L3-UE2 CANCEROLOGIEPlace de la Médecine Nucléaire

Rachida Lebtahi

Service de Médecine nucléaire

Hôpital Beaujon

Principe

• Ciblage des tumeurs en utilisant des radiopharmaceutiques (faible activité)

– Diagnostic: imagerie

• Ciblage des tumeurs en utilisant des radiopharmaceutiques (forte activité)

– Thérapie

IMAGERIE

Principe

• Administration d’un radiopharmaceutique : choix en fonction de l’organe à étudier

• Détection du rayonnement par une caméra qui va enregistrer une ou des images

• Obtention d’une imagerie fonctionnelle et non pas morphologique

Caméras en scintigraphie

• Imagerie de Gamma Caméra– Tomographie d’émission monophotonique ou TEMP:

radiopharmaceutique émetteurs de rayonnement Gamma

– Imagerie planaire ou en coupes (dans les 3 plans de l’espace)

• Imagerie de Caméra TEP– Tomographie d’émission de positons ou TEP:

radiopharmaceutique émetteur de positons

– Imagerie en coupes (dans les 3 plans de l’espace)

Imagerie Gamma Caméra

• Technique d’Imagerie Fonctionnelle et métabolique – TEMP: tomographie d’émission monophotonique

(SPECT : terme anglais)

• Système hybride : TEMP couplée à un TDMimagerie couplée morphologique et fonctionnelle

• Injection d’un radiopharmaceutique « émetteur de rayonnement Gamma »

Imagerie Gamma Caméra

Imagerie Gamma Caméra

• Scintigraphie Osseuse:

• Scintigraphie à l’Octreoscan

Scintigraphie osseuse: indications

• Radiopharmaceutique : affinité pour le tissu osseux

• Bilan d’extension de cancers : prostate, sein, poumon…

– Recherche de métastases osseuses: bilan d’extension initial ou au cours du suivi thérapeutique

Réalisation de l’examen

• Patient non à jeun

• Injection Intra-veineuse du radiopharmaceutique à tropisme osseux (diphosphonates marqués au 99mTc):

– 555 MBq -925 MBq de 99mTc-MDP ou 99mTc-HDP fonction du poids( 8MBq/kg chez enfant)

– Images réalisées 2 à 3 heures après injection

Contre-indications

• Absolue:

– Grossesse

• Relative:

– Allaitement

• Précaution: réalisation de l’examen à distance de la chimiothérapie

Distribution physiologique du traceur

• Répartition homogène et symétrique du traceur au niveau du squelette

• Quelques zones sont physiologiquement hyperfixantes:

– Articulations sacroiliaques

– Sternum

Scintigraphie osseuse normale

Interprétation des images

• Image anormale:

– Foyer hyperfixant : les métastases osseuses sont très souvent hyperfixantes

– Foyer hypofixant: les métastases osseuses sont plus rarement hypofixantes (lésions lytiques pures)

Scintigraphie : métastases osseuses

• Kaboteh et al. EJNMMI Research 2013, 3:64

Imagerie à l’ Octreoscan®

• Radiopharmaceutique: analogue de la somatostatine radiomarqué:

– Il existe des récepteurs de la somatostatine au niveau de certaines tumeurs en particulier les tumeurs neuroendocrines

– L’analogue marqué va se fixer au niveau de ces récepteurs dans les tumeurs : permettre leur visualisation en scintigraphie

• Indications: Tumeurs neuroendocrines digestives– Bilan initial pré-thérapeutique– Recherche de récidive– Suivi thérapeutique

Internalisation

Lysosome

Noyau

Recyclageanalogue de

Somatostatine

Récepteur

Lysosome

Internalisation des récepteurs pour la somatostatine et de leurs analogues

: temps de rétention court: temps de rétention élevé

Chélateur et radionucleide

Contre-indications

• Absolue:

– Grossesse

• Relative:

– Allaitement

Réalisation de l’examen Octreoscan®

• Préparation du patient

– Patient non à jeun

– Utilisation de laxatifs : possible mais non systématique

– Interaction médicamenteuse

• Aucune interaction connue à ce jour

Réalisation de l’examen

• Scintigraphie des récepteurs de la somatostatine Octreoscan®

– Injection Intra-veineuse d’un analogue de la somatostatine marqué à l’Indium 111 qui se fixe de façon spécifique sur les récepteurs de la somatostatine

– Images à 4h et à 24 heures après injection intra-veineuse

Distribution physiologique du traceur

• Aspect normal : fixation physiologique :

–Hypophyse, thyroïde, seins,

– Foie, rate et reins, accumulation digestive

Imagerie normale Octreoscan®

Thorax et crâne

Incidence antérieure

Abdomen

Incidence antérieure Incidence postérieure

Interprétation des images

• Image anormale:

– Foyer hyperfixant qui ne correspond pas à une répartition physiologique

Tumeur neuroendocrine du pancréas opérée : suivi

Tumeur non fonctionnelle opérée : suivi

Imagerie Caméra TEP

• Technique d’Imagerie Fonctionnelle et métabolique

– Système hybride : TEP couplée à un TDM: imagerie couplée morphologique et fonctionnelle

– PET Scan (terme anglais)

• Injection d’un radiopharmaceutique « émetteur de positons »

Caméra TEP

Traceurs TEP autorisés en France

• Métabolisme Glucidique– 18 FDG

• Métabolisme des Acides Aminés– 18 FDOPA

• Métabolisme des Acides Gras– 18 F Choline

• Fluorure de sodium : 18FNa

Imagerie TEP 18 FDG

• TEP au 18 FDG Analogue du glucose marqué au 18Fluor: [18F]-fluoro-2deoxyglucose

– Premier traceur TEP utilisé en cancérologie

• Mesure l’activité métabolique glucidique au niveau des tumeurs

Imagerie TEP 18 FDG Indications

• Bilan initial pré-thérapeutique

– Maladie localisée : une lésion primitive unique

– Maladie locorégionale: lésion primitive et atteinte ganglionnaire loco-régionale

– Maladie métastatique: bilan d’extension

• Recherche de récidive

• Suivi thérapeutique

Contre-indications

• Absolue:

– Grossesse

• Relative:

– Allaitement

• Précautions: diabète équilibré car si élévation de la glycémie, la fixation du traceur au niveau des tumeurs est diminuée

Réalisation de l’examen

• Patient à jeun de 6 heures mais hydratation correcte

• Contrôle de la glycémie

• Mise au repos et au chaud (éviter de fixations musculaires et de la graisse brune)

• Injection IV de 2 à 5 MBq /Kg de 18F-DG

• Acquisition des images à 1 heure après injection

Distribution physiologique du traceur

• Cerveau

• Glandes salivaires

• Cœur

• Foie

• Elimination urinaire

• Elimination digestive

• Moelle osseuse

Interprétation des images

• Fixation anormale si non physiologique

• Fixation : traduit un hypermétabolisme Glucidique

• Analyse semi-quantitative:

– Valeur standardisée de la fixation SUV « standardized uptake value » quantité de FDG rapportée à l’activité injectée et au poids du corps

18FDG TEP en pneumologie: indications

• Caractérisation d’un nodule pulmonaire isolé lorsque sa taille est > 1cm)

• Bilan d’extension d’un cancer broncho-pulmonaire avéré

• Détection des récidives

• Évaluation sous traitement

Imagerie 18 FDG TEP en Pneumologie

• Diagnostic de malignité d’un nodule solitaire Seuil de SUV classique : 2,5

• Risque de faux négatifs :

– Taille des lésions (infracentimétriques)

– Nature histologique ( cancer bronchiolo-alvéolaire)

• Risque de faux positifs : maladies inflammatoires ou infectieuses

Imagerie 18FDG TEP en Gastroentérologie

Limites TEP 18 FDG

• Faux positifs: – Infection, inflammation (sarcoïdose, tuberculose..)

– Délai trop court après la radiothérapie

• Faux négatifs: – Hyperglycémie

– Certains cancers (Cancer bronchoalvéolaire)

– Interaction médicamenteuse (délai trop court après la chimiothérapie)

TEP FDOPA

Métabolisme des acides aminés

Imagerie TEP 18F DOPA

• Les tumeurs neuroendocrines bien différenciées ont la capacité de capter, décarboxyler et de stocker dans des granules de sécrétionl’acide aminé dihydroxyphénylalanine (DOPA).

– Essentiellement Tumeurs du grêle anciennement appelées « carcinoïdes »

Imagerie TEP 18F DOPA Indications en cancérologie

• Tumeurs neuroendocrines:

– Digestives ( surtout les tumeurs du grêle)

– Phéochromocytomes

– Paragangliomes

Distribution physiologique de la F-DOPA

noyaux gris centraux

cérébraux

vésicule biliaire

pancréas

duodenum

Elimination urinaire

Réalisation de l’examen

• Patient à jeun de 6 heures mais hydratation correcte

• Injection IV de 4MBq /Kg de 18F DOPA

• Acquisitions précoce 5 mn et à 1 heure après injection

Imagerie TEP 18F-Choline

• La choline est un composant des phospholipides membranaires

• Indications de l’imagerie TEP 18F Choline:

– Cancers de la prostate:

• Détection des récidives du cancer prostatique après traitement curateur ou traitement focal

– Carcinome hépatocellulaire

Imagerie TEP à la 18F-fluorocholine

• TEP-TDM à la 18F-fluorocholine : image de fusion en coupe axiale (à gauche) et coupe TDM axiale (à droite). Contexte clinique : adénocarcinome prostatique . Deux ans plus tard ascension du PSA à 2,8ng/mL (R. Renard-Penna et al. Prog Urol, 2015, 25, 3, 128-137

Imagerie TEP 18F-Choline versus TEP 18FDG

Imagerie TEP 18FNaMolecular Imaging of Urogenital diseases

Steve Y.Cho and Zsolt Szabo

Semin Nucl Med 44: 93-109

En conclusion

– Imagerie TEP dans le bilan d’extension avant prise en charge thérapeutique et dans le suivi après traitement

– Nouveaux traceurs TEP: nouvelles cibles

– Place de la TEP pour le traitement en radiothérapie conventionnelle des cancers: car elle permettra de centrer les champs d’irradiation des cancers selon les zones tumorales où la fixation du traceur est élevée.

TEP au 68GaPMSA

• PMSA=protéine membranaire exprimée à la surface des cellules cancéreuses prostatiques

THERAPIE

Radiothérapie Interne Vectorisée

Principe

• Radiothérapie interne

– Irradiation continue à bas débit de dose

– Irradiation bas débit décroissant: période effective

– Biodistribution hétérogène du radiopharmaceutique dans les tissus tumoraux

• Radiothérapie interne : différente de la radiothérapie externe

Principe

• Injection : intra veineuse directe lente ou en perfusion ou injection intra-artérielle

• Tolérance : généralement bonne

• Précautions: limiter la toxicité des organes cibles tels que reins et moelle osseuse

Y90-Microsphères

Traitement par 90Y-Microsphères

Indications :– traitement des tumeurs hépatiques non opérables

– traitement des métastases hépatiques

Autorisations :– FDA approval, marquage CE, DMIA

Fournisseurs :– SIRTEX (Australie), IDB (Canada)

Yttrium 90

• Emetteur beta «pur»

• Eβmax = 2,28 MeV, Eβmoy = 935 keV

• R0(2,28) ≃ 11 mm, R0(0,935) ≃ 5 mm

• 90% de l’énergie des électrons absorbée dans une sphère de 5 mm de rayon

• Tumeurs hyper-vascularisées

• Ciblage vasculaire ou sélectif

➡ Radiothérapie interne sélective (RTIS)

• Injection des microsphères par voie intra-artérielle

• Microsphères transitent par le flux sanguin jusqu’aux micro-vaisseaux

• Traitement lobaire, segmentaire ou sous-segmentaire

Traitement par 90Y-Microsphères

9 Traitement par 90Y-Microsphères

Traitement par 90Y-Microsphères

• Traitement en 2 étapes:

– Imagerie préimplantation (macroagrégats d’albumine marqués au 99mTechnétium : 99mTc-MAA):

• vues statiques ANT & POST pour la quantification du shunt pulmonaire

• TEMP/TDM abdominal– vérification du territoire perfusé

– passages extra-hépatique (gastrique…)

– dosimétrie

– Traitements par sphères d’Yttrium 90 et imagerie post thérapeutique

Traitement par 90Y-Microsphères

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Exemple clinique

• Traitement d’un CHC, CT injecté pré-thérapeutique vs MAA et contrôle à 3 mois

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Exemple clinique

• Traitement d’un CHC, CT injecté pré-thérapeutique vs MAA et contrôle à 3 mois

Traitement par Analogues de la somatostatine marqués

avec de fortes activités

Radiothérapie interne : Administration

• 177Lu-DOTATATE : 4 cycles de 7,4 GBq (200mCi ),

• 90Y-DOTATOC : 3,7 GBq par cycles

– 6 -10 semaines

– Installation de 2 voie veineuses

– Kwekkeboom et al. J Clin Oncol 2008

– Imhof et al. J Clin Oncol 2011

– Bodei et al. Neuroendocrinology 2013

PRRT Administration of 177Lu-Octreotate

• Anti-Nausea premedication

• Amino Acid Infusion (2L over 4 hours)– Nephroprotection by inhibiting renal uptake (25mg

Lysine and 25 g arginine in 1 L Normal saline )

• 177Lu-Octreotate infusion– After 30 mn Amino Acid infusion,

– 20ml over 30mn

– Continue amino acid infusion

• Imaging at 24h -48h post infusion– Whole Body and SPECT –CT are needed

PRRT Administration of 177Lu-Octreotate

• Images post thérapeutiques

– Corps entier et tomographie SPECT –CT

Traitements des métastases osseuses

• 89Sr Chloride (Metastron®)

• 153Sm EDTMP (Quadramet®)

• Radium (223Ra : Alpharadin ou Xofigo)

89Sr Chloride (Metastron®)

• Analogue du calcium (autorisé en 1993)

• Métastases osseuses de cancer de prostate

• Injection intra-veineuse de 150 MBq

• Réponse douleur : 60%-80% cas

– Pendant 1,6 mois en moyenne (J Nucl Med 1985)

– Pendant 15 mois (diminution des antalgiques 71%-81% (Lancet oncology 2005)

89Sr Chloride (Metastron®)

• Toxicité hématologique :

– Leucopénie: 15%

– Plaquettes: 20%-45%

153Sm EDTMP (Quadramet®)

• Fixation sur les cristaux d’hydroxyapatite (autorisé en 1997)

• Métastases osseuses hyperfixantes en scintigraphie osseuse

• Injection intra veineuse de 3.7 MBq /Kg

• Réponse (la douleur): 60%-85%

– JCO 1989, JCO 1998

• Durée jusqu’à 18 mois

153Sm EDTMP (Quadramet®)

• Toxicité hématologique:

– Thrombopénie Gr3-Gr4: 3%-15%

– Neutropénie Gr3 et Gr4: 5%-14%

– Diminution plaquettes 45% et Leucocytes 50%

223Ra (Xofigo)

• 223Ra: émission de rayonnement alpha

• Analogue du calcium (autorisé en 2013)

• Métastases osseuses de cancer de prostate

• Injection intra-veineuse de 50 KBq/kg

• Réponse douleur

• Augmentation de la survie globale

223Ra (Xofigo)

• Essai phase 3 randomisé versuss placébo), 19 pays, JCO 2012– 922 patients

– 6 cycles toutes les 4 s

–Survie 14,9 mois contre 11,3 mois ((3,6m en plus), HR=0,7

–Effets indésirables : nausée, diarrhée...

–Aspect antalgique : 43% douleurs osseuses vs. contre 58% (placebo)50kBq/kg en IV lente sur 1mn

Conclusion

• Efficacité

– Traitement plus précoce?

– Survie et progression de la maladie?

• Association aux autres traitements

• Dosimétrie

• Fractionnement

Conclusion

• Efficacité

– Traitement plus précoce?

– Association aux autres traitements?

• Etude toxicité hématologique retardée

• Etude du risque de Toxicité retardée

• Etude sur re-traitement