L 06 LeukÑmie - arztpraxis-limmatplatz.ch Leukaemie.pdf · Blutbestandteile unter dem Mikroskop genauer untersucht. Die Häufigkeit der ver-schiedenen Blutzellen wird gezählt

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Allgemeines ........................................................................................ 1 Blutbildung ......................................................................................... 1

Rote Blutkörperchen (Erythrozyten) ........................................................................ 2 Weisse Blutkörperchen (Leukozyten) ..................................................................... 2 Blutplättchen (Thrombozyten) ................................................................................. 2

Häufigkeit ........................................................................................... 2 Entstehungsursachen ........................................................................ 2 Lokalisation ........................................................................................ 3 Symptome .......................................................................................... 3

Anämie (Mangel an roten Blutkörperchen) mit ....................................................... 3 Thrombozytopenie (Mangel an Blutplättchen) mit .................................................. 3 Granulozytopenie (Mangel an funktionstüchtigen weissen Blutkörperchen) mit ..... 3

Diagnostik .......................................................................................... 4 Einteilungskriterien .................................................................................................. 4

Verschiedene Formen der Leukämie ................................................. 5 Akute Leukämieformen ........................................................................................... 5 Unterteilung der akuten Leukämie: ......................................................................... 5 Chronische Leukämieformen ................................................................................ 10

Leukämie Allgemeines Leukämie bedeutet "weisses Blut". Die Bezeichnung stammt von der bei manchen Leukämieformen erhöhten Anzahl weisser Blutkörperchen im Blut. Diese grosse Zahl weisser Blutkörperchen führt beim stehenden Blut zu einem sichtbaren weisslichen Saum oberhalb der sich absetzenden roten Blutkörperchen. Der Begriff Leukämie ist ein Sammelbegriff für Erkrankungen, die durch maligne (bösartige) Veränderungen in einer oder mehrerer der verschiedenen Arten der weis-sen Blutkörperchen (Leukozyten) in den blutbildenden Organen entstehen. Die ma-lignen Zellen teilen sich völlig unkontrolliert, sie reifen nicht aus und können daher die entsprechende Funktion gesunder Zellen nicht erfüllen. In der Folge der unge-hemmten Vermehrung breitet sich die maligne Leukozytenart zunehmend im blutbil-denden Knochenmark, sowie evtl. auch in anderen Organen aus. Die Leukämiezel-len treten von dort in das Blut über. Die verschiedenen Arten der Leukämie werden hier ausführlich beschrieben. Dabei werden vor allem die chronische und die akute Leukämie unterschieden.

Blutbildung Im Blut eines gesunden Menschen zirkulieren verschiedene Zellarten, die unter-schiedliche Aufgaben erfüllen und verschiedene Entwicklungsstationen durchlaufen. Dabei werden absterbende Blutzellen ständig durch neue Blutzellen ersetzt. Eine mögliche Überproduktion wird durch verschiedene Steuerungsmechanismen verhin-dert. Die Nachbildung von bzw. Neubildung der Blutzellen erfolgt im Knochenmark, vor allem im Rückenmark.

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Normales Blutbild: Die kleinen grauen Zellen sind rote Blutkörperchen. Die anderen Zelltypen sind Unterformen der Leukozyten: Granulozyt; Eo: Eosinophil; Mono: Monozyt; Lymph: Lymphozyt.

Rote Blutkörperchen (Erythrozyten) Aus bestimmten Stammzellen, die im Knochenmark angesiedelt sind, entwickeln sich über verschiedene Reifungsstufen rote Blutkörperchen, welche nach Abschluss des Reifeprozesses vom Knochenmark in das Blut übertreten und dort die Aufgabe des Sauerstofftransportes von der Lunge zu den einzelnen Körperzellen und den CO2-Abtransport von den Körpergeweben zur Lunge erfüllen. Erythrozyten haben eine mittlere Lebensdauer von etwa 100 bis 120 Tage.

Weisse Blutkörperchen (Leukozyten) Ebenfalls aus Stammzellen entwickeln sich über verschiedene Reifungsstufen im Knochenmark und in den lymphatischen Organen, wie den Lymphknoten, der Thy-musdrüse und der Milz verschiedene Arten von weissen Blutkörperchen, welche dort und im Blut die verschiedenen Aufgabe der Immunabwehr zur Beseitigung von Krankheitserregern sowie Beseitigung von Abfallstoffen erfüllen. Leukozyten haben eine Lebensdauer von 3 bis 120 Tagen, im Blut selber jedoch nur von etwa 1 Tag. Die weissen Blutkörperchen (Leukozyten) werden nach ihrem Aussehen in drei Gruppen unterteilt. Die Granulozyten sind dabei mit 60 - 70 % der Leukozyten die grösste Untergruppe. Weitere Leukozytenarten sind die Lymphozyten mit 20 - 30 % und die Monozyten mit 2 - 6 %. Jede dieser Untergruppen erfüllt eine andere Funkti-on.

Blutplättchen (Thrombozyten) Aus speziellen Stammzellen, die ebenfalls im Knochenmark angesiedelt sind, entwi-ckeln sich über verschiedene Entwicklungsstufen Blutplättchen (Thrombozyten), wel-che vom Knochenmark in das Blut übertreten und dort der Blutgerinnung dienen. Ihre Funktion ist wichtig zur Abdichtung von Blutgefässen nach Verletzungen. Sie haben eine mittlere Lebensdauer von etwa 7 bis 11 Tagen.

Häufigkeit In Deutschland und anderen Industrienationen erkranken etwa 8 bis 11 Menschen pro 100 000 Einwohner jährlich an Leukämie.

Entstehungsursachen Die Ursachen für die Entstehung einer Leukämie sind noch nicht eindeutig geklärt. Bekannte Faktoren, die das Risiko einer Leukämieentstehung erhöhen sind:

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§ Ionisierende Strahlung wie z.B. Atombombenexplosionen, Reaktorunfälle wie Tschern-obyl, Thorotrast, ein radioaktives Röntgenkontrastmittel, welches heute nicht mehr in Gebrauch ist, und Strahlentherapie. Das Leukämierisiko verdoppelt sich bei einer Ganzkörperdosis von 1 Gy bei Erwachsenen und bereits bei 30 mGy bei Feten.

§ einige Chemikalien (z.B. Zytostatika, Benzol, Lost u.a.) § einige Viren (z.B. HTLV I ). HTLV bedeutet human T-cell leukemia virus und verursacht

eine Leukämieform, die besonders bei Erwachsenen in Südjapan und der Karibik auf-tritt.

§ Genetische (im Erbgut festgelegte) Faktoren, wie z.B. das Philadelphia-Chromosom, einige Syndrome mit Erbgutveränderungen, wie z.B. Trisomie 21 = Down-Syndrom. Personen mit enger Blutsverwandtschaft (eineiiger Zwilling) zu einem Leukämiepatien-ten haben ein erhöhtes Risiko einer Erkrankung.

Lokalisation Bei der Leukämie vermehren sich die malignen (bösartigen) Zellen im Knochenmark und verdrängen dort die gesunden Stammzellen, die für die Produktion gesunder Blut- und Immunzellen (s.o.) nötig sind. Meist kommen die malignen Zellen auch im Blut sowie in lymphatischen Geweben, die der Immunabwehr dienen, wie z.B. Lymphknoten, die Milz, u.a. vor. Seltener findet man die malignen Zellen auch in an-deren Geweben.

Symptome Durch Verbreitung der malignen (bösartigen) Zellen im Knochenmark wird die Pro-duktion normaler Blutzellen zunehmend zerstört. Dadurch verringert sich die Zahl der normaler Blutzellen. Gleichzeitig können die in das Blut übertretenden Leukämiezel-len wegen ihrer Unreife die Aufgaben der reifen normalen Leukozyten (weissen Blut-körperchen) meist nicht erfüllen. Die Folgen können sein:

Anämie (Mangel an roten Blutkörperchen) mit § Blässe § Müdigkeit § Tachykardie (erhöhte Herzfrequenz) § Leistungsschwäche und Dyspnoe (Luftnotgefühl) bei Belastung

Thrombozytopenie (Mangel an Blutplättchen) mit § Petechien (punktförmige Einblutungen in die Haut ohne äussere Ursache) § Nasenbluten § Hämatome (Blutergüsse) nach Bagatelltraumen (minimale Verletzungen) § Zahnfleischbluten § seltener: Magen-Darm-Blutungen, Hämoptysen (Bluthusten), zerebrale (Hirn-) Blutung

Granulozytopenie (Mangel an funktionstüchtigen weissen Blutkörperchen) mit § Fieber § Soor, eine besondere Art von Pilzinfektion z.B. im Mundbereich § pyogene (eitrige) Hautinfektionen § seltener: Pneumonie (Lungenentzündung), Meningitis (Hirnhautentzündung), Pyelone-

phritis (Nierenbeckenentzündung)

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Neben der Knochenmarksinfiltration können Leukämiezellen auch andere Organe infiltrieren und zwar mit der Folge von Reizerscheinungen, wie z. B. Hirnhautreizun-gen bei Befall der Hirnhaut (Menigoencephalomyelopathika), sowie einer Vergrösse-rung und Funktionsminderung befallener Organe wie z.B. der Milz.

Diagnostik Ein wichtiges diagnostisches Mittel ist das sogenannte Blutbild. Dabei werden die Blutbestandteile unter dem Mikroskop genauer untersucht. Die Häufigkeit der ver-schiedenen Blutzellen wird gezählt. Beim sogenannten Differentialblutbild werden darüber hinaus die Anteile der verschiedenen Arten sowie die und Reifungsstadien der weissen und roten Blutkörperchen festgestellt. Die Veränderungen in der Häufig-keit bestimmter Blutzellen führen dann neben dem klinischen Bild zur Diagnose. Ist die Zahl der Leukozyten (weisse Blutkörperchen), der Erythrozyten (roten Blutkör-perchen) und der Thrombozyten (Blutplättchen) normal, so schliesst dies eine Leu-kämie mit 95 %iger Sicherheit aus. Bei Leukämie treten häufig Verminderung der Zahl von Blutplättchen (Thrombozyto-penie), von roten Blutkörperchen (Anämie) und eventuell von weissen Blutkörper-chen (Granulozytopenie) auf. Typisch ist bei der akuten Leukämie und beim akuten Schub der chronisch myeloischen Leukämie eine Lücke (Hiatus leucaemicus) in der Reifungsreihe der Granulozyten auf. Dabei ist bei Vorherrschen von unreifen und ausgereiften Granulozyten die Zahl der Zwischenstufen vermindert. Ebenfalls unter dem Mikroskop sind bei akuter myeloischer Leukämie sogenannte Auer-Stäbchen, das sind charakteristische kleine Veränderungen innerhalb der weis-sen Blutkörperchen, erkennbar. Da die Erkrankung im Knochenmark lokalisiert ist, ist die Untersuchung des Kno-chenmarks, welches mit einer Nadel aus dem Brustbein (Sternalpunktion) oder mit einer Probenentnahme (Biopsie) aus dem Beckenkamm entnommen wird, ein wichti-ges diagnostisches Mittel. Der Nachweis von mindestens 30% unreifer Zellen (Blas-ten) im Knochenmark sichert die Diagnose.

Einteilungskriterien Es gibt verschiedene Formen der Leukämie, die sehr unterschiedlich eingeteilt wer-den können. Einteilungskriterien sind:

§ akut und chronisch Die Einteilung erfolgt anhand des klinischen Verlaufs. Dabei können langsame (chroni-sche) Verläufe kurzfristig deutliche Beschleunigungen erfahren. Man spricht dann von einem akuten Schub.

§ myeloisch und lymphatisch Einteilung anhand morphologischer, zytochemischer und immunchemischer Kriterien. Differenziert wird dann anhand der Ähnlichkeit der malignen (bösartigen) Zellen zu ge-sunden Zellen.

§ reifzellig und unreifzellig Der Differenzierungegrad dient als Einteilungskriterium.

§ Sub- oder aleukämisch und leukämisch Differenziert wird anhand der Leukozytenzahl im Blutbild. Sub- und aleukämisch be-

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zeichnet eine verringerte Zahl weisser Blutkörperchen und leukämisch eine erhöhte Anzahl.

Verschiedene Formen der Leukämie

Akute Leukämieformen Akute Leukämien sind bösartige Erkrankungen der blutbildenden Stammzellen mit der Vermehrung unreifer Zellen, der sogenannten Blasten im Knochenmark und meistens auch im Blut. Darüber hinaus können auch andere Organe betroffen sein. Der Befall der Milz führt zu einer Vergrösserung dieses Organs (Splenomegalie), der Befall von Lymphknoten zu deren Vergrösserung, der Befall von Hirn oder Nerven führt zu entsprechenden Funktionsausfällen und Reizungserscheinungen. Ein Befall von Mundschleimhaut und Haut kommt ebenfalls vor. In fortgeschrittenen Fällen fin-den sich leukämische Infiltrate, also Ansammlungen von Leukämiezellen, in zahlrei-chen Organen, wie z.B. der Lunge, den Nieren, oder dem Gehirn.

Häufigkeit der akuten Leukämie

In den westlichen Industrienationen einschliesslich der Bundesrepublik Deutschland erkranken etwa 4 Menschen pro 100 000 Einwohner jährlich.

Symptome der akuten Leukämie § Seit kurzem bestehende Allgemeinsymptome wie Abgeschlagenheit, Fieber und

Nachtschweiss § Symptome durch Verdrängung der normalen Hämatopoese (Blutbildung) sind Infektan-

fälligkeit, Anämie, verstärkte Blutungsneigung. § Lymphknotenschwellung treten in 30 % auf. § Lebervergrösserung (Hepatomegalie) tritt seltener als eine Milzvergrösserung (Sple-

nomegalie) und häufiger bei Kindern als bei Erwachsenen auf.

Prognose der akuten Leukämie Ohne intensive Therapie verläuft die Erkrankung innerhalb kurzer Zeit tödlich.

Unterteilung der akuten Leukämie:

Akute lymphatische / lymphoblastische Leukämie (ALL)

Blutbild bei ALL: Die kleinen grauen Zellen sind rote Blutkörperchen. Die anderen Zelltypen sind sogenannte Blastzellen: sehr grosse, undifferenzierte Zellen mit viel Kern und wenig Zellplasma, die im Verhältnis zu den roten Blutkörperchen zu oft vorkommen

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Häufigkeit der ALL Leukämien im Kindesalter sind meist akute Leukämien. Dabei sind 80 % ALL. ALL ist damit die häufigste bösartige Erkrankung im Kindesalter überhaupt. 80 % der akuten Leukämien im Erwachsenenalter dagegen sind AML (s.u.). Die ALL kommt überwie-gend bei Kindern und Jugendlichen mit Häufigkeitsmaximum vom 2. bis 5. Lebens-jahr vor. Ursache der ALL Ursächlich sind maligne (bösartige) Veränderung einer Stammzelle von Lymphozy-ten, (= Untergruppe der Leukozyten). Eine bei ALL vorkommende Veränderung im Erbgut ist bereits bei neugeborenen Kindern nachweisbar, die erst Jahre später an ALL erkranken. Nicht jedes Kind mit einer derartigen Erbgutveränderung erkrankt jedoch an ALL. Dies deutet darauf hin, dass neben der beschriebenen Erbgutverän-derung noch weitere bzw. äussere Einflüsse erworbene Faktoren eine Rolle spielen. Symptome der ALL Meist treten rasch Fieber, Halsschmerzen und allgemeine Abgeschlagenheit auf. Bei der ALL kommt es über die allgemeinen Symptome der akuten Leukämie besonders häufig zum Befall der Hirnhäute (Meningiosis leucaemica) mit Ansammlung leukämi-scher Zellen am Augenhintergrund. Dies kann sich mit Kopfschmerzen, Erbrechen und Meningismus bemerkbar machen. Häufig bestehen auch Gelenk-, Knochen- und Bauchschmerzen. Typisch sind Hautblässe, Lymphknotenschwellung und Hautblu-tungen. Diagnostik der ALL Die Diagnose der ALL wird meist aus einer Blutprobe gestellt. Dabei fallen im Blutbild bzw. Differentialblutbild zahlenmässige Veränderungen der verschiedenen Blutzellar-ten auf. Zur Diagnostik werden neben Zellmorphologie, also dem Erscheinungsbild der Zellen unter dem Mikroskop besonders immunzytologische Verfahren (=Eingruppierung anhand monoklonaler Antikörper) verwendet. Die Diagnose wird mit einer Knochenmarksuntersuchung gesichert. Dabei werden mehrere Untertypen (L1 bis L3) der ALL anhand der Morphologie (Aussehen) der Zellen unterschieden. Therapie der ALL

§ Der Einsatz von Zytostatika, also Medikamenten, welche die Zellteilung stören, bei der sogenannten Chemotherapie, meist in Kombinationen und nach zeitlich festgelegten Schemata kann Heilungsraten von 70 bis 80 % erreichen.

§ Eine erste Remissionsinduktionstherapie soll die Zahl maligner Zellen um mindes-tens eine Zehnerpotenz vermindern. Dies wird bei ALL im Kindesalter in 95 % der Fälle erreicht.

§ Durch eine anschliessende Konsolidierungstherapie sollen weitere Leukämiezellen vernichtet werden.

§ Die remissionserhaltende Chemotherapie folgt über mindestens 2 bis 3 Jahre. Ihr Ziel ist die komplette Remission, d.h. vollständige Rückbildung der Erkrankung mit Normalisierung von Blutbild und Knochenmark und dem Verschwinden weiterer Krank-heitsmanifestationen.

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§ Knochenmarktransplantation, d.h. der Übertragung gesunder Spender-Knochenmarkstammzellen nach Abtöten des befallenen Patienten-Knochenmarkes.

Das erkrankte Knochenmark wird mittels einer hochdosierten Chemotherapie und einer Ganzkörperbestrahlung abgetötet. Dabei müssen alle Leukämiezellen abgetö-tet werden. Die Spenderzellen werden dann als Infusion verabreicht und siedeln sich im Knochenmark des Empfängers an. Probleme sind die zwischenzeitliche Immun-schwäche wegen fehlender eigener Leukozytenproduktion zwischen Abtöten des eigenen Knochenmarkes und "Anwachsen" des transplantierten Spender-Knochenmarkes. Der Patient muss daher in der Zeit der Immunschwäche nach dem Vernichten des eigenen Immunsystems einschliesslich der malignen (bösartigen) Leukämiezellen und dem Wiederaufbau eines intakten Immunsystem durch das Spender-Knochenmark, besonders vor Keimen geschützt werden. Jeder auch sonst harmlose Keim würde in der Zeit des fehlenden Immunsystems den Organismus überrennen und den Patienten umbringen. Diese kritische Phase muss der Patient daher in sterilen Räumen auf besonderen Stationen verbringen. Ein weiteres Problem stellt die Notwendigkeit eines passenden Spender-Knochenmarkes dar. Das übertragene (transplantierte) Knochenmark baut ein voll-kommen neues Immunsystem im Körper des Patienten auf. Dabei behält das über-tragene Knochenmark behält einige Eigenschaften des Knochenmark-Spenders bei. Das neu aufgebaute Immunsystem "weiss" nicht, dass es sich nicht mehr im Spender sondern in einem anderen Organismus (dem des Empfängers = Patienten) befindet. Unterscheiden sich Spender und Empfänger zu stark, so erkennt das neue Immun-system den Empfänger als "fremd" und greift dessen Organismus an. Das Auffinden eines Knochenmarkspenders mit möglichst gleichen Gewebeeigenschaften wie der Patient ist daher sehr wichtig, aber leider auch sehr aufwendig und schwierig. Neuere Bestrebungen gehen daher u.a. in die Richtung im Labor aus den Knochenmarkszel-len des Patienten gesunde Stammzellen zu selektieren, diese künstlich im Labor zu vermehren und dem Patienten als Knochenmarkspende zur Verfügung zu stellen. Dies wäre perfekt, da Spender und Empfänger identisch sind. Auf diesem Weg sind einige Schwierigkeiten zu lösen, wie z.B. die sichere Trennung der gesunden von den maligne (bösartig) veränderten Stammzellen. Da bei der ALL die Langzeitprog-nose nach der 1. Remission sehr gut ist, wird eine Knochenmarkstransplantation erst nach einem Rezidiv (Wiederauftreten der Erkrankung) durchgeführt.

§ Bestrahlung des Schädels prophylaktisch, da ein Befall der Hirnhäute (Meningiosis leucaemica) vorzugsweise bei ALL auftritt und eine Komplikations- und Rezidivquelle ist, sowie bei Befall der Hirnhäute.

§ Bestrahlung von Mediastinaltumoren (grosse Tumorknoten zwischen den beiden Lungenflügeln) erfolgt meist nach der Chemotherapie.

§ intrathekale Chemotherapie : Gabe von Zytostatika direkt in die Liquorräume (mit Hirnflüssigkeit gefüllte Räume)

§ ergänzende Massnahmen sind Blutzellersatz, also die Transfusion von Erythrozyten und Thrombozyten, Anregung der Neubildung von Leukozyten durch Gabe von G-CSF und GM-CSF, Infektionsprophylaxe bzw. Behandlung von Infektionen

Prognose der ALL

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Unbehandelt führt die ALL innerhalb weniger Monate zum Tod. Die Zytostatikathera-pie (sog. Chemotherapie) kann oft jahrelang anhaltende Remission (Rückbildung) und Heilungen erreichen. Nach 5 Jahren leben noch über 80% der an ALL erkrankten Kinder und etwa 60 % der behandelten Jugendlichen und Erwachsenen, nach 10 Jahren noch bis 50 %. Spätfolgen Spätfolgen der Therapie können Organschäden an Hirn, Herz, Lunge, der hormon-bildende Organe und der Leber sein, wie auch ein erhöhtes Risiko an Zweittumoren sein. Auch werden die Patienten häufig unfruchtbar. Diese Nebenwirkungen der The-rapie werden durch die deutliche Prognoseverbesserung mehr als ausgeglichen. Ak-tuelle Bestrebungen gehen in die Richtung einer weniger schädigenden Therapie bei gleicher Erfolgsrate.

Akute myeloische Leukämie (AML)

Blutbild bei AML: Die kleinen grauen Zellen sind rote Blutkörperchen. Die anderen Zelltypen sind nicht ausdiffe-renzierte weisse Blutkörperchen, die mit >50 % der Zellen ausmachen im Verhältnis zu den roten zu oft vorkom-men.

Häufigkeit der AML Die AML ist mit 80 % die häufigste der akuten Leukämien im Erwachsenenalter. Die Häufigkeit nimmt ab dem dritten Lebensjahrzehnt zu. Ursache der AML sind maligne (bösartige) Veränderung einer Stammzelle von Myelozyten (= Unter-gruppe der Leukozyten s.o.). Symptome der AML Üblicherweise tritt ein wenige Wochen andauerndes Vorstadium mit Müdigkeit und Schwäche wegen Anämie, also dem Mangel an roten Blutkörperchen, wegen Mangel an Blutplättchen erhöhte Blutungsneigung oder wegen Mangels an weissen Blutkör-perchen unklaren fieberhaften Infekten auf. Es kann auch eine sogenannte Präleu-kämie mit länger anhaltenden Blutbild- und Knochenmarksveränderungen vorausge-hen.

§ Der eigentliche Krankheitsbeginn erfolgt dann sehr schnell mit Infekten, Fieber, schwe-rem Krankheitsgefühl und verstärkter Blutungsneigung.

§ Bei manchen Unterformen der AML findet sich eine Verdickung des Zahnfleisches. Schwere Mundschleimhaut- und Rachenmandelentzündungen können auftreten.

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§ Im Blutbild sind ausgeprägte Anämie und Thrombozytopenie feststellbar. § Häufig sind Milz und Leber mässiggradig vergrössert. § Eventuell treten Blutungen im Magen-Darm-Trakt auf. § Bei Befall von Hirn oder der Hirnhäute sind Nervenausfälle und Reitzungen feststellbar. § Bei Knochenbefall können stabilitätsgefährdende Substanzdefekte entstehen.

Diagnostik der AML Die Diagnose wird meist bereits nach der Blutuntersuchung gestellt. Zusätzliche Knochenmarksuntersuchungen sichern die Diagnose. Unterschieden werden nach der Zellmorphologie, also dem Erscheinungsbild der Zellen unter dem Mikroskop, mit der FAB-Klassifikation (French-American-British-Group) verschiedene Untergruppen der AML mit den Bezeichnungen M 1 bis M 7. Therapie der AML Der Einsatz von Zytostatika, also Medikamenten welche die Zellteilung stören), meist in Kombinationen und nach einem zeitlich festgelegten Schemata. Die Behandlungs-erfolge sind geringer als bei der akuten lymphatischen Leukämie (ALL). In ca. 70 bis 80 % wird nach 2 bis 3 Behandlungszyklen eine vollständige Remission, also eine Rückbildung aller Krankheitszeichen erreicht. Durch intensive Chemotherapie wer-den 99 bis 99,9 % aller Leukämiezellen zerstört. Die verbleibenden leukämischen Zellen lassen sich aber bei der Mehrzahl der Patienten trotz intensiver Konsolidie-rungstherapie nicht vernichten. Nach 5 Jahren leben daher nur noch 20 bis 40 % der Patienten. Knochenmarktransplantation, d.h. Übertragung gesunder Spender-Knochen-markstammzellen nach Abtöten des befallenen Patienten-Knochenmarkes wird bei jüngeren Patienten (unter 50 Jahren) mit Remission, also der Rückbildung der Krankheit durch vorherige Therapie durchgeführt. Das erkrankte Knochenmark wird mittels hochdosierter Chemotherapie oder Ganzkörperbestrahlung abgetötet. Dabei müssen alle Leukämiezellen abgetötet werden. Probleme sind die zwischenzeitliche Immunschwäche wegen fehlender eigener Leukozytenproduktion zwischen Abtöten des eigenen Knochenmarkes und dem "Anwachsen" des transplantierten Spender-Knochenmarkes. Der Patient muss daher in der Zeit der Immunschwäche nach dem Vernichten des eigenen Immunsystems einschliesslich der malignen (bösartigen) Leukämiezellen und dem Wiederaufbau eines intakten Immunsystem durch das Spender-Knochenmark, sehr intensiv vor allen Keimen geschützt werden. Jeder Keim würde in der Zeit des fehlenden Immunsystems den Organismus überrennen und den Patienten umbringen. Diese kritische Phase muss der Patient daher in steri-len Räumen auf besonderen Stationen verbringen. Ein weiteres Problem stellt die Notwendigkeit eines passenden Spender-Knochenmarkes dar. Das übertragene (transplantierte) Knochenmark baut ein voll-kommen neues Immunsystem im Körper des Patienten auf. Dabei behält das über-tragene Knochenmark einige Eigenschaften des Knochenmark-Spenders bei. Das neu aufgebaute Immunsystem weiss nicht, dass es sich nicht mehr im Spender son-dern in einem anderen Organismus (dem des Empfängers = Patienten) befindet. Un-terscheiden sich Spender und Empfänger zu stark, so erkennt das neue Immunsys-tem den Empfänger als "fremd" und greift dessen Organismus an. Das Auffinden ei-nes Knochenmarkspenders mit möglichst gleichen Gewebeeigenschaften wie der

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Patient ist daher sehr wichtig, aber leider auch sehr aufwendig und schwierig. Unter Geschwistern ist die Chance auf eine ausreichende Gewebeübereinstimmung 25%. Neuere Bestrebungen gehen daher u.a. in die Richtung im Labor aus den Knochen-markszellen des Patienten gesunde Stammzellen zu selektieren, diese künstlich im Labor zu vermehren und dem Patienten als Knochenmarkspende zur Verfügung zu stellen. Dies wäre perfekt, da Spender und Empfänger identisch sind. Auf diesem Weg sind aber eine Reihe von Schwierigkeiten zu lösen, wie z.B. die sichere Tren-nung der gesunden von den maligne (bösartig) veränderten Stammzellen. Bei Knochenmarkstransplantation in der ersten Remission (Krankheitsrückbildung) leben nach 10 Jahren noch bis zu 60 % der Patienten. Bei späterer Transplantation leben nach 10 Jahren nur noch 30%. Ergänzende Massnahmen sind Blutzellersatz, also die Transfusion fehlender Blutzel-len und Infektionsprophylaxe bzw. Behandlung von Infektionen. Prognose der AML Durch Chemotherapie wird bei ca. 70 bis 80 % der Patienten nach 2 bis 3 Behand-lungszyklen eine vollständige Remission (Rückbildung aller Krankheitszeichen) er-reicht. Die verbleibenden leukämischen Zellen lassen sich aber bei der Mehrzahl der Patienten trotz intensiver Konsolidierungstherapie nicht vernichten. Die Erfolge der Therapie bestehen daher nur bei etwa 20 % der Patienten über längere Zeit. Nach 1 Jahr leben noch über 50 % und nach 5 Jahren nur noch 20 bis 40 % der Patienten.

Weitere Formen der akuten Leukämie: § Akute Monozytenleukämie, § akute Eosinophilenleukämie, § akute Erythrämie § akute Erythroleukämie § und akute Megakaryoblastenleukämie

sind weitere der AML verwandte Leukämieformen, welche seltener vorkommen.

Chronische Leukämieformen Leukämien mit chronischen Verläufen werden in verschiedene Formen unterteilt, wo-von die chronische lymphatische Leukämie (CLL) und die chronische myeloi-sche Leukämie (CML) die häufigsten Formen sind. Weitere chronische Leukämie-formen sind die chronisch myelomonozytäre Leukämie und die chronische Erythrämie Typ Heilmeyer-Schöner.

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Chronische Lymphatische Leukämie (CLL)

Blutbild bei CLL: Die kleinen grauen Zellen sind rote Blutkörperchen. Die kleinen dunklen Zellen sind atypische Lymphozyten, mit sehr wenig Zellplasma und zuviel Kern, die im Verhältnis zu den roten Blutkörperchen zu oft vorkommen

Allgemeines Die chronische lymphatische Leukämie (CLL) wird auch als chronische Lymphade-nose bezeichnet und ist eine niedrig maligne Art der Non-Hodgkin-Lymphome, also einer Form des Lymphknotenkrebs. Es handelt sich bei der CLL um eine chronische, langsam zunehmende Erkrankung des Lymphsystems. Es bilden sich Zellen mit relativ hoher Differenzierungsfähigkeit. Es kommt bei der CLL zu einer Ansammlung von immun-inkompetenten B- oder T-Lymphozyten. In Abhängigkeit von den sich ansammelnden B-Lymphozyten oder T-Lymphozyten unterscheidet man B-CLL (häufig) und T-CLL, das mit ca. 3% eher selten ist. Risikofaktoren für die Entstehung einer CLL Häufig bestehen Zusammenhänge mit anderen Erkrankungen des Immunsystems. Keine Rolle scheinen ionisierende Strahlung und karzinogene Substanzen zu spie-len. Häufigkeit der CLL Die CLL ist in den Industrienationen einschliesslich Deutschlands mit 3 bis 6 Erkran-kungen pro 100 000 Einwohner jährlich die häufigste Form der chronischen Leukä-mie. Die CLL ist die häufigste Form der Non-Hodgkin-Lymphome und betrifft häufiger ältere Menschen ab dem 45. Lebensjahr und ist ab dem 60. Lebensjahr die häufigste Form der Leukämie. Männer erkranken etwa doppelt so häufig wie Frauen. Bei Asiaten tritt diese Erkrankung selten auf. Symptome der CLL Die CLL ist charakterisiert durch eine Wucherung des gesamten lymphatischen Ge-webes, besonders in den Lymphknoten, den Tonsillen (Rachenmandeln), der Milz, der Leber und der Thymusdrüse.

§ Die Erkrankung beginnt langsam und symptomlos. Ihre Entdeckung ist daher meist zu-fällig. Fast immer sind Lymphknotenvergrösserungen am Hals, unter den Achseln und

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in der Leiste tastbar. Da alle Lymphknotenregionen des Körpers befallen werden, kön-nen Beschwerden an unterschiedlichen Stellen auftreten. Charakteristisch ist ein Befall der Tränen- und der Speicheldrüsen.

§ Die Milz und Leber sind häufig mässig vergrössert. § Der Befall der Haut kann zu sichtbaren Veränderungen im Gesicht führen. § Ein Mangel an Blutplättchen (Thrombozyten) bei fortgeschrittener Knochenmarks-

durchsetzung verursacht leicht auftretende Blutungen und Hämatome (blaue Flecken). § Durch Beeinträchtigung des Immunsystems treten häufiger hartnäckige Infektionen und

andere Erkrankungen des Immunsystems auf. § Mitunter kommt es zu einem Zerfall der Blutzellen (Hämolyse).

Diagnostik der CLL Die Diagnose wird aus dem Blutbild gestellt. Die Zahl der Leukozyten (weissen Blut-körperchen) ist meist deutlich erhöht. Typische, unter dem Mikroskop sichtbare Zell-veränderungen führen zur Diagnose. Krankheitsverlauf der CLL Die CLL verläuft in manchen Fällen gutartig und über viele Jahre sehr langsam. In anderen Fällen ist der Krankheitsverlauf rasch fortschreitend. Karzinome und Sarko-me treten als Zweiterkrankung gehäuft auf. Die CLL wird nach Rai in 4 Stadien eingeteilt. In den fortgeschrittenen Stadien kommt es zu Anämie, also dem Mangel an roten Blutkörperchen und Thrombozytopenie (Mangel an Blutplättchen). Entscheidend für die Prognose ist der Mangel an Antikör-pern. Therapie der CLL Die Behandlung der CLL sollte erst dann begonnen werden, wenn ein deutliches Fortschreiten der Erkrankung (Stadium III oder IV nach Rai) auftritt, da eine zu frühe oder zu intensive Therapie den Antikörpermangel verstärken kann. Ob die Therapie das Überleben bei CLL verlängern kann ist noch nicht abschliessend geklärt. Sie kann jedoch die Beschwerden lindern.

§ Isolierte Lymphknotenschwellungen, die Beschwerden verursachen sowie eine Milz-schwellung lassen sich am besten mit der Strahlentherapie behandeln. Dabei kommt es häufig auch zur Rückbildung nicht bestrahlter Lymphknotenvergrösserungen.

§ Allgemeine Massnahmen sind insbesondere der frühzeitige Einsatz von Antibiotika bei Infektionen.

§ Kortison führt häufig zu einer Rückbildung des Leukämiebefalls. § Die Chemotherapie erfolgt in der Regel mit oral, also über den Mund verabreichten

Medikamenten. Bei fortgeschrittener Erkrankung muss auf eine Kombination mehrerer Zytostatika gewechselt werden.

§ Häufig wird auch eine Kombination von Strahlentherapie einzelner Körperteile mit me-dikamentöser Therapie eingesetzt.

§ Bei einer stark vergrösserten Milz kann eventuell auch eine operative Entfernung not-wendig sein.

Prognose der CLL Mit der genannten Therapie kann bei über 90 % der Patienten eine zeitweise Rück-bildung der Erkrankung erreicht werden. Bei günstigem Verlauf können Patienten 5

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Jahre, in seltenen Fällen auch bis zu 10 Jahren überleben. Bei rasch fortschreiten-dem Krankheitsverlauf beträgt die Überlebenszeit im Durchschnitt 2,5 Jahre.

Chronische Myeloische Leukämie (CML) Allgemeines Die CML zählt zu den Myeloproliferative Erkrankungen (= Myeloproliferatives Syn-drom). Unter diesem Begriff werden mehrere monoklonale (aus einer einzigen Zelle abstammende, untereinander identische Zellen) Erkrankungen der Knochenmarks-stammzellen mit autonomer, also selbständiger bzw. unkontrollierter Vermehrung von Blutzellen (Leukozyten, Erythrozyten, Thrombozyten) zusammengefasst. Neben der chronischen myeloischen Leukämie werden die Polycytaemia vera, die essentielle Thrombozythämie und die Osteomyelosklerose dazu gezählt. Die chronische myeloi-sche Leukämie (CML) wird synonym auch als chronische Myelose bezeichnet. Entstehung der CML Der Erkrankung liegt die maligne (bösartige) Entartung einer Knochenmarksstamm-zelle zugrunde. Die Krankheit entwickelt sich schleichend über etwa 6 bis 9 Jahre. Es kommt zur Vermehrung der malignen monoklonalen (aus einer einzigen Zelle ab-stammenden, untereinander identischen) Stammzellen. Diese produzieren massen-haft Granulozyten, eine der Gruppen der weissen Blutkörperchen, die funktionstüch-tig sind. Dies ist ein entscheidender Unterschied zur akuten Leukämie, bei welcher unreife, funktionsunfähige Blutkörperchen produziert werden. Häufigkeit der CML Die Erkrankungshäufigkeit wird in den Industrienationen einschliesslich Deutschlands mit etwa 1 Erkrankung pro 100 000 Einwohner jährlich angegeben. Es erkranken vor allem Erwachsene zwischen dem 20. und 50. Lebensjahr. Ursache der CML Bekannte Risikofaktoren sind ionisierende Strahlung und Benzol. Bei über 90 % der Patienten mit CML findet sich eine Veränderung des Chromosoms Nr. 22, das soge-nannte Philadelphia-Chromosom. Diese Veränderung bewirkt eine vermehrte Bildung von Tyrosinkinase, einem Eiweiss welches eine proliferationsfördernde, also wachs-tums- und vermehrungsfördernde Wirkung hat. Durch diese Vermehrungsstimulation verbreiten sich die Zellen mit dem Philadelphia-Chromosom über die Jahre im ge-samten Knochenmark mit weitgehender Unterdrückung der gesunden blutbildenden Knochenmarkszellen. Neuere Medikamentenentwicklungen greifen bei diesem Me-chanismus an (s. Therapie der CML). Verlauf der CML Die CML beginnt oft symptomlos. Die Diagnose wird dann zufällig anhand einer Blut-untersuchung gestellt. Die CML wird in drei Stadien eingeteilt. In der chronisch stabilen Phase treten mit schleichendem Beginn Allgemeinsymp-tome wie Müdigkeit, Leistungsminderung und Nachtschweiss auf. Das Leitsymptom ist eine Zunahme der Anzahl Leukozyten (weissen Blutkörperchen) im Blut (Leukozy-tose) und eine Vergrösserung der Milz (Splenomegalie). Die Milzvergrösserung kann im weiteren Krankheitsverlauf sehr ausgeprägt sein und eventuell Druckgefühl im

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linken Oberbauch verursachen. Typisch ist weiterhin ein Klopf- oder Druckschmerz des Brustbeines. In der Akzelerationsphase kommt es zu einer zunehmenden Leukozytose (erhöhte Anzahl weisser Blutkörperchen im Blut), Anämie (Mangel an roten Blutkörperchen), Thrombozytopenie (Mangel an Blutplättchen), sowie weiter zunehmende Milzver-grösserung (Splenomegalie). Es kann auch Fieber auftreten. Als dritte Phase schliesst bei allen Patienten, die nicht vorher an einer Krankheits-komplikation versterben, ein Blastenschub an. Dabei werden aus dem Knochen-mark (Myelon) unreife Vorstufen von Blutzellen (Blasten) in grosser Zahl in das Blut abgegeben. Die Zahl der Blasten steigt auf über 30% der Blutzellen. Der Verlauf die-ser dritten Phase gleicht einer akuten Leukämie und endet in der Regel rasch tödlich. Diagnostik der CML Im Blut können eine erhöhte Zahl an Leukozyten (weissen Blutzellen) sowie sonst nicht vorkommende Zellarten festgestellt werden. Eine hohe Zahl an Leukozyten führt bei stehendem Blut zu einem sichtbaren hellen Saum auf den sich absetzenden Blutzellen. Dies hat den Krankheitsnamen Leukämie (= weisses Blut) geprägt. Im Knochenmark kann eine verstärkte Bildung von Leukozyten nachgewiesen werden. Der Nachweis (bei 85% der CML-Patienten) von Zellen mit dem Philadelphia-Chromosom ist charakteristisch. In 60 % der Erkrankten tritt eine Anämie, also ein Mangel an roten Blutkörperchen auf. Bei 50 % ist die Zahl der Thrombozyten (Blutplättchen) anfangs erhöht, wobei jedoch oft Funktionsstörungen auftreten. Im Blut ist die Aktivität des Enzymes (Leukozytenphosphatase) stark vermindert. Symptome der CML

§ Allgemeinsymptome sind Müdigkeit, Leistungsminderung und Nachtschweiss. § Es treten Oberbauchbeschwerden durch eine Milzvergrösserung sowie Druck- oder

Klopfschmerzen des Brustbeines auf. § Bei hoher Leukozytenzahl können Thrombosen, also die Verstopfung von Blutgefässen

durch die vielen Leukozyten auftreten. § Weiterhin kann eine verstärkte Blutungsneigung auftreten.

Therapie der CML Interferon-a wird frühzeitig in maximal tolerabler Dosis eingesetzt. Etwa 75 % der Patienten mit CML in der chronischen Phase sprechen auf eine derartige Therapie an. In über 50 % kommt es zu einer qualitativen und quantitativen Normalisierung des Blutes sowie einer Rückbildung der Milzvergrösserung und der Beschwerden. Nur in unter 10 % wird ein vollständiges Verschwinden der malignen (bösartigen) Zellen mit dem Philadelphia-Chromosom erreicht. Da nach Beendigung der Interferon-a -Gabe die Erkrankung erneut auftritt, wird Inter-feron-a als Dauertherapie verabreicht. Der Einsatz von Zytostatika, also von Medikamenten, die die Zellteilung stören, bei der sogenannten Chemotherapie erreicht eine Rückbildung der Erkrankungszeichen. Dies ist Folge einer deutlichen Verringerung der Zahl maligner Zellen. Eine vollstän-

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dige Vernichtung gelingt jedoch nicht. Mit zunehmender Krankheitsdauer sind höhere Medikamentendosen nötig. Nach durchschnittlich 3 Jahren chronischer Krankheits-phase kommt es zum Übertritt in die Akzelerationsphase und schliesslich zum Blas-tenschub. Dieser wird wie die akute Leukämie (s. dort) mit der Kombination mehrerer Zytostatika behandelt. Die Dauer eventueller Krankheitsrückbildungen ist jedoch nur kurz. Knochenmarktransplantation, d.h. Übertragung gesunder Spender-Knochen-markstammzellen nach Abtöten des befallenen Patienten-Knochenmarkes wird bei jüngeren Patienten (unter 50 Jahren) mit Remission, also der Rückbildung der Krankheit durch vorherige Therapie durchgeführt. Das erkrankte Knochenmark wird mittels hochdosierter Chemotherapie oder Ganzkörperbestrahlung abgetötet. Dabei müssen alle Leukämiezellen abgetötet werden. Probleme sind die zwischenzeitliche Immunschwäche wegen fehlender eigener Leukozytenproduktion zwischen Abtöten des eigenen Knochenmarkes und dem "Anwachsen" des transplantierten Spender-Knochenmarkes. Der Patient muss daher in der Zeit der Immunschwäche nach dem Vernichten des eigenen Immunsystems einschliesslich der malignen (bösartigen) Leukämiezellen und dem Wiederaufbau eines intakten Immunsystems durch das Spender-Knochenmark, sehr intensiv vor allen Keimen geschützt werden. Jeder Keim würde in der Zeit des fehlenden Immunsystems den Organismus überrennen und den Patienten umbringen. Diese kritische Phase muss der Patient daher in steri-len Räumen auf besonderen Stationen verbringen. Ein weiteres Problem stellt die Notwendigkeit eines passenden Spender-Knochenmarkes dar. Das übertragene (transplantierte) Knochenmark baut ein vollkommen neues Immunsystem im Körper des Patienten auf. Dabei behält das übertragene Knochenmark einige Eigenschaften des Knochenmark-Spenders bei. Das neu aufgebaute Immunsystem weiss nicht, dass es sich nicht mehr im Spender sondern in einem anderen Organismus (dem des Empfängers = Patienten) befindet. Unterscheiden sich Spender und Empfänger zu stark, so erkennt das neue Immunsystem den Empfänger als "fremd" und greift dessen Organismus an. Das Auffinden eines Knochenmarkspenders mit möglichst gleichen Gewebeeigenschaften wie der Patient ist daher sehr wichtig, aber leider auch sehr aufwendig und schwierig. Unter Geschwistern ist die Chance auf eine aus-reichende Gewebeübereinstimmung 25%. Neuere Bestrebungen gehen daher u.a. in die Richtung im Labor aus den Knochenmarkszellen des Patienten gesunde Stamm-zellen zu selektieren, diese künstlich im Labor zu vermehren und dem Patienten als Knochenmarkspende zur Verfügung zu stellen. Dies wäre perfekt, da Spender und Empfänger identisch sind. Auf diesem Weg sind aber eine Reihe von Schwierigkeiten zu lösen, wie z.B. die sichere Trennung der gesunden von den maligne (bösartig) veränderten Stammzellen. Nach Knochenmarkstransplantation von Familienspendern in der chronischen Phase der CML leben nach 10 Jahren noch etwa 55 % der Patienten. Die Strahlentherapie besitzt eine sehr gute Wirksamkeit bei der Verkleinerung der Milz und zur Behandlung des schmerzhaften Knochenbefalls. Die Strahlentherapie bessert dabei nicht nur die Beschwerden im behandelten Areal, sondern führt oft be-reits bei geringen Dosen zur gleichzeitigen Besserung von Blut- und Knochenmarks-befunden.

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Ergänzende Massnahmen sind ein Blutzellersatz durch eine Transfusion von Eryth-rozyten und Thrombozyten, Infektionsprophylaxe bzw. Behandlung von Infektionen, und das Entfernen von Leukozyten aus dem Blut um bei stark erhöhter Anzahl Leu-kozyten-Thrombosen zu verhindern. Neuere Bestrebungen gibt es mit der Entwicklung von Medikamenten, welche das bei Vorliegen des Philadelphia-Chromosoms vermehrt gebildete Enzyms Tyrosin-kinase hemmen sollen. Nach vielversprechenden ersten Ergebnissen bleiben hier jedoch die Langzeitergebnisse noch abzuwarten. Die Einführung der ersten Medika-mente (z.B. STI-571) erscheint schon bald möglich. Prognose der CML Unter Interferon-alpha-Therapie, sowie nach Knochenmarkstransplantation leben nach 5 Jahren noch etwa 60% der Patienten mit CML. Nach alleiniger Chemothera-pie leben nach 5 Jahren noch etwa 30 % der Patienten. Heilungen sind bisher nur nach Knochenmarkstransplantation beobachtet worden. Die Ergebnisse neuerer Therapien, wie z.B. dem Einsatz der Substanz STI-571, bleibt insbesondere hinsicht-lich der Langzeitergebnisse noch abzuwarten.

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L 06 LeukÑmie - arztpraxis-limmatplatz.ch Leukaemie.pdf · Blutbestandteile unter dem Mikroskop genauer untersucht. Die Häufigkeit der ver-schiedenen Blutzellen wird gezählt