KORSZERŰ POLIMEREK GYÓGYÁSZATI ALKALMAZÁSA

Gyarmati Benjámin, Pukánszky BélaBudapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem

Fizikai Kémia és Anyagtudományi Tanszék

XXIV. Magyarországi Egészségügyi Napok, Debrecen, 2017. október 4-6.

● Bevezetés

● Követelmények, főbb polimer családok

● Innováció, kutatás-fejlesztés

� Kontakt lencsék

� Intraokuláris lencsék

� Protézisek, implantátumok

� Embolizáló anyagok

� Vázanyagok, scaffoldok

� Szabályozott hatóanyag-leadás

� Célzott hatóanyag-leadás

● Összefoglalás

Tartalom

2

Hétköznapi felhasználás● Egyszerhasználatos eszközök● Csomagoló anyagok● Orvosi eszközök szerkezeti anyagai

Innovatív termékek, eszközök● Funkcionalitás● Kölcsönhatás a biológiai környezettel

Bevezetés

Tömegtermelés, gazdaságosság Nagy hozzáadott érték, csekély árérzékenység3

Követelmények

● Megfelelő mechanikai tulajdonságok● Termikus és hidrolitikus stabilitás● Sterilizálhatóság● Biokompatibilitás● Biofunkcionalitás● Biológiai lebonthatóság (biodegradálhatóság)

4

Biokompatibilitás, biofunkcionalitásBiokompatibilitás: összeférhetőség az érintkező szövetekkel és a szervezettel

(hemokompatibilitás is)● Szerkezeti összeférhetőség (forma, mechanika, pórusos szerkezet stb.).● Sem az idegen anyag, sem esetleges bomlástermékei nem lehetnek toxikusak!● Felületi összeférhetőség (hidrofób jelleg, adhézió, fehérjemegkötődés,

immunválasz).● Sejtnövekedés, induktív (növekedést serkentő) hatás (nem mindig szükséges!).

Biofunkcionalitás: a szervezet funkcióját átveszi az idegen anyag● Mechanikai teher hordása (megfelelő merevség,

szilárdság, szívósság)● Ízületi funkció (általában kemény anyag és

polimer kombinációja, jó súrlódás)● Optikai leképezés (kontaktlencse, szemlencse)

5

Biológiai lebonthatóság (biodegradálhatóság)

6

Nem mindig szükséges feltétele az alkalmazásnak:● Hosszú távú implantátumok, protézisek● A nem tervezett degradáció ronthatja a

mechanikai tulajdonságokat, kompatibilitás, funkcionalitás csökkenhet!

Bizonyos esetekben előnyös lehet (lenne):● Tablettabevonatok, elhasznált kontaktlencsék

(hulladék)

Szervezeten belüli (bio)degradáció:●Felszívódó implantátumok ●Scaffoldok (vázanyagok): in vitro és in vivo

lebonthatóság is lehet cél, kulcskérdés a degradáció és a sejtnövekedés sebességének viszonya

Definíció: biológiai (sejtes) környezetben kismolekulákig történő lebomlás.

Orvosi célra használt polimerek

7

Általános alkalmazások

Polietilén (PE), polipropilén (PP) Fecskendők, csomagolóanyag, protézisek

Polvinilklorid (PVC) Csomagolóanyag, katéter

Polisztirol (PS) Csomagolóanyag, gyógyszerkiszerelés

Poli(etilén-tereftalát) (PET) Érprotézis

Akrilnitril-butadién-sztirol kopolimer (ABS) Orvosi műszerek, sebészeti eszközök

Polikarbonát (PC) Laboratóriumi eszközök

Poliamidok Varróanyagok

Poli(metil-metakrilát) PMMA, poliakrilátok Csontcement, szemlencse, kontaktlencse

Szilikonok Implantátumok

● Tömegműanyagok: gazdaságos előállítás● Új polimerek

� Biofunkcionalitás� Biodegradálhatóság� Megújuló nyersanyagforrások

Alapanyagok● Kemény lencsék: PMMA (ma már nem használják)

● Lágy lencsék:

� Akrilát alapú lencsék

� Szilikon lencsék

Szemészeti alkalmazás: kontaktlencsék

8

Előállítási technológiák● Rúdpolimerizáció (akrilát hulladék)

● Formapolimerizáció (formából

keletkezik hulladék, esetlegesen más

területen újrahasznosítható)

Monomerelegy

Hidrogélrúd

polim. vágás

formázás

9

Szemészeti alkalmazás: kontaktlencsék

Követelmények● Jó megmunkálhatóság, pontos optika

● Megfelelő víztartalom (~38 %), nedvesíthetőség

● Mechanikai stabilitás

● Megfelelő tapadás (kényelmes legyen)

● Hidrolitikai stabilitás, sterilizálás tűrése

Kihívások, jövőkép● Jó oxigénáteresztés ���� szilikon lencsék● Tapadás szabályozása: felületi textúra létrehozása

● Hatóanyag-leadás kontakt lencséből

● Okos lencsék: vércukorszint mérése szemen

10

Szemészeti alkalmazás: szemlencsék

Alapanyagok és előállítási technológia: kémiailag hasonlóak a kontaktlencsékhez, de általában kisebb (akár 0 %) víztartalom.

Alkalmazás: a szemlencse pótlása (szürkehályog), biofunkcionalitás szükséges.

Jelen és jövő: ma már rutinszerű műtéti beavatkozás (emberi, néha állati szemben is), óriási piac, prémium lencsetípusokkal (a látási aberrációk kiküszöbölésére):● aszférikus● tórikus● akkomodatív● multifokális

11

Protézisek és implantátumokAz idegen test elsősorban szerkezeti anyagként tekintendő. Fő követelmény:

mechanikai stabilitás és kompatibilitás.● Rövid távú: gégecső, scaffold● Hosszú távú: csípő-, térd-, sípcsontprotézis, mellimplantátum, fogászati

implantátum stb.

Alapanyagok (protézisek):● Fém (főleg Ti, Cr, Mo) ötvözetek

● Ultranagy molekulatömegű PE (UHMWPE)

● PMMA (csontcement)

Jövőkép: nemfémes protézisek (CT, MRI!),

poli-éter-éter-keton (PEEK), szénszál erősítés

12

Protézisek és implantátumok

Csigolyák közötti PEEK távtartó – CAGE

PLLA csavarok

PLLA/hidroxiapatitkompozit csavarok

13

Tissue engineering

Definíció: olyan regeneratív gyógyászat,

aminek célja a beteg saját őssejtjeinek

differenciáltatása és tenyésztése egy

vázanyagon (scaffold) amit aztán a betegbe

ültetnek.

Kulcs elemek: sejtek, növekedési faktorok,

vázanyag

Scaffold: biokompatibilis váz, a térben

átjárható, üreges szerkezettel, az

elszaporítandó sejteknek megfelelő

pórusátmérővel, felülettel, valamint a

szöveti környezetnek megfelelő mechanikai

jelleggel.

14

Tissue engineering

Biológiai aktivitás, Feldolgozhatóság, Sejtmegtapadás Reprodukálhatóság

Természetes polimerek Szintetikus biopolimerek

Fehérjék:kollagén, zselatin, elasztin, keratin, fibrinPoliszacharidok:hialuronsav, kitin, kitozán, keményítő, alginátPoli(hidroxi-alkanoátok) (PHA):poli(hidroxi-butirát) (PHB), poli(hidroxi-valerát) (PHV), kopolimereik

Alifás poliészterek:politejsav (PLA), poliglikolsav (PGA), poli(ε-kaprolakton) (PCL), kopolimereikPoliaminosavak:poli(aszparaginsav), poli(glutaminsav)

Keverékek,anyagkombinációk

15

Tissue engineering

● Fázisszeparáción alapuló eljárások

● Gyors prototípus gyártó eljárások

● Habosítás

● Szálképzés

1. generáció 2. generáció 3. generáció

Szabályozott leadás Intelligens rendszerek Modulált leadás

Napi 1-2 tabletta, transzdermális terápia, retard készítmények

Tumorsejtekbe célzott hatóanyag-leadás, intelligens gélek

Glükózszinttel szabályozott inzulin-leadás

Szabályozott hatóanyag-leadás

16

Okuláris

Nazális

Orális

Transzdermális

Szubkután

VaginálisRektális

Gyomor

Vékonybél

Vastagbél

Ha

tóa

nya

g-le

adá

s se

bess

ége

Idő

Terápiás célterületek Hatóanyag-leadási profilok

Toxikus szint

Hatásos szint

Vér

szin

t

Idő (h)

Szabályozott hatóanyag-leadás

17

Gasztrointesztinális (GI) hatóanyag-leadás, bevonatos tabletták● Gyomornedv-ellenálló bevonatok

● Gyors hatóanyag-leadású készítmények

● Íz- és szagmaszkoló bevonatok

● Elnyújtott leadású készítmények stb.

Szabályozott hatóanyag-leadás

Alapanyagok● Cellulóz-származékok

● Zselatin

● Akrilsav, metakrilsav származékokFosszilis alapúak és biológiailag nem

lebonthatók!

Jövő: megújuló alapanyagok (biomassza) és/vagy lebonthatóság poliaminosavak, polihidroxialkanoátok stb.

18

19

Célzott hatóanyag-leadás

100 nm

Tumorterápia : a hatóanyagok rendkívül súlyos

mellékhatásokat okozhatnak, általában gyenge

szelektivitás az egészséges és a rákos sejtek

között.

Passzív nanoszerkezetek: klinikai gyakorlatban

már alkalmazzák őket (a rákos sejtek felgyorsult

anyagcseréjét használják ki):

Liposzómák Micellák Polimer-hatóanyag konjugátumok

Doxorubicin Cysplatin Paclitaxel

20

Célzott hatóanyag-leadás

10 µM GSH

2-10 mM GSH

Tumorsejtek célzott terápiája● Felismerő ligandumok alkalmazása

● Tumorsejtek vérellátásának gátlása

● Reszponzív rendszerek – redox-függő

hatóanyag-leadás

● Lokális terápia (pl. mágneses térrel)

●A polimer alapanyagok a gyógyászat minden területén nélkülözhetetlenek,mind szerkezeti, mind funkcionális anyagként

●A hagyományos orvostechnikai eszközök esetén a beteg kényelme továbbjavítható a polimer módosításával vagy a feldolgozási technológiafejlesztésével (például kontaktlencsék)

●A „high-tech” orvosi polimerek még javarészt kutatási fázisban vannak, deóriási lehetőségeket rejtenek: transzplantáció kiváltása szövettenyésztéssel,visszacsatolásos hatóanyag-szállítás, célzott, sejt-szintű terápiák, okosimplantátumok stb.

Összefoglalás

21

BiPoCo 2018 konferencia2018. szeptember 2-6., Balatonfüred

várhatóan ~200 résztvevő

● Megújuló alapanyagforrások

● Biopolimerek, természetes polimerek

● Szabályozott és célzott hatóanyag-leadás

● Implantátumok, scaffoldok

● 3D nyomtatás, electrospinning

bipoco2018.hu

22