KONSENSUS NASIONAL

PERKUMPULAN GASTROENTEROLOGI INDONESIA

PANDUAN PENATALAKSANAAN PERDARAHAN VARISES PADA SIROSIS HATI

Tim Editor :

Prof. Dr. Dr. Hernomo O. Kusumobroto, SpPD-KGEH

Dr. Pangestu Adi, SpPD-KGEH

Dr. Purnomo Budi Setiawan, SpPD-KGEH

Dr. Ummi Maimunah, SpPD,

Konsensus ini dibuat pada tanggal :

11 Maret 2007 di Hotel JW Marriott Surabaya

1. Pendahuluan

Hipertensi portal merupakan kelainan hemodinamik, yang berhubungan dengan

komplikasi sirosis yang paling berat, termasuk di antaranya asites, ensefalopati hepatik, dan

perdarahan varises gastro-esofagus. Perdarahan varises merupakan keadaan darurat medik, yang

sering diikuti dengan angka kematian sekitar 20 % dalam waktu 6 minggu. meskipun telah

dicapai banyak kemajuan dalam penatalaksanaannya.1

Selama beberapa tahun terakhir, sejumlah kemajuan telah terjadi dalam penatalaksanaan

perdarahan varises pada pasien sirosis, antara lain teknik endoskopik yang lebih baik dengan

adanya endoskopi video secara luas, teknik ligasi varises, adanya obat-obat baru seperti

somatostatin dan analog vasopresin, teknik operasi yang lebih baik, serta terakhir adanya

transjugular intrahepatic portosystemic stent shunt (TIPSS).2

Evaluasi dalam penataan peralatan diagnosis dan disain untuk membuat panduan

pengobatan pasien sirosis yang mengalami perdarahan varises, biasanya selalu sulit dibuat.

Menyadari kondisi ini, dan untuk mengatasi masalah tersebut Perkumpulan Gastroenterologi

Indonesia (PG1) bekerja sama dengan Perhimpunan Peneliti Indonesia (PPHI) dan Perhimpunan

Endoskopi Gastrointestinal Indonesia (PEGI), telah mengadakan pertemuan beberapa kali sejak

pertemuan pertama di Bali tahun 2000, dengan harapan dapat membuat satu konsensus tentang

batasan, dan beberapa masalah penting lain yang berkaitan dengan hipertensi portal dan

perdarahan varises, dengan demikran dapat dipakai sebagai Buku Panduan Penatalaksanaan

Perdarahan Varises secara lengkap.

Buku Panduan atau Pedoman tentang Penatalaksanaan Perdarahan Varises ini disusun

oleh PGI, bekerja sama dengan PPHI dan PEGI. Pedoman ini diajukan pada bulan Maret 2007

dan telah dikoreksi serta disepakati oleh para anggota PGI-PPHI-PEGI. Pedoman ini dibuat

sebagai panduan untuk mengatasi berbagai variasi perdarahan varises pada pasien sirosis hati.

Secara spesifik, pedoman ini memuat hal-hal tentang penatalaksanaan varises pada pasien sirosis

dan tidak dirancang untuk membahas (1) penatalaksanaan penyakit hati yanq mendasarinya; (2)

penatalaksanaan perdarahan varises pada anak-anak; atau (3) perdarahan varises dengan etiologi

lain.

2. Batasan

Istilah-istilah yang dipakai dalam konsensus perdarahan varises di sini penting dibuat

batasannya terlebih dahulu. Berikut ini adalah batasan yang dipakai dalam konsensus ini.1-2-3

2.1 Perdarahan Varises

Batasan perdarahan varises yang dipakai dalam konsensus ini adalah perdarahan dari

varises esofagus atau lambung yang ditemukan pada saat. dilakukan endoskopi, atau adanya

varises esofagus besar dengan darah dalam lambung dan tidak ada penyebab perdarahan lain

yang dapat dikenali.1,2,3

Suatu episode perdarahan secara klinis bermakna jika memerlukan transfusi sebanyak 2

unit darah atau lebih dalam waktu 24 jam dari waktu nol, disertai dengan tekanan darah sistolik

kurang dari 100 mmHg, atau ada perubahan postural lebih dari 20 mmHg dan / atau frekuensi

nadi lebih dari 100 kali per menit pada waktu nol (waktu nol adalah waktu pada saat pasien

masuk rumah sakit untuk pertama kalinya).1,2,3

2.2 Episode Perdarahan Akut

Episode perdarahan akut dihitung dalam interval waktu 48 jam sejak waktu nol, tanpa

bukti perdarahan yang bermakna secara klinis antara jam ke-24 dan -48. Bila terjadi perdarahan

setelah 48 jam, dihitung sebagai episode perdarahan ulang pertama.1,2,3

2.3 Perdarahan Ulang Varises

Batasan untuk perdarahan ulang varises adalah terjadinya hematemesis atau melena baru

setelah periode48 jam atau lebih dari waktu nol, atau dihitung sejak 24 jam saat tanda vital stabil

dan hematokrit/ hemo¬globin setelah episode perdarahan akut. Semua episode perdarahan yang

terjadi pada saat ini, tanpa memandang derajatnya, harus diperhitungkan dalam evaluasi

perdarahan ulang.1,2,3

2.4 Kegagalan Mengatasi Perdarahan Aktif

Definisi kegagalan mengatasi perdarahan akut dibagi menjadi dua kerangka waktu:

(i) Kegagalan mengatasi perdarahan akut dalam enam jam:

Kebutuhan transfusi 4 unit atau lebih, dan ketidakmampuan untuk mencapai peningkatan tekanan

darah sistolik sebesar 20 mmHg atau sampai 70 mmHg atau lebih, dan/atau ketidakmampuan

mencapai penurunan frekuensi nadi sampai kurang dari 100 kali/menit atau penurunan 20

denyut/ menit dari frekuensi nadi awal. U3

(ii) Kegagalan untuk mengatasi perdarahan setelah enamjam adalah salah satu dari faktor-faktor

berikut:

• Terjadinya hematemesis sejak titik 6 jam (atau setelah 6 jam dari waktu nol).

• Penurunan tekanan darah lebih dari 20 mmHg sejak titik enam j am dan/atau peningkatan

frekuensi nadi lebih dari 20 kali/ menit sejak titik enam jam pada dua kali pengukuran

yang berturutan berselang satu jam, transfusi 2 unit darah atau lebih (di luar transfusi

sebelumnya) untuk meningkatkan hematokrit sampai lebih dari 27% atau hemoglobin di

atas 8 g/L.1,2,3

2.5 Mortalitas Dini

Kematian dalam enam minggu sejak episode perdarahan awal.1,2,3

2.6 Varises Tereradikasi

Varises tereradikasi bila pada pemeriksaan endoskopi berlkutnya tidak ditemukan varises

esofagus lagi.1,2,3

3. Perjalanan Varises pada Sirosis

3.1 Faktor- Faktor Risiko Perdarahan Varises Pertama

Faktor-faktor predisposisi dan memicu perdarahan varises masih belum jelas. Dugaan

bahwa esofagitis dapat memicu perdarahan varises telah ditinggalkan.245 Saat ini, faktor-faktor

terpenting yang bertanggung jawab atas terjadinya perdarahan varises adalah: (i) tekanan portal,

(ii) ukuran varises, (iii) dinding varises dan tegangannya, dan (iv) tingkat keparahan penyakit

hati.2,4

3.1.1 Tekanan Portal

Di semua keadaan, tekanan portal mencerminkan tekanan intravarises.2-4 5 Gradien

tekanan vena hepatik lebih dari 12 mmHg diperlukan untuk perkembangan verises dan

perdarahan varises esofagus, tetapi tidak ada hubungan linier antara tingkat keparahan hipertensi

portal dan risiko perdarahan varises.2 Namun, gradien tekanan vena hepatik atau hepatic venous

pressure gradient (HVPG) cenderung lebih tinggi pada penderita yang mengalami perdarahan

dan juga pada pasien dengan varises yang lebih besar. Dalam suatu studi prospektif yang

membandingkan propanolol dengan plasebo untuk pencegahan perdarahan varises pertama,

Grozmann dan kawan-kawan6 memperlihatkan bahwa perdarahan varises tidak terjadi jika

gradien tekanan portal dapat diturunkan sampai kurang dari 12 mmHg. Karena itu, tekanan

tersebut diterima sebagai tujuan terapi farmakologis hipertensi portal.

3.1.2 Ukuran Varises

Ukuran varises paling baik dinilai dengan endoskopi. Hasil yang bervariasi dari literatur

disebabkan karena tidak adanya definisi mengenai perbedaan varises besar dan kecil. Banyak

studi26 telah memperlihatkan bahwa risiko perdarahan varises meningkat sesuai dengan ukuran

varises.2,4,6

3.1.3 Dinding Varises dan Tegangannya.

Polio dan Groszmann2 dengan menggunakan model in vitro memperlihatkan bahwa

ruptur varises berkaitan dengan tegangan pada dinding vanses. Tegangan tersebut tergantung

pada radius varises. Pada model ini, peningkatan ukuran varises dan penurunan ketebalan

dinding varises menyebabkan ruptur varises.

Gambaran endoskopik seperti tanda "red spots"dan "wale" pertama kal: dijelaskan oleh

Dagradi.2 Tanda-tanda tersebut dianggap penting dalam memprediksi perdarahan varises.

Tanda-tanda ini mencerminkan perubahan pada struktur dinding varises dan tegangan yang

berkaitan dengan terbentuknya mikroteleangiektasia. Dalam suatu studi retrospektif oleh

Japanese Research Society for Portal Hypertension, Beppu dan kawan-kawanl,7 memperlihatkan

bahwa 80% pasien yang mempunyai varises biru atau cherry red spots mengalami perdarahan

varises, memberi kesan bahwa tanda tersebut merupakan prediktor penting terjadinya perdarahan

varises pada sirosis.

3.1.4 Tingkat Keparahan Penyakit Hati

Dua kelompok independen secara prospektif mengkaji faktor-faktor yang memprediksi

perdarahan varises pertama pada sirosis: The North Italian Endoscopic Club (NIEC)2,7

melaporkan penemuannya pada tahun 1988, diikuti pada tahun 1990 dengan data dari Jepang.7

Kedua studi tersebut memperlihatkan bahwa risiko perdarahan didasarkan pada tiga faktor:

keparahan penyakit hati sebagaimana diukur dari kriteria Child, ukuran varises, dan tanda red

wale. Studi NIEC memperlihatkan rentang risiko perdarahan yang luas, yaitu 6-76% tergantung

ada tidaknya faktor-faktor yang berbeda. Indeks ini secara prospektif divalidasi oleh Prada dan

kawan-kawan7 Dengan memakai variabel yang sama, indeks NIEC disederhanakan oleh De

Franchis dan kawan-kawan8 dan memperlihatkan korelasi dengan indeks aslinya. Studi lebih

lanjut memperlihatkan bahwa HVPG dan tekanan intravarises juga merupakan prediktor

independen terhadap perdarahan varises pertama jika analisisnya dikaitan dengan indeks

NIEC.9,10

Sebagai rangkuman, dua faktor terpenting yang menentukan risiko perdarahan varises adalah

tingkat keparahan penyakit hati dan ukuran varises. Penguktiran HVPG merupakan pedoman

yang bermanfaat dalam menyeleksi terapi bagi pasien dan respons mereka terhadap terapi.

3.2 Prognosis Perdarahan Varises Akut

Mortalitas rata-rata episode pertama perdarahan varises di hampir semua studi adalah

50%. Seperti sudah dibahas, mortalitas perdarahan satu tahun, mortalitas rata-rata dari

perdarahan varises berikutnya adalah 5% pada pasien Child A, 25% pada Child B, dan 50% pada

Child C. Meskipun kreatinin serum pada beberapa studi memperlihatkan prediksi terhadap

kelangsungan hidup keseluruhan,24 kriteria Child lebih unggul dari faktor prediktif lainnya

untuk menentukan mortalitas dalam enam minggu atau 30 hah dari awal timbulnya perdarahan

(lihat Rekomendasi 1).

Vine! dan kawan-kawan2,4 memperlihatkan bahwa HVPG dapat memprediksi

kelangsungan hidup jikadiukurdua minggu setelah perdarahan akut. Namun demikian, tidak jelas

apakah hal ini bersifat independen terhadap keparahan penyakit hati. Belum jelas apakah

perdarahan aktif pada saat endoskopi dapat memprediksi mortalitas. Meskipun Cardin dan

kawan-kawan2 menemukan bahwa hal ini adalah faktor penting, Balanzo dan kawan-kawan2

tidak dapat mengkonfirmasi penemuan tersebut. Namun demikian, perdarahan akut pada saat

endoskopi dapat memprediksi perdarahan ulang dini.12 Risiko kematian menurun dengan cepat

setelah masuk rumah sak.it sehingga risiko kematian hampir konstan selama kurang lebih enam

minggu setelah perdarahan.2

R e komendasi 1

PEMBAGIAN BESARNYA VARISES

Meskipun sejumlah metode telah di kemukakan untuk menentukan derajat besarnya varises,

metode yang paling sederhana adalah dengan membaginya ke dalam tiga tingkatan

("grades"), yaitu: V;

Grade/Tingkat 1: varises yang kolaps jika esofagus dikembangkan dengan udara Grade/Tingkat

2: varises antara Grade/Tingkat 1 dan 3. Grade/Tingkat 3: varises yang cukup besar untuk

menutup lumen. (Rekomendasi grade CM.)

TINGKAT KEPARAHAN SIROSIS

Tingkat keparahan sirosis paling baik dinilai dengan skor Child-Pugh.4,1 Bentuk skoring in!

adalah jumlah dari skor tingkat keparahan untuk masing-masing variabel yang tercantum dalam

tabel.

Skor tingkat keparahan yang dipakai untuk menghitung skor Child-Pugh

Kategori 1 2 3

Ensefalopati 0 I/1I lll/IV

Asites Tidak ada Ringan-sedang Berat

Bilirubin (umol/L) <34 34-51 >51

Albumin (g/L) >35 28-35 <28

INR atau <1.3 1,3-1.5 >1.5

PTt 1 -3dtk 4-6dtk >6dtk

Child-Pugh kelas A jika skor 6 atau kurang, kelas B jika skor 7-9. dan kelas C jika skor 10 atau

lebih.

Pasien dengan kelas A paling kecil kemungkinannya untuk meninggal akibat efek perdarahan

varises sedangkan pasien dengan kelas C paling besar kemungkinannya untuk meninggal.

(Rekomendasi grade Al.)

4. Penatalaksanaan Perdarahan Varises

4.1 Profilaksis Primer

Oleh karena 30-50% pasien hipertensi portal akan mengalami perdarahan varises dan

sekitar 50%-nya akan meninggal akibat perdarahan pertama, maka logis bila dikembangkan

tindakan profilaktik untuk mencegah terjadinya varises namun, sebagian besar penelitian yang

sudah dipublikasi tidak memiliki power yang cukup untuk mengidentifikasi efek terapi yang

positif.

Telah dilakukan beberapa penelitian untuk mencegah terjadinya perdarahan esofagus

yang pertama. Berdasarkan perkiraan angka perdarahan dan angka kematian di kelompok

kontrol, maka jumlah pasien minimum yang dibutuhkan untuk mendeteksi 50% penurunan

perdarahan adalah 270 orang dan 850 orang lagi di setiap kelompok untuk mendeteksi penurunan

mortalitas.2 Usulan algoritme surveilans dan profilaksis varises diperlihatkan pada Gambar 1.

Gambar 1. Usulan algoritma surveilans dan profilaksis primer varises

4.1.1 Terapi Parmakologik

Propanolol. Terapi profilaksis utama untuk profilaksis primer perdarahan varises adalah

propanolol yang telah memperlihatkan penurunan gradien tekanan portal, penurunan aliran darah

vena azigos dan tekanan varises. Hal ini dicapai dengan membuat vasokonstriksi splanknik dan

penurunan curah jantung.2

Ada sembilan uji klinik acak yang menilai efektivitas terapi farmakologik: tujuh

berbentuk artikel publikasi dan dua dalam bentuk abstrak.11,14,15 Risiko perdarahan varises lebih

rendah pada tujuh penelitian,2,11-14 secara bermakna lebih rendah pada empat penelitian,2,14 dan

tidak berubah pada satu penelitian.15 Terdapat insidensi perdarahan yang lebih tinggi pada

kelompok propanolol di salah satu penelitian. Itu adalah penelitian kecil dengan randomisasi

yang mungkin tidak seimbang karena angka perdarahan yang sangat rendah di kelompok

kontrol.2 Mortalitas menurun pada tujuh penelitian,11,14-15 bermakna pada satu penelitan,2 dan

tidak berubah pada dua penelitian. Meta-analisis. memperlihatkan bahwa risiko perdarahan ulang

secara bermakna lebih rendah (OR: 0,54; 95%CI: 0,39-0,75) tetapi perbedaan mortalitas hanya

berada di batas kemaknaan (OR 0,75; 95% CI 0,57-1,06).16

Isosorbid mononitrat. Minat untuk menggunakan vasodilator seperf isosorbid

mononitrat meningkat sejak obat ini memperlihatkan penurunan tekanan portal seefektif2

propanolol. Suatu uji klinik yang membandingkan isosorbid mononitrat dan propanolol

memperlihatkan tidak ada perbedaan bermakna di antara keduanya.17

Penyekat p dan isosorbid mononitrat. Kombinasi nadolol dan isosorbid mononitrat telah

dibandingkan dengan nadolol saja dalam suatu uji klinik acak dengan pembanding. Terapi

kombinasi ini menurunkan frekuensi perdarahan secara bermakna tetapi tidak ada perbedaan

bermakna yang didapat dalam hal mortalitas.18

4.1.2 Terapi Endoskopik

Skleroterapi. Terdapat 19 uji klinik yang membandingkan skleroterapi varises

endoskopik dengan yang tanpa terapi, empat di antaranya berbentuk abstrak.8-14,15,19 Penelitian-

penelitian ini meliputi 1630 orang pasien dan sangat heterogen. Sepuluh penelitian diantaranya

hanya melibatkan pasien dengan varises besar; sembilan lainnya melibatkan pasien dengan

varises ukuran berapa pun. Berbagai jenis sklerosan digunakan dengan dosis yang berbeaa dan

diinjeksi intra- atau paravariseal. Hasil penelitian-penelitian ini bervariasi, dua penelitian

memperlihatkan penurunan bermakna perdarahan dan mortalitas,2 satu penelitian

memperlihatkan penurunan morbiditas tetapi tidak ada perubahan dalam hal perdarahan ulang,

satu penelitian memperlihatkan peningkatan risiko perdarahan yang bermakna, dan yang lainnya

menunjukkan mortalitas yang secara bermakna lebih besar.19 Oleh karena beragamnya

penelitian-penelitian tersebut, maka meta-analisis secara klinis tidak cocok dibuat. Pada saat ini

skleroterapi tidak dapat dianjurkan untuk profilaksis perdarahan varises pada pasien dengan

sirosis.

Ligasi varises. Sarin dan kawan-kawan20 membandingkan ligasi varises dengan yang

tanpa terapi aktif dalam suatu penelitian acak, dan memperlihatkan adanya penurunan bermakna

perdarahan varises pada pasien yang diterapi dengan ligasi varises. Tidak ditemukan efek yang

bermakna pada mortalitas. Observasi ini telah dikonfirmasi dalam suatu penelitian terbaru yang

melibatkan sekitar 120 orang pasien.21 Ligasi varises telah dibandingkan dengan propanolol pada

suatu uji klinik dengan pembanding, dan memperlihatkan penurunan bermakna dalam hal

frekuensi perdarahan pertama tetapi tidak mempengaruhi mortalitas.22

Rekomendasi untuk profilaksis primer perdarahan varises pada sirosis dicantumkan

dalam Rekomendasi 2 .

4.1.3 Pembedahan

Pintasan Portokaval ("Portocaval shunt"). Ada empat uji klinik dalam literatur yang telah

mengacak total 302 pasien2 untuk mengetahur perbedaan manfaat antara pembedahan pintasan

profilaktik dan terapi non-aktif. Meta analisis terhadap penelitian-penelitian tersebut

memperlihatkan manfaat yang bermakna dalam hal penurunan perdarahan varises (OR:0,31;

95%CI: 0,17-0,56), namun ternyata resiko ensefalohepatik dan mortalitas ditemukan secara

bermakna lebih tinggi (OR:2, 95%CI: 1,2-3,1 dan OR:1,6, 95%CI: 1,02-2,57, berturut-turut)

pada pasien yang menjalani bedah pintasan.13

Prosedur devaskularisasi. Inokuchi dan kawan-kawan2 memperlihatkan penurunan

bermakna perdarahan varises dan mortalitas pada pasien yang diterapi dengan berbagai prosedur

devaskularisasi. Namun, terdapat sejumlah masalah dalam interpretasi penelitian ini karena

penggunaan prosedur yang berbeda di masing-masing dari 22 institusi. Hasil tersebut perlu

dikonfirmasi.

4.2 Penatalaksanaan Perdarahan Varises Akut

Langkah terpenting dalam penatalaksanaan perdarahan varises akut adalah resusitasi dini

dan proteksi jalan napas untuk mencegah aspirasi. Endoskopi dini memungkinkan pemeriksaan

saluran cerna atas dan diagnosis akurat lokasi perdarahan serta keputusan penatalaksanaan

(gambar 2). Cara-cara untuk mengatasi perdarahan dibahas berikut ini.

4.2.1 Terapi Farmakologis

Dua kelompok obat utama yang telah digunakan untuk mengatasi perdarahan varises akut

adalah vasopresin atau analognya (baik tunggal atau kombinasi dengan nitrogliserin) dan

somatostatin atau analognya.

4.2.1.1 Vasopresin

Vasopresin menurunkan aliran darah portal, aliran darah kolateral sistemik portal, dan

tekanan varises. Namun obat ini mempunyai efek samping sistemik yang bermakna seperti

peningkatan resistensi perifer dan penurunan curah jantung, denyut jantung dan aliran darah

koroner. Dibandingkan tanpa terapi aktif, hasil yang dikumpulkan dari empat uji klinik acak2

memperlihatkan bahwa vasopresin menurunkan kegagalan mengatasi perdarahan varises

meskipun mortalitas tidak terpengaruh. Uji klinik yang membedakan skleroterapi dengan

vasopresin23 telah memperlihatkan bahwa tidak ada efek bermakna dalam hal penurunan

kegagalan mengatasi perdarahan varises, kecuali sebuah penelitian23 yang mendapatkan

perdarahan ulang secara bermakna lebih rendah pada pasien dengan skleroterapi.

4.1.1.1 Vasopresin dengan nitrogliserin

Penambahan nitrogliserin meningkatkan efek vasopresin pada tekanan portal dan

menurunkan efek samping vaskular.2 Ada tiga uji klinik yang membandingkan vasopresin saja

dengan vasopresin plus nitrogliserin.2 Kumpulan data dari ketiganya memperlihatkan bahwa

kombinasi tersebut dapat menunjukkan penurunan yang bermakna dalam hal kegagalan

mengatasi perdarahan, meskipun tidak ada manfaat dalam kelangsungan hidup.

4.1.1.2 Glipresin dengan atau tanpa nitrogliserin

Glipresin adalah analog sintetik vasopresin yang mempunyai efek vasokonstriksi sistemik

segera dan diikuti efek hemodinamik portal akibat konversi lambat menjadi vasopresin.

Keampuhannya telah diteliti pada tiga uji klinik dengan pembanding plasebo dan secara

bermakna terlihat dapat menurunkan kegagalan mengatasi perdarahan dan juga memperbaiki

kelangsungan hidup.2 Lima uji klinik acak membandingkan keampuhannya yaitu tiga penelitian

terhadap vasopresin saja dan dua penelitian terhadap kombinasi vasopresin dan nitrogliserin.2

Glipresin secara bermakna menurunkan kegagalan mengatasi perdarahan dibandingkan

vasopresin saja dan sama baiknya dengan kombinasi vasopresin dan nitrogliserin. Tiga uji klinik

membandingkannya dengan somatostatin dan tampak sama efektifnya.24,25 Dua uji klinik

membandingkan keampuhannya terhadap tamponade balon dan tampak sama efektifnya.26

4.1.1.3 Somatostatin dan Octreotide

Somatosatatin menyebabkan vasokonstriksi splanknik selektif dan menurunkan tekanan

portal dan aliran darah portal.2 Somatostatin secara bermakna tampak menurunkan kegagalan

mengatasi perdarahan pada sebuah penelitian dan tidak memperlihatkan perbedaan bermakna

terhadap plasebo pada penelitian lainnya. Tujuh penelitian2,27 membandingkan keampuhannya

terhadap vasopresin dan memperlihatkan bahwa somatostatin menurunkan kegagalan mengatasi

perdarahan dan terkait dengan efek sampinq vana lebih sedikit

4.1.1 Terapi Endoskopi

4.1.1.1 Skleroterapi

Skleroterapi varises endoskopik didasarkan pada konsep bahwa perdarahan dari varises

dapat dihentikan oleh pembentukan trombos dalam varises yang berdarah, sekunder akibat

pemberian obat sklerosan yang diinjeksikan intravariseal atau paravariseal. Pada uji klinik

skleroterapi untuk perdarahan akut, terdapat banyak variasi dalam hal jenis sklerosan yang

dipakai, pengalaman operator, cara pemberian intravariseal atau paravariseal, dan jadwal follow-

up. Lebih lanjut, interpretasi hasil dari uji klinik skleroterapi injeksi dengan terapi non-invasif

dipersulit dengan dimasukkannya pasien yang tidak mengalami perdarahan aktif pada saat

randomisasi.2

Empat uji klinik telah membandingkan skleroterapi dengan tamponade balon2 dan dua di

antaranya menunjukkan pengendalian perdarahan yang secara bermakna lebih tinggi pada pasien

yang mendapat skleroterapi. Hasil pengendalian perdarahan pada pasien skleroterapi sangat

tinggi, yaitu 95% dan 100%.

4.1.1.2 Ligasi Varises

Teknik ini merupakan modifikasi dari yang digunakan untuk ligasi hemoroid interna.

Penggunaannya pada manusia pertama kali diperkenalkan pada tahun 19882 dan uji klinik acak

berikutnya yang membandingkan ligasi dengan skleroterapi memperlihatkan penurunan

bermakna dalam hal angka komplikasi dan perbaikan kelangsungan hidup. Uji klinik lainnya

membuktikan bahwa ligasi varises dapat mengatasi perdarahan varises akut, dan tidak ada

perbedaan bermakna dalam hal mengendalikan perdarahan aktif antara ligasi dan skleroterapi. Lo

dan kawan-kawan3,4 memperlihatkan bahwa perdarahan aktif lebih mudah diatasi dengan ligasi

(94%) dibandingkan dengan skleroterapi (80%).

4.1.1.3 Terapi Endoskopi lainnya

Pengendalian perdarahan dengan memakai perekat jaringan ("glue") seperti sianoakrilat

atau bukrilat telah dilaporkan pada sekitar 90% kasus.2 Namun terdapat angka perdarahan ulang

yang sama dibandingkan skleroterapi dan terjadi komplikasi yang bermakna dalam bentuk

kejadian serebrovaskular terkait injeksi perekat jaringan dan risiko kerusakan pada alat.

4.1.2 Tamponade Balon

Bentuk terapi ini sangat efektif dalam mengatasi perdarahan akut sampai 90% pasien

meskipun sekitar 50%-nya mengalami perdarahan ulang ketika balon dikempiskan.2 Namun cara

ini dapat menimbulkan komplikasi yang serius seperti ulserasi esofagus dan pneumonia aspirasi

pada 15-20% pasien. Meskipun begitu, cara ini mungkin dapat menjadi terapi penyelamat pada

perdarahan varises masif yang tak terkendali, sebelum dapat diberikan bentuk terapi lainnya.

4.1.3 TIPSS

Tiga penelitian secara khusus menekankan peran TIPSS dalam penatalaksanaan

perdarahan varises yang tidak teratasi.35,36 Penelitiyn-penelitian tersebut memperlihatkan bahwa

TIPSS berhasil memberikan hasil yang memuaskan dalam situasi ini, serta dapat mengendalikan

perdarahan dengan cepat. Tidak satupun penelitian ini diacak tetapi sebuah penelitian memberi

kesan bahwa pasien mungkin mendapat manfaat kelangsungan hidup jika TIPSS digunakan

dalam situasi perdarahan varises tidak teratasi pada pasien dengan sirosis dibandingkan

kelompok kontrol terdahulu yang diterapi dengan transeksi esofagus. Penelitian terbaru

membandingkan TIPSS dengan pintasan portakaval H-graft pada pasien yang gagal diatasi

secara non-operatif.

4.1.4 Transplantasi Hati

Cara ini mungkin hanya cocok untuk pasien yang mengalami perdarahan ketika

menunggu transplantasi hati meskipun penelitian dengan ligasi varises atau perbandingan

dengann TIPSS dalam situasi ini harus dilakukan. Namun, transplantasi hati merupakan pilihan

yang sangat jarang bagi sebagian besar pasien, baik karena prosedur ini tidak lazim ada dan

karena sedikitnya atau lamanya pencarian organ. Tidak ada uji klinik transplantasi hati pada

perdarahan yang tidak teratasi atau perdarahan aktif.

Rekomendasi untuk pengendalian perdarahan varises pada sircsis diberikan dalam

Rekomendasi 4.

PENENTUAN WAKTU ENDOSKOPI SALURAN CERNA ATAS

Bila ada fasilitas, pemeriksaan endoskopi dilaksanakan dalam waktu 24 jam setelah :

masuk rumah sakit dan hemodinamik pasien stabil. Terutama pada pasien yang diduga sirosis

dengan perdarahan yang secara kiinis bermakna. (Rekomendasi grade Bill.)

PENGENDALIAN PERDARAHAN

• Bila ada dugaan perdarahan varises, obat-obat vasoaktif harus diberikan secepat

mungkin, sebelum dikerjakan diagnosis dengan endoskopi (Rekomedasi grade A1).

• Pengobatan dengan obat-obat vasoaktif ini (octreotide, somatostatin) harus dipertahankan

selama 2-5 hari pada perdarahan varises. (Rekomendasi grade A1)

• Penggunaan tamponade balon (SB tube) seyogyanya hanya pada perdarahan masif,

sebagai jembatan darurat (temporary bridge) sampai pengobatan definitif dapat

dilakukan. (Untuk maksimum dalam waktu 24 jam, lebih terpilih dikerjakan di Unit

Perawatan Intensity (Rekomendasi grade CHI.)

• Terapi endoskopi dianjurkan pada setiap pasien yang terbukti mengalami perdarahan

varises. (Rekomendasi grade Al) ,

• Ligasi varises merupakan metode pilihan pertama. (Rekomendasi grade Al)

• Jika ligasi sulit karena perdarahan berlanjut atau teknik ini tidak ada, harus dilakukan

skleroterapi varises. (Rekomendasi grade Al).

• Terapi endoskopi dengan perekat jaringan (tissue addesive -misalnya :: N-butyl-

cyanoacrylate) dianjurkan pada perdarahan akut varises lambung. (Rekomendasi grade

A1).

• Terapi endoskopi sebaikriya dikombinasi dengan terapi farmakologi, dengan catatan

terapi farmakologi ini seyogyanya sudah dimulai sebelum tindakan endoskopi.

(Rekomendasi A1).

KEGAGALAN MENGATASI PERDARAHAN AKTIF

• Dalam hal perdarahan sulit diatasi, sebuah Sengstaken tube harus dipasang sampai ;

terapi endoskopik, TIPSS atau tindakan bedah dan memindahkan pasien ke institusi yang

lebih spesialistik. (Rekomendasi grade Bli).

• Cara terapi lain, seperti timijikan bedah (misalnya transeksi TJPSS - banyak teknik telah

dilakukan, Rekomendasi grade Bli).

4.3 Profilaksis Sekunder Perdarahan Varises

Bentuk terapi ini ditujukan untuk mencegah berulangnya perdarahan varises.

4.3.1 Penyekat ft

Sebanyak 755 pasien diacak pada 11 uji klinik yang membandingkan antara pemberian

propanolol atau nadolol dan tanpa terapi aktif.2 37 Penurunan perdarahan ulang yang bermakna

tampak pada empat uji klinik dan sebuah meta-analisis memperlihatkan penurunan yang

bermakna secara keseluruhan (OR:0,4, 95%CI: 0,3-0,54). Delapan uji klinik memperlihatkan

penurunan mortalitas yang bermakna sebagaimana halnya analisis menyeluruh.

4.3.2 Terapi Endoskopi

Sejumlah 1111 orang pasien telah diacak untuk mendapat skleroterapi atau tanpa terapi

pada delapan uji klinik.37-38 Perdarahan ulang secara bermakna berkurang pada dua penelitian.2

Secara keseluruhan, tidak ada penurunan bermakna dalam hal perdarahan ulang (OR:0,63.

95%CI: 0,49-0,79). Mortalitas secara bermakna turun pada sebuah penelitian. Secara

keseluruhan terdapat penurunan mortalitas yang bermakna (OR:0,77, 95%CI:0,61-0,98).

Skleroterapi telah dibandingkan dengan penyekat ft dalam sembilan uji klinik yang

mengacak 787 orang pasien.37-38,40,41 Penurunan perdarahan ulang yang bermakna didapatkan

pada kelompok skleroterapi pada dua penelitian2.41 dan peningkatan yang tidak bermakna tercatat

pada tiga penelitian2,37 Sisanya memperlihatkan penurunan perdarahan ulang yang tidak

bermakna secara statistik.

Tidak ada perbedaan bermakna yang dideteksi pada sebuah meta-analisis terhadap 10 uji

klinik yang membandingkan skleroterapi dengar skleroterapi plus'penyekat ft.13 Dua uji klinik

yang membandingkan skleroterapi dan penyekat ft dengan penyekat ft saja memperlihatkan

bahwa terapi kombinasi menurunkan perdarahan ulang dan mortalitas secara bermakna.

Saat ini setidaknya ada tujuh publikasi uji klinik dalam literatur yang membandingkan

skleroterapi dengan ligasi variseal yang telah digabungkan dalam sebuah meta-analisis.34-42-43-44

Studi ini melibatkan 547 pasien dan menyimpulkan bahwa ligasi varises menghasilkan angka

perdarahan ulang yang secara bermakna lebih rendah (OR:0,52, 95%CI: 0,37-0,74), juga

mortalitas (OR:0,67, 95%CI: 0,46-0,98) dan komplikasi seperti striktur esofagus (OR:0,10,

95%CI: 0,03-0,29). Penelitian-penelitian tersebut membandingkan dua modalitas terapi terbaik

yang tersedia saat ini dan memperlihatkan bahwa ligasi varises menurunkan perdarahan ulang,

mortalitas dan komplikasi lokal.

4.3.3 TIPSS

Transjugular intrahepatic portosystemic stent shunt (TIPSS) telah dibandingkan dengan

skleroterapi pada delapan uji klinik acak45-46-47 dan dengan ligasi varises pada salah satunya.48

Semua kecuali satu penelitian2 yang membandingkan TIPSS dengan skleroterapi menunjukkan

penurunan perdarahan ulang yang bermakna pada pasien yang diterapi dengan TIPSS. Sebuah

penelitian memperlihatkan penurunan kelangsungan hidup2 dan sebuah studi lainnya

memperlihatkan perbaikan kelangsungan hidup pada pasien yang diterapi dengan TIPSS.2-49

Studi-studi lainnya tidak memperlihatkan perbedaan bermakna dalam hal mortalitas. Studi yang

membandingkan TIPSS dengan ligasi varises plus "TIPSS rescue" memperlihatkan bahwa pasien

yang diterapi dengan ligasi secara bermakna mengalami perdarahan ulang lebih banyak

meskipun tidak ada perbedaan dalam hal mortalitas di antara kedua kelompok. Sebuah rneta-

analisis terbaru membandingkan TIPSS dengan terapi endoskopik mengkonfirmasi bahwa TIPSS

menurunkan perdarahan ulang dan berkaitan dengan peningkatan risiko ensefaiopati. Tidak ada

perbedaan kelangsungan hidup yang diamati antara pasien yang diterapi dengan TIPPS atau

terapi endoskopik.49 Walaupun terdapat masalah insufisiensi pintasan dan biaya surveilans

pintasan, TIPSS tampaknya lebih cost-effective dibandingkan terapi endoskopik.2

4.3.4 Pembedahan

Pintasan portakaval

Pintasan portakaval atau portacaval shunts (PCS) dapat dilakukan baik secara non-

selektif maupun selektif. PCS non-selektif adalah pengalihan aliran darah portal ke dalam

sirkulasi sistemik sehingga mengurangi aliran darah hepar. Pintasan selektif (pintasan

splenorenal distal) adalah drainase varises ke dalam sirkulasi sistemik tanpa mempengaruhi

aliran darah hepar.2

Enam uji klinik membandingkan pintasan non-selektif dengan pintasan splenorenal distal

dan melibatkan total 336 pasien. Tidak ada perbedaan perdarahan ulang atau ensefaiopati yang

diamati pada studi-studi tersebut. Mortalitas tidak berbeda bermakna pada lima dari studi

tersebut namun turun secara bermakna pada satu studi.2

Pintasan sptenorenal distal telah dibandingkan dengan skleroterapi pada empat uji klinik

acak50 dan dengan PCS pada tiga studi.2 Bedah pintasan dihubungkan secara bermakna dengan

penurunan perdarahan ulang pada lima dari uji tersebut2,50 dan juga pada sebuah meta-analisis

(OR:0,18, 95%CI: 0,12-0,28). Insidensi ensefaiopati hepatik setelah bedah pintasan juga secara

bermakna lebih besar dibandingkan skleroterapi pada empat studPdan tetap tidak berubah pada

dua studi.50 Mortalitas meningkat secara bermakna pada kelompok PCS pada satu studi tetapi

secara keseluruhan tidak ada perbedaan bermakna.

Rekomendasi untuk profilaksis sekunder perdarahan varises pada sirosis dicantumkan pada

Rekomendasi 6, gambar 2, 3 sampai 5.

5. Varises Lambung

5.1 Perjalanan Penyakit

Varises lambung dapat dideteksi saat endoskopi pertama pada 20% pendente dengan

semua tipe hipertensi portal (primer). Dalam dua tahun pertama eradikasi varises esofagus, 10%

pasien akan mengalami varises lambung (sekunder). Varises lambung primer lebih sering

ditemui pada pasien dengan hipertensi portal karena obstruksi vena portal ekstrahepatik

dibandingkan dengan sirosis.2,51

Varises lambung dapat diklasifikasikan berdasarkan lokasinya di lambung dan

hubungannya dengan varises esofagus. Klasifikasi ini berdampak pada penatalaksanaannya.

Varises lambung dapat dibagi menjadi: (1 Jvarises gastroesofagus atau gastro-oesophageal

varices (GOV), yang berkaitan dengan varises esofagus; dan (5) varises lambung terisolasi atau

isolated gastric varices (IGV), yang terjadi tanpa tergantung varises esofagus. GOV tipe 1

merupakan kelanjutan varises esofagus yang meluas sampai 2-5 cm di bawah gastro-oesophageal

junction di sepanjang kurvatura minor lambung. GOV tipe 2 memanjang di luar gastro-

oesophageal junction ke dalam fundus labung. IGV tipe I adalah varises yang terjadi di fundus

lambung dan tipe 2 mencerminkan varises di tempat lain dalam lambung termasuk korpus,

antrum, pilorus, dan duodenum.2 Tipe varises yang paling sering tampak pada sirosis adalah

GOV tipe 1. Pasien yang berdarah karena IGV berisiko lebih tinggi untuk meninggal akibat

episode perdarahan varises dibandingkan dengan paslien yang mengalami perdarahan dari

GOV.52

5.2 Penatalaksanaan

Pilihan penatalaksanaan perdarahan varises lambung adalah metode endoskopik, bedah,

TIPSS, dan metode radiologik lainnya. Metode farmakologik saat ini tidak dipakai dalam

penatalaksanaan penderita perdarahan varises lambung.

5.2.1 Terapi Endoskopik

Skleroterapiendoskopik. Skleroterapi sebagaimana dijelaskan pada perdarahan varises

esofagus tampak efektif dalam mengatasi perdarahan aktif pada semua jenis varises lambung

pada sekitar 70-80% pasien dengan perdarahan varises lambung.53-54 Namun, perdarahan aktif

dapat dihentikan dengan skleroterapi hanya pada 26% pasien dengan IGV.42 Selain itu,

perdarahan ulang setelah skleroterapi endoskopik terjadi pada 60-90% pasien di berbagai studi.42-

53,54 Episode perdarahan ulang lebih sering pada pasien dengan IGV.42,53,54

Terapi injeksi endoskopik dengan "lem super". Beberapa studi telah menggunakan

sianoakrilat untuk terapi varises esofagogastrik. Soehendra dan kawan-kawan2 menggunakannya

dengan baik untuk menghilangkan varises lambung. Ramon dan kawan-kawan2 menggunakan

sianoakrilat untuk mengatasi varises lambung pada 27 orang pasien dan melaporkan keberhasilan

mengatasi perdarahan aktif pada 90% pasien yang mengalami perdarahan aktif tetapi 50%

diantaranya kembali berdarah. Pada suatu studi terkontrol tetapi tidak acak yang membandingkan

butil syanoakrilat dengan skleroterapi, Oho dan kawan-kawan55 memperlihatkan angka

pengendalian perdarahan awal secara bermakna lebih tinggi pada pasien yang diterapi dengan

sianoakrilat. Kelangsungan hidup secara bermakna lebih tinggi pada pasien yang diterapi dengan

sianoakrilat dibandingkan skleroterapi. Komplikasi tidak berbeda bermakna pada kedua

kelompok.

Injeksi trombin endoskopik. Injeksi trombin sapi (1000 U/ml) untuk perdarahan dari

varises lambung telah digunakan pada 11 orang pasien sirosis, sembilan orang di antaranya

mengalami perdarahan karena IGV1 dan dua orang karena GOV1. Perdarahan dapat diatasi pada

semua pasien dan varises dapat dieradikasi pada semua pasien setelah rerata dua injeksi.

Perdarahan ulang, setelah follow-up selama sembilan bulan, terjadi pada seorang pasien.56

Penggunaan Sengstaken tube. Beberapa peneliti telah memperlihatkan pengendalian

perdarahan yang cepat dapat dilihat pada semua jenis varises lambung kecuali IGV2 dengan

menggunakan Sengstaken-Blakemore tube dan balon lambung, yang dipertahankan dengan traksi

sedang. Namun, perdarahan ulang hampir terjadi pada semua pasien jika modalitas terapi lainnya

tidak diberikan.52,53-57

Ligasi endoskopik. Ligasi varises lambung menggunakan cincin "O" dan detachable

snares terlihat dapat mengatasi perdarahan aktif dari varises lambung tetapi hampir selalu diikuti

dengan perdarahan ulang.58-59 Belum ada studi dengan pembanding mengenai aplikasi terapi ini.

Namun mengingat anatomi lambung, mungkin berbahaya jika dilakukan pengikatan varises

lambung.

5.2.2 Tindakan Bedah

Under running varises lambung2 telah menunjukkan pengendalian perdarahan aktif tetapi

diikuti oleh perdarahan ulang pada 50% pasien dan berkaitan dengan mortalitas perioperatif lebih

dari 40%. Devaskularisasi lengkap kardia, lambung dan esofagus distal untuk perdarahan

lambung berkaitan dengan pengendalian perdarahan yang baik tetapi diikuti perdarahan ulang

pad$ lebih dari 40% pasien dan mortalitas dint sekitar 50%.2 Penggunaan pintasan splenorenal

distal untuk perdarahan dari varises lambung pada pasien sirosis belum diteliti dengan baik dan

penggunaannya . baru dilaporkan pada erfiam pasien dengan kriteria Child Aatau B. Meskipun

perdarahan dapat diatasi dengan baik, dua orang pasien meninggal dalam periode pascaoperasi.60

5.2.3 Radiologi

Penggunaan "balloon occluded retrograde transvenous obliteration" (B-RTO) untuk

terapi perdarahan akibat varises lambung dipelopori oleh peneliti-peneliti Jepang.61 Prosedur ini

melibatkan insersi kateter balon ke dalam suatu pintasan aliran keluar (gastrik-renal atau gastrik-

vena kava in¬ferior) melalui vena femoral atau jugularis interna. Aliran darah dihambat dengan

pengembangah balon dan kemudian diinjeksikan etanolamin oleat iopamidol 5% dengan oara

retrograd. Penggunaan teknik ini telah dilakukan pada 60 orang pasien. Pengendalian perdarahan

yang baik telah dilihat pada semua pasien dan rekurensi varises terjadi pada sekitar 10% pasien.

Namun, belum ada studi dengan pembanding mengenai penggunaan teknik ini.2

5.2.4 TIPSS

TIPPS tampak dapat mengatasi perdarahan aktif dari varises lambung pada hampir semua

pasien yang berhasil menjalani bedah pintasan.62,63 Mortalitas terkait prosedur adalah sekitar 1%

dan perdarahan ulang terjadi pada 15% pasien yang mengalami insufisiensi pintasan.62 Pada

suatu studi komparatif, evaluasi outcome klinis pada pasien yang diterapi dengan TIPSS untuk

perdarahan varises dari varises esofagus dan lambung tidak mendapatkan perbedaan bermakna

dalam hal angka pengendalian perdarahan, perdarahan ulang, atau kelangsungan hidup.63 TIPSS

tampaknya merupakan metode yang efektif untuk mengatasi perdarahan varises lambung.

Namun, belum ada uji klinik acak yang membandingkan TIPSS dengan bentuk terapi lainnya

yang tersedia.

Rekomendasi untuk penatalaksanaan varises lambung terdapat pada Rekomendasi 7.

Rekomendasi 6: Varises Lambung

KLASIFIKASI VARISES LAMBUNG

Primer:

• Varises lambung yang dapat dideteksi pada endoskopi pertama Sekunder

• Varises lambung yang terjadi dalam dua tahun setelah eradtkasi varises esofagus Jenls-

jenis varises lambung

• Varises gastro-esofageal (GOV) tipe 1 dan 2: yartu varises lambung yang merupakan

kelanjutan varieses esofagus dan terbentuk di sepanjang kurvatura minor atau di fun¬dus,

berturut-turut.

• Varises lambung terisolasi (IGV) tipe 1 dan 2: yaitu varises lambung yang tidak

merupakan kelanjutan varises esofagus dan terjadi baikdi fundus lambung atau lokasi lain

di lambung, termasuk korpus, antrum, pilorus, dan duodenum, berturut turut.

(Rekomendasi grade Bll.).

REKOMENDASI 7

PENATALAKSANAAN PERDARAHAN AKUT DARI VARISES LAMBUNG

Varises gastro-esofageal

• Perlakukan seperti varises esofagus. (Rekomendasi grade Bll.)

Varises lambung terisolasi

• Terapi inisial: skleroterapi injeksi baik dengan sklerosan, butil-syanoakrilat, atau trombin.

(Rekomendasigrade Bll.)

• Jika perdarahan gagal diatasi: tamponade balon dengan Sengstaken-Blakenmore - tube.

(Rekomendasi grade Bll.)

• Untuk pengendalian perdarahan varises jangka panjang: TIPSS atau bedah pintasan.

(Rekomendasi grade Bll.)

6. Antibiotika

Infeksi bakterial terjadi pada sekitar 20% pasien sirosis dengan perdarahan saluran cerna

atas dalam 48 jam setelah masuk rumah sakit64 dan jnsidenslnya meningkat sampai 35-66%

dalam dua minggu.65-66 Prognosis untuk perdarahan ulang, kegagalan mengatasi perdarahan dan

outcome perawatan berkaitan erat dengan infeksi bakterial.66 Enam uji klinik dengan

pembanding telah membandingkan antara pemberian profilaksis antibiotik dan tanpa

profilaiksis.67,68-69,70 Lima artikel yang dipublikasikan secara lengkap telah digabungkan dalam

suatu meta-analisis.67-71 Fluorokuinolon digunakan dalam empat studi68-70 dan antibiotik oral yang

tidak dapat diabsorpsi pada satu studi.67 Hasilnya memperlihatkan bahwa profilaksis antibiotik

secara bermakna berhubungan dengan angka infeksi, bakteremia, dan peritonitis bakterial

spontan. Profilaksis antibiotik berkaitan dengan perbaikan kelangsungan hidup jangka pendek

yang bermakna (rerata perbaikan adalah 9,1% dengan 95%CI: 2,9-15,3; p<0,0G4). JHasil di atas

memberi kesan bahwa pasien sirosis dan perdarahan saluran cerna atas harus mendapat antibiotik

profilaksis. Pilihan antibiotik dan dosisnya dapat diperdebatkan dan harus diputuskan

berdasarkan kebijakan unit rumah sakit di mana pasien dirawat. Namun, sebagian besar dari

studi yang ada telah memakai fluorokuinolon dan oleh karenanya bukti-bukti menunjukkan

penggunaan fluorokuinolon (siprofloksasin) sebagai cara yang paling sederhana dengan dosis 1 g

per hari secara oral.

Rekomendasi 8 : Profilaksis terhadap Infeksi

• Infeksi sering terjadi setelah perdarahan saluran cerna atas pada pasien sirosis dan

merupakan penyebab utama morbiditas dan mortalitas.

• Semua pasien yang datang dengan episode perdarahan varises harus mendapat profilaksis

antibiotik dimulai sejak masuk rumah sakit.

• Dianjurkan untuk memberi siprofloksasin 1g/hari selama 7 hari.

•

DAFTAR RUJUKAN

1. de Franchis R. Evolving Consensus in Portal Hypertension Report of the Baveno IV

Consensus Workshop on methodology of diagnosis and therapy in portal hypertension -Special

report. J Hepatology 2005;43:167-176.

2. Jalan R and Hayes PC. UK guidelines on the management of variceal haemorrhage in cirrhotic

patient?. Gut 2000;46(Suppl 3):iii1-iii15

3. de Franchis R. Updating consensus in portal hypertension: report of the Baveno III consensus

workshop on definitions, methodology and therapeutic strategies in portal hypertension. J

Hepatol 2000;33: 846-852.

4. D'Amico G. Esophageal varices: from appearance to rupture; natural history and prog¬nostic

indicators. In: Groszmann RJ, Bosch J, editors. Portal hypertension in the 21st century.

Dordrecht: Kiuwer; 2004. p. 147-154.

5. Thom$enBLfM0ller$,S0fen$enTlA^

Project: Optimised analysis of recurrent bleeding and death in patients with cirrhosis and

oesophageal varices: application of a multi-stage competing risk model. J Hepatol 1994;21:367-

375.

6. Groszmann RJ, Bosch J, Grace NO, et al. Hemodynamic events in a prospective randomized

trial of propranolol versus placebo in the prevention of a first variceal hemorrhage.

Gastroenterology 1990;99:1401-1407.

7. Prada A Bortoli A, Minoli G, Camovafi M, Colombo E, Sangiovanni A Prediction of

oesophageal variceal bleeding: Evaluation of the beppu and North Italian Endoscopic Club

scores by an independent group. Eur J Gastroenterol Hepatol 1994;6:1009-1013.

8. De Franchis R, Primignani M, Arcidiacono PG, et al. Prophylactic sclerotherapy in high-risk

cirrhotics selected by endoscopic criteria: A multicenter randomized controlled trial.

Gastroenterology 1991 ;101:1087-1093.

9. Feu F, Del Arbol LR, Banares R, Planas R, Bosch J. Double-blind randomized controlled trial

comparing terlipressin and somatostatin for acute variceal hemorrhage. Gastroenterology

1996;111:1291-1299.

10. Merkel C, Bolognesi M, Bellon S, et al. Prognostic usefulness of hepatic vein catheterization

in patients with cirrhosis and esophageal varices. Gastroenterology 1992;102:973-979.

11. Conn HO, Grace ND, Bosch J, et al. Propranolol in the prevention of the first hemorrhage

from esophagogastric varices: A multicenter, randomized controlled clinical trial. Hepatology

1991;13:902-912.

12. Siringo S, McCormick PA, Mistry P, Kaye G, Mclntyre N, Burroughs AK. Prognostic

significance of the white nipple sign in variceal bleeding. Gastrointest Endos 1991;37:51-55.

13. D'Amico G, Pagliaro L, Bosch J. The treatment of portal hypertension: A meta-analytic

review. Hepatology 1995;22:332-354.

14. Andreani T, Poupon RE, Balkau BJ, et al. Preventive therapy of first gastrointestinal

bleeding in patients with cirrhosis: Results of a controlled trial comparing propranolol,

endoscopic sclerotherapy and placebo. Hepatology 1990;12:1413-1419.

15. The PROVA Study Group. Prophylaxis of first hemorrhage from oesophageal varices by

sclerotherapy, propranolol or both in cirrhotic patients. A randomised multicenter trial.

Hepatology 1991;14:1016-1024.

16. Hayes PC, Davis JM, Lewis JA, Bouchier IAD. Meta-analysis of the value of propranolol in

the prevention of variceal haemorrhage. Lancet 1990;336:153-156.

17. Angelico M, Carli L, Piat C, et al. lsosorbide-5-mononitrate versus propranolol in the

prevention of first bleeding in cirrhosis. Gastroenterology 1993;104:1460-1465.

18. Merkel C, Marin R, Enzo E, et al. Randomised trial of nadolol alone or with isosorbide

mononitrate for primary prophylaxis of variceal bleeding in cirrhosis. Gruppo-Triveneto per

L'ipertensione portale. N Engl J Med 1996;334:1624-1629.

19. VA Cooperative Variceal Sclerotherapy Group. Sclerotherapy for male alcoholic cirrhotic

patients who have Wed for esophageal varices: results of a randomized multicenter clinical trial.

Hepatology 1994;20:618-625.