Krankenpflege-Leistungsverordnung 832.112 · maligne Hyperthermie Bei Personen nach einem Anästhesie-zwischenfall mit Verdacht auf maligne Hyperthermie und bei Blutsverwandten ersten

Krankenpflege-Leistungsverordnung

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Massnahme Voraussetzung

m. Pneumokokken-Impfung 1. Mit Polysaccharid-Impfstoff: Erwachsene und Kinder ab zwei Jahren mit schweren chronischen Krankheiten, Immunsuppression, Diabetes mellitus, zerebraler Liquorfistel, funktioneller oder anatomischer Splenektomie, Cochlea-Implantat oder Schädel-Basis-Missbildung oder vor einer Splenek-tomie oder dem Einlegen eines Cochleaimplantats.

2.50 Mit Konjugat-Impfstoff: Kinder unter fünf Jahren gemäss den Empfehlungen der Eidgenössischen Kommission für Impffragen von 2001 und 2003 (Bulletin des BAG 29/2001 und 35/2003).

n. Untersuchung der Haut Bei familiär erhöhtem Melanomrisiko (Melanom bei einer Person im ersten Verwandtschaftsgrad).

o.51 Mammographie 1. Diagnostische Mammographie: Mammakarzinom bei Mutter, Tochter oder Schwester. Nach klinischem Ermessen, bis zu einer präventiven Untersuchung pro Jahr. Nach einem umfassenden Aufklärungs- und Beratungsgespräch vor der ersten Mammographie, das dokumentiert werden muss. Die Mammographie muss von einem Arzt oder einer Ärztin, der/die speziell in medizini-scher Radiologie ausgebildet ist, durchgeführt werden. Die Sicherheit der Geräte muss den EU-Leitlinien von 1996 entsprechen (European Guidelines for quality assurance in mammography screening. 2nd edition)52

50 Fassung gemäss Ziff. I der V des EDI vom 30. Nov. 2004, in Kraft seit 1. Jan. 2005 (AS 2004 5401).

51 Fassung gemäss Ziff. I der V des EDI vom 29. Juni 1999 (AS 1999 2517). 52 Diese Leitlinien können beim BAG, 3003 Bern, eingesehen werden.

Krankenversicherung

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Massnahme Voraussetzung

2.53 Screening Mammographie: Ab dem 50. Altersjahr alle zwei Jahre. Im Rahmen eines Programms zur Früherkennung des Brustkrebses gemäss der Verordnung vom 23. Juni 199954 über die Qualitätssicherung bei Programmen zur Früherkennung von Brustkrebs durch Mammographie. Auf dieser Leistung wird keine Franchise erhoben. Ziffer 2 gilt bis zum 31. Dezember 2007.

p.55 Vitamin-K-Prophylaxe Bei Neugeborenen (3 Dosen) q.56 Vitamin-D-Gabe zur Rachitis-

prophylaxe Während des ersten Lebensjahres.

r. ...57 s.58 In-vitro-Muskelkontraktur-Test zur

Erkennung einer Prädisposition für maligne Hyperthermie

Bei Personen nach einem Anästhesie-zwischenfall mit Verdacht auf maligne Hyperthermie und bei Blutsverwandten ersten Grades von Personen, bei denen eine maligne Hyperthermie unter Anäs-thesie bekannt ist und eine Prädisposi-tion für maligne Hyperthermie dokumentiert ist. In einem Zentrum, das von der European Malignant Hyperthermia Group anerkannt ist.

t.59 Meningokokken-Impfung Mit Konjugat-Impfstoff gemäss den Empfehlungen der EKIF von 2001 (Bulletin des BAG 46/2001).

Die Kostenübernahme durch die obligatorische Krankenpflege-versicherung beschränkt sich auf folgende Situationen:

53 Fassung gemäss Ziff. I der V des EDI vom 19. Dez. 2000 (AS 2001 295). 54 SR 832.102.4 55 Eingefügt durch Ziff. I der V des EDI vom 13. Dez. 1996 (AS 1997 564). Fassung

gemäss Ziff. I der V des EDI vom 9. Dez. 2002 (AS 2002 4253). 56 Eingefügt durch Ziff. I der V des EDI vom 13. Dez. 1996 (AS 1997 564). 57 Eingefügt durch Ziff. I der V des EDI vom 13. Dez. 1996 (AS 1997 564).

Aufgehoben durch Ziff. I der V des EDI vom 30. Nov. 2004, mit Wirkung seit 1. Jan. 2005 (AS 2004 5401).

58 Eingefügt durch Ziff. I der V des EDI vom 10. Juli 2000 (AS 2000 2546). Fassung gemäss Ziff. I der V des EDI vom 30. Nov. 2004, in Kraft seit 1. Jan. 2005 (AS 2004 5401).

59 Eingefügt durch Ziff. I der V vom 2. Juli 2002 (AS 2002 3013).

Positionspapier zur Brustkrebsfrüherkennung durch Mammographie der Krebsliga Schweiz (KLS) Marcel Zwahlen1, Nicole Probst2, Brigitte Baschung3, Chris de Wolf4, Elisabeth Marty-Tschumi5, Bettina Borisch6 1 Institut für Sozial- und Präventivmedizin der Universität Bern, Bern 2 Institut für Sozial- und Präventivmedizin der Universität Zürich, Zürich 3 Krebsliga Schweiz, Bern 4 FDD-D&P, Développement et persepctives auprès de la Direction générale de la santé,

République et Canton de Genève, Genève 5 Delegierte für Gesundheitsförderung und Prävention, Dienststelle für Gesundheitswesen, Sion 6 Institut für Pathologie, Universität Genf, Genf Krebsliga Schweiz Effingerstrasse 40, Postfach 8219, CH-3001 Bern Tel. +41 (0)31 389 91 00, fax +41 (0)31 389 91 60 [email protected] www.swisscancer.ch Verabschiedet durch den Vorstand der Krebsliga Schweiz am 6. März 2003 © 2002 Krebsliga Schweiz

Das Dokument kann unter folgendem Link konsultiert und heruntergeladen werden:

http://www.swisscancer.ch/dt/content/violett/pfd_allge/positionspapier.pdf

Schweizerische Ärztezeitung / Bulletin des médecins suisses / Bollettino dei medici svizzeri •2001;82: Nr 13 648Editores Medicorum Helveticorum

Zusammenfassung

Im Januar 2000 publizierte «The Lancet» einen vonGøtzsche und Olsen verfassten Artikel [1], der dieWirksamkeit des Mammographiescreenings anzwei-felte. Gøtzsche und Olsen kritisierten darin die Me-thodik der prospektiven, randomisierten Studien. Siebeurteilten die Randomisierung in Studien, die eineSenkung der Brustkrebsmortalität zeigten, als sub-optimal. Sie zogen daraus die Schlussfolgerung, dassMammographiescreening ineffizient und deshalbnicht gerechtfertigt sei.

Die Schweizerische Krebsliga, in deren Aufgaben-bereich die Ausarbeitung nationaler Krebsbekämp-fungsprogramme fällt, beauftragte eine Experten-gruppe mit einer kritischen Analyse dieses Artikels.Unter Berücksichtigung der publizierten Repliken aufdiesen Artikel und nach eingehender Prüfung dervon Gøtzsche und Olsen vorgebrachten Argumentedrängt sich die Schlussfolgerung auf, dass sie dieWirksamkeit des Mammographiescreenings nicht inFrage stellen können. Die von Gøtzsche und Olsenvorgenommene statistische Auswertung erfüllt nicht

die methodischen Anforderungen, die an die Evalua-tion von Studien solch praktischer Tragweite gestelltwerden dürfen.

Einführung

Ein von Gøtzsche und Olsen im Januar 2000 in «TheLancet» publizierter Artikel [1] zweifelt sogar dieWirksamkeit der Mammographie an: Die Autorenkritisierten die methodische Qualität jener randomi-sierten Studien, auf die sich die wichtigsten Wirk-samkeitsbelege des Screenings stützen. Gøtzsche undOlsen behaupten, dass die «positiven» Studien (dieeine signifikante Abnahme der Mortalität gezeigthaben) auf einer nicht «optimalen» Randomisierungberuhten, im Gegensatz zu den Studien mit negati-ven Ergebnissen. Daraus ziehen sie den Schluss, dassdas Screening unwirksam und deshalb ungerechtfer-tigt sei. Die Argumente und Schlussfolgerungen die-ses Artikels wurden unverzüglich von zahlreichenFachleuten widerlegt [2–11].

Die Schweizerische Krebsliga, in deren Aufgaben-bereich die Ausarbeitung nationaler Krebsbekämp-fungsprogramme fällt, beauftragte eine Experten-gruppe mit einer kritischen Analyse dieses Artikels.Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, die von Gøtzscheund Olsen vorgebrachten Argumente unter Einbezugder bereits publizierten Repliken auf den Artikel kri-tisch zu durchleuchten, und die Schlussfolgerungender Autoren zu diskutieren.

Artikel von Gøtzsche und Olsen

Nach dem Erscheinen eines Artikels mit der Schluss-folgerung, die Brustkrebsmortalität in Schweden, wodas Brustkrebs-Screening mittels Mammographie seit1985 empfohlen wird, sei nicht zurückgegangen [12],werteten Gøtzsche und Olsen die 8 randomisiertenStudien (Malmö, Kanada, Göteborg, Stockholm, Two-County [einzeln behandelt], New York und Edinburg)zur Wirksamkeit des Mammographiescreenings neuaus; die Autoren konzentrierten sich auf drei mögli-che Ursachen der Effektverfälschung, die typischer-weise bei therapeutischen Studien diskutiert werden,nämlich: a) nicht «optimale» Randomisierung, b) Feh-len der «blinden» Beurteilung der Todesursache, undc) Ausschlüsse von Frauen nach erfolgter Randomi-sierung. Parallel dazu versuchten die Autoren, diescreeningbedingte Morbidität zu bestimmen. Ihrewichtigsten Schlussfolgerungen, die später kommen-tiert werden, können wie folgt zusammengefasstwerden:– Die Studien, welche eine Senkung der Brust-

krebsmortalität zeigten, nämlich Göteborg,Stockholm, Two-County, New York, Edinburg undPhase II der Malmö-Studie, sind laut der Bewer-tung von Gøtzsche und Olsen mit einer Effekt-verfälschung, vor allem wegen Unterschieden inAlter und Sozialschicht zwischen der Interven-tionsgruppe und der Kontrollgruppe betroffen.

Ist es berechtigt,die Wirksamkeit dermammographischenFrüherkennungs-untersuchung in Fragezu stellen?Eine kritische Zusammenfassung des Artikels von Gøtzsche und Olsen

C. Bouchardya, L. Raymonda, F. Levi b, N. Probst-Henschc,M. Tubianad, C. de Wolf e

a Institut de médecine sociale et préventive, Genfb Institut universitaire de médecine sociale et préventive, Lausannec Institut für Sozial- und Präventivmedizin der Universität Basel, Baseld Centre Antoine-Béclère, Faculté de Médecine, Paris, Frankreiche Zentralinstitut für die kassenärztliche Versorgung in der Bundes-

republik Deutschland, Köln, Deutschland

MedizinMédecineMedicina Diskussion

Korrespondenz:Dr. Christine BouchardyCentre médical universitaireInstitut de médecine sociale et préventiveCH-1211 Genf 4


Diese Verzerrungen könnten möglicherweise er-klären, weshalb die Gesamtmortalität in denschwedischen Studien erhöht war.

– Die Studien, die keine Senkung des Brustkrebs-risikos ergaben, nämlich die Malmö-Studie unddie kanadische Studie, werden von Gøtzsche undOlsen auf Basis der gleichen Kriterien als nicht«Bias»-behaftet bewertet. Gemäss den Ergebnis-sen dieser beiden Studien wird die Screening-Mammographie als unwirksam und damit unge-rechtfertigt betrachtet.

Spezifische wissenschaftliche Kritikpunkte

Studie von Sjönell und StåhleEs sei zunächst daran erinnert, dass die Analyse vonSjönell und Ståhle [12], die der Auslöser der Studievon Gøtzsche und Olsen war, stark kritisiert und alsunzulänglich eingestuft wurde, und zwar hinsichtlichihres statistischen Powers, der Interpretation von Zeit-effekten und aufgrund mangelhafter Beschreibungder Rekrutierungs-Screening-Kohorte. [3, 13–19].

Schwedische Two-County-StudieDie schwedische Two-County-Studie ist bei Gøtzscheund Olsen auf die schärfste Kritik gestossen. Es han-delt sich um die grösste randomisierte Studie, und dieErgebnisse von Metaanalysen werden deshalb starkdurch deren Resultate geprägt. Die Mortalitätsab-nahme um 30% zwischen Interventions- und Kon-trollgruppe blieb auch 20 Jahre nach der Randomi-sierung bestehen [20]. Die Kritik von Gøtzsche undOlsen lautet wie folgt:– Die Interventionsgruppe ist durchschnittlich 5

Monate älter als die Kontrollgruppe (bei einer Po-pulation von 133 000 Frauen im Alter von 40 bis74 Jahren); Gøtzsche und Olsen machen die Ran-domisierungsmodalitäten für diesen Altersunter-schied verantwortlich.

– Die Analyse der Rohdaten ergibt für die Inter-ventionsgruppe einen leichten Überschuss der Ge-samtmortalität, bedingt durch den oben erwähn-ten Altersunterschied.

– Die Zahl der in die Studie aufgenommenen Frauenvariiert von einer Publikation zur anderen.

Diese Kritikpunkte waren schon 1989 von den Auto-ren dieser Studie beantwortet worden. Sie kommen-tierten die Altersunterschiede und anerkannten, dassdas Durchschnittsalter in der Interventionsgruppeleicht höher lag als in der Kontrollgruppe, was dieleicht (nicht signifikant) höhere Mortalitätsrate ananderen Todesursachen erklärt [21]. Dieser Altersun-terschied wurde übrigens von den Autoren adäquatkorrigiert [21]. Die deutliche Senkung der Brust-krebsmortalität wurde bestätigt (relatives, nicht kor-rigiertes Risiko: 0,70; relatives, alterskorrigiertesRisiko: 0,69). Der Unterschied in der Gesamtsmorta-lität wurde ausgeglichen (relatives, nicht korrigiertesRisiko: 1,02; relatives, korrigiertes Risiko: 0,99). Aus-serdem kann – wie de Koning in seinem gleichzeitig

erschienenen Kommentar zum Artikel von Gøtzscheund Olsen festhält – dieser minimale Altersunter-schied als «konservativ» betrachtet werden, weildadurch die Vorteile des Screenings unterschätztwerden [3].

Die Inkonsistenz betreffend publizierte Teilneh-merzahlen war ebenfalls schon früher Gegenstandeiner Erklärung der Autoren [21]. In der 1985 publi-zierten Originalanalyse [22] waren Frauen, bei denenvor Eintritt in die Studie ein Brusttumor diagnosti-ziert worden war, von den in Interventions- und Kon-trollgruppe auftretenden Brustkrebsfällen und Brust-krebstodesfällen ausgeschlossen worden. In der Folgekonnte durch eine Zusammenlegung mit den Datender Krebsregister dieses Ausschlusskriterium aufdie Gesamtheit der randomisierten Frauen erweitertwerden. Deshalb umfasst die Studie seit 1989 eine«bereinigte» Population, die einige hundert Frauenweniger umfasst als die ursprüngliche Studienpopu-lation.

Cluster-Randomisierung ist gerechtfertigt undvalid, wenn sie auf Gruppen von Frauen aus sozio-ökonomisch durchmischten Regionen angewandtwird, auch wenn es stimmt, dass diese weniger wir-kungsvoll ist als die individuelle Randomisierung[23].

Göteborg-StudieBei den für die Frauen zwischen 39 und 49 Jahrenpublizierten Ergebnissen [24] finden Gøtzsche undOlsen einen (als statistisch signifikant beurteilten)Unterschied von einem Monat zwischen dem Durch-schnittsalter der Frauen der Interventions- und denKontrollgruppen, was ihrer Ansicht nach den Aus-schluss der Studie aus den Metaanalysen rechtfertigt.In diesem Fall war die Randomisierung in Kohortenvon aufeinanderfolgenden Geburtsjahren erfolgt.Weil der Randomisierungskoeffizient in Abhängig-keit der Kapazität zur Durchführung des Screeningsvariierte, waren die Altersunterschiede erwartet unddie Analyse zur Altersanpassung bereits im vorausgeplant worden und nicht erst im nachhinein, wievon Gøtzsche und Olsen behauptet. Idealerweise hättedie Korrektur nach Geburtsjahr und nicht nach Altererfolgen sollen. In diesem Fall ergibt sich ein relati-ves Brustkrebsmortalitätsrisiko von 0,54 (CI 95%:0,30 bis 0,96); dieser Effekt stimmt mit dem alters-korrigierten Effekt von 0,55 (CI 95%: 0,31 bis 0,96)[25] überein.

Malmö-StudieGøtzsche und Olsen berücksichtigten nur die ersten,negativen Ergebnisse der Malmö-Studie (Malmö I)und schlossen die später publizierten Ergebnisse vonihrer Reanalyse aus (Malmö II), die dank Vergrös-serung der Studienpopulation und einem längerenFollow-up eine Senkung des relativen Brustkrebs-mortalitätsrisikos auf 0,81 zeigten. Gøtzsche undOlsen rechtfertigten diesen Ausschluss damit, dass beiMalmö II alle aufgenommenen Frauenkohorten ver-mischt wurden, und dass wegen eines administrati-ven Fehlers die 1934 geborenen Frauen nicht rando-



misiert, sondern alle in die Screeninggruppe aufge-nommen worden waren. Weil Gøtzsche und Olsennicht über Daten zur Altersverteilung verfügten,schätzten sie das Durchschnittsalter der Interven-tionsgruppe der Malmö-Studie auf sehr komplizierteund approximative Weise, ausgehend von den Meta-analysedaten der schwedischen Studien: «We used thenumber of women as reported in the meta-analysisand the mean ages as estimated above. We tookaccount of the fact that women in Göteborg wererandomly allocated to study and control groups inthe approximate ratio of 1.2 in the 39–49-year age-group and 1.6 in the 50–59-year age-group.We hadno data on age for the 50–59-year group, but sincethe imbalance in age in the 39–49-year group wasnumerically small, we used a mean age of 54 for bothstudy and control groups. For Malmö, we used 57years as estimated mean age in the study group, simi-lar to the Kopparberg and Östergötland trials. Thisapproach yielded a mean age in the study groups of54.93 years, very close to the 55.05 years reported inthe meta-analysis. Since the mean age in the controlgroups was 0.51 years lower, that in the Malmö con-trol group was estimated to be 56.85 years. The dif-ference of 0.15 years is not significant [z = 1.53,p = 0.13]) which suggests that the randomisationmethod in Malmö was adequate» [1]. Sie leiteten dar-

aus ab, dass der mit 0,15 Jahren bezifferte und aufGruppen von jeweils 21000 Frauen bezogene Alter-sunterschied unbedeutend sei. Bei der Göteborg-Stu-die beurteilten sie die Altersdifferenz von nur 0,09Jahren, bezogen auf 12 000 Frauen, als signifikant füreine mögliche Effektverfälschung.

Kanadische StudieDie Untersuchung der Daten der kanadischen Studiebleibt erstaunlich oberflächlich im Vergleich zur har-schen Kritik an den positiven Studien. Gøtzsche undOlsen akzeptieren die Korrektur der Randomisierungin der kanadischen Studie vorbehaltlos, trotz offen-kundiger Effektverfälschungen, die weitaus schwererwiegen als die Altersunterschiede, insbesondere diehohe Prävalenz fortgeschrittener Tumoren bei Stu-dieneintritt [26–33]. Diese Studie kann auch kaumals bevölkerungsbezogene Studie betrachtet werden,da die Beteiligung in der Interventionsgruppe ledig-lich 25% betrug. Ausserdem erstaunt, dass Gøtzscheund Olsen behaupten, die kanadische Studie sei mitAbstand die am besten dokumentierte, aber gleich-zeitig selbst aussagen, sie hätten keine Informationenüber die Altersverteilung in den Vergleichsgruppengefunden. Diese Information war ihnen erst nach derPublikation ihres Artikels zugänglich [34].

Wissenschaftliche Kritikpunkte allgemeiner Art

Methodische MängelGøtzsche und Olsen hatten keinen Zugang zu dengesamten individuellen Daten der randomisiertenStudien und mussten sich deshalb mit den publizier-ten Daten begnügen, die häufig unvollständig, schongruppiert oder aufgegliedert sind. Es scheint, dasssie auf wenig systematische Weise Kontakt mit denStudienverantwortlichen aufgenommen hatten, umweitere Details in Erfahrung zu bringen, insbesonderebetreffend Randomisierungmethoden. Sie geben an,die gewünschten Informationen nur sehr lückenhafterhalten zu haben. So sollen in 2 von 8 Studien dieAltersdaten und in 5 von 8 Studien die Daten zu so-zioökonomischen Charakteristiken angeblich fehlen.Deshalb hätten sie eigentlich zum vornherein aner-kennen müssen, dass ihre Review nicht machbar war.Zu dieser Einsicht sind Gøtzsche und Olsen aber erstspäter gelangt [35]. Zunächst haben sie versucht,dieses Informationsdefizit in mehreren Fällen durchExtrapolationen wettzumachen, die zumindest alsgewagt bezeichnet werden müssen.

Die beobachteten Altersunterschiede sind entge-gen den Behauptungen von Gøtzsche und Olsen nichtzwingend das Resultat eines suboptimalen Randomi-sierungsprozesses. Die Gesetze der Statistik lehrenuns, dass selbst Unterschiede, deren Auftretenswahr-scheinlichkeit sehr klein ist, eben doch ab und zu auf-treten können. Es ist offensichtlich, dass die Durch-führung von bevölkerungsbezogenen Studien, beidenen die Stichprobenziehung normalerweise aufEinwohnerregistern basiert, nicht zum primärenTätigkeitsbereich von Gøtzsche und Olsen gehören.


Tabelle 1Wichtigste Unterschiede zwischen Interventionsstudien in der Bevölkerungund klinischen Studien.

Klinische Studien Interventionsstudienin der Bevölkerung

Beispiel

Wirksamkeit der Einnahme eines Wirksamkeit der systematischenMoleküls mit angenommener Wirkung Einladung zur Mammographieversus Placebo versus gängige medizinische Praxis

Art der betroffenen Personen

Patienten Theoretisch gesunde Bevölkerung

Anzahl betroffener Personen

Ungefähr zehn bis hundert, Ungefähr tausend bis mehrereselten tausend zehntausend

Vergleichbarkeit der Gruppen

Unterschiede bei den prognostischen Auch kleinste Unterschiede werdenKriterien sind nicht akzeptabel wegen der grossen Zahl beteiligter

Personen signifikant

Compliance in der Gruppe der Behandelten/Interventionsgruppe

Wichtige oder vollumfängliche Teilweise BedeutungBedeutung

Protokollabweichungen/Kontamination der Kontrollgruppe

Keine oder extrem kleine Unvermeidlich und manchmalbedeutend, müssen dokumentiertwerden

Ausscheiden oder Ausschluss nach Randomisierung

Ausnahmefälle Unvermeidlich


Einwohnerregister sind nie hundertprozentig à jourund enthalten immer eine gewisse Anzahl Personen,die in der Zwischenzeit nicht mehr in der Regionwohnen (Auswanderung oder Rückwanderung).Folglich weiss man es nur von Teilnehmern der Stu-die, wenn sie weggezogen sind (zum Beispiel wenndie Post Einladungsbriefe für die Studienteilnahmeretourniert). Deshalb ist ein gewisser Unterschiedzwischen der Interventionsgruppe und der Kontroll-gruppe unvermeidlich, insbesondere in bezug auf dieAltersstruktur. Die Grösse des Unterschiedes hängtdabei vom Einfluss des Alters auf die Bevölkerungs-bewegungen ab. Diese Unterschiede geben oft Anlasszu einer nachträglichen Korrektur bei der statisti-schen Auswertung.

Zumindest hätten Gøtzsche und Olsen daran den-ken müssen, dass Interventionsstudien in der Bevöl-kerung nur teilweise mit klinischen Studien ver-gleichbar sind. Die spezifischen Besonderheiten derbeiden Methoden, wie sie in Tabelle 1 wiedergegebensind, hätten unbedingt erwähnt werden müssen. Sohätten sie besonders der Tatsache Rechnung tragenmüssen, dass wegen der grossen Zahl der an Inter-ventionsstudien beteiligten Frauen auch vernachläs-sigbare Altersunterschiede (von einigen Monaten)statistisch signifikant werden können, während inklinischen Studien mit zirka hundert Personen auchUnterschiede von mehreren Jahren oft nicht stati-stisch signifikant sind. Die Vergleichbarkeit der Grup-pen kann in Bevölkerungsstudien nicht immer auf-rechterhalten werden, vor allem wegen des unum-gänglichen «loss to follow-up»; deshalb ist es üblich,bei der Auswertung der Resultate die notwendigenAnpassungen vorzunehmen, während dies in klini-schen Studien nicht gerechtfertigt ist. Inzidenz- undMortalitätsraten, die nicht altersstandardisiert sind,verunmöglichen jeden regionalen oder internationa-len Vergleich. Gøtzsche und Olsen stellen jedoch die-ses in der Epidemiologie geläufige Vorgehen stark inFrage. Ihre Überlegungen basieren auf den für klini-sche Studien üblichen Rahmenbedingungen, die dar-auf abzielen, die tatsächliche Wirkung der Behand-lung zu messen, während bei Interventionsstudien inder Bevölkerung ein Verdünnungseffekt (zum Bei-spiel durch Nichtteilnahme eingeladener Frauen undTeilnahme von Frauen aus der Kontrollgruppe) un-vermeidlich ist. Ausserdem ist es bekanntlich üblich,die Resultate einer einzigen klinischen Studie alsschlüssig zu betrachten, während Schlussfolgerungenaus Interventionsstudien in der Bevölkerung im all-gemeinen weniger endgültig sind und wiederholtwerden müssen, um die Kausalität zwischen Inter-vention und Wirkung zu belegen.

Gøtzsche und Olsen betonen zu Recht den Vor-wurf an einzelne randomisierte Studien, dass dieTodesursachen nicht «blind» erhoben wurden. DiesesProblem wurde bereits beschrieben und diskutiert(siehe [36]). So wurden die Todesfälle bei der Meta-analyse der schwedischen Studien nach «Blinding»betreffend Screeningstatus ausgewertet [37]. Ausser-dem stellt sich dieses Problem bei den Fallkontroll-studien nicht, weil diese per definitionem von der

Todesursache ausgehen und im nachhinein dasScreeningverhalten erfassen; diese Studien findenjedoch ebenfalls eine deutliche Senkung der Brust-krebsmortalität bei Frauen, die an Mammographie-screening teilgenommen hatten.

Die statistische Methode, mit der die Hetero-genität zwischen den Studien evaluiert werden sollte,wurde ungenügend beschrieben. Die Autoren ver-wendeten ein «Fix effect model», das heisst ein Mo-dell, bei welchem die Variablen im voraus festgelegtwurden, und das nur vorgängig definierte Störvaria-blen berücksichtigt, ohne deren mögliche Interaktio-nen zu berücksichtigen. Die im Modell berücksich-tigten Variablen sind nicht beschrieben. Während inepidemiologischen und klinischen Studien der Grenz-wert für statistische Signifikanz traditionell auf 5%festgesetzt wird, erhöhten Gøtzsche und Olsen diesenGrenzwert in gewissen Fällen auf 10%, was es ihnenermöglichte, einen statistisch signifikanten P-Wertfür die Heterogenität zwischen den eingeschlossenenund den ausgeschlossenen Studien zu erhalten(p = 0,08). Diese Heterogenität hätte mit der konven-tionellen Signifikanzgrenze nicht festgestellt werdenkönnen. Die Methode, mit der die Unterschiedezwischen der Interventionsgruppe und der Kontroll-gruppe untersucht wurden, vor allem bezüglich Alter,ist nicht beschrieben. Man weiss nicht, ob das Alterbei Studieneintritt in Jahren und Monaten (als kon-tinuierliche Variable), in gerundeten Jahren oderin Form von Altersgruppen berücksichtigt wurde. Jenach gewähltem Vorgehen verändern sich zwingenddie Schätzungen vom Durchschnittsalter und vonStandardabweichungen. Die Schätzungen der Auto-ren können deshalb nur sehr annäherungsweisenachvollzogen werden. Es bleibt damit erstaunlich,dass kleine Altersdifferenzen (zum Beispiel 0,09 inder Göteborg-Studie) als signifikant beurteilt werden,während grössere Unterschiede bei einer grösserenAnzahl Frauen es nicht sind (zum Beispiel 0,15 inder Malmö-Studie). Zudem haben besonders bei derGöteborg-Studie unsere eigenen Berechnungen dasVorhandensein eines statistisch signifikanten Unter-schieds nicht bestätigt.

Anerkennt man schliesslich, dass die jeder dieserStudien inhärenten, unvermeidlichen potenziellenVerzerrungen den Schätzwert für die tatsächlicheWirksamkeit des Screenings entweder reduzierenoder erhöhen, ist gerade eine Metaanalyse über sämt-liche Studien unverzichtbar. Schlussfolgerungen, dieauf nur 20% der Daten aus den randomisierten Stu-dien basieren, dürfen deshalb angezweifelt werden.Es ist offenkundig, dass ein entsprechendes Weglas-sen eines Teils von Resultaten in einer Metaanalyseoder in einer Literaturreview über die Wirksamkeiteiner therapeutischen Intervention mit Skepsis auf-genommen worden wäre.

Gøtzsche und Olsen diskutieren das Ausmass dermöglichen Effektverfälschung auf die Schätzung derWirksamkeit der Mammographie nicht. Sie begnügensich mit der Feststellung, dass unvollständige Ran-domisierung in klinischen Studien theoretisch einengrossen Teil oder gar den gesamten beobachteten



Effekt einer therapeutischen Intervention erklärenkann. Im konkreten Fall ist aber klar, dass die zwi-schen der Interventions- und Kontrollgruppe festge-stellten Altersunterschiede eine Mortalitätsabnahmein der Grössenordnung von 25% nicht erklären kön-nen. Nach Berechnungen, die wir ausgehend von denschwedischen Daten zur Brustkrebsmortalität von1995 (WHO-Daten) durchgeführt haben, würde einUnterschied von einem Jahr im Durchschnittsalterzwischen zwei Bevölkerungsgruppen zwischen 40und 70 Jahren nur einen relativen Unterschied be-züglich Brustkrebsmortalität in der Grössenordnungvon 6% erklären. Die grösste Altersdifferenz, diejedoch von Gøtzsche und Olsen festgestellt wurde(Kopparberg-Studie), beträgt 0,45 Altersjahre, waseinen Unterschied in der Brustkrebsmortalität vonweniger als 3% ergibt. Zudem diskutieren Gøtzscheund Olsen die Tatsache nicht, dass selbst Resultatevon Studien mit potenziell entgegengesetzten Ver-zerrungen in bezug auf die Senkung der Brustkrebs-mortalität übereinstimmen. Tatsächlich waren in derschwedischen Two-County-Studie die Frauen derInterventionsgruppe älter als die der Kontrollgruppe(um 0,45 Jahre in der Kopparberg-Studie und um0,27 Jahre in der Östergötland-Studie), während inder Stockholm-Studie die eingeladenen Frauen jün-ger waren als in der Kontrollgruppe (um 0,18 Jahre).Diese Altersdifferenzen sollten zur Folge haben, dassdie Wirksamkeit des Screenings im ersten Fall zu tiefund im zweiten Fall zu hoch eingeschätzt wird. DieAutoren berücksichtigen auch die Wirksamkeitsun-

terschiede des Mammographiescreenings in Abhän-gigkeit des Alters nicht. Schliesslich gibt es auch kei-nen Hinweis dafür, dass durch die Randomisierungsystematisch ein Bias zugunsten der Interventions-gruppe eingeführt worden wären. Wenn zudem die inden schwedischen Studien beobachtete Senkung derBrustkrebsmortalität nur durch diesen Bias bedingtgewesen wäre, hätte es keinen Grund gegeben, dassdiese Verzerrung nicht auch bei den unter 50jährigengleich gross gewesen wäre, in einem Altersbereich,wo die geringere Wirksamkeit des Screenings nurschwer zu bestreiten ist [38–40]. Auch hätte die Tat-sache, dass die eingeladenen Frauen einer begünstig-teren sozioökonomischen Schicht angehört habensollen (wie dies anscheinend bei den Studien aus NewYork und Edinburg der Fall war), normalerweise einezu tiefe Schätzung der Wirkung des Screenings zurFolge gehabt, weil das Brustkrebsrisiko in sozial bes-ser gestellten Kreisen höher ist.

Offensichtlicher Mangel an UnvoreingenommenheitKeine Interventionsstudie mit Hunderten oder Tausen-den von Personen kann perfekt sein; Abweichungenvom Protokoll sind unvermeidlich. Als erstes muss inFrage gestellt werden, ob eine Altersdifferenz dicho-tomes und definitives Kriterium zur Beurteilung einerRandomisierungsverzerrung sein kann. Unabhängigvon der Stichprobengrösse dürfen nämlich Altersun-terschiede nicht ausschliesslich der Randomisierungzugeschrieben werden. Ausserdem werden bei sogrossen Teilnehmerzahlen auch kleinste Altersunter-


Studie Schlussfolgerungen Wichtigste Kommentare Relatives Risikovon Gøtzsche und Olsen betreffend beobachtete Unterschiede der Brustkrebs-

zwischen Interventions- und Kontrollgruppe mortalität

Malmö I Adäquat Altersverteilung nicht verfügbar. 0,96Approximativ errechneter Unterschied von 0,15 Jahren*,wird als nicht signifikant beurteilt

Kanada Adäquat Vergleichbares Bildungsniveau; 1,08Altersverteilung nicht verfügbar**

Malmö II Inadäquat Altersverteilung nicht verfügbar. 0,81Frauen mit Geburtsjahr 1934 wurden nicht randomisiert,sondern alle in die Interventionsgruppe eingeschlossen

Göteborg Inadäquat Als relevant beurteilter Altersunterschied: 0,55Frauen in der Interventionsgruppe 0,09 Jahre jünger (Alter: 39–49)

Stockholm Inadäquat Als relevant beurteilter Altersunterschied: 0,73Frauen in der Kontrollgruppe 0,18 Jahre jünger

Two-County Inadäquat Als relevant beurteilter Altersunterschied: 0,70(Kopparberg und (beide Studien) Frauen in der Kontrollgruppe Kopparberg 0,45 Jahre älter,Östergötland) in der Kontrollgruppe Östergötland 0,27 Jahre älter

New York Inadäquat Unterschiede bei den Risikofaktoren, 0,79insbesondere bei der Schulbildung

Edinburg Inadäquat Unterschiede bei der sozioökonomischen Schicht 0,87

Tabelle 2Wichtigste Kommentare und Schlussfolgerungen von Gøtzsche und Olsen zu den randomisierten Studien und zum relativen Risikobetreffend Brustkrebsmortalität.

** Ungefähres Alter, Schätzung von Gøtzsche und Olsen ausgehend von den Daten der Metaanalyse der schwedischen Studien.** Alter von Gøtzsche und Olsen nicht gefunden.


schiede statistisch signifikant. Gemäss Wahrschein-lichkeitsrechnung sind bei mindestens einer von 8Studien statistisch signifikante Unterschiede vorhan-den. Zudem wurde das Alterskriterium nicht konse-quent angewendet, indem die kanadische Studie unddie erste Phase der Malmö-Studie trotz fehlenderAltersangaben akzeptiert wurden, während dieschwedischen Studien auf der Basis minimaler, aberals relevant beurteilter Unterschiede ausgeschlossenwurden (Tab. 2).

Gøtzsche kennt den «Investigator-Bias» im Zu-sammenhang mit nicht blind durchgeführten Beur-teilungen genau, er hatte diese Gefahr im leicht pro-vokativen Artikel «Blinding during data analysis andwriting of manuscripts» beschrieben [41]. Seine Wahldes Beurteilungskriteriums für den Randomisierungs-erfolg und die Intensität, mit der die Autoren nachmöglichen Verzerrungen des Schätzwertes suchen,scheint vielmehr durch das Resultat der entsprechen-den Studien als durch offensichtliche Randomisie-rungsfehler oder objektive Kriterien geleitet zu sein.Wie zufällig führt die Anwendung dieses Selektions-kriteriums dazu, das Gøtzsche und Olsen alle Studienverwerfen, deren Ergebnisse zugunsten des Scree-nings lauten. Ein Mangel an Unvoreingenommenheitist umso wahrscheinlicher, als man den Zusam-menhang kennt, der den Impuls für den Bericht vonGøtzsche und Olsen gegeben hat, sowie die a priorinegative Einstellung des ersten Autors gegenüberVorsorgeuntersuchungen im allgemeinen: «Do wewish to turn the world’s healthy citizens into fearfulpatients-to-be who, in the not too distant future,might be asked to deliver, for example, annualsamples of faeces, urine, sputum, vaginal smear, andblood, and undergo X-ray and ultrasound examina-tion with all they entails in term of psychologicalmorbidity and the potential for harm because of fur-ther testing and interventions due to false positivefindings?» [42]. Diese a priori negative Haltung ge-genüber dem Screening hätte eine kritische Analyseder Studien ohne Kenntnis ihrer Ergebnisse erfordert.

Die Studie ist keine Metaanalyse der Cochrane-OrganisationGøtzsche und Olsen erwecken den falschen Eindruck,ihr Lancet-Artikel stelle einen offiziellen Bericht derinternationalen Forschungsorganisation CochraneCollaboration dar, die sich aber öffentlich von dieserPublikation distanziert hat. Die Antwort von AndyOxman (Chairperson of Cochrane CollaborationSteering Group) zu diesem Thema ist deutlich:«Although Gøtzsche und Olsen have a Cochraneprotocol in The Cochrane Library, they have not yetsubmitted a Cochrane review to the Cochrane BreastCancer Group. What they published in the Lancet isnot a Cochrane review and has no Cochrane statusother than arising from two people who work in aCochrane Centre. The Cochrane Collaboration hadno control (editorial or otherwise) over this review»[43, 4]. Zurzeit wird vom Cochrane Steering Com-mittee on breast cancer erwogen, einen offiziellenBericht herauszugeben (www.cochrane.org).

Schlussfolgerungen

Die Argumentation von Gøtzsche und Olsen kannman wie folgt zusammenfassen: Weil es Altersunter-schiede zwischen der Interventionsgruppe und derKontrollgruppe gibt, vermuten wir, dass die Rando-misierung dieser Studien nicht «optimal» ist. Deshalbdürfen wir die Studienresultate nicht berücksichtigen.Wenn wir die Resultate dieser Studien ausschliessen,haben wir keinen Beweis mehr, dass das Screeningwirksam ist, und folglich ist dieses nicht gerecht-fertigt.

Aufgrund einer inadäquaten epidemiologischenAnalyse ziehen Gøtzsche und Olsen Schlussfolgerun-gen, die sie als definitiv darstellen, die aber in Tat undWahrheit unverhältnismässig sind. Aus wissen-schaftlicher Sicht ist es ungerechtfertigt, unter Be-zugnahme auf den Artikel von Gøtzsche und Olsendie Wirksamkeit des Mammographiescreenings inFrage zu stellen. Ihre allenfalls anregende statistischeAuswertung ist weder stichhaltig noch objektiv. Siegenügt den Anforderungen nicht, die man zu Rechtvon Studien erwarten darf, die eine Massnahme vondieser praktischen Tragweite evaluieren. Sie wird vonden internationalen Experten auf dem Gebiet derBrustkrebsvorsorge stark kritisiert und ist in den Kon-text einer Randdebatte von Screeninggegnern auf derSuche nach Publizität einzuordnen.

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43 Dean PB. The Swedish mammography screening trials.Check up on your sources. Läkartidningen 2000;97(3):2.

44 Dean PB. The articles by Gøtzsche and Olsen are not officialCochrane review and lack scientific merit. Läkartidningen2000;97(3):3.


La version française a paru dans le no 12/2001

Siehe auch Editorial in Nr. 12/2001


Zusammenfassung

Im Januar 2000 publizierte «The Lancet» einen vonGøtzsche und Olsen verfassten Artikel [1], der dieWirksamkeit des Mammographiescreenings anzwei-felte. Die Schweizerische Krebsliga, zu deren Aufga-ben die Ausarbeitung nationaler Krebsbekämpfungs-programme gehört, beauftragte eine Arbeitsgruppe,eine epidemiologische Analyse dieses Artikels zu er-stellen. Aufgrund dieser Analyse und nach erneutervertiefter Sichtung der Literatur zur Wirksamkeit die-ser Vorsorgeuntersuchung nehmen die Verantwort-lichen und die Fachexperten der schweizerischen In-stitute für Sozial- und Präventivmedizin sowie derwichtigsten Organisationen in der Krebsbekämpfungzu den aufgeworfenen Fragen Stellung.

In den Industrieländern ist Brustkrebs ein vor-dringliches Problem im Gesundheitswesen: Die Wirk-samkeit des Mammographiescreenings wurde welt-weit nicht nur in zahlreichen randomisierten Studienan insgesamt fast einer halben Million Frauen unter-sucht, sondern auch in anderen epidemiologischenStudien (Kohorten- oder Fallkontrollstudien). Ob-schon jede der durchgeführten Studien methodischeMängel aufweist (die ausführlich diskutiert wurden),lässt letztlich die Übereinstimmung der Ergebnisseden Schluss zu, dass das systematische und wieder-holte Screening mittels Mammographie die Brust-krebsmortalität bei Frauen ab 50 Jahren deutlichsenkt. Diese präventive Intervention entspricht damitden Kriterien der «Evidence-based Medicine».

Alle Länder der Europäischen Union haben ange-fangen, Pilotprojekte einzuführen (ausgenommenÖsterreich), wobei auf kostenlosen freien Zugang undauf eine qualitätsgesicherte Untersuchung geachtetwurde. Durch Einhaltung der europäischen Leitlinienfür die Qualitätssicherung des Mammographiescree-nings und dank den von den beteiligten Fachperso-nen gewonnenen Erfahrungen konnten die negativenWirkungen des Screenings, vor allem die Rate un-nötiger Folgeuntersuchungen wegen falsch positiverResultate, erheblich reduziert werden.

Obschon die Wirksamkeit des Brustkrebsscree-nings bei Frauen über 50 Jahren für die Mehrheitder Fachleute ausser Frage steht, bestreiten einigeOpponenten dessen Nutzen und stellen die negativenWirkungen des Screenings (hauptsächlich die falschpositiven Ergebnisse) und die als prohibitiv beurteil-ten Kosten in den Vordergrund. Ein von Gøtzsche undOlsen im Januar 2000 publizierter Artikel [1] zweifeltsogar die Wirksamkeit der Mammographie an: Die Au-toren kritisierten die methodische Qualität jener ran-domisierten Studien, auf die sich die wichtigsten Wirk-samkeitsbelege des Screenings stützen. Die Argumenteund Schlussfolgerungen dieses Artikels wurden un-verzüglich von zahlreichen Fachleuten widerlegt.Dennoch hat diese Publikation in der Schweiz dieEinführung weiterer kantonaler Programme und einesnationalen Screeningprogramms zusätzlich verzögert.

Nach eingehender Prüfung der von Gøtzsche undOlsen vorgebrachten Argumente drängt sich dieSchlussfolgerung auf, dass sie die Wirksamkeit desMammographiescreenings nicht in Frage stellenkönnen.

Dank Daten aus Finnland, England und denNiederlanden weiss man heute, dass Screeningpro-gramme die Brustkrebsmortalität tatsächlich und inÜbereinstimmung mit den Beobachtungen aus denrandomisierten Studien senken können.

Die dringendste Frage in der Schweiz ist deshalb,wie diese Untersuchung in grossem Massstab, sozialgerecht und wirtschaftlich akzeptabel angebotenwerden kann. Dabei ist die Entscheidungsfreiheit derFrau zu respektieren, und optimale Qualitätskontrol-len und permanente Evaluation der Wirksamkeitmüssen gewährleistet sein. Die dafür notwendigenMassnahmen müssen unverzüglich eingeführt wer-den. Ganz konkret geht es darum, jedes Jahr mehrerehundert Brustkrebstodesfälle zu vermeiden.

Stellungnahmezur Wirksamkeitdes Mammographie-screeningsin der SchweizC. Bouchardya, L. Raymonda, C. de Wolf b, T. Abel c, U. Ackermann-Liebrichd, e, A. Goldhirsch f, F. Gutzwiller g, J.-M. Haefliger h,F. Levi i, G. Noseda j, R. Obrist k, F. Paccaud i, N. Probst-Henschd,A. Rougemont a, R. Stahel l, M. Tubianam, W. Weber h

a Institut de médecine sociale et préventive, Genfb Zentralinstitut für die kassenärztliche Versorgung in der Bundes-

republik Deutschland, Köln, Deutschlandc Institut für Sozial- und Präventivmedizin der Universität Bern, Bernd Institut für Sozial- und Präventivmedizin der Universität Basel, Basele Société suisse de santé publique, Bernf Groupe Suisse de Recherche Clinique contre le Cancer SAKK, Berng Institut für Sozial- und Präventivmedizin der Universität Zürich,

Zürichh Ligue Suisse contre le Cancer, Berni Institut universitaire de médecine sociale et préventive, Lausannej Oncosuisse – Union Suisse contre le Cancer USCC, Bernk Société Suisse d’Oncologie médicale SGIO, Sionl Institut Suisse de Recherche Appliquée sur le Cancer SIAK, Bernm Centre Antoine-Béclère, Faculté de Médecine, Paris, Frankreich


Korrespondenz:Dr. med. Christine BouchardyCentre médical universitaireInstitut de médecine sociale et préventiveCH-1211 Genf 4


Einführung

Im Januar 2000 publizierte «The Lancet» einen vonGøtzsche und Olsen verfassten Artikel, der die Wirk-samkeit des Mammographiescreenings anzweifelte [1].

Diese Publikation hatte keine Auswirkungen inLändern, wo das Brustkrebsscreening in einem öf-fentlichen Programm angeboten wird, wie in Schwe-den, Grossbritannien, Finnland, Frankreich und inden Niederlanden. Sie beeinträchtigte auch die Pro-jekte in Norwegen und Irland nicht, Länder, welchedie Einführung dieser Präventionsform innerhalb desGesundheitsdienstes auf nationaler Ebene in Angriffgenommen haben. In Deutschland und in der Schweiz(genauer gesagt in der deutschen Schweiz) verstärktediese Publikation hingegen den Widerstand jenerPersonenkreise im Gesundheitswesen, die einer be-völkerungsbezogenen Vorgehensweise zur Kontrolleder Wirksamkeit und der Kosten von Massnahmen imGesundheitswesen wenig positiv gegenüberstehen. InDeutschland wurde der wissenschaftliche Ausschussdes Büros zur Koordination des Mammographie-screenings mit der Erarbeitung einer Stellungnahmezum Artikel von Gøtzsche und Olsen beauftragt [2].In der Schweiz behindert der Lancet-Artikel dieEinführung eines nationalen Screeningprogrammszusätzlich. Die Sanitätsdirektorenkonferenz hat be-schlossen, die Einführung weiterer kantonaler Pro-gramme nicht zu empfehlen. Aus diesem Grund hatdie Schweizerische Krebsliga, in deren Aufgaben-bereich die Ausarbeitung nationaler Krebsbekämp-fungsprogramme liegt, eine epidemiologische Ana-lyse dieses Artikels in Auftrag gegeben.

Auf Grundlage dieser [3] Analyse und der ver-fügbaren Kenntnisse auf diesem Gebiet nehmen dieVerantwortlichen und die Fachexperten der Schwei-zerischen Institute für Sozial- und Präventivmedizinsowie der für die Krebsbekämpfung zuständigen Or-ganisationen Stellung zu Gunsten des systematischenMammographiescreenings.

Brustkrebs in der Schweiz

In den Industrieländern ist Brustkrebs heute ein vor-dringliches Gesundheitsproblem. Die Schweiz gehörtweltweit zu den Regionen mit besonders hoher Krebs-häufigkeit [4]. In den Kantonen mit hoher Inzidenz(besonders Basel, Genf und Waadt) entwickelt sich beijeder zehnten Frau ein Brusttumor, falls sie das Altervon 80 Jahren erreicht. Damit ist dies in der Schweizvon allen Krebsarten bei Frauen der weitaus häufig-ste (30% der neuen Fälle), schätzungsweise werdenjedes Jahr 4000 neue Fälle diagnostiziert, etwa zweiDrittel davon bei Frauen über 60 Jahre [5]. Trotz the-rapeutischer Fortschritte ist Brustkrebs in der Schweizdie häufigste Todesursache bei älteren Frauen geblie-ben. Jedes Jahr sterben etwa 1600 Frauen daran [5].

Stand des WissensGemäss aktuellem Wissensstand gibt es keine wirk-same Primärprävention, und nur durch Mammogra-phie-Reihenuntersuchungen könnten die tödlichenFolgen der Krankheit in der Bevölkerung gesenktwerden [6]. Die Wirksamkeit von Mammographie-screening wurde in verschiedenen Regionen undLändern an umfangreichen Gruppen von Frauen un-tersucht und evaluiert. So wurde in prospektiven Stu-dien die Brustkrebsmortalität verglichen zwischenFrauen mit und ohne Einladung zur Teilnahme an re-gelmässigen Screenings. In retrospektiven Fallkon-trollstudien wurde die Teilnehmerrate an Screening-untersuchungen verglichen zwischen Frauen, die anBrustkrebs starben, und noch lebenden Frauen.

Randomisierte prospektive StudienDie auf diesem Gebiet durchgeführten prospektivenStudien sind randomisierte Interventionsstudien, indenen Frauen nach dem Zufallsprinzip in zwei Grup-pen aufgeteilt wurden. Die Frauen der Interventions-gruppe wurden systematisch zur Screeningteilnahmeeingeladen; in der zweiten Gruppe erfolgte keine Ein-ladung, die Frauen konnten aber selbstverständlichfreiwillig am Screening teilnehmen. Genaugenom-men wurden somit die Auswirkungen der Einladungzur Teilnahme untersucht, und nicht das Screeningals solches. In den letzten 30 Jahren wurden weltweit8 randomisierte Studien dieser Art mit insgesamt fast500 000 Frauen durchgeführt [7–18]. Die Ergebnissedieser Studien wurden ausführlich in mehreren Über-sichtsartikeln und Metaanalysen beschrieben [7, 9,19–25].

Sämtliche Studien mit Ausnahme der kanadi-schen (siehe insbesondere [26]) zeigen eine Abnahmeder Brustkrebsmortalität bei der Gesamtheit der ein-geladenen Frauen im Alter von 50 bis 70 Jahren.Diese Senkung ist nur in 2 Studien von 8 statistischsignifikant (HIP, Two-County), aber die meistenMetaanalysen kommen zu dem Schluss, dass einestatistisch signifikante Mortalitätsabnahme in dieserAltersgruppe eintritt. Die quantitativen Schätzungender Mortalitätsabnahme schwanken leicht von einerMetaanalyse zur andern, je nach Kriterien, die zurAuswahl der Studien verwendet wurden. So wird bei-spielsweise die Abnahme von Kerlikowske et al. [21]auf 26% geschätzt (95%-Vertrauensintervall [CI95%]: 17 bis 34%), und von Elwood et al. [23] auf34%. Werden nur die effektiv teilnehmenden Frauender Interventionsgruppe berücksichtigt, ist die ge-schätzte Abnahme der Brustkrebsmortalität deutlichhöher und liegt 5 Jahre nach Beginn des Screeningsüber 40% (Mittelwert: 43%, CI 95%: 23–58%)[27–29]. Dies wird im übrigen auch durch die Fall-kontrollstudien bestätigt, in denen die Teilnahmeper definitionem 100% beträgt (siehe «Fallkontroll-studien» weiter unten). Bei Frauen unter 50 Jahren istdie Senkung der Mortalität weniger hoch und kannbestenfalls auf 18% (CI 95%: 5–29%) geschätzt wer-den [21, 22, 30–33].



Nicht randomisierte prospektive StudienBei den prospektiven Studien ohne eigentliche Kon-trollgruppe wurde die Wirksamkeit des Screeningsdurch Vergleich mit anderen verfügbaren epidemio-logischen Daten gemessen. Sie sind zwar weniger zu-verlässig als die auf dem Vergleich zweier Gruppenbasierenden Interventionsstudien, zeigen aber gleich-falls eine Senkung der Mortalität um 24% (CI 95%:–46% bis +8%) in der britischen Studie [34] bezie-hungsweise um 25% (CI 95% nicht angegeben) in derBCDDP-Studie [35].

FallkontrollstudienDiese Studien gehen von der Annahme aus, dass, fallsScreening Todesfälle verhindert, die an Brustkrebsverstorbenen Frauen in der gleichen Beobachtungs-periode deutlich seltener gescreent worden waren alsFrauen, die noch leben. Fallkontrollstudien evaluie-ren somit die Wirksamkeit der Screeningmammo-graphie als solche und nicht die Wirksamkeit der Ein-ladung zur Teilnahme am Screening. Es überraschtdaher nicht, dass diese Studien eine grössere Senkungder Mortalität zeigen als die prospektiven Studien[36–38]. Entsprechend wird die Senkung der Brust-krebsmortalität bei Frauen ab 50 Jahren auf durch-schnittlich 55% (CI 95%: –71 bis –30%) geschätzt[21].

Übereinstimmung positiver ErgebnisseSpezifische methodische Probleme, welche sich durchdie unterschiedlichen Typen der vorliegenden Stu-dien ergeben, wurden ausführlich diskutiert [25]. Dierandomisierten Interventionsstudien sind zwar dankihres experimentellen Charakters am verlässlichsten,aber der Wirksamkeitseffekt der Mammographie wirddarin wegen der Non-Compliance eines Teils der ein-geladenen Frauen und der Spontanteilnahme nichteingeladener Frauen verwässert («Kontaminations-effekt»). Die Screeningmodalitäten, die Qualität derMammographiegeräte, die Qualifikation der Radio-logen sind auch Elemente, die von einer Studie zuranderen variieren und die Ergebnisse beeinflussenkönnen. Auch die Art der Randomisierung ist zuberücksichtigen. In den Studien HIP, Malmö, Stock-holm und Kanada erfolgte die Randomisierung aufindividueller Ebene, während die Randomisierung inden Studien Edinburg, Schweden und Two-Countyin Gruppen (Cluster-Randomisierung) durchgeführtwurde. Die Randomisierung der Two-County-Studiewurde im Detail untersucht und für adäquat befun-den [8, 39]; diejenigen von Edinburg und Kanadawurden stärker kritisiert [40–46]. Schliesslich weistauch die Todesfallerfassung von Brustkrebs von Stu-die zu Studie Unterschiede auf: klinische und patho-logische Kriterien in den Studien HIP, Two-County,Malmö, Stockholm und Kanada; Haupt- oder Neben-todesursache gemäss Totenschein von der Edinburg-studie; «blinde» Zuordnung (ohne Kenntnis der Grup-penzugehörigkeit) bei den Studien HIP, Malmö undKanada, nicht aber bei der Two-County-Studie. Trotzdieser Unterschiede lässt letztlich die Übereinstim-mung der Ergebnisse der prospektiven und der retro-

spektiven Studien mit einer an Sicherheit grenzendenWahrscheinlichkeit den Schluss zu, dass das syste-matische und wiederholte Mammographiescreeningdie Brustkrebsmortalität bei Frauen über 50 Jahrendeutlich senkt. Die kanadische Studie ist die einzige,die keine Senkung der Brustkrebsmortalität bei denFrauen mit Mammographiescreening fand. Wie er-wartet sind auch die jüngsten, kürzlich publiziertenErgebnisse dieser Studie negativ [26]; diese Ergeb-nisse stellen die aus den übrigen Studien gesamthaftgewonnenen Erkenntnisse jedoch nicht in Frage. Indiesem Zusammenhang bekräftigte die AmericanCancer Society in einer Mitteilung vom 19. Septem-ber 2000 ihre Position zu Gunsten des Screenings underinnerte daran, dass diese einzelne – übrigens starkumstrittene – Studie nichts am gewonnenen Wissenändere (http://www.cancer.org). Deshalb kann diesepräventive Massnahme mit gutem Recht zu den medi-zinischen Praktiken gezählt werden, die sich auf eine«Evidence-based Medicine» stützen.

In Finnland, England und in den Niederlandenwurden 1986, 1988 beziehungsweise 1990 nationaleProgramme unter Einhaltung der europäischen Nor-men eingeführt. Heute kann eine signifikante Ab-nahme der Brustkrebsmortalität bei Frauen zwischen50 und 69 Jahren beobachtet werden, die mit den Er-wartungen aus den randomisierten Studien überein-stimmen [47–51]. In Schweden, wo das Screening1986 eingeführt wurde und seit 1997 das ganze Landabdeckt, wird die Wirksamkeit des Screenings beiFrauen über 50 Jahre evaluiert [52].

Aktueller StandAb 1988 wurde vom Rat der Gesundheitsminister derEuropäischen Gemeinschaft auf Empfehlung des Ex-pertenkomitees für Krebs Mammographiescreeningfür Frauen zwischen 50 und 69 Jahren im Grundsatzangenommen [53], und seit 1990 empfehlen alle in-ternationalen Richtlinien auf diesem Gebiet dieseForm der Vorsorgeuntersuchung, zumindest ab 50Jahren (siehe insbesondere [54–56]). In allen Ländernder Europäischen Union mit der Ausnahme vonÖsterreich sind Screeningprogramme auf regionaleroder nationaler Ebene eingeführt worden [57, 58]. Inallen europäischen Programmen ist die Screening-mammographie kostenlos. Österreich bietet denFrauen die Screeningmammographie bereits kosten-los an und plant in Anbetracht des Erfolgs der Spon-tanteilnahme die Einführung eines nationalen Pro-gramms [59]. Die im Rahmen der Pilotaktionen dereuropäischen Union durchgeführten Studien zeigten,dass die Qualität der Ergebnisse von drei Faktoren ab-hängig ist: Ausbildung und Erfahrung der Radiologenund Pathologen, Einführung eines Qualitätssiche-rungsprogramms, Nachbeobachtung der Frauen undErgebnisevaluation (besonders der Prozentsatz derentdeckten Tumoren mit einem Durchmesser kleinerals 10 mm). Wenn diese Vorgaben erfüllt sind, kön-nen gute Ergebnisse erzielt werden, unabhängigdavon, wie das Screening organisiert ist (in speziel-len Einrichtungen oder in den Praxen der zugelasse-nen Radiologen). Aus diesem Grund unterliegt die



Qualitätssicherung der europäischen Programmestrengen Richtlinien, und das Screening ist eine derwenigen ärztlichen Tätigkeiten, die sehr aufmerksamund standardisiert evaluiert werden [60]. Durch Ein-haltung der europäischen Richtlinien und dank dervon den beteiligten Fachpersonen im Laufe der Jahregewonnenen Erfahrungen konnten die Nachteile desScreenings erheblich reduziert werden. WichtigsterNachteil sind die falsch positiven Ergebnisse, die zu-sätzliche Untersuchungen nach sich ziehen (weitereklinische oder radiologische Untersuchungen, Fein-nadelpunktionen und chirurgische Biopsien), abernur gutartige Befunde ergeben [61, 62]. Nach denneuesten Daten aus den holländischen nationalenProgrammen können heute mit dem Screening 4 bis5 bösartige Brusttumoren pro 1000 Mammographienentdeckt werden, und nur 1,2% der teilnehmendenFrauen wird wiedereinbestellt [48]. Das Verhältnisbenigne/maligne chirurgische Biopsien nahm überden gleichen Zeitraum von über 2:1 auf unter 1:4 ab(siehe insbesondere [10–12, 25, 27, 48, 63–65]). Inder Mitte 1990 wurden in der Schweiz die negativenEffekte und die verursachten Kosten im Rahmen desAntrags auf Aufnahme der mammographischenBrustkrebsfrüherkennung ins KVG evaluiert [62, 66,67], aber sie sollten entsprechend neueren Datenaktualisiert werden.

In der Schweiz setzen sich das Bundesamt für Ge-sundheit (BAG) und die Schweizerische Krebsliga(SKL) für die Förderung dieser Untersuchung beiFrauen zwischen 50 und 70 Jahren ein, und zwarunter Rahmenbedingungen, welche die Qualität derUntersuchung und deren Evaluation gewährleisten[68, 69]. Auch die verschiedenen betroffenen Spezia-listen sind sich der Notwendigkeit bewusst geworden,Qualitätssicherungsmassnahmen auf allen Stufen derVorsorge und der Behandlung einzuführen und dieunternommenen Schritte zu evaluieren; sie gaben zudiesem Zweck im Rahmen von Konsensuskonferen-zen Empfehlungen heraus [69]. In der Schweiz nimmtdie Häufigkeit des Mammographiescreenings gleichwie anderswo in Europa tendenziell zu, aber leider istdiese spontane Zunahme nicht immer gekoppelt miteiner wirksamen Qualitätssicherung und häufig miteiner bedeutenden Rate falsch positiver Ergebnisseverbunden. Die Beteiligung an dieser Untersuchungkann aus den Schweizerischen Gesundheitsbefragun-gen abgeschätzt werden, die 1992–93 und 1997 vomBundesamt für Statistik bei einer Stichprobe von etwa8000 erwachsenen Frauen durchgeführt wurden[70, 71]. Diese Spontanteilnahme ist in der französi-schen und italienischen Schweiz viel grösser als inder deutschen Schweiz [70]. Neben dem opportu-nistischen Screening gibt es in der Schweiz dreiregionale Screeningprogramme, und zwar in denKantonen Waadt, Wallis und Genf. Zudem wurdeeine schweizerische Stiftung zur Früherkennung vonKrebs gegründet, mit dem prioritären Ziel, ein natio-nales Mammographiescreeningprogramm einzufüh-ren. In der Schweiz sind die Kosten für eine Scree-ning-Mammographie ab 1. Januar 2001 von denKrankenkassen unter gleichzeitiger Befreiung von der

Franchise rückvergütet, sofern die Mammographieim Rahmen eines kantonalen oder nationalen Pro-grammes durchgeführt wird, welches den festgeleg-ten Qualitätskriterien entspricht. Um eine vollstän-dige Kostenbefreiung der Untersuchung zu erreichen,muss angestrebt werden, dass die Untersuchung auchvom 10%-Selbstbehalt für ambulante Untersuchun-gen befreit wird.

Artikel von Gøtzsche und Olsen

Obschon die Wirksamkeit eines gut durchgeführtenMammographiescreenings von der überwiegendenMehrheit der Spezialisten auf dem Gebiet, zumindestfür Frauen über 50 Jahre, nicht mehr bestritten wird,wird sie von einigen Opponenten immer noch ab-gelehnt [26, 72–76]. Diese stellen vor allem die mitdieser Präventionsform verbundenen negativen Wir-kungen des Screenings in den Vordergrund, insbe-sondere die falsch positiven Resultate und die Kosten.Die daraus erwachsene Polemik ist um so bedeu-tungsvoller, als Artikel, welche die Mammographie inFrage stellen, meist in auflagestarken wissenschaft-lichen Zeitschriften erscheinen.

Ein von Gøtzsche und Olsen im «Lancet» vom8. Januar 2000 publizierter Artikel zweifelt die Wirk-samkeit der Mammographie an sich an [1]. Die bei-den dänischen Autoren, Direktor und Co-Direktoreines Cochrane-Zentrums, stellten die methodischeQualität der publizierten randomisierten, prospekti-ven Studien sowie der Metaanalyse der schwedischenStudien in Frage und unterzogen sie einer eigenenAnalyse. Sie kommen zum Schluss, dass die Ergeb-nisse der genannten Studien nicht gültig seien,hauptsächlich wegen einer nicht «optimalen» Rando-misierung der Frauen. Sie folgern daraus, dass dasBrustkrebsscreening mittels Mammographie unwirk-sam und deshalb nicht gerechtfertigt ist.

Zahlreiche Aspekte des Artikels von Gøtzsche undOlsen wurden sofort von zahlreichen Fachleuten an-gefochten, besonders von denjenigen, die seit langeman der Organisation und Evaluation von Screeningsbeteiligt sind [77–86]. Schon das gleichzeitig mit demArtikel erschienene Editorial von de Koning war sehrkritisch gehalten. Der Lancet entschied in der Folgeleider, die Diskussion abzubrechen.

Die schweizerische Krebsliga beauftragte einefachkundige Epidemiologengruppe, eine detaillierteAnalyse des Artikels von Gøtzsche und Olsen durch-zuführen [3]. Nach eingehender Prüfung der vonGøtzsche und Olsen vorgebrachten Argumente kamdiese Gruppe zur Schlussfolgerung, dass man dieWirksamkeit des Mammographiescreenings nicht inFrage stellen könnte. Die von Gøtzsche und Olsenvorgenommene statistische Auswertung genügt denfür einen solchen Artikel verlangten methodischenAnforderungen nicht, ihr Ansatz ist zu einschrän-kend, um die seit Jahrzehnten gesammelte Erfahrung,das heisst die Ergebnisse zahlreicher, weltweit durch-geführter Forschungsarbeiten in Frage zu stellensowie die Schlussfolgerungen zahlreicher Komitees



mit den international bedeutendsten Experten aufdem Gebiet, welche die vorliegenden Resultate bereitsgenau geprüft haben. Eine solche Publikation er-schüttert mit der von ihr ausgelösten Publizität in denMedien das Vertrauen der Bevölkerung in die medi-zinischen Institutionen, in das Gesundheitswesen undin die Forschung. Aus dem Zusammenhang gerissen,liefert sie den Frauen letztlich eine verzerrte Infor-mation, die sie daran hindert, eine «informierte» Ent-scheidung über die Anwendung oder Nichtanwen-dung dieser Vorbeugungsmethode zu treffen [62, 87,88]. Daneben verstärken die Fehlschlüsse des Artikelsvon Gøtzsche und Olsen die Zweifel gewisser Fach-leute, die nicht die Zeit hatten, sich eine fundierteMeinung zu bilden.

Schlussfolgerungen

Aus wissenschaftlicher Sicht ist es ungerechtfertigt,unter Bezugnahme auf den Artikel von Gøtzsche undOlsen die Wirksamkeit des Mammographiescreeningsin Frage zu stellen. Ihre statistische Auswertunggenügt den Anforderungen nicht, die man zu Rechtvon Studien erwarten darf, die eine Massnahme vonsolch praktischer Tragweite evaluieren. Dieser Artikelstellt keinesfalls die seit Jahrzehnten gesammeltenErkenntnisse in Frage, besonders nicht diejenigen ausFallkontrollstudien und randomisierten, prospekti-ven Studien, deren Gültigkeit unbestritten bleibt[89, 90]. Sie wird von den internationalen Expertenauf dem Gebiet der Brustkrebsvorsorge und durcheine schweizerische Expertengruppe, welche denAuftrag hatte, die wissenschaftliche Qualität zu un-tersuchen [3], stark kritisiert und ist einer Rand-debatte von Screeninggegnern auf der Suche nachPublizität zuzuordnen.

Unter dem Gesichtspunkt von Public Health kannnur die Abnahme der Brustkrebsmortalität in denLändern, die über ein qualitativ gutes Screening ver-fügen, den einwandfreien Beweis für den Nutzen derfrühzeitigen Diagnose und der damit verbundenenverbesserten Therapiemöglichkeiten liefern. Die ge-meinsame und konsequente Anwendung qualitäts-geprüfter Präventionsprogramme auf Bevölkerungs-ebene und ebensolche breit abgesicherte Therapie-ansätze erlauben es heute, die Brustkrebsmortalitäteffizient zu senken [91]. Die Wirksamkeit von Scree-ningprogrammen muss nicht mehr bewiesen werden.Es darf als gesichert gelten, dass eine signifikante Ab-nahme der Brustkrebsmortalität bei Frauen zwischen50 und 70 Jahren durch Screening erzielt werdenkann, wie dies aus randomisierten Studien zu erwar-ten war [47–51].

In der Schweiz geht es in erster Linie darumzu entscheiden, wie die mammographische Früh-erkennungsuntersuchung allen Gesellschaftsschich-ten zugänglich gemacht werden kann, und darum, dieUntersuchung kostenlos zu gestalten, indem sie vomSelbstbehalt befreit wird. Zudem ist wichtig, dassden für eine Screeningmammographie eingeladenenFrauen ein freier Entscheid ermöglicht wird, und dass

dieser respektiert wird. Dies kann durch eine klareund ehrliche Aufklärung in bezug auf Nutzen undRisiken der Mammographie erreicht werden. Es musseine optimale Qualitätssicherung gewährleistet sein,und die involvierten Fachpersonen müssen ihre kon-tinuierliche Weiterbildung unter Einbezug der tech-nologischen Fortschritte (z.B. digitale Mammogra-phie) sicherstellen. Die Prozesse und Ergebnisse müs-sen systematisch evaluiert werden. Die Zeit drängt.Die zuständigen Gesundheitsbehörden und die aus-gewählten Experten müssen dringend zusammen-kommen, um die Position der Schweiz auf diesemGebiet klar zu definieren und die einzuschlagendeStrategie eindeutig festzulegen.

Schliesslich und vor allem muss aber daran er-innert werden, wieviel auf dem Spiel steht. Mit deroptimistischen, aber nicht unrealistischen Hypothese,dass die Beteiligung der 50- bis 70jährigen Frauen inder Grössenordnung von 60% liegt, könnten in derSchweiz, mit hoher Wahrscheinlichkeit, jedes Jahrmehrere hundert Todesfälle durch Brustkrebs vermie-den werden.

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La version française a paru dans le no 12/2001

Siehe auch Editorial in Nr. 12/2001

Positionspapier zur Brustkrebsfrüherkennung durch Mammographie der Krebsliga Schweiz (KLS) Marcel Zwahlen1, Nicole Probst2, Brigitte Baschung3, Chris de Wolf4, Elisabeth Marty-Tschumi5, Bettina Borisch6 1 Institut für Sozial- und Präventivmedizin der Universität Bern, Bern 2 Institut für Sozial- und Präventivmedizin der Universität Zürich, Zürich 3 Krebsliga Schweiz, Bern 4 FDD-D&P, Développement et persepctives auprès de la Direction générale de la santé,

République et Canton de Genève, Genève 5 Delegierte für Gesundheitsförderung und Prävention, Dienststelle für Gesundheitswesen, Sion 6 Institut für Pathologie, Universität Genf, Genf Krebsliga Schweiz Effingerstrasse 40, Postfach 8219, CH-3001 Bern Tel. +41 (0)31 389 91 00, fax +41 (0)31 389 91 60 [email protected] www.swisscancer.ch Verabschiedet durch den Vorstand der Krebsliga Schweiz am 6. März 2003 © 2002 Krebsliga Schweiz

Das Dokument kann unter folgendem Link konsultiert und heruntergeladen werden:

http://www.swisscancer.ch/dt/content/violett/pfd_allge/positionspapier.pdf

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Krankenpflege-Leistungsverordnung 832.112 · maligne Hyperthermie Bei Personen nach einem Anästhesie-zwischenfall mit Verdacht auf maligne Hyperthermie und bei Blutsverwandten ersten