Kortikosteroid Rezistansında Moleküler Mekanizmalar, Histon

Asetilasyon ve Deasetilayonu

Dr. Hasan BayramGaziantep Üniversitesi Tıp Fakültesi

Göğüs Hastalıkları ADE-posta: bayram@gantep.edu.tr

Toraks 15.Yıllık Kongresi, Antalya 11-15 Nisan 2012

• Sunumumla ilgili olarak beyan edebileceğim bir çıkar çatışması yoktur.

İçerik • Kortikosteroidler nasıl etki eder?• Steroid direnci nasıl oluşur?• Histon asetilasyonu ve deasetilasyonu• HDAC aktivitesini artırmanın tedaviye

katkısı• Özet

Steroidlerin Antiinflamatuar Genleri Aktivasyonu

Barnes PJ, J Steroid Biochem Mol Biol. 2010

Aktive Olmuş İnflamatuar Genleri Supresyon

Barnes PJ, J Steroid Biochem Mol Biol. 2010

Steroid Direncinin Muhtemel Mekanizmaları

Barnes PJ, J Steroid Biochem Mol Biol. 2010

KOAH, Ağır Astım ve Sigara İçilen Astımda Steroid Direncinin Mekanizmaları

Barnes PJ, J Steroid Biochem Mol Biol. 2010

(4m DNA nükleusta paketlenir50,000x kısaltılarak))

Nukleozomal Yapı: DNA Histon Oktamer (sekizgen) Etrafında Paketlenmiştir

Wolffe AP, Haynes J: Nucl Acids Res 1999

DNA

* =Acetylation sites: Lysine residues

H4 H4

H2B

H2A

H3 H3

**

***

* ***

***

*** *

*

*****

*

***** *M

P

M

M

M

M

R R

H2B

H2A P

(I. Adcock’tan)

Histon Asetilasyonu(transkripsiyonel aktivasyon)

Histon Asetiltransferaz

Histon Deasetilasyonu(Geni susturma)

Histon Deasetilazlar

Histon asetilasyon/deasetilasyonu gene ekspresyonunu düzenler

(I. Adcock’dan)

4 grup: HDAC 1 - 11sirtuinler 1-7

P300/CBP, PCAF, TAFs, SRC-1, ACTR, TIP60

Histon deasetilazların (HDAC) sınıflandırılması

HDAC’in Anormal Ekspresyonu ve Sonuçları

HDAC’in Anormal Ekspresyonu ile Giden Hastalıklar

• Astım (sigara içenler)• KOAH• Diğerleri; romatoid artrit, inflamatuar

barsak hastalıkları?• Cushing hastalığı olan adenokarsinomalı

hastalarda düşük1

1Bilodeau S, et al, Genes Dev. 2006; Barnes PJ, Adcock IA, Lancet 2009

HAT activity

0

2500

5000

7500

N As-ICS

**

HAT

activ

ity (d

pm)

HDAC activity

0

50

100

150

HDAC

act

ivity

(d

pm/m

g pro

tein

)

N As-ICS

**

As+ICS

#

As+ICS

#**

Astımlı Biyopsilerde HAT ve HDAC Aktivitesi

r2 = 0.7803p< 0.0001

0 100 200 30050

75

100

125

HDAC activity (dpm)

FEV 1

(I. Adcock’dan)Ito K, et al, AJRCCM. 2002

Normal ve Astımlı Bireylerin PMN Hücrelerinde HDAC ve HAT Ekspresyonu

Hew M, et al., AJRCCM 2006

HATHDAC

Astmatik Çocukların Periferik Kan Mononükleer Hücrelerinde HDAC ve HAT Aktivitesi ve BHR İlişkisi

Su RC, et al,. JACI 2009

KOAH’ta Periferik AC dokusunda HAT ve HDAC Aktivitesi

HAT HDAC

KOAH evreKOAH evre

PN: PnömoniCF: Kistik fibrozis

Ito K, et al, NEJM. 2005

HDAC Aktivitesi ile FEV1/FVC Korelasyonu

Ito K, et al, NEJM. 2005

KOAH’ta Periferik AC dokusunda HistoneDeacetylase (HDAC) Gen Ekspresyonu

HDAC 1-8 gen ekspresyonu, real time PCR (* vs non-smoker ve s0.)

KOAH evre

Ito K, et al, NEJM. 2005

6 weeksTSAKontrol

HDAC Aktivitesini Artırmanın Tedaviye Katkısı Var mı?

Cosio BG, et al, Am J Respir Crit Care 2004

Prednizolonun Periferik Kan Mononükleer Hücrelerinde HDAC Aktivitesi ve Ekspresyonuna Etkisi

(30 mg/gün 3 haftalık tedavi)

BAL Makrofajlarında HDAC ve HAT Aktivitesi ve Steroidin Etkisi

Cosio BG, et al, Am J Respir Crit Care 2004

HDAC HAT

Dekzametazonun KOAH’lı Bronş Epitel Hücrelerinde Sitokin Salınımına Etkisi

To Y, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2010

Sigara Fare Modelinde Steroid Duyarsızlığının Akciğer Dokusunda Teofilin Tarafından Giderilmesi

Teofilinin Alvolar Makrofajlarda HDAC Aktivitesi ve Dekzametazon Sensitivitesine Etkisi

(U937Hücreleri) Cosio BG, et al

J Exp Med. 2004

28 Günlük Tedavi ile Sigara İçen Astımlılarda PEF Değişimi

Spears M, et al. Eur Respir J. 2009

NS

FP+Düşük Doz Teofilinin KOAH’lıların Periferik Kan Mononükleer Hücrelerinde HDAC Aktivitesine Etkisi

post FP post FP & T0

250

500

750

1000

p < 0.01To

tal H

DA

C a

ctiv

ity [r

elat

ive

light

uni

ts]

Ford PA, et al. Chest 2010(I Adcock’dan)

FP/Teofilin Balgan Nötrofil Düzeyini Azaltırken Akciğer Fonksiyonunda Düzelme Yapıyor

p=0.035

Pre Post0

25

50

75

100

Fluticasone & Theophylline

% N

eutr

ophi

ls

p=0.0239 (paired T-test)

Pre Post0

102030405060708090

Fluticasone & Theophylline

FEV1

%

Ford PA, et al. Chest 2010(I Adcock’dan)

Özet • Steroid direnci önemli sorun• Histon asetilasyonu ve deasetilasyonu bu

süreçte önemli rol oynuyor• HDAC aktivitesini artıran girişimler (Teofilin

eklenmesi) tedaviye katkı sunabilir

Sabrınız İçin Teşekkür Ederim