HSmolyse bei 0,32% NaC1).

    Bestimmung der E~lbrozytenporphyrine: Koproporphyrin 7,5 ~tg/100 ml, Protoporphyrin 82 b~g/100 ml. Dieser Befund wurde als Eiseneinbaust6rung im Sinne einer sideroachresti- sehen Anfimie gedeutet.

    Beslimmung der Urin-Porphyrine: Porphobilinogen negativ, Koproporphyrin 25 y in 600 ml. Bei der Beurteilung einer Sternalmarkpunktion wurden die typischen Ver~tnderungen

    der kongenitalen dyserythropoetisehen Anfimie Typ II deskriptiv beschrieben, ohne dab jedoch an diese Diagnose gedacht worden w~ire. Die An~tmie wurde in Verbindung mit den Erythrozytenporphyrinen als sideroachrestische An/imie gedeutet.

    Die R&[genunlersuchung der Gallenblase zeigte zahlreiche bis erbsgroBe Konkremente, die m6glicherweise s die kolikartigen Scbmerzen in Frage kamen.

    Bei der Laparoskopie fanden sich Leber und Milz vergr6gert. Die Leber zeigte eine Kapsel- verdickung. Die histologische Untersuchung eines Leberzylinders deckte eine hochgradige Siderose der Leber auf. Im Punktionszylinder der Milz land sieh eine geringgradige Siderose der roten Milzpulpa.

    Es wurde eine Therapie mit Desferal eingeleitet und ambulant weiter fortgesetzt. Bei einer stationfiren Kontrolluntersuehung Anfang 1969 waren die Blutwerte unver-

    ~indert (Erythrozyten 3,4 Mill., Hb 11,1 g%, Leukozyten 2600, Serumeisen 167 ~,%). Die erneute histologisehe Untersuchung eines Leberzylinders, diesmal durch Blindpunktion ge- wonnen, ergab wiederum eine hoehgradige Siderose ohne Anhalt far eine Pigmentzirrhose.

    Anfang 1970 wurde die Patientin in die Medizinische Universitgtsklinik Erlangen ver- legt. Es ware

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