Epidemiologi

Kursus forår 2004Deskriptive studier

Kohortestudier del 1

Formiddagens program

1. Rekapitulation af introduktion1. Hvad er epidemiologi?2. Hvornår kan vi overveje kausalitet?

2. Deskriptiv epidemiologi (kapitel 4)1. Kasuistikker2. Tværsnit & 3. Korrelationsundersøgelser

3. Kohorte studier (kapitel 7)1. Overvejelser mht valg af kohorte

Epidemiologi: Definition og formål

”…the study of the distribution and determinants of health related

states or events in specified populations, and the application of

this study to control of health problems”

J.M. Last, 1988; A Dictionary of Epidemiology, Oxf University Press

H&B 3

Bradford Hills kriterier

Afspejles årsag og virkning?Er associationen valid?

Er associationen stærk?Er associationen biologisk plausibel?Er associationen konsistent med andre observationer?Er den tidsmæssige rækkefølge korrekt?Er der holdepunkter for en dosis-respons sammenhæng?

Er associationen tilfældig?

Skyldes associationen bias?Skyldes associationen konfounding?

H&B 45

Deskriptiv og analytisk epidemiologi

Hypotese-

genererende testende

Epidemiologisk fokus

Case-kontrol studietKasuistikken Den økologiske undersøgelse(korrelationsstudier) Kohorte studiet

Patientserien TværsnitsundersøgelsenRandomiseret intervention

Incidensopgørelse

Epidemiologiske spørgsmål

Deskriptiv epidemiologi– (Kunne der være et problem?)– Hvor stort er problemet?– Hvem har problemet?– Hvornår optræder problemet?

Analytisk epidemiologi (hypotesetestende)– Hvad skyldes problemet?

Deskriptiv epidemiologi

Tre forskellige slags deskriptive "studier"

– Kasuistikker eller patientserier

– Korrelationsstudier

– Tværsnitsundersøgelser

H&B pp 101-2

Kasuistikker og patientserier

"These types of studies in which typically an astute clinician identifies an unusual feature of a disease or a patient's history, may lead to the formulation of a new hypothesis."

"This design has historical historical importance in epidemiology, as it was often used as an early means to identify the beginning orpresence of an epidemic…….. Investigation of the activities of the affected individuals in the case series can then lead to formulation of a hypothesis."

"While case reports and case series are very useful for hypothesis formulation, they cannot be used to test for the presence of a valid statistical association."

H&B 106-7

WHO issues a global alert about cases of atypical pneumonia

“In Viet Nam the outbreak began with a single initial case who was hospitalized for treatment of severe, acute respiratory syndrome of unknown origin. He felt unwell during his journey and fell ill shortly after arrival in Hanoi from Shanghai and Hong Kong SAR, China.Following his admission to the hospital, approximately 20 hospital staff became sick with similar symptoms.”

http://www.who.int/csr/sars/archive/2003_03_12/en/

Epidemien - den særlige situation

“Epidemic…include any disease, infectious or chronic, occurring at a greater frequency than usually expected.”

http://www.cdc.gov/mmwr/PDF/wk/mm5040.pdf

Forekomst af antracose

0100200300400500600700

88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 0 1

Tyrkiet USA

Overvågning / epidemi

Tilfælde af Legionærsyge, Pensylvania 1976

Overvågning / epidemi

0

5

10

15

20

25

15 17 19 21 23 25 27 29 31 2 4 6 8 10 12 14 16

Fraser et al., 1977; fra Giesecke, 1997

Mæslinger

Beaglehole et al., Basic Epidemiology, WHO 1993.

Økologiske studierSammenligning af sygdomsforekomst med faktorer af interesse som for eksempel alder, kalenderperiode, anvendelse af sundhedsydelser eller indtagelse af en eller anden fødevare eller produkt. (H&B p 102)

ForekomstSammenhæng (0 < r < 1)

Sammenhæng (-1 < r < 0)

Ingen sammenhæng (r = 0)

”Eksposition”

Korrelationsanalyser

“The presence of a correlation does not necessarilyimply the presence of a valid statistical association. Conversely, lack of a correlation in such studies doesnot necessarily imply the absence of a valid statisticalassociation.”

(H&B p 104)

Incidensopgørelsen

• Hvordan kan man beskrive forekomst af en sygdom?– Antal personer, der på et givent tidspunkt har sygdommen– Antal nye tilfælde af sygdommen i et givent tidsrum

• Hvilken rolle kunne det tænkes at spille, hvis forekomsten af en sygdom afhænger af alder og man ønsker at sammenligne to forskellige populationer mht. sygdomsforekomst?

Standardisering

• Hvordan kan man sammenligne forekomsten af en sygdom i to forskelligt sammensatte befolkninger, hvis sygdomsforekomsten er aldersafhængig?

• Løsninger• Direkte sammenligning af aldersspecifikke incidensrater

• Omstændeligt & svært at præsentere overskueligt

Standardisering

• Hvordan kan man sammenligne forekomsten af en sygdom i to forskellige befolkninger, hvis forekomsten er aldersafhængig?

• Løsninger• Direkte sammenligning af aldersspecifikke incidensrater

• Omstændeligt & svært at præsentere overskueligt

• Standardisering• Direkte => Aldersjusteret incidensrate• Indirekte => Standardiseret incidensratio

Standardisering

Alder Befolkning B Antal udfald Standardvægt Vægt inc.40-44 år 30000 15 14,3% 0,7145-49 år 24000 6 14,3% 0,3650-54 år 20000 8 14,3% 0,5755-59 år 10000 8 14,3% 1,1460-64 år 10000 16 14,3% 2,2965-69 år 4000 8 14,3% 2,8670-74 år 2000 15 14,3% 10,71

I alt 100000 76,00 100,0%per 10.000 7,60 18,64

Incidensopgørelse

Age group (years) Calendar period Men 1978-1982 1983-1987 1988-1992 1993-1997

Crude 3.11 2.77 2.76 2.51

All ages (world) 2.56 2.24 2.35 2.25

All ages (Nordic) 3.11 2.72 2.72 2.53

Total number of cases 1711 1538 1562 1281

Ujusteret og aldersjusteret forekomst af Hodgkin lymfom blandt mænd i de Nordiske lande i perioden 1978-1997 (Hjalgrim et al., 2001)

Begrænsninger

(Hjalgrim et al., 2001)

Standardisering

• Datareduktion letter forståelse og formidling

• Standardisering er ikke omkostningsfrit– Kan indebære (betydeligt) tab af detaljeinformation– Detaljerede data kan ikke rekonstrueres fra reducerede data

Cervixcancer i Danmark

Cervixcancer i Danmark

Cervixcancer i Danmark

Cervixcancer i Danmark

Prævalens

• Faldende incidens• Kortere sygdomsvarighed• Høj ’case-fatality’ rate• Indvandring af raske• Udvandring af syge• Bedre behandling

• Øget incidens• Længere sygdomsvarighed• Længere levetid uden

behandling• Indvandring af syge• Udvandring af raske• Indvandring af modtagelige• Bedre diagnostik

(indrapportering)

Beaglehole et al., Basic Epidemiology, WHO 1993.

Tværsnitsundersøgelser

• Studie, hvor udfald og eksposition bestemmes samtidigt• De påtrufne udfald er altså prævalente• Data vil derfor afspejle både overlevelse og ætiologi.• Det kan ikke udelukkes, at den valgte eksposition har ændret

sig efter og måske endda på grund af ”udfaldet”.• Det kan være umuligt at afgøre, hvad der kom først:

Eksposition eller udfald.

Deskriptiv epidemiologi

Begrænsninger• (Knytter ikke forbindelse mellem

individ og sygdom)• Umuligt at kontrollere for

konfoundere• Kan involvere bias• Resultater er ikke entydigt

fortolkelige• Kan ikke teste hypoteser

Fordele• Billigt & nemt

– Ofte udgangspunkt i eksisterende data indsamlet til andet formål

• Hurtigt– Ofte simple analyser af let

tilgængelige data

Definition af kohortestudier

”The second major type of observational analytical designis the cohort or follow-up study in which a group or groupsof individuals are defined on the basis of presence orabsence to a suspected risk factor for a disease. At thetime exposure status is defined, all potential subjects must be free from the disease under investigation, and eligibleparticipants are then followed over a period of time to assess the occurrence of that outcome."

(H&B p153)

Definition af kohortestudier

Individer uden udfald

Eksponerede Udfald

Rask

Tabt

Ikke-eksponerede Udfald

Rask

Tabt

Population

Tid

Beaglehole et al., 1993

Risiko i kohortestudier

Tid siden eksposition

Start Slut

Risici i kohortestudier

A + B + C + DC + DA + BTotal

B + DDBIkke-eksponeret

A + CCAEksponeret

TotalRaskeSyge

DBB

CAA

risiko Relativ

+

+=

Begrebet risikotid

Tid ikke i risiko

Reel tid

Tid i risiko

”Start” ”Slut”

Relative risici i kohortestudier

B / ∆t2∆t2BIkke-eksponeret

A / ∆t1∆t1AEksponeret

IncidensTid i risikoSyge

2

1

tBt

A

ratio rate risiko Relativ

∆

∆=≈

Kohortestudier - fordele

• Undersøgelse af sjældne ekspositioner• Undersøgelse af flere udfald af samme eksposition

• Eksposition går med sikkerhed forud for udfald• Tillader direkte estimation af incidens

• (Ændringer i eksposition over tid kan vurderes)• (Flere ekspositioner kan vurderes i samme studie)

At designe et kohortestudie

Hvordan kan vi belyse sammenhængen mellem mononukleoseog Hodgkin lymfom i et kohortestudie?

Trin 1: At etablere en kohorte

I valget af eksponeret/ueksponeret kohorte overvejes

Det (de) videnskabelige spørgsmålPrævalensen af ekspositionMulighederne for indsamling af fuldstændige/detaljerede

oplysninger om eksposition og opfølgning

Valg af eksponeret gruppe

• Identificeret på basis af eksposition – udvælgelseskriteriet er ganske enkelt eksposition

– Forbundet med den fordel, at man kan identificere tilstrækkeligt med eksponerede individer til en valid undersøgelse over en kort periode

• eksempel: Personer diagnosticeret med mononukleoseHjalgrim et al., J Natl Cancer Inst, 2000; 92, 1522-8

– Bemærk: Skønt kohortestudier generelt ikke er velegnede til undersøgelser af sjældne udfald, kan sådanne meget vel indtræffe med tilstrækkelig stor hyppighed i eksponerede kohorter til at undersøgelser er mulige.

– H&B p 156-7

Valg af eksponeret gruppe

• Identificeret i ”tilfældigt” udsnit af hele befolkningen– Intet overordnet udvælgelsesprincip

– Velegnet til at studere risikofaktorer, som har høj prævalens, d.v.s., som en rimelig andel af befolkningen er eksponeret til.

– Eksempel: Copenhagen City Heart StudyLange et al., N Engl J Med., 1998; 339, 1194-1200

– H&B p 156

Valg af eksponeret gruppe

• Identificeret i subpopulationer med logistiske fordele– Udvælgelsen af studiepopulation betinges af logistiske hensyn

snarere end krav om videnskabelige idealer

– Dikteret af hensynet til mulighederne for komplette og valide oplysninger om eksposition og udfald

– Egnede til risikofaktorer, der forekommer med en vis prævalens

• eksempel: Nurses’ Health StudyManson et al., N Engl J Med., 1999; 341, 650-8

– H&B p 158

Hvem skal vi sammenligne med?

Individer uden udfald

Eksponerede

Udfald

Rask

Tabt

Udfald

Rask

Tabt

Population

Ikke-eksponerede

Referencegruppen skal væreuden ekspositionraske (med mulighed for at udvikle udfald!)

Valg af sammenligningsgruppe

• Intern sammenligning– Eksponerede og ikke-eksponerede i samme

”studiepopulation”

– Hensigten er at minimere andre forskelle på eksponerede og ikke- eksponerede som følge af f. eks. selektionsbias

– Eksempel: Nurses’ Health StudyManson et al., NEJM 1999, 341, 650-8

– H&B p 159

”Intern” kontrolgruppe

……Specifically, we assessed Hodgkin’s lymphoma risks in two cohorts of patients who on clinical suspicion of infectious mononucleosis had sera serologically tested and who turned out to be either positive (considered as evidence of acute EBV infection and hence EBV-related infectious mononucleosis) or negative (considered as no evidence of acute EBV infection and hence not EBV-related infectious mononucleosis) for heterophile antibodies by the Paul-Bunnell (PB) reaction.

Valg af sammenligningsgruppe

• Ekstern kontrolgruppe• Kontrolgruppe vælges i anden population, anden kohorte

– Eksempel: asbestarbejdere (eksponerede) sammenlignes med tekstilarbejdere (ikke-eksponerede) med hensyn til forekomst af lungkræft

– H&B p 160

• Man kan også anvende flere forskellige kontrolgrupper!– H&B p 161

Valg af sammenligningsgruppe

• Hele befolkningen• Specialtilfælde af ekstern sammenligningsgruppe

• eksempel: Asbestarbejdere (eksponerede) sammenlignes med hela Danmarks befolkning (ueksponerede) med hensyn til lungkræft.

• SIR, SMR

• INDIREKTE STANDARDISERING

• H&B p 160

Tidsdimensioner i kohortestudier

• Retrospektive kohortestudier (H&B 154-6)– Hurtige, billige– Egnede til undersøgelser af udfald med lang latenstid– Forudsætter adgang til eksisterende ekspositionsoplysninger– Kan være vanskeligt at få nøjagtige ekspositionsoplysninger– Risiko for konfounding

• Prospektive kohortestudier– Mere tidskrævende, dyrere– Mulighed for mere præcise ekspositionsoplysninger– Mulighed for løbende indsamling af oplysninger om

potentielle konfoundere

Tag med hjem beskeder• Deskriptiv epidemiologi

– Er god, billig og vigtig, men uanvendelig til hypotesetestning

• Direkte standardisering– Indebærer vægtning af alders (og/eller køns-)specifikke

incidensrater med standard proportioner– Resulterer i sammenlignelige mål for hyppighed– Indebærer tab af detaljeinformation

• Kohortestudier– Tager udgangspunkt i ekspositionsstatus– Valget af eksponerede og ikke-eksponerede kohorter

afhænger af de videnskabelige spørgsmål, men logistiske forhold kan med fordel overvejes tillige.