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KPC, VIM, NDM1, MCR-1
¿Qué es esto?
Ana M. Ocampo MSc
Docente, Escuela de Microbiología
Simposio para entender y afrontar el peso de la Resistencia a loscarbapenémicos como problema de salud pública
LOS CARBAPENÉMICOS
2Nordmann P et al. Lancet Infect Dis. 2009;9(4):228-36.
Morbilidad y mortalidad
Ertapenem, imipenem, meropenem, doripenem
Tratamiento de elección para infecciones por BGN multirresistentes y produtores de
BLEEs y AmpC
RESISTENCIA
3
Resistencia a los carbapenémicos en Bacilos gram negativos
3Nordmann P et al. Lancet Infect Dis. 2009;9(4):228-36.
Bush K, Jacoby GA. Antimicrob Agents Chemother. 2010;54(3):969-76. Nordmann et al. 2012. Trends in Molecular Medicine 18:; 263-272
Disminución de la permeabilidad
DIVERSOS MECANISMOS DE RESISTENCIA
DISMINUCIÓN O ALTERACIÓN DE PORINAS
-OmpK35: Klebsiella pneumoniae
-OmpF: Enterobacter cloacae, E. coli
-OprD: Pseudomonas aeruginosa
4
Resistencia a los carbapenémicos en Bacilos gram negativos
4
Degradaciónenzimática
Disminución de la permeabilidad
Expulsiónactiva
DIVERSOS MECANISMOS DE RESISTENCIA
BOMBAS DE EXPULSIÓN
-AcrA/B : Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae, E. coli
-MexA/B-OprM: Pseudomonas aeruginosa
5
Resistencia a los carbapenémicos en Bacilos gram negativos
5Nordmann P et al. Lancet Infect Dis. 2009;9(4):228-36.
Bush K, Jacoby GA. Antimicrob Agents Chemother. 2010;54(3):969-76. Nordmann et al. 2012. Trends in Molecular Medicine 18:; 263-272
Degradaciónenzimática
Disminución de la permeabilidad
Expulsiónactiva
HIPER PRODUCCIÓN DE B-LACTAMASAS SUMADO A DEFECTOS DE LA PERMEABILIDAD
- Β-lactamasas AmpC o BLEEs
E. cloacae, K. pneumoniae
DIVERSOS MECANISMOS DE RESISTENCIA
CARBAPENEMASAS
Nordmann P et al. Lancet Infect Dis. 2009;9(4):228-36.Bush K, Jacoby GA. Antimicrob Agents Chemother. 2010;54(3):969-76.
Representan la familia más versátil de B-lactamasas, con unaamplitud de espectro incomparable con otras B-lactamasas
Aunque se conocen como "carbapenemasas", muchas de estas enzimasreconocen todos los B-lactámicos y la mayoría son resistentes frente a la inhibición por los inhibidores comercialmente disponibles
KPC-2
VIM
OXA
Clase Molecular
(Clasificación de
Ambler)
Grupo Funcional
(Clasificación de
Bush)
Ejemplos de
Enzimas
A 2f KPC,
NMC, IMI
B 3 VIM, IMP, NDM
D 2d OXA-48
Se encuentran en Genes localizados en plasmidosasociados a elementos
genéticos móviles
Amplia diseminación
CARBAPENEMASAS
Descritas desde 1980s- Introducción del imipenem.
Inicialmente: Bacillus cereus, Bacteroides fragilis y Stenotrophomonas malthophilia
1882 Primer carbapenemasa identificada en Enterobacterias: SME-1 en Londres
1990s: Bacterias Importancia clínica
Aumento sustancial en los últimos 10 años
No todas confieren el mismo nivel de resistencia a carbapenémicos
CARBAPENEMASAS
Trends in Molecular Medicine May 2012, Vol. 18, No. 5
Sustratos y perfiles de inhibición de las carbapenemasas
Clase
Molecular
Grupo
Funcional
Ejemplos
de
Enzimas
Perfil de hidrólisis Perfil de inhibición*
PenicilinasCefalosp
1 \ y 2G
Cefalosp
3GAztreonam
Carbapenémi
cosEDTA
Ac.
clavulánico
A 2f
KPC, + + + + + - ±
NMC, IMI + + ± + + - +
B 3VIM, IMP,
NDM+ + + - + + -
D 2d OXA-48 + + - - + - -
CARBAPENEMASAS
SERIN CARBAPENEMASAS
Nordmann P et al. Lancet Infect Dis. 2009;9(4):228-36.
Bush K, Jacoby GA. Antimicrob Agents Chemother. 2010;54(3):969-76.
CROMOSÓMICAS
IMI- imipenemase (E. cloacae)
Nmc-A- non-metallocarbapenemase-A (E. cloacae)
Sme-1- Serratia marcescens enzyme
TRANSFERIBLES
KPC- Klebsiella pneumoniae carbapenemase
GES- Guiana extended-spectrum
CLASE A
Queenan et al. Clin Microbiol Reviews 2007;20(3):440-58
PenicilinasCefalosporinas 1
Cefalosporinas 3 (-)Aztreonam (-)Carbapenémicos (-) ( > imipenem)
InhibiciónTazobactam ácido clavulánico (parcial)
Carbapenemasas Clase A cromosómicamente codificadas SME, IMI, NMC
No hidrolizan
Hidrólisis:
-Oximinocefalosporinas(Cefotaxime, ceftriaxona, ceftazidima, cefepime)-Cefamicinas (cefoxitin-cefotetan)
•Principales Inductores: Imipenem y cefoxitin
SERIN CARBAPENEMASAS
NMC Not metalloenzyme carbapenemase
•Enterobacter cloacae•97% de similitud aminoacídica con IMI•70% de similitud con SME•Estados Unidos, Francia, Argentina, Finlandia,China, Colombia
Carbapenemasas Clase A cromosómicamente codificadas SME, IMI, NMC
SERIN CARBAPENEMASAS
SERIN CARBAPENEMASAS
Nordmann P et al. Lancet Infect Dis. 2009;9(4):228-36.
Bush K, Jacoby GA. Antimicrob Agents Chemother. 2010;54(3):969-76.
Klebsiella pneumoniae carbapenemases - KPC
• Descrita en Carolina del Norte, Estados Unidos en
1996.
• Pobremente inhibidas por ácido clavulánico y
tazobactam
• Hasta la fecha 23 variantes (KPC-2 a KPC-24)
• Las variantes KPC-2 y KPC-3 son las más frecuentes
y asociadas a brotes epidémicos
KPC-2
SERIN CARBAPENEMASAS
Nordmann P et al. Lancet Infect Dis. 2009;9(4):228-36.
Bush K, Jacoby GA. Antimicrob Agents Chemother. 2010;54(3):969-76.
Klebsiella pneumoniae carbapenemases - KPC
Penicilinas
Cefalosporinas 1,2, 3,4
Carbapenémicos
AztreonamInhibición ácido
Borónico
Hidrólisis:
NO HidrólisisCefamicinas (Cefoxitin-
cefotexan)
SERIN CARBAPENEMASAS
Klebsiella pneumoniae carbapenemases - KPC
El gen blaKPC usualmente se encuentra en un transposón (Tn4401), el cual ha mostrado
gran facilidad de insertarse en cualquier entorno genético y en variedad de plásmidos
Estos plásmidos con frecuencia portan genes de resistencia a otros antimicrobianos como
aminoglucósidos, quinolonas, trimetoprim, sulfonamidas y tetraciclinas
Gen KPCOtros genes de resistencia
Klebsiella pneumoniae
P. aeruginosa
K. oxytocaEnterobacter spp.C. freundii. S. marcescens S. enterica.E. coli
SERIN CARBAPENEMASAS
Klebsiella pneumoniae carbapenemases - KPC
DISEMINACIÓN
Después de su aparición, se extendió al resto de los Estados Unidos, a Israel, Grecia
y Colombia, presuntamente asociado con el desplazamiento de pacientes infectados
17Munoz-Price et al. The Lancet. 2013;13:785-796
Distribución global de cepas productoras de carbapenemasas KPC
SERIN CARBAPENEMASAS
Klebsiella pneumoniae carbapenemases - KPC
DISEMINACIÓN
Después de su aparición, se extendió al resto de los Estados Unidos, a Israel, Grecia
y Colombia, presuntamente asociado con el desplazamiento de pacientes infectados
OTROS FACTORES????
• La propagación de KPC en Klebsiella pneumoniae se ha limitado a clones
específicos (~ 10% de los clones descrito)
• La gran mayoría de cepas KPC-Kp aisladas alrededor del mundo pertenecen a un
grupo de clones muy cercanos genéticamente: el grupo clonal 258 (GC258)
SERIN CARBAPENEMASAS
KPC a nivel local
COLOMBIA, PAÍS ENDÉMICO PARA
KPC
1. Villegas et al. Antimicrob Agents Chemother.
2006;50(8):2880-2.
2. Lopez et al. Clin Microbiol Infect. 2011;17(1):52-6.
3. Leal et al. Clin Microbiol Infect. 2009;15(S4):S625. ISSN:
1198-743X. 2009.
4. Pacheco et al. Biomedica. 2014;34 Suppl 1:81-90.
5. Mojica et al. Int J Antimicrob Agents. 2012;40(3):277-9.
6. Villegas et al. Antimicrob Agents Chemother.
2007;51(4):1553-5.
7. Saavedra et al. Biomedica. 2014;34 Suppl 1(1):217-23.
8. Vanegas et al. J Clin Microbiol. 2014;52(11):3978-86.
SERIN CARBAPENEMASAS
Nordmann P et al. Lancet Infect Dis. 2009;9(4):228-36.
Bush K, Jacoby GA. Antimicrob Agents Chemother. 2010;54(3):969-76.
CLASE D:
• OXA (“Oxacilinasas”)
• Las β-lactamasas plasmídicas más prevalentes a finales de los 1970s e inicios de 1980s.
• Grupo muy heterogéneo: todas son penicilinasas con acción sobre cloxacilina y oxacilina. Algunas son cefalosporinasas o carbapenemasas
• Pobremente inhibidas por ácido clavulánico y EDTA
SERIN CARBAPENEMASAS
Nordmann P et al. Lancet Infect Dis. 2009;9(4):228-36.
Bush K, Jacoby GA. Antimicrob Agents Chemother. 2010;54(3):969-76.
OXA-48
• Identificada por primera vez en un aislamiento de K. pneumoniae de Turquía en 2004.
• Generalmente asociada a miembros de Enterobacteriaceae
Penicilinas
Imipenem
Cefalosporinas de espectro extendido
Otros carbapenémicos (excp. Defectos en porinas)~
SERIN CARBAPENEMASAS
Nordmann P et al. Lancet Infect Dis. 2009;9(4):228-36.
Bush K, Jacoby GA. Antimicrob Agents Chemother. 2010;54(3):969-76.
OXA-48
Inicialmente solo en pacientes de Turquía o con algún nexo con dicho país.
Actualmente endémica en países Mediterráneos, del medio oriente, del norte de África, y otros países europeos.
Recientemente reportada en Estados Unidos, Canadá, Argentina, Brasil y Colombia.
SERIN CARBAPENEMASAS
Nordmann P et al. Lancet Infect Dis. 2009;9(4):228-36.
Bush K, Jacoby GA. Antimicrob Agents Chemother. 2010;54(3):969-76.
OXA-48
METALO-ß LACTAMASAS(CLASE B)
PenicilinasCefoxitin-cefotexanCefalosporinas 1,3,4 Carbapenémicos
Inhibición por EDTA
IMP-1Imipenemase (plásmido, S. marcescens, P. aeruginosa)
VIM Verona integron-encoded metallo-β-lactamase (integrones, P. aeruginosa)
NDM New Delhi metallo-beta-lactamase ( plásmido) (2010)
Hidrólisis:
No hidrolizan
Aztreonam
METALO-ß LACTAMASAS(CLASE B)
NDM: New Delhi Metallo-B-Lactamase
Descrita en Suecia en de K. pneumoniae aislada de un paciente que había viajado a New Delhi (2008).
Desde entonces: Alta frecuencia en centros de salud, y diversos nichos ambientales en la India.
Agosto de 2010: Europa Occidental, América del Norte, Australia y el Lejano Oriente, muchas veces se ha atribuido a pacientes que presentan nexos con el subcontinente Indio (India, Pakistán y Bangladesh)
Principalmente en E. coli y K. pneumoniae, pero también en no fermentadoras
En América Latina: Dos cepas de K. pneumoniae productoras de NDM en Guatemala provenientes de pacientes pediátricos sin antecedentes de viajes
METALO-ß LACTAMASAS(CLASE B)
NDM: New Delhi Metallo-B-Lactamase
Características propias: Problema de Salud pública: Se presenta en varias especies y clones no relacionados Diseminación ambiental. Frecuente en K. pneumoniae: Hospitalario - E. coli: comunidad
La prevalencia creciente bacilos gram negativos multirresistentes,
productores de carbapenemasas se ha convertido en un problema
de salud pública
Evolución del problema
Re-introducción
y uso extensivo
de la colistina
Resistencia
Munoz-Price et al. The Lancet. 2013;13:785-796
Skov, RL et al. Eurosurveillance, 2016: 21(9)
Colistina: mecanismos de
resistencia
• Inserciones que inactivan el
gen,
• Mutaciones
• Delecciones
Modulación cromosómica de los sistemas reguladores que conducen a la
modificación del lípido A
Reducción en la carga neta negativa del lípido A
Afinidad reducida por la colistina
pmrA/B
phoP/QmgrB
++++
ITALIA
2011-2013 Brotes
2013-2014 Estudios de vigilancia
43-50 % de resistencia a colistina en
K. pneumoniae KPC
•Terapia previa con Colistina
•Colonización previa por K. pneumoniae KPC
•Terapia previa con ß -lactámicos/Inhibidor
de ß -lactamasas
•Charlson ≥3
•≥3 hospitalizaciones previas
Cannatelli A, Antimicrob Agents and Chemother. 2013;57(11):5521–26
Colistina: mecanismo de
resistencia transferible
Identificación de genes plasmídicos: mcr-1 y mcr-2
Liu YY et al. Lancet Infect Dis. 2016;16(2):161-8
Skov, RL et al. Eurosurveillance, 2016: 21(9)
E. coli. K. pneumoniae, Enterobacter cloacae, E. aerogenes, y Salmonella entérica