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Praktikum Pharmakologie und Toxikologie
Arzneimittel‐Wechselwirkungen
Disclaimer für Vorlesungen/Präsentationen
Dringender Hinweis
Vorlesungsinhalte und deren Abfolge genießen urheberrechtlichen Schutz(§ 2 Abs. 1 Nr. 1 UrhG).
Abbildungen von Patientinnen und Patienten inkl. Röntgenbilder sowieauch Fotos/Film- und Audioaufnahmen mit den Dozierenden unterliegendem Persönlichkeitsrecht (§ 823 Abs.1 BGB, Art. 2 Abs.1 GG und § 22KUG).
Eine Vervielfältigung, Weitergabe an Dritte oder Veröffentlichungenjeglicher Art, insbesondere im Internet, ohne vorherige Einwilligung desUrhebers, sind verboten und können rechtliche Ansprüche (Unterlassungs-und Schadensersatzansprüche) oder strafrechtliche Konsequenzen nachsich ziehen.
Arzneimittelinteraktionen
Beeinflussung der Wirkung eines Arzneimittels durch einen anderen
Arzneistoff bzw. Nahrungs‐ und Genussmittel
Unzureichende AM‐Wirkung
oder
UAWs / Intoxikation durch Überdosierung(vor allem bei Arzneistoffen mit steiler Dosiswirkungskurve und
geringer therapeutischer Breite)
Arzneimittelinteraktionen –Klinische Bedeutung
UAWs bei gleichzeitiger Einnahme von zwei oder mehr AM Interaktionen??
Besonders häufig betroffen: ältere Patienten
UAWs bei 56% der Patienten im Alter von 70 – 103 Jahren, davon bis zu 22% durch AM‐Interaktionen
Mehrkosten durch Krankenhauseinweisungen aufgrund von AM‐Interaktionen in Deutschland: 80 Mio. Euro
bei Entlassung aus Klinik erhalten Patienten in 60% aller Fälle AM‐Kombinationen, die potentielle Interaktionen beinhalten, in 12,2% aller Fälle schwerwiegend
Klotz et al., 2003. Der Internist 11, 1444‐1449
Arzneimittelinteraktionen
Applikation
Absorption
Verteilung Wirkort (Rezeptor, Regelkreis)
Biotransformation
Exkretion
Pharmazeutische Inkompatibilitäten
Pharmakokinetische Interaktionen Pharmakodynamische
Interaktionen
Speicherung
Pharmazeutische Inkompatibilitäten
Physiko‐chemische Interaktionen zwischen Wirkstoffen Wirkstoff und Hilfsstoffen bzw. Lösungsmittel Wirkstoff und dem Behältermaterial
Folge Adsorption Trübung Phasentrennung Auskristallisieren von Arzneimitteln
verminderte Wirkung Emboliegefahr (bei Injektions‐ und Infusionslösungen)
Nie Lösungen verschiedener AM mischen, sofern nicht ausdrücklich erlaubtBei AM zur i.v. Applikation unbedingt Angaben des Herstellers befolgen!
Pharmazeutische Inkompatibilitäten Beispiele
Amphotericin B flockt in Elektrolytlösungen aus (muß daher in 5% Dextrose verabreicht werden)
Aminoglykoside und ‐Laktame in gleicher Infusionslösung: Inaktivierung durch Komplexbildung
Bildung schwerlöslicher Verbindungen von kationischen Arzneistoffen (z.B. Procain, Codein) mit anionischen Tensiden (z.B. Na‐laurylsulfat)
Phenytoin besitzt einen pKa von 8.0‐8.3 und präzipitiert in Lösungen mit niedrigem pH
Pharmazeutische Inkompatibilitäten Beispiele
Cisplatin darf ‐ anders als Oxaliplatin ‐ nicht in Glucose, sondern nur in Kochsalz‐Lsg. verabreicht werden
Elektrophiler Aquo‐KomplexAngriff an N‐7 (G+A)
Chlorliganden werden intrazellulär (niedrige Cl‐Konzentration) durch
Wasser ersetzt
Oxaliplatin
Arzneimittelinteraktionen
Applikation
Absorption
Verteilung Wirkort (Rezeptor, Regelkreis)
Biotransformation
Exkretion
Pharmakokinetische Interaktionen
Speicherung
Pharmakokinetische Interaktionen Absorption
pKa des AM und pH im GI‐TraktProtonenpumpenhemmer / H2‐Rezeptorantagonisten reduzieren die Bioverfügbarkeit von schwachen Basen wie Ketoconazol
reduzierte Absorption wegen verminderter Löslichkeit!
pH Löslichkeit (µg/ml)
7.5 4,7
7.0 5,5
6.0 14,9
5.5 33,8
4.63 191
3.68 1655
2.98 14608
(Hörter, 1999)
ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Sept. 1991, p. 1765-1771 Vol. 35, No. 9
Pharmakokinetische Interaktionen Absorption
Bindung / Chelatbildung
Tetrazykline, Fluorchinolone, Bisphosphonatemit Ca2+, Mg2+, Al3+, Fe2+
verminderte Resorption bei gleichzeitiger Einnahme von Antacida, Eisen‐Präparaten, Milch!
Lipidsenker wie Cholestyraminmit Digoxin, Propranolol, Cyclosporin, Cumarine
Bei gleichzeitiger Gabe im Abstand von mind. 1 h einnehmen!
Pharmakokinetische Interaktionen Absorption
Beeinflussung der Darmpassage
Beschleunigung der Darmpassage durch Metoclopramid (Paspertin®, D2‐Rezeptor‐Antagonist)
verminderte Resorption schwer resorbierbarer Substanzen (da geringerer Kontakt zur Resorptionsfläche) z.B. Digoxin
Hemmer der gastrointestinalen Motilität: Anticholinergika, Opioide
erhöhte Resorptionsquote schwer resorbierbarer Substanzen
Pharmakokinetische InteraktionenAbsorption
Beeinflussung der Mikroflora
Antibiotika: Hemmung der Konjugatspaltung durch Schädigung der bakteriellen Darmflora
verminderte Wirkung z.B. von oralen Kontrazeptiva
Schädigung der Darmschleimhaut
durch Zytostatika verminderte Resorption zahlreicher AM
Pharmakokinetische InteraktionenVerteilung ‐ Plasmaeiweißbindung
Klinisch relevant bei hoher Eiweißbindung kleinem Verteilungsvolumen geringer therapeutischer Breite Dosierung im oberen mg bis g Bereich
Pharmakokinetische InteraktionenVerteilung ‐ Plasmaeiweißbindung
AM mit hoher Plasmaeiweißbindung Clofibrat Cumarine Sulfonamide orale Antidiabetika v. Sulfonylharnstofftyp (Tolbutamid) Phenylbutazon u.a. nicht‐steroidale Antirheumatika
Beispiele für klinisch relevante Interaktionen:
erhöhte Blutungsneigung bei gleichzeitiger Gabe von Cumarinen und Phenylbutazon oder Clofibrat
Gefahr einer Hypoglykämie bei gleichzeitiger Gabe von oralen Antidiabetika vom Sulfonylharnstofftyp (Tolbutamid) und ASS oder Phenylbutazon
Pharmakokinetische InteraktionenVerdrängung aus der Plasmaeiweißbindung
Vorübergehender Anstieg derKonzentration an freiem Bilirubin, dieGesamtkonzentration fällt ab.
Rasche Umverteilung bzw. Aus‐scheidung des freigesetztenBilirubins, die Konzentration anfreiem Bilirubin ändert sich nicht
Versuch an Ratten
Pharmakokinetische InteraktionenBiotransformation
Pharmakokinetische InteraktionenMetabolismus ‐ Enzyminduktion
Wiederholte Gabe einer Substanz führt zu gesteigerter Aktivität von Fremdstoff‐metabolisierenden Enzymen
Fremdstoff wird bioaktiviert Toxizität
Fremdstoff (Arzneimittel) wird zu unwirksamen Metaboliten abgebaut Wirksamkeitsverlust
Arzneimittelinteraktionen durch CYP‐Induktion
Cyclosporin A
CYP3A4Induktion
z.B. RifampicinJohanniskraut
beschleunigte Cyclosporin A Elimination
Transplantat‐abstoßung
The Lancet 2000, 355 (9203), 548–549
Arzneimittelinteraktion durch CYP‐InduktionFallbeispiel
Männlicher 61‐jähriger Patient: Herztransplantation und leichte Depression
Hyperforin
Cyclosporin A Hydroxycyclosporin
Pharmakokinetische InteraktionenMetabolismus ‐ Enzyminduktion
Wirkung von Phenobarbital auf Plasmaspiegel von Dicoumarol und Prothrombinzeit
Der Patient erhielt täglich Dicoumarol (71 mg). Phenobarbital (65 mg, täglich) wurde während der angegebenen Zeit zusätzlich eingenommen.
0
8
16
24
32
40
0
8
16
24
32
40
0 30 60 90 120 150 180Tage
sec(mg/ml)
Dic
oum
arol
-Kon
zent
ratio
n im
Pl
asm
a
Phenobarbital
Dicoumarol
Prothrombinzeit
Pharmakokinetische InteraktionenMechanismen der Enzyminduktion
+T Ah-R T Ah-R
T Ah-RZellkern
nuclearer Bindungsort an DNA
Cytochrom- P-450-1A1
mRNAinduzierte mRNA
induzierte Proteineerhöhte Synthese von Cytochrom-P-450-1A1
Cytoplasma
T
Mechanismen der Enzyminduktion• Erhöhung der Transkription• Stabilisierung der mRNA• Stabilisierung des Proteins
Pharmakokinetische InteraktionenMetabolismus ‐ Enzymhemmung
Hemmung des Metabolismus von AM
i.d.R. verlängerte Wirkung, Akkumulation und Toxizität vieler AM z.B. Ciclosporin, Statine, Protease‐Inhibitoren, Tolbutamid, Theophyllin,
Arzneimittelinteraktionen durch CYP‐Induktion bzw. CYP‐Hemmung
Cyclosporin A
CYP3A4Induktion
CYP3A4Hemmung
z.B. RifampicinJohanniskraut
z.B. Itraconazol
beschleunigte Cyclosporin A Elimination
verzögerte Cyclosporin A Elimination
Transplantat‐abstoßung
Nephro‐toxizität
Pharmakokinetische InteraktionenMetabolismus ‐ Enzymhemmung
Einfluss der Hemmung von CYP 3A4 auf die Bioverfügbarkeitund Plasmakonzentration von Simvastatin
Pharmakokinetische Interaktionen Enzymhemmung: Statine + Grapefruit
Rhabdomyolyse (Auflösung quergestreifter Muskelfasern) ist eine gefürchteteNebenwirkung der Behandlung mit CSE‐Hemmern (Cholesterinsenker) vor allemunter hohen Dosen. Neurologen aus Berlin haben von einer 40‐jährigenPatientin unter CSE‐Hemmer‐Therapie berichtet, die nach Konsum vonGrapefruit eine Rhabdomyolyse entwickelte.
Die Patientin hat sich wegen der Muskelschwäche der Beine im Krankenhausvorgestellt. Sie konnte kaum mehr als 20 Meter. Die Frau nahm wegen einerCholesterinämie Statine ein. Nach Absetzen des Statins hat sich der Zustand derPatientin innerhalb kurzer Zeit wieder normalisiert.Verwunderlich war, dass die Rhabdomyolyse erst nach zweijähriger Behandlungmit Statinen aufgetreten ist. Auf Anfrage gab die Patientin an, auf Anraten einesGesundheitsmagazins seit zwei Wochen vor Beschwerdebeginn jeden Tag eineGrapefruit zu essen.Der Zusammenhang zwischen Grapefruit‐Konsum und der Rhabdomyolysekönnte im enzymatischen Abbau von Statinen liegen. Grapefruitsaft enthältStoffe, die den Abbau von CSE‐Hemmern blockieren und so zu einer Kumulationvon CSE‐Hemmern führen.Die Rhabdomyolyse konnte durch erhöhte Bioverfügbarkeit des Statins erklärtwerden. Patienten, die Statine einnehmen, sollten daher auf Grapefruit‐Konsumverzichten.
Veränderung der AUC von Proteaseinhibitoren durchCYP Induktoren und Inhibitoren
Pharmakokinetische Interaktionen:Metabolismus
19Fluoxetin
12 19Fluconazol
1229Clarithromycin
300183562*KetoconazolCYP Inhibitoren
80 35 82 92Rifampicin
40 32 32RifabutinCYP Induktoren
SaquinavirRitonavirNelfinavirIndinavir
Veränderung (%) der AUC von Proteaseinhibitorendurch Arzneimittel (A)
Arzneimittel (A)
19Fluoxetin
12 19Fluconazol
1229Clarithromycin
300183562*KetoconazolCYP Inhibitoren
80 35 82 92Rifampicin
40 32 32RifabutinCYP Induktoren
SaquinavirRitonavirNelfinavirIndinavir
Veränderung (%) der AUC von Proteaseinhibitorendurch Arzneimittel (A)
Arzneimittel (A)
Wichtige Enzyminduktoren und ‐inhibitoren
Enzyminduktoren (Auswahl) Enzymhemmer (Auswahl)
Arzneistoffe
• Carbamazepin• Rifampicin• Phenobarbital• Isoniazid• Dexamethason• Johanniskraut
Genußmittel / Nahrungsmittel
• Zigarettenrauch (PAH´s)• Gegrilltes Fleisch• Chronischer Ethanolgenuß• Broccoli
Arzneistoffe
• Ritonavir• Cimetidin• Erythromycin, Clarithromycin• Ketoconazol• Verapamil• Omeprazol• Disulfiram• Metronidazol
Genußmittel / Nahrungsmittel
• Grapefruitsaft
Inhibitors1A2 2B6 2C19 2C9 2D6 2E1 3A4,5,7cimetidinefluoroquinolonesfluvoxamineticlopidine
thiotepa fluoxetinefluvoxamineketoconazolelansoprazoleomeprazoleticlopidine
amiodaronefluconazoleisoniazidticlopidine
amiodaronechlorpheniraminecimetidineclomipraminefluoxetinehaloperidolmethadonemibefradilparoxetinequinidineranitidineritonavir
disulfiram HIV Antivirals:delaviridineindinavirnelfinavirritonavirsaquinavir
amiodaroneNOT azithromycincimetidineclarithromycindiltiazemerythromycinfluvoxaminegrapefruit juiceitraconazoleketoconazolemibefradilnefazodonetroleandomycinverapamil
Inducers1A2 2B6 2C19 2C9 2D6 2E1 3A4,5,7tobacco phenobarbital
rifampinrifampinsecobarbital
ethanolisoniazid
carbamazepinephenobarbitalphenytoinrifabutinrifampinSt. John's worttroglitazone
http://medicine.iupui.edu/flockhart/clinlist.htm
Klinisch relevante Enzyminduktoren und -inhibitoren
Enzym Arzneimittel Konsequenz
Xanthinoxidase Purinanaloga (Azathioprin, Mercaptopurin) + Allopurinol
Erhöhte Zytotoxizität
Aldehyd‐Dehydrogenase Ethanol + Disulfiram, + Metronidazol
Antabus‐Syndrom
Pharmakokinetische InteraktionenMetabolismus ‐ Enzymhemmung
Marchetti, S. et al. Oncologist 2007;12:927-941
AM‐Interaktionen durch Konkurrenz um Transportproteine z.B. P‐Glykoprotein MDR1
Pharmakokinetische InteraktionenTransporter
Pharmakokinetische Interaktionen Transporter
AM‐Interaktionen durch Konkurrenz um Transportproteine z.B. P‐Glykoprotein MDR1
Marchetti, S. et al. Oncologist 2007;12:927-941
Pharmakokinetische InteraktionenElimination – Urin pH
beschleunigte renale Ausscheidung von
schwachen Säuren (Barbiturate, Salicylate) bei alkalischem pH
schwachen Basen (z.B. Ephedrin, Amphetamine) bei saurem pH
Pharmakokinetische InteraktionenElimination ‐ Transporter
Kompetitive Hemmung aktiver Transportmechanismen
Bsp. Probenecid: Hemmung der tubulären Sekretion verminderte Ausscheidung von
Indomethacin, Penicillinen, Cephalosporinen, Furosemid, Methotrexat...
Hemmung der tubulären Rückresorption beschleunigte Ausscheidung von Harnsäure (erwünscht!)
Arzneimittelinteraktionen
Applikation
Absorption
Verteilung Wirkort (Rezeptor, Regelkreis)
Biotransformation
Exkretion
Pharmakodynamische Interaktionen
Speicherung
Pharmakodynamische Interaktionen
Angriff am gleichen
Rezeptor Regelkreis Erfolgsorgan
Synergistisch (additiv, überadditiv = Potenzierung)
Antagonistisch (kompetitiv, nicht‐kompetitiv, funktionell, chemisch)
Pharmakodynamische InteraktionenAngriff am gleichen Rezeptor
Naloxon (Opiat‐Rezeptor‐Antagonist) + OpiateEntzugssymptomatik bei Drogenabhängigen!
Flumazenil (Benzodiazepin‐Antagonist) + Benzodiazepine
2‐Sympathomimetika (z.B. Salbutamol) + ‐Blocker (z.B. Propranolol)
meist antagonistische Wirkung
Pharmakodynamische Interaktionen Angriff am gleichen physiologischen System
Vasokonstriktion (mit Ischämie) bei gleichzeitiger Gabe von Ergotamin = partieller Agonist an ‐Adrenorezeptoren (+ 5HT‐Rezeptoren) und ‐Blocker, Dopamin, Adrenalin
ACE‐Hemmer steigern die Glucose‐Aufnahme der Zellen und verstärken damit die Wirkung von Insulin und oralen Antidiabetika Hypoglykämie
gesteigerte Wirkung von Herzglykosiden bei Hypokaliämie (z.B. Furosemid, Abführmittel)
Pharmakodynamische Interaktionen Angriff am gleichen Organ
erhöhte Nephrotoxizität bei gleichzeitiger Gabe von Aminoglykosiden + Cyclosporin
additive QT‐Verlängerung: Antiarrhythmika + Cisaprid
additive Knochenmarksschädigung: Chloramphenicol + Metamizol
additive Innenohrschädigung bei gleichzeitiger Gabe von Aminoglykosiden + Furosemid
Interaktionen mit Nahrungsmitteln
gleichzeitige Nahrungsaufnahme: i.d.R. längere Verweildauer im Magen verzögerte Resorption
bei fettreicher Nahrung verbesserte Resorption lipophiler AM
wasserlösliche AM werden nüchtern besser resorbiert (viel Flüssigkeit trinken AM wird schneller gelöst und resorbiert)
Komplexbildung mit Ca aus Milch (Tetracycline)
Enzyminduktion (gegrilltes Fleisch) beschleunigter AM‐Metabolismus
Enzymhemmung (Grapefruitsaft) verminderter Abbau Toxizität
Tyramin‐haltige Nahrungsmittel (Käse) und MAO‐Hemmer Abbau von Tyramin wird verhindert Blutdruckveränderungen
Vitamin K reiche Kost (z.B. Broccoli) Wirkung von Antikoagulantien wird abgeschwächt
Vermeidung von Interaktionen
Vermeidung nicht notwendiger Kombinationen
Kontinuierliche Re‐Evaluation der Indikation für jedes Medikament
Erkennung potentieller Interaktionen vor Abgabe von AMInteraktions‐Checker (meist kostenpflichtig) https://www.drugs.com/drug_interactions.phphttps://www.drugbank.ca/interax/multi_search#results
Zeitlich versetzte Einnahme von Medikamenten
Dosisanpassung
Therapeutisches Drug Monitoring
Aufklärung des Patienten über eventuelle Interaktionen und Sensibilisierung für Symptome