Upload
duongnhan
View
223
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 8 :Contractilidad. Metabolismo cardiaco Actualización 2do. semestre/2006
164
CAPITULO 8
LA BOMBA CARDIACA: CONTRACTILIDAD Y FACTORES METABOLICOS EN LA FISIOPATOLOGÍA DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA.
La función de la bomba cardíaca depende de[1] : 1) La Precarga; 2) La Poscarga, 3) El
estado contráctil que representa las características del
desempeño del músculo independiente de las distintas
condiciones de cargas. 4) La frecuencia cardíaca (FC).
En la determinación del volumen sistólico (VS)
intervienen la pre- y poscarga, y la contractilidad. El
volumen sistólico es directamente proporcional a la
precarga e inversamente proporcional a la poscarga.
Figura 8-1
Precarga
Es la fuerza por unidad de superficie que va a elongar
en diástole al músculo cardíaco.
Para calcular su valor se han propuesto a distintas
variables que podrían ser consideradas como
representativas de precarga, tales como la presión de fin
de diástole (PFD); presión de llenado ventricular; estrés
de fin de diástole (EFD); diámetro de fin de diástole
(DFD); o volumen de fin de diástole (VFD). Cada uno de
estas estimaciones presenta importantes limitaciones.
Para algunos la precarga es el grado de estiramiento del
sarcómero existente al final de la diástole (interviene la
dimensión o el volumen), mientras que para otros es la
fuerza que determina tal estiramiento (concepto de fuerza,
tensión o stress). Por ejemplo, en el caso de hipertrofia ventricular con disminución de la complianza
de cámara la precarga estaría reducida –dado a que hay menor dimensión - aunque la presión de
VOLUMEN SISTÓLICO
contractilidad
PRECARGA----
STARLINGPOSCARGA
Figura 8-1. Factores que determinan el VS
Figura 8-2. Efecto de poscarga sobre acortamiento[43].
INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 8 :Contractilidad. Metabolismo cardiaco Actualización 2do. semestre/2006
165
llenado esté aumentada. De allí que la PFD y el EFD pueden usarse como indicadores de precarga
sólo si se conoce que la complianza no ha cambiado[2]. Nota al pie1
Por ejemplo si la PFD aumenta de 15 a 20 mms de Hg es probable que la precarga haya
aumentado salvo que haya habido reducción de la complianza.
El VFD y el DFD dependen en parte del estiramiento del sarcómero: a medida que aumenta el
estiramiento también aumentará el VFD y el DFD. Pero en el caso de hipertrofia ventricular
excéntrica, un número mayor de sarcómeros estirados en un menor grado producen la misma
dimensión diastólica que un número inferior de sarcómeros estirados en mayor grado. O sea que el
VFD no es una medida exacta de la precarga, aunque puede ser usado como indicador. Si el DFD se
aumenta agudamente es seguro que la precarga ha aumentado. Si ha habido una sobrecarga de
volumen y se observa el DFD 3 meses después de la sobrecarga de volumen, la dimensión
aumentada puede deberse a precarga aumentada, hipertrofia excéntrica o a ambas.
Para Carabello[2] el estiramiento del sarcómero es probablemente la mejor definición de precarga
porque es un determinante clave de la función sistólica. De acuerdo con la Ley de Laplace, cuanto
mayor sea el radio de la cavidad mayor será la precarga. El volumen puede aumentar al doble de su
valor, pero eso implica sólo un aumento del 26% del radio y de la tensión de pared.
Kass[3] también considera que la dimensión de fin de diástole indica el grado de precarga (es decir
que influye mas el largo del sarcómero que la tensión requerida para obtener tal longitud) y por ello
señala que el VFD y no la PFD es la mejor medida de precarga. Es el estiramiento de la cámara o su
volumen el que determina primariamente el desempeño cardiaco.
Opie[4] estima que la precarga puede definirse como el estrés de pared al final de la diástole (y
entonces al máximo largo en reposo del sarcómero). Medidas estimativas de precarga serían la PFD
o DFD.
Para Katz[5] la precarga está determinada por
el retorno venoso que llena el ventriculo al final
de la diástole y por las propiedades lusitropicas
del ventrículo, coincidiendo entonces con
Carabello y Kass.
En definitiva, el VFD es la más adecuada
estimación de la precarga.
Poscarga
Es la carga que el músculo enfrenta en la
sístole, que genera un estrés sobre la unidad de
superficie; la poscarga generalmente es medida
al final de la sístole.Puede definirse poscarga
como la presión intraventricular suficiente para abrir la válvula aórtica permitiendo la eyección del 1 .- Tensión es la fuerza ejercida a lo largo de una línea (dinas/cm); Estrés (σ) es la fuerza ejercida sobre un área (dinas/cm²); Presión se estima tal como el estrés (dinas/cm²), pero es una fuerza de distensión ejercida en ángulos rectos a las paredes ventriculares, mientras que estrés describe la fuerza dirigida alrededor de la circunferencia del vantrículo
Figura 8-3. A la izquierda IC moderada y a la derecha severa, efectos de estrés presor. Cuando hay reserva de precarga (izquierda) ante un estrés pasa de A a B sin disminuir acortamiento, y solo disminuye este con mayor aumento de estrés. En disfunción severa cualquier estrés presor disminuye el acortamiento. (Tomado de Dell’Italia[43])
INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 8 :Contractilidad. Metabolismo cardiaco Actualización 2do. semestre/2006
166
contenido ventricular; o la carga contra la que el ventrículo se contrae o dicho de otra forma el estrés
de pared durante la eyección ventricular[4]
El cálculo del estrés de pared se hace por la Ecuación de Laplace que establece:
σ = P.r / 2 h
donde σ es estrés de pared, P es presión intraventricular, r radio de la cavidad ventricular y h el
espesor de la pared ventricular. Puede calcularse el estrés en cualquier instante de la eyección, pero
habitualmente se lo mide en el fín de sístole.
Como puede verse, al considerar poscarga equivalente a estrés sistólico, se pone de manifiesto
una interrelación e interdependencia entre precarga y poscarga.
En la Figura 8-2 y 8-3 se muestra gráficamente como
el aumento de poscarga disminuye el acortamiento, en el
corazón normal y en el insuficiente
La impedancia aórtica podría ser considerada como
expresión de la poscarga. Pero consta de dos
componentes que son la resistencia periférica y la
impedancia sistólica que es la relación instantánea entre
la presión y el flujo o caudal durante la eyección. En la
impedancia intervienen la elasticidad arterial, la inercia de
la sangre y la reflexión de ondas, que se calculan a partir
de un análisis de Fourier de sus componentes, separados
como armónicas. De los dos componentes mucho más
importante es la resistencia periférica, aunque el otro no debe ser olvidado. La resistencia periférica
es una aproximación poco exacta de evaluación de la poscarga del ventrículo izquierdo[6] .
El estado contráctil. Regulación de la
contractilidad Tres mecanismos intervienen para regular la fuerza
contráctil cardíaca[1,2,6]: 1) Ley de Frank-Starling, que
establece que cuando más se estira el músculo mayor será
la fuerza contráctil; 2) la fuerza contráctil dependiente de la
FC (fenómeno de la escalera o treppe, o de Bowditch) y 3)
las propiedades intrínsecas del músculo cardíaco, que
además está bajo control neurohumoral (incluyendo SNS,
Ang II y endotelína).
1) Ley de Starling. Starling en 1918, basándose en
estudios propios y de investigadores que le precedieron, estableció que cuando mas grande es el
volumen del corazón, mayor es la energía de su contracción y la cantidad de cambios químicos de
cada contracción. Dadas las dificultades para determinar el volumen cardíaco - aún usando
ecocardiografía o cardiometría de impedancia – para obtener la presión de llenado ventricular
Figura 8-4. Ley de Starling (Relación entre Tensión y Longitud) en el sarcómero
Figura 8-5. Aumento de la fuerza contráctil tras el aumento de la frecuencia, en nomal (círculos abiertos) y en IC. (Tomado de Cingolani H, Fisiología Humana, 7ª.Edición, con permiso)
INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 8 :Contractilidad. Metabolismo cardiaco Actualización 2do. semestre/2006
167
izquierdo se calcula la diferencia entre la presión auricular izquierda y la presión diastólica de
ventrículo izquierdo: cuando aumenta la presión de llenado también lo hace la precarga y el
desempeño del ventrículo. Otto Frank había establecido en 1895 un principio parecido: cuando el
corazón se llena con distintos volúmenes siendo cada uno mayor que el anterior, la estimulación en
cada caso generará contracciones (isométricas contra válvulas cerradas experimentalmente) que
producen sendas curvas de presión intraventricular creciente con un porción inicial ascendente y
luego una descendente. Figura 8-4. Nota al pie2
2) La fuerza contráctil dependiente de la FC (fenómeno de la escalera o treppe, o de Bowditch) . Un aumento de la FC incrementa progresivamente la fuerza de la contracción, mientras
que la disminución produce efecto inverso. Es el llamado Fenómeno de la Escalera (treppe, en
alemán) o de Bowditch. Probablemente se deba a una mayor entrada de Na+ y Ca++ en las células que
al rebasar la capacidad de la bomba Na+-K+ATPasa, incentivan el
intercambio reverso Na+/Ca++ provocando mayor cantidad de Ca++
intracelular y mayor contractilidad. Figuras 8-5 y 8-6. 3) El estado contráctil. Depende de las condiciones del
músculo en sí, sin la influencia de precarga o poscarga. Si se
aumenta la contractilidad manteniendo constante la precarga, la
contracción isométrica se altera. Con las catecolaminas hay
aumento muy importante de la derivada de la fuerza desarrollada en
función del tiempo (df/dt) y de la fuerza pico. Pasa lo mismo agregando Ca++
al líquido de perfusión[1].
El proceso de la contracción
Recordemos el papel de las catecolaminas y del mecanismo de transducción en el proceso
contráctil, que hemos analizado en el Capítulo 3: El neurotransmisor se liga al receptor adrenérgico y
luego se acopla a la adenilciclasa por medio de la proteína G estimulante (Gs), actuando sobre el
ATP y llevándolo a AMPc, quien a su vez activa a la proteínquinasa A (PKA), quien va a fosforilar: a)
canales de calcio; b) receptores ryanodínicos (RyR2) y proteínas que intervienen en el metabolismo
normal (PP1-PPA2, FKBP) ; c) proteínas contráctiles (troponina); d) fosfolamban; y e) enzimas
metabólicas. Figura 8-6
Intervención de los receptores beta-adrenérgicos (GPCR) En la IC se produce hiperactividad simpática como mecanismo compensador. Pero el exceso de
producción de catecolaminas implica daño miocárdico por toxicidad. El organismo adopta medidas
para evitar tal toxicidad, pero ellas producen alteraciones de las vías de señalamiento que van a
perturbar a la capacidad contráctil. Aún no se sabe si las anormalidades del señalamiento 2 .- Las observaziones de Frank se publicaron en 1895 en un trabajo titulado Zur Dynamik des Herzmuskels. Frank evaluó las curvas isométricas del ventículo graficando las presiones auricular y ventricular versus distintos niveles de llenado ventricular, que le permitió concluir que “la máxima tensión de la contracción isométrica en un pirncipio se incrementa con el aumento de la longitud inicial o tensión inicial. Mas allá de cierto nivel de llenado, el pico de contracción decae”.
Figura 8-6. El aumento súbito de la frecuencia cardiaca produce un latido de menor amplitud (fuerza) y luego un aumento en escalera de la misma (Tomado de Cingolani H, Fisiología Humana, 7ª.Edición, con permiso)
INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 8 :Contractilidad. Metabolismo cardiaco Actualización 2do. semestre/2006
168
adrenérgico son un mecanismo de adaptación para prevenir el exceso de estimulación o son cambios
que implican una desadaptación que deprime la reserva contráctil e inician la descompensación y
contribuyen a la progresión[7].
La disfunción miocárdica se debe a insuficiencia de por lo menos uno de tres sistemas: excitación-
acoplamiento, mecanismos de reserva contráctil, y maquinaria contráctil contenida en el sarcómero[8].
Dentro de las anormalidades de excitación-acoplamiento están cambios en la duración del potencial
de acción, alteración de la SERCA2a por reducción de niveles de proteinas y de fosfolamban,
regulación variable del intercambiador Na+/Ca++, y alteraciones de los RyR2 y proteínas asociadas.
Hay disminución de reserva contráctil por alteración del señalamiento adrenérgico y apagamiento de
la relación fuerza/frecuencia.
Uno de los mecanismos usados en el intento de adaptación de los pacientes con IC es la
desensibilización de los receptores adrenérgicos, en el intento de evitar la toxicidad de los excesos de
catecolaminas. Recordemos que la estimulación del β1AR es proapoptótica, mientras que el β2AR
protege de la apoptosis. La desensibilización sea por disminución de la densidad de receptores o por
la internalización de los mismos limita el desgaste energético, la remodelación ventricular y la muerte
celular que se asocia a la hiperactividad catecolaminérgica. Intervienen para ello las kinasas de los
receptores acoplados a las proteínas G (GPCR) denominadas GRKs, de las cuales la más importante
es la βARK1, quien actuando concertadamente con la β-arrestina, fosforila a los receptores beta-
adrenérgicos (βAR), inactivándolos. El corazón insuficiente regula hacia arriba a la βARK1, con lo cual
se logra desensibilización de los receptores y reducción de la contractilidad. Como contrapartida la
expresión del inhibidor de la βARK1, el péptido βARKct (ct = carboxy-terminal), aumenta la
contractilidad al permitir la estimulación del βAR[9]. Otros mecanismos puestos en juego son la regulación hacia arriba de la proteína Gαi, y el aumento de la relación β2/β1, que llevan a un menor acoplamiento con la adenilciclasa y por ende menor formación de AMPc. Aparte de las diferencias funcionales entre los receptores β1 y β2 (Capítulo 3) cuando se usan técnicas de transferencia de genes de cada subtipo y se provoca su sobreexpresión en el corazón de rata se producen fenotipos diferentes. Con una sobreexpresión del receptor β2 de 60 veces más de lo normal se observa aumento de la contractilidad sin consecuencias perjudiciales, necesitando llegar a 350 veces mas para producir modificaciones
patológicas, mientras que una sobrexpresión del β1 de 5-30 veces mas produce patología significativa[10-12]. Estos datos marcan las importantes diferencias funcionales entre los dos subtipos. Mas aún podría decirse que aumentando la contractilidad por moderada sobreexpresión del β2 puede mejorarse alguna forma experimental de miocardiopatía en el ratón – con disfunción e hipertrofia - vinculada a una sobreexpresión de Gαq
[12]. Una de las formas de aumentar la contractilidad previniendo la disfunción es precisamente administrar el ya mencionado βARKct en dos formas de miocardiopatías experimentales: en la por disrupción de la proteína lim (MLP), o en la por sobreexpresion de calsecuestrín., lográndose en ambos casos mejoría estructural y funcional[12-14].
Papel de los bloqueantes beta-adrenérgicos
Los bloqueantes beta-adrenérgicos (metoprolol, bisoprolol, carvedilol, nebivolol) reducen la
conducción simpática y de allí la contractilidad, pero el efecto inotrópico negativo es en el corto plazo
mientras que a la larga mejoran la función ventricular y la remodelación. Se supone que estas drogas
revierten parcialmente la desensibilización y mejoran la contractilidad al aumentar la respuesta de los
αγβ
AdenilAdenil--ciclasaciclasa
ATP AMPc
β1
βARK
Proteina G
extracelular intracelular
βAR
Figura 8-6. Estímulo β-1, proteína G y adenilciclasa. AMPc y PKA
INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 8 :Contractilidad. Metabolismo cardiaco Actualización 2do. semestre/2006
169
βAR dentro de ciertos definidos parámetros. Pero también puede suponerse que el tratamiento en sus
momentos iniciales descarga al miocardio por un cierto tiempo, promoviendo la reversión de la
remodelación y mejorando el desempeño sistólico, tal como se ve con los implementos de asistencia
ventricular mecánica o con los IECA[12].
Ciclo y canales de calcio.
Los canales de Ca++ fosforilados se abren una vez que la corriente despolarizante alcanza el
voltaje umbral debido, penetrando Ca++ en la célula en función de un gradiente de concentración. Las
concentraciones respectivas de Ca++ son :10-3 mol/lt extracelular; 10-6 mol/lt en la sístole; 10-7 mol/lt en
diástole; 10-3 mol/lt en el Retículo Sarcoplásmico.
Según Opie y Bers[15] cada canal de Ca++ tiene un muy breve período de apertura que dura ~ 0,2
milisegundos, y entre la apertura de esos canales y el inicio del incremento del Ca++ cistosólico
transcurren ~ 4 milisegundos; la concentración pico de Ca++ citosólico se alcanza ~ a los 40-100
mseg con una FC de 60 latidos por minuto, y la contracción pico se produce 200 mseg después; 200
mseg más tarde la relajación es casi completa, y la recuperación del Ca++ citosólico y del ciclo
contráctil toma ~ 300 mseg. En total, la mitad del intervalo entre latidos es ocupado por el ciclo
contracción-relajación
Los canales de Ca++
tipo L o canales dihidropiridínicos dependientes del voltaje se abren en la
despolarización permitiendo la entrada de una pequeña cantidad de Ca++(corriente de entrada de
calcio, ICa), que es insuficiente como para iniciar una contracción, pero que provoca la descarga
masiva del Ca++ contenido en el Retículo Sarcoplásmico (RS). Esta descarga del Ca++ es posibilitada
por la apertura de los receptores ryanodínicos (RyRs), que son miembros de una familia de canales
de liberación de Ca++ que se encuentran en el RS, que tienen 3 isoformas, siendo la cardiaca la
RyR2. El proceso de liberación del Ca++ del RS por el estímulo producido por el mismo ión al penetrar
a través de los canales L ha sido denominado Calcium Induced Calcium Release (CICR). El calcio
que penetra en la célula por los canales L de los túbulos T lo hace en forma de “sparks” (chispazos)
que van a ser sensadas por los RyR2, que se encuentran en una formación especial del RS. (que
establece una relación estrecha con el túbulo T y canales L), llamada pie. Dos genes distintos codifican a los receptores ryanodínicos específicos cardíacos (RyR2) y del músculo esquelético (RyR1)[16]. Estos canales son aproximadamente 10 veces más grandes que los canales de Na+ y de Ca++, y su apertura aumenta el contenido de Ca++ del citosol de aproximadamente 100 nmol/lt a 1µmol/lt[17]. El RyR es un complejo macromolecular que incluye a la PKA, a las fosfatasas PP1 y PP2A, la sorcina, el calmodulín y la proteína FKBP12[16-20] , también conocida como castalbín-2. Las FKBPs son miembros de una familia que ligan a las drogas inmunosupresoras FK506 y rapamicina, y que consta de más de 20 miembros (8 de ellos en los mamíferos). FKBP12 es importante para regular la coordinación de los canales ryanodínicos, debiendo ser fosforilada por la PP1/PPA2. Los RyR2 son múltiples y poseen portones o puertas que deben abrirse simultáneamente (apertura
acoplada de portones), sincronizadas por la FKBP12. Para su apertura son fosforilados por la
ProteínKinasa A. La hiperfosforilación - como puede suceder en la IC por la hiperactividad simpática
con exceso de PKA - disocia a la FKBP12, reduce la ganancia de la excitación/contracción y
promueve filtraciones diastólicas de Ca++ y puede ser la causa de pospotenciales tardíos y arritmias
fatales[18]. Figura 8-7
INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 8 :Contractilidad. Metabolismo cardiaco Actualización 2do. semestre/2006
170
El receptor ryanodínico es una proteína de 565 kDa con 4.967 aa, codificada por el gen RyR2 del
cromosma l(lq42-q43)[21]. Es un tetrámero o sea compuesto por 4 monómeros, compuesto cada uno
por la terminal carboxilo, que es la porción más importante, dado que controla la localización del
RyR2 y forma un canal funcional de liberación de Ca++. La segunda porción constituye 9/10 de la
proteina total, y tiene funciones regulatorias.
Yano y col.[22] han determinado que los bloqueantes beta-adrenérgicos y un nuevo agente
antioxidante llamado edaravone corrigen el defectuoso control de los RyR2 realizado por la
FKBP12.6, mejorando la función cardiaca durante el desarrollo de la insuficiencia cardiaca. Se ha
determinado que la actividad de canal del RyR está regulada por oxidación o nitrosilación. La fosforilación de las proteínas regulatorias de los filamentos delgados se hace por medio de las protein-kinasas A (PKA) y C (PKC), para modular el desempeño contráctil miocárdico: la PKA fosforila a la troponina I (TnI), disminuyendo su sensibilidad tensional para el calcio, mientras que la PKC deprime la ATPasa y la fuerza de la fibra muscular en la activación máxima del calcio a través de la fosforilación de la TnI y troponina T (TnT). La reducción de la ATPasa miofibrilar en el miocardio insuficiente está mediada por la fosforilación dependiente de la PKC de la TnI y la TnT. La función del filamento delgado se restituye a casi lo normal después de asistencia ventricular mecánica.[23] El Ca++ que ha penetrado en el citosol
proveniente del RS, va a activar a la
troponina C que a su vez desactiva la
inhibición de la TnI, con lo cual la TnT se
desacopla de la tropomiosina ubicada en la actina, y la tropomiosina se desplaza dejando libres los
puntos de enganche de las cabezas de miosina. La fosforilación de la troponina por la PKA disminuye
su sensibilidad al Ca++.
El comportamiento de la cabeza de miosina es regulado por una enzima que ha sido activada por
el complejo Ca++-calmodulina (CaM). La mayor disponibilidad de Ca++ para las proteínas contráctiles
aumenta la fuerza contráctil del miocito y también se facilita la relajación por fosforilación de la TnI y
del fosfolamban.
La CaM es una proteína activada de 16.700 dalton, que produce la inactivación de la corriente de
entrada de Ca++. También, a través de la proteín kinasa dependiente de la calmodulina llamada
calmodulina-kinasa II (CaMK II) fosforila al fosfolambán, aumentando la recaptación de Ca++ por el
RS. O sea que contribuye a la regulación del flujo del Ca++[15].
Durante el proceso de liberación de Ca++ aumenta el ión en el citosol mientras disminuye en el RS.
Hay dos tipos de mecanismos ligados a la terminación de la liberación del ión: 1) La ligadura del Ca++
a sitios de inhibición en los RyR reduce la activación de los canales a través de procesos referidos
como “inactivación dependiente del calcio” y 2) disociación del ión de sitios de activación luminal que
disminuye la probabilidad de RyR2 abiertos por un proceso que puede ser denominado
“desactivación luminal dependente del calcio”. O sea que la terminación del “spark” de Ca++ está
gobernada por el Ca++ luminal, más que por la pérdida del ión por el RS[19].
Ca++
Ca++RyR2
FKBP12.6
CANALES DHP
PKA
AMPcAMPc
Ca++
troponina
β1
ACTINAACTINAMIOSINAMIOSINA
Gs AC ATPATP
Fosfolamb.
SERCASERCA
RSRS
CITOSOLCITOSOL
Ca++
ext int
CICR
PP1-PPA2
S100A1
Figura 8-7. PKA. “Ciclo” de Ca++. CICR. Receptores ryanodínicos. FKBP12.6 SERCA2. Fosfolamban. Flechas que salen de PKA indican fosforilación. S100A1, modula SERCA2a. PP1-PPA2 modula FKBP
INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 8 :Contractilidad. Metabolismo cardiaco Actualización 2do. semestre/2006
171
Otro mecanismo fisiológico es la aceleración de la relajación dependiente de la frecuencia (ARDF,
en inglés FDAR), por el cual el llenado diastólico es más rápido a frecuencias más altas. DeSantiago,
Maier y Bers han comprobado que el mecanismo es dependiente de la CaMK II, sin intervención del
fosfolamban[24].
Luego de la contracción el Ca++ es recaptado por el RS, pero también una fracción significativa es
enviada al exterior celular por acción del intercambio Na+/Ca++. La cantidad de Ca++ que sale por
acción del intercambiador es igual a la cantidad del catión que penetra por los canales de Ca++[22].
Cuatro transportadores sacan al calcio del citosol[25]: (1) SERCA2-ATPasa, (2) NCX del sarcolema, (3)
Ca++-ATPasa, y (4) Uniportador de Ca++mitocondrial. La SERCA2 y el NCX son cuantitativamente los
más importantes.
Bomba de Ca++ (SERCA) del RS. Fosfolamban
La bomba de Ca++ del RS, es la Ca++-ATPasa, denominada SERCA (Sarco Endoplasmic
Reticulum Calcium) de la cual existen los genes 1, 2 y 3 quienes dan lugar a diversas isoformas. La
isoforma SERCA2a es la que se expresa en
el tejido cardiaco. El RS forma las cisternas,
que son dilataciones en relación de
estrecha vecindad con los túbulos T. El Ca++
se almacena en la cisterna, interviniendo las
proteínas calreticulín, calsecuestrin, la
proteína ligadora rica en histidina y una
proteína denominada “junctate”, para
retenerlo[26]. En las células cardiacas hay
exclusivamente RyR2, mientras que en las
musculares lisas vasculares existen
además los receptores de los canales de
inositol-3-fosfato.
El Ca++ sale del RS y entra en el citosol
para iniciar la contracción, pero luego debe ser retirado para que se produzca la relajación. El 70-80%
del Ca++ es retirado por la SERCA2a, mientras que el resto es enviado al espacio extracelular
principalmente por el intercambiador Na+/Ca++ y accesoriamente por sistemas lentos de transporte de
Ca++. Figura 8-8 Según Netticadan y col.[27,28] dado que el RS regula la concentración intracelular del Ca++, se pueden explicar los cambios en la contractilidad por cambios en la función del RS. La CaMK y la PKA (dependiente del AMPc) están involucradas en la regulación de la función contráctil a través de la fosforilación de distintas proteínas, explicándose así que un defecto en estos mecanismos regulatorios sea de importancia en el desarrollo de disfunción del RS. La fosforilación y desfosforilación juegan un papel crítico en la regulación de variados procesos celulares. Un defecto en la fosforilación de proteínas del SR por la CaMK del RS puede ser parcialmente responsable de la disfunción del RS en el caso de isquemia/reperfusión. Los autores examinaron el estado de la fosforilación - por medio de la CaMK - de las proteínas del ciclado de Ca++ del RS, asi como del RyR2, SERCA2a, y el fosfolamban en corazones de un grupo control y de pacientes en IC. Los resultados indicaron que la fosforilacion de la proteínas del ciclado por medio del CaMK endógeno está deprimida en la IC debida a IAM. La actividad de SERCA2a en relación a la de CaM se encontró deprimida en casos de IC consecutiva a IAM. La SERCA2a es a su vez modulada por la fosfoproteína fosfolamban o por fosforilación directa por medio de la PK II, dependiente de CaMK II[19,24-28]. El fosfolamban cuando está desfosforilado inhibe a la SERCA2a; cuando la PKA lo fosforila cesa la inhibición
Figura 8-8 Entrada/salida de calcio en la célula, por distintas vías: 1)En la membrana celular, con la bomba de sodio, el intercambiador Na+/Ca++ y la Ca++ ATPasa.. 2) Los canales de calcio de la membrana; 3) los canales del RS. También intercambio Na+/Ca++ en la mitocondria. Como el Ca++ libre proveniente del RS va a actuar sobre la troponina y por su intermedio con la actina/miosina. (Esquema tomado de Opie LH, The Heart. Lippincott-Raven.1998, modificado
INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 8 :Contractilidad. Metabolismo cardiaco Actualización 2do. semestre/2006
172
El puente de actina/miosina se forma luego de la hidrólisis del ATP por la miosina y tiene la capacidad de trasladar la energía química del ATP a la energía mecánica del acortamiento del sarcómero. Las dos isoformas de miosina más prevalentes en el miocardio humano son la V-1 y la V-3, constituidas por miosina-α de cadena pesada y miosina-β de cadena pesada, respectivamente. En la IC la miosina-α de cadena pesada es reemplazada por miosina-β de cadena pesada para preservar la producción de fuerza conservando la utilización de ATP aunque en detrimento de la velocidad de acortamiento y la relajación dependiente del miofilamento; hay además regulación hacia arriba de la miosina esencial de cadena liviana auricular que aumenta la velocidad de acortamiento recobrando potencia durante la sístole, pero no compensando la disminución de la relajación. Hay un aumento de la sensibilidad del miofilamento al calcio, que también lleva a disminución de la relajación[29]. Según Koss[30], la proporción entre las cantidades de fosfolamban y SERCA2a es crítica para la
regulación de la contractilidad miocárdica, y alteraciones de esa relación pueden contribuir al
deterioro funcional observable en la IC.
Experimentalmente se ha intentado cambiar la cantidad relativa de fosfolamban en relación a
SERCA2a en IC experimental en ratas, con la hipótesis que cambios en la cantidad de fosfolamban
(en proporción a la de SERCA2a) puedan ser responsables de las anormalidades de manejo del Ca++
observados en el miocardio insuficiente. De esta forma administraron por medio de adenovirus gen de
fosfolamban, buscando crear una sobreexpresión del mismo[30]. Los resultados que obtuvieron
sugirieron que las alteraciones de la relación entre fosfolamban y SERCA2a pueden considerarse
como responsables de las anormalidades del manejo del Ca++ observable en la IC, y que la
sobreexpresión de SERCA2a puede corregir ampliamente esas anormalidades.
La recaptación de Ca++
por el RS está reducida en la IC. Esto se ha visto en distintos modelos
experimentales y en la miocardiopatía dilatada humana[31]. Hasenfuss y col.[32] encontraron que los
niveles proteicos de la SERCA2a estaban reducidos en un 36% (p = 0,02) en corazones en
insuficiencia comparados con otros sin insuficiencia. Los niveles de SERCA2a se correlacionaron con
la captación de Ca++.
Se ha sugerido que las anormalidades de los segundos mensajeros contribuyen a los cambios
celulares durante IC. Los segundos mensajeros mas importantes son el AMPc, el IP3 y el DAG.
Marks[18,18,33] señala que en la IC terminal se observa regulación hacia abajo de los canales
ryanodínicos del RS asi como regulación hacia arriba de los canales de IP3.
Quedaría demostrado entonces que en el miocardio insuficiente está prolongado el ciclo de Ca++ y
disminuida su recaptación por el RS. La S100A1 es una proteína que ha sido encontrada aumentada en la HVI compensatoria y significativamente regulada hacia abajo en la IC terminal[30]. Aumenta la contractilidad al aumentar el flujo de Ca++ por modulación de la SERCA2a. ACTUALIZACIÓN 30/11/06 La regulación hacia abajo de la proteína S100A1 contribuye críticamente a la disfunción contráctil cardiaca. La proteína previene el desarrollo de IC luego de IM, al inhibir remodelación. Tiene efectos antiapoptóticos. Interviene favorablemente en el ciclo de calcio de la SERCA2a. Parece ser un regulador indispensable del corazón enfermo para adaptarse al estrés fisiopatológico después de IM. Most P, Seifert H, Gao E, Funakoshi H, et al.: Cardiac S100A1 protein levels determine contractile performance and propensity toward heart failure after myocardial infarction. Circulation 2006;114:1258-68
Excitación-contracción
En la regulación de excitación-contracción y de repolarización-relajación participan
fundamentalmente cuatro sitios o zonas celulares, que producen efectos sobre la disponibilidad del
INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 8 :Contractilidad. Metabolismo cardiaco Actualización 2do. semestre/2006
173
Ca++ o la respuesta celular, cuales son : el sarcolema, el RS, el complejo regulador troponina-
tropomiosina y los filamentos de actina y miosina[20]. Los dos procesos que regulan la contracción y la
relajación de los miocitos son: a) los que alteran la disponibilidad del Ca++ citoplasmático libre y b) los
que alteran la respuesta de los miofilamentos a la activación del Ca++ .
Se sabe, por ejemplo, que la fosforilación de la TnI por la PKA, el bajo pH, y la reducción de
longitud del sarcómero disminuyen la sensibilidad de los miofilamentos al Ca++ [34]. La fuerza total desarrollada, la tasa de desarrollo de la fuerza y su declinación durante la relajación
dependen primero de la cantidad de Ca++ disponible para actuar sobre la troponina y luego de la
forma por la cual el Ca++ es retirado durante la relajación. Las anormalidades funcionales observables en IC responden a una relación Fuerza/Frecuencia
negativa secundaria a perturbaciones del manejo del Ca++, y están caracterizadas por aumento de la
concentración intracelular de Ca++ en diástole, aumento de la duración y disminución de la amplitud
del “ciclo” de Ca++ y reducción de su contenido en el RS[35,36]. La evidencia disponible indica que la
regulación hacia abajo de SERCA2a subyace en estas anormalidades posiblemente combinadas con
aumento de la actividad del intercambio Na+/Ca++.
Diversas alteraciones celulares y moleculares se observan en el miocito hipertrofiado: a) reducción
de los almacenes de Ca++ por una tasa disminuida de reabsorción del mismo por la SERCA2a; b)
reducción de la cantidad de SERCA2a; c) reducción de la fosforilación del fosfolamban y d) aumento
de la filtración o escape de Ca++ del RS por RyR2 hiperfosforilados[37].
Intercambiador Na+/Ca++(NCX)
Studer y col.[38] han encontrado en corazones humanos en IC que la expresión del gen del
intercambiador Na+/Ca++ (NCX) está aumentada, compensando en parte la menor recaptación del
Ca++ del RS. El NCX es un mecanismo muy importante para el transporte transmembrana de los iones sodio y
calcio[20,38-40]. Su modo operacional es alternativo: 1) “hacia adelante” (forward), introduciendo Na+ en
el citosol y sacando Ca++, y 2) “reverso”, o sea el movimiento de iones a la inversa. Se intercambian 3
iones de Na+ por cada ión de Ca++. El modo “forward” sucede cuando la célula está polarizada.
El aumento de la entrada de Ca++ por acción reversa del NCX es una fuente de Ca++ intracellular
colaborando con el aporte del RS para lograr la activación de las miofibrillas. Es un tema de actual
discusión e investigación en desarrollo. (Lectores interesados pueden consultar una amplia revisión
de Blaustein y Lederer[40])
Hasenfuss[32] encuentra función diastólica preservada si está aumentado el NCX, y alterada a la
inversa. En el corazón insuficiente se observa que durante la diástole la relajación está retardada y
permanece eventualmente incompleta y que durante la sístole la relacion fuerza frecuencia está
disminuida.
El aporte de Ca++ por el RS puede estar disminuido por[40]: a) Menor cantidad de RyR2; b) Menor
sensibilidad del RS al CICR; c) Disminución del contenido de Ca++ del RS. El menor contenido de
Ca++ del RS se explica por la disminución de SERCA2a (su expresión y/o su actividad) más el
INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 8 :Contractilidad. Metabolismo cardiaco Actualización 2do. semestre/2006
174
aumento de actividad del NCX
En general se piensa que el contenido del Ca++ del RS está disminuido en la IC. También puede
ser que tal disminución se deba a un déficit de recaptación o del mecanismo de intercambio Na+/Ca++.
Algunos investigadores sugieren que alteraciones de las proteínas encargadas del transporte de
Ca++, en especial los RyR2 y su proteína moduladora FKBP12.6 son los principales protagonistas en
la fisiopatología de la IC[41]. Jiang y col.[42] investigaron las concentraciones y propiedades funcionales
de los RyR2, SERCA2a y fosfolamban, en seres humanos con IC y en perros con IC provocada por
marcapaseo. Sus resultados señalaron que el RS interviene en la fisiopatología de la IC, más por
captación anormal del Ca++ que por liberación del ión, contribuyendo al ciclo de Ca++ lento y
deprimido.
Se ha dicho que la disminución de la contractilidad en los corazones insuficientes no sería
causada únicamente por una disminución de la concentración pico de Ca++ intracelular sino también
por una disminución de la sensibilidad del miofilamento. Pero sin embargo la mayoría de los
investigadores encuentran que la sensibilidad de las miofibrillas al Ca++
y la exacerbación de la misma
ante el estiramiento permanecen sin cambios en la IC. D'Agnolo y col.[43]
señalan que en la
miocardiopatía dilatada no hay alteraciones de las proteínas contráctiles y regulatorias, y que lo que
es anormal es el mecanismo de regulación de apertura de los “portones” de los RyR2 del RS, estando
asi comprometido el acoplamiento éxcito-contráctil.
Se ha discutido acerca del papel de los canales de Ca++ dependientes del voltaje, con la idea que
cambios de su expresión pueden contribuir a la aparición de IC: Chen y col.[44] estiman que
alteraciones como disminución de la densidad y regulación de los canales L contribuyen a la
contractilidad anormal y a la apagada respuesta adrenérgica en el corazón insuficiente. Sin embargo
Schröder y col.[45]
encuentran que los canales L de Ca++
encuentran favorecida y aumentada su
apertura y biodisponibilidad en la IC, indicando un nivel mayor en el estado estable de fosforilación,
por alteración de la reacción de desfosforilación. Esta aparente contradicción con Chen y col. podría
explicarse porque la investigación se refiere a canales L de Ca++
superficiales, quienes podrían estar
intentando compensar a deficiencias de los canales de Ca++
de los túbulos T.
Mecanismos alterados en la IC
La potenciación de la contractilidad por medio del aumento de la frecuencia cardiaca (FC) o sea el
Fenómeno de Bowditch es un mecanismo importante de la función cardíaca, pero está atenuado o
ausente en el corazón insuficiente[46-54]. La estimulación del receptor beta-adrenérgico incrementa la
relación Fuerza/Frecuencia (F/Fr) de la contractilidad. Quiere decir que que al aumentar la FC se
incrementa la contractilidad cardiaca para cada nivel de estimulación adrenérgica creciente. En la IC
experimental se ve alteración de la amplificación adrenérgica de la relación F/Fr durante estrés o
ejercicio. Figuras 8-7 y 8-8 El aumento de la FC durante la distensión ventricular mejora la función ventricular en normales
pero tiene efectos perjudiciales en pacientes con miocardiopatía dilatada, como lo han observado
Petretta y col.[47] en 8 pacientes.
INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 8 :Contractilidad. Metabolismo cardiaco Actualización 2do. semestre/2006
175
En experimentos con ratones se ha visto que la FC tiene un efecto modesto pero significativo en
los índices de contractilidad obtenidos por medio de las curvas de Presión/Volumen [48].
Una explicación de la relación F/Fr alterada es que se debe al manejo inadecuado del Ca++, con
disminución en vez de aumento del ciclo de Ca++ cuando la FC aumenta, debido a disminución de
SERCA2a o a menor captación de Ca++ por el RS . Como consecuencia de la alta FC hay
disminución del tiempo para el ciclo de Ca++ resultando en menor acumulación del ión en el RS y
disponibilidad de éste para la activación sistólica de las proteínas contráctiles. El deterioro de la
captación de Ca++ dependiente de la frecuencia causará acumulación diastólica del catión con
perturbación de la función diastólica.
Es importante señalar que la presencia de una relación F/Fr negativa se debe a una alteración
celular, local, y que no es un fenómeno ligado a una perturbación global del corazón [44].
Maier, Bers y Pieske[50] han demostrado que el aumento de carga de Ca++ del RS contribuye a la
relación F/Fr positiva en conejos y a la inversa su disminución da una relación negativa. En ratas la
carga disminuida de Ca++ del RS tiene una importancia menor en la relación F/Fr negativa, pero si la
tiene la refractariedad de los canales de liberación del Ca++ del RS.
La falta del fenómeno de Bowditch en la IC se explica por una disminución de la sensibilidad al
Ca++ de las miofibrillas, por alteraciones del potencial de acción o por mal manejo del ión. Se pone de
manifiesto la importancia del manejo del Ca++ por el RS cuando se ve el efecto de agentes que
incrementan el AMPc y de allí aumentan la fosforilación del fosfolamban, permitiendo la recaptación
del catión por el RS; estos agentes, a bajas dosis, revierten la presencia de un fenómeno de la
escalera negativo y mejoran las anormalidades diastólicas.
La sobre-expresión de calsecuestrín provoca disminución de la contractilidad y de los ciclos de
Ca++ intracelulares, y por ende una disminución de la relación F/Fr, aunque habría una tendencia a
normalización del estrés de pared y de la función ventricular[51].
En la relación F/Fr interviene como fundamental la función de la SERCA2a, y ésta depende a su
vez de la fosforilación del fosfolamban[52] (ver más arriba). De acuerdo con ello Bluhm y col.[53] han
comprobado que el fosfolamban es un determinante mayor de la relación F/Fr.
Kaprielian, del Monte y Hajjar[54] consideran que las alteraciones de la contractilidad de la IC,
acompañadas de ausencia o inversión del Fenómeno de Bowditch se deben a disminución de la
carga de Ca++ del RS por disminución de la función de SERCA2.
Bhargava y col.[46] han encontrado pérdida del control adrenérgico de la relación F/Fr en la IC
provocada por miocardiopatía (isquémica o dilatada). Un aumento de la FC provoca mayor entrada de
Na+ en la célula (parcialmente compensada por la bomba Na+-K+ATPasa), y a través del intercambio
Na+/Ca++ se retiene Ca++, incrementándose la contractilidad. Pero también hay una mayor entrada de
Ca++ por los canales L (modulados por el AMPc-PKA). Es decir que la relación F/Fr tiene dependencia
de la activación del receptor beta-adrenérgico. En el estudio de Bhargava
se observó la respuesta a incrementos progresivos de la FC a 150-160 latidos/m con
marcapaseo de aurícula derecha en tres controles normales y en 5 pacientes con miocardiopatía dilatada severa. Se midieron la presión intraventricular con el dP/dt (max) y la relajación por tau (τ). Las pendientes de la relación entre frecuencia y dP/dt (max) en controles fueron positivas en estado basal, pero la pendiente media se incrementó en forma sustancial y significativa durante la infusión de dobutamina. En los pacientes con IC la relación mencionada estuvo deprimida y achatada y careció de una rama descendente, y la infusión de dobutamina desplazó ligeramente la
INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 8 :Contractilidad. Metabolismo cardiaco Actualización 2do. semestre/2006
176
relación hacia arriba pero sin modificar la pendiente. Es decir que en pacientes con IC no se observó aumento de la contractilidad con la estimulación beta-adrenérgica. Esto adquiere importancia en la interpretación de la disminución de la capacidad para ejercicio de los pacientes. En voluntarios normales se ve que con bajo nivel de ejercicio hay un incremento linear del VM por
aumento de la FC y el volumen sistólico (VS). Hay además mejor desempeño diastólico. O sea que
en las fases precoces el aumento del VS se produce fundamentalmente por un mayor VFD mientras
que el VFS no cambia mayormente, o sea que el mecanismo Frank-Starling contribuye
significativamente al aumento del VM. Cuando se llega a altos niveles de ejercicio el VM continúa
incrementándose linearmente a expensas de un aumento también linear de la FC, dado que ya a
esos niveles no hay aumento del VFD. En grados muy altos de ejercicio puede observarse
disminución del VFD mientras que crece la presión pulmonar de wedge (PW). Probablemente esto se
debe a dificultad de llenado ventricular por la menor duración de la diástole vinculada a la taquicardia. En la relación F/Fr también tiene mucho que ver el intercambio de Na+ a través del NCX. Cuando la concentración de Na+ intracelular está aumentada, el NCX funciona en “modo reverso” introduciendo Ca++ en la célula y sacando Na+. Ese Ca++ contribuirá al llenado del RS y también, juntamente con la entrada del ión por los canales L, modulará la liberación de Ca++ del RS. Según Pieske y col.[55] en la IC aparecen trastornos de la bomba Na+/K+ ATPasa, consistentes en disminución de expresión, cambios a isoformas, o función alterada, que producirán acumulación de Na+ intracellular. En sus investigaciones concluyeron con que en la IC el Na+ intracelular está significativamente elevado contribuyendo a mantener adecuadamente la función contráctil cuando la frecuencia de estimulación es baja, pero cuando la frecuencia es alta se altera el comportamiento de la relación F/Fr y la función diastólica. Hay disminución de la complacencia indicando que son necesarios mayores estímulos y mayores
presiones de fin de diástole (PFD) para alcanzar la fuerza contráctil adecuada. Los estudios en
corazones intactos muestran que las presiones de fin de sístole (PFS) y PFD aumentan cuando los
volúmenes aumentan. Pero ambas PFS y PFD relacionadas a volumen se desplazan a muchos mas
altos volúmenes en corazones miocardiopáticos que en normales, mostrando el alto grado de
remodelación existente, siendo el efecto del volumen mayor sobre la PFS, como lo revela el hecho de
que la presión desarrollada (Pd = PFS - PFD), también varía directamente con el volumen ventricular.
Estas son evidencias de que la precarga influencia el funcionamiento cardíaco.
Se ha discutido si la Ley de Frank-Starling se sigue cumpliendo en caso de IC severa. Para
Holubarsch y col.[56]
el mecanismo Frank-Starling está preservado en esas condiciones. Esto implica
que en el manejo de esos pacientes debe mantenerse la presión de llenado lo suficiente como para
aumentar contractilidad pero evitando la congestión circulatoria; probablemente el VI trabaja en el
límite de su reserva diastólica.
Estos resultados son manifiestamente opuestos a los de Schwinger y Böhm[57], quienes sostienen
que el corazón insuficiente es incapaz de usar la Ley de Starling; Holubarsch[56] indica que hay
diferencias metodológicas que explican la discrepancia. Este último autor señala que la fuerza
contráctil en la IC es dependiente de la longitud de la fibra principalmente a través de cambios de la
sensibilidad de las miofibrillas al Ca++, probablemente como resultado de una afinidad alterada de éste
a la troponina. También considera razonable asumir que el VI opera cerca o aún más allá de las
longitudes óptimas del sarcómero, indicando una reserva de precarga reducida o inexistente. Además
se encuentra que la complianza diastólica ventricular está reducida en preparados aislados de
ventrículos humanos en insuficiencia, indicando que la elevación del estrés y de la PFD son
necesarios para alcanzar una fuerza contráctil óptima en corazones desfallecientes .
INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 8 :Contractilidad. Metabolismo cardiaco Actualización 2do. semestre/2006
177
Las observaciones de van der Velden y col.[58], muestran que el mecanismo de Starling está
preservado en la IC terminal.
Vahl y col.[59] analizaron el mecanismo Frank-Starling en miocardio ventricular de corazones con
miocardiopatía dilatada explantados y corazones de donantes en ocasión de trasplantes y
encontraron que el mecanismo aún está presente en los ventrículos miocardiopáticos.
Contracción y relajación
No forma parte de los objetivos de este libro ofrecer una descripción detallada de la contractilidad,
que puede consultarse en textos de fisiología cardiaca. Hay una excelente revisión del tema de A.
Mattiazzi, en Fisiología Humana de Houssay[60].
Interacción ventricular. Papel del pericardio
Los ventrículos comparten el septum interventricular (Siv), y cambios de volumen, presión o
complianza en un ventrículo generan cambios en la complianza del otro ventrículo. Este fenómeno se
denomina interacción ventricular diastólica (IVD), en el cual juega un importante papel la restricción
pericárdica[61]. También existe interacción ventricular durante la sístole. El pericardio aumenta
marcadamente la IVD. La IVD se manifiesta como un aumento de la presión diastólica de un
ventrículo a medida que el volumen del otro ventrículo sea aumentado. La posición del Siv al final de
la diástole está determinada por el gradiente de presión transeptal de fin de diástole, siendo convexo
cuando es visto desde el ventrículo izquierdo. Este gradiente se revierte cuando se produce
sobrecarga de volumen de ventrículo derecho pero sobre todo con sobrecarga de presión de
ventrículo derecho. Cuando se revierte el gradiente el Siv se achata o se vuelve cóncavo. En los
estadios iniciales de ejercicio el aumento del VM se debe a un aumento de la frecuencia cardiaca y
del VS, causado principalmente por un aumento del VFD, con ligero aumento de la Fr.Ey.. Pero en
aproximadamente 50% del VO2 máximo el aumento del VM se debe incremento de la frecuencia
cardiaca. En el estadio pico de ejercicio no se usa el mecanismo de Starling por le existencia de una
restricción externa al llenado.
En pacientes en IC con PFD crónicamente elevada la oclusión con balón de la vena cava inferior
retira la constricción que se opone al llenado, resultando en un aumento inicial del VFD pese a caída
de la PFD[61].
Estudios de Función ventricular (FV) La función sistólica adecuada implica producir la presión suficiente intraventricular para eyectar la
sangre en la circulación sistémica, debiendo vencer una serie de impedimentos englobados en el
concepto de "impedancia" aórtica. La FV es cuantificada habitualmente a través de índices de
contractilidad, que Dell'Italia, Freeman y Gaasch[62] dividen en isovolúmicos y de la fase de eyección.
Indices isovolúmicos de contractilidad
Son el dP/dt o tasa máxima de incremento de presión en función del tiempo, la velocidad de
INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 8 :Contractilidad. Metabolismo cardiaco Actualización 2do. semestre/2006
178
acortamiento del elemento contráctil (VEC) y la velocidad de acortamiento a carga cero (Vmax). Los
cálculos de la VEC son de dificil realización e interpretación.
Para calcular dP/dt se requiere un catéter con un micromanómetro de alta fidelidad. La dP/dtmax es
sensible a la FC, a la precarga y a la masa ventricular izquierda y también a la presión arterial. Los
cambios que se producen en la dP/dt opuestos a los de la FC, la presión arterial y la precarga son
indicadores de cambios en el estado contráctil.
Pero hay circunstancias especiales - tales como cuando la FC, la PFD y la presión aórtica se
mantienen estables o aún disminuyen - en las que el aumento del dP/dtmax indica claramente un
aumento del estado contráctil del ventrículo[6].
El dP/dtmax está influenciado por el tamaño ventricular y el espesor de su pared, por
anormalidades de la FV, por insuficiencia mitral funcional, por asincronía de la contracción y por la
precarga[63]. El índice dP/dt dividido por la presión ventricular instantánea (dP/dt/P) es menos influido
por la precarga pero no es muy sensible a cambios de la contractilidad. La velocidad de acortamiento
durante la contracción isovolúmica (VEC) es estimada por mediciones de presión y requiere una
constante de rigidez K. Tiene las mismas limitaciones que el dP/dtmax .
Los estudios en músculo aislado sugirieron que la máxima velocidad de acortamiento a carga cero (Vmax) era un índice útil del desempeño contráctil cardiaco, probablemente relativamente independiente de la precarga, que cambiaba de forma adecuada cuando se modificaba la contractilidad. Cuando se mide la velocidad de acortamiento y el Vmax en el músculo aislado, se necesita además obtener velocidades de acortamiento con muy bajas cargas, complicándose la determinación. Para el cálculo se requieren modelos mecánicos que toman en cuenta el período isométrico sistólico para calcular la velocidad de acortamiento del elemento contráctil[6]. Luego de las primeras investigaciones se demostró que el Vmax es influenciado por la longitud del sarcómero y por fuerzas viscosas internas[3]. Es indicador de cambios del estado contráctil, pero tiene cierta dependencia de la precarga, y además para su cálculo es necesario recurrir a la extrapolación de datos, razones por las cuales no es mayormente utilizado[2].
Indices de la fase eyectiva
La extensión de los movimientos de la pared ventricular son estudiados por los índices de la fase
eyectiva y comprenden la Fracción de Eyección (Fr.Ey.) y la velocidad de acortamiento circunferencial
(VAC), fácilmente determinables por ecocardiografía o por estudios con radionúclidos.
La Fr.Ey. o fracción expulsada es igual al volumen sistólico (VS) dividido por el volumen de fin
de diástole (VFD). El VFD es de 120-140 cm³, y el VS es igual a 70-70 cm³ por lo cual la Fr.Ey. es
aproximadamente igual a 0,60 (60%). Es uno de los índices más usados y uno de los de menor
sensibilidad, siendo influenciable por la poscarga. Al estar inversamente relacionado con el VFD este
índice está reducido en corazones dilatados. Por esta razón tiene mala correlación con los síntomas
porque la mayor causa de su disminución no es una merma del VS, sino un aumento del VFD.
En el casos de disfunción sistólica la Fr.Ey. es =<40%. Como se verá en el capítulo sobre
disfunción diastólica, también llamada IC con función sistólica preservada, los valores de Fr.Ey están
dentro de límites normales, o muy cercanos a ellos.
Según Carabello[2] tiene las siguientes ventajas: 1) Es un excelente indicador pronóstico y 2) Es
fácil su determinación. La desventaja (aparte de no determinar la generación de fuerza) es que es
dependiente de la contractilidad pero también de la pre y poscarga, asi como del espesor de la pared
ventricular y la FC.
De allí su poco valor como índice de contractilidad, aunque es muy útil para apreciar el
funcionamiento global de la bomba, y para valorar – aunque sea algo groseramente - la gravedad de
INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 8 :Contractilidad. Metabolismo cardiaco Actualización 2do. semestre/2006
179
la IC según el grado de descenso que muestre. Pese a sus limitaciones, es de uso constante en
clínica.
ACTUALIZACIÓN 20/12/06 La Fr.Ey. sobreestima la FV cuando al poscarga está disminuida (insuficiencia mitral aguda, hipotensión arterial) o cuando el espesor de la pared está aumentado como pasa en la hipertrofia concéntrica; y subestima la FV cuando la poscarga está aumentada (estenosis aórtica), o cuando ha disminuido la precarga (pericarditis constrictiva, pérdida de volumen. En caso de hipertrofia concéntrica los sarcómeros estan colocados en forma paralela aumentando asi el espesor de la pared. Si la pared del VI fuera de una sola capa de sarcómeros la Fr.Ey. sería de ~>10%, pero si hay varias capas en caso de pared engrosada, debería esperarse una mayor Fr.Ey. que en condiciones normales; de esta forma una Fr.Ey del 55% en presencia de HVI concéntrica indicaría disfunción ventricular (si la poscarga es normal). En conclusión una Fr.Ey. de 55% en una insuficiencia mitral o en un paciente con un espesor de pared de 15 mms, casi siempres significa FV deprimida. Por el otro lado una Fr. Ey. de 35% en un paciente con estenosis aórtica y un gradientes transvalvular de 80 mms de Hg indica en general una adecuada FV. Carabello BA. The ten most commonly asked questions about measuring left ventricular function. Cardiol Rev 2003;11:58-59
La Velocidad de acortamiento circunferencial (VAC) es la fracción de acortamiento (determinada
por ecocardiografía) dividida por el tiempo de eyección, y depende menos de la precarga que la
Fr.Ey. pero es dependiente de la poscarga (el estrés sistólico la modifica[3]). En pacientes con IC la
VAC puede ser un índice adecuado de la contractilidad[64].
Kass[3] considera que un método apropiado y más sencillo para estimar función ventricular, es
calcular la Potencia Ventricular Máxima (PWRmax) ajustada a la precarga. La potencia de cámara
surge de multiplicar la Presión por el flujo, mientras que la potencia muscular es el producto de fuerza
y velocidad de acortamiento. Potencia máxima ventricular es el producto pico instantáneo de Presión
y flujo y es altamente dependíente de la precarga de la cámara. Dividiendo PWRmax por el volumen de
fin de sístole (VFS) al cuadrado, o sea PWRmax/VFS² , se obtiene un parámetro mínimamente
influenciable por las cargas, que ha sido demostrado útil en IC, sobre todo para evaluar medicación
inotrópica.
Indices de contractilidad de fin de sístole
El volumen o dimensión de fin de sístole (VFS) depende del estado contráctil, de la
poscarga y de la masa ventricular izquierda pero no de la precarga, asi que examinando la dimensión
de fin de sístole o el volumen de fin de sístole en vez de toda la fase de eyección, se elimina a la
precarga como factor confundidor en la determinación del estado contráctil. El VFS es un conocido
índice usado en casos de insuficiencia mitral, como indicador del momento oportuno de indicación
quirúrgica de la valvulopatía. Carabello[2] ha propuesto una relación entre presión sistólica pico y VFS
como índice de contractilidad (PSP/VFS), resaltando su mayor valor pronóstico con respecto al VFS
considerado aisladamente.
Una de las formas para estudiar el desempeño cardiaco es estimando la relación Presión/Volumen en un ciclo cardiaco y en ciclos sucesivos. En la diástole el ventrículo se llena
inscribiéndose la relación presión-volumen pasiva exponencial. Al final de la diástole, luego de la
contracción auricular, el ventrículo alcanza su VFD y PFD, que a través del primero de esos
INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 8 :Contractilidad. Metabolismo cardiaco Actualización 2do. semestre/2006
180
parámetros nos sirve para estimar la precarga. Luego comienza la contracción isométrica sistólica
incrementándose la presión intraventricular sin que se produzcan cambios en el volumen, hasta que
la misma alcance la presión aórtica, momento en el cual se abrirá la válvula aórtica y comenzará la
eyección sistólica que terminará al cerrarse la válvula aórtica. La presión intraventricular cae durante
la relajación hasta que se iguala con la de la aurícula izquierda, produciéndose la apertura de la
válvula mitral y comenzando el llenado ventricular. Este asa de inscripción antihoraria encierra el
trabajo realizado por el ventrículo, o sea que
el área del asa es el trabajo cardíaco. Figura 8-9
En la Figura 8-10 tomada de Cingolani[1]
se exponen 4 paneles con distintas
circunstancias que afectan la relación
presión-volumen. En el panel A se
esquematizan tres bucles con distintas
precargas, y no hay diferencias en la PFS..
Tomando las PFS de los distintos bucles, y
uniéndo esos puntos se dibuja la recta
isométrica sistólica (Relación Presión
Volumen Fin de Sistóle = RPVFS) cuya pendiente
(Ees ó Emax) es considerada medida de
contractilidad. En el panel B hay tres bucles ,cada
uno con presión aórtica distinta; al incrementar la
presión aórtica se produce mayor poscarga por lo
que el ventrículo expulsará menor volumen (la
precarga se mantiene constante).. El panel D
muestra latidos con estado inotrópico aumentado y
la unión de los PFS de cada bucle dibuja una recta
de mayor pendiente, característica de una intervención inotrópica positiva. En el panel C hay un
desplazamiento hacia arriba y a la izquierda de la recta, pero sin cambiar mayormente la pendiente
indicando también mayor contractilidad. .
Con el estudio de la relación presión-volumen se pueden derivar índices de contractilidad de fin de
sístole. Se obtienen múltiples coordenadas de presión de fin de sístole cambiando el volumen
ventricular o la presión arterial, procedimiento en el que se usa la cardiometría de impedancia. Las
coordenadas tienen una relación casi linear, siendo llamada la pendiente de ésta Emax (elastancia
máxima), que ha sido propuesta como índice de contractilidad. La relación se desplaza hacia arriba y
a la izquierda cuando se estimula la contractilidad y hacia abajo y a la derecha cuando la misma está
deprimida.
El Emax ha sido considerado como una efectiva medida de contractilidad. Además, en la curva P-
V puede usarse la impedancia arterial para tener un índice de la poscarga, midiendo la Elastancia
Figura 8-9. Curva Presión/Volumen. A: Cierre de válvula mitral; B) Apertura sigmoidea; C) Cierre de sigmoidea; D) Apertura de válvula mitral. D→A : Llenado ventricular; A→B: Fase isovolumétrica sistólica; B→C Expulsión sistólica; C→D: Isovolumétrica diastólica
Figura 8-10. Ver texto
INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 8 :Contractilidad. Metabolismo cardiaco Actualización 2do. semestre/2006
181
arterial efectiva (EA) , que es la diagonal que conecta la Presión de fin de sístole al punto mas alto
del Volumen de Fin de diástole. Figura 8-11
También con las curvas de presión-volumen se usa la relación entre trabajo sistólico y VFD,
observando la pendiente de la misma (relación TS-VFD o SW-EDV)[3].
También se ha estudiado la Rigidez de Fin de Sístole. Se
define rigidez como la relación entre las variaciones de estrés
(σ) con las variaciones de strain (ε) o deformación: ∆σ/∆ε. Se
obtiene una constante k que relaciona ambas variables.
Cuando hay aumento de rigidez implica aumento de
contractilidad. Pareciera ser de utilidad y no influenciable por
otras variables confundidoras[2].
Nuevos métodos de Ecocardiografía Doppler para evaluación
de contractilidad
Nuevos procedimientos con ecocardiografía Doppler tales
como el Doppler Tisular (dentro de esa familia de
procedimientos están el Tissue Tracking y el Strain Rate)
tratan de cuantificar la función ventricular midiendo
velocidades diastólicas y sistólicas y desplazamientos del miocardio. Si bien aportan importante
información sobre comportamientos segmentarios de pared ventricular, aún están en desarrollo
investigacional para poder ser empleados en el diagnóstico de función ventricular global.
Factores metabólicos en la IC El corazón puede ser considerado como un transductor, dada su habilidad de convertir la energía
química que recibe en energía mecánica. Además provee sustratos y oxígeno para el mismo y para el
resto del organismo. Necesita del aporte continuo de oxígeno y de nutrientes, sobre todo los
empleados para transformación en productos energéticos, como son los ácidos grasos (AG) y los
hidratos de carbono (HdC), considerados como combustibles por analogía con las máquinas. Estos
últimos experimentan ruptura cuando llegan al miocito, dando lugar a la acetil-CoA que va luego a
entrar en el ciclo del citrato en la mitocondria.
La mayoría de la energía producida por el corazón se deriva de la oxidación de los AG, pero hay
una significativa contribución del metabolismo de los HdC, mientras que el metabolismo de los
aminoácidos (aa) contribuye escasamente. Los AG sólo pueden ser metabolizadas en el corazón
adecuadamente oxigenado, mientras que los HdC se metabolizan por glucolisis en condiciones
aeróbicas y anaeróbicas. La glucolisis anaeróbica tiene una reducida capacidad regenerativa del
ATP, por lo cual no puede atender las necesidades energéticas del corazón en actividad, hecho que
explica el porqué la interrupción del aporte de oxígeno lleva la cese de la contracción en menos de un
minuto. La glucolisis aeróbica produce igualmente sólo una fracción de la energía usada por el
B
Elastancia ventrícularsistólica
Elastanciaarterial
Volumen telediastólicode ventrículo izq
V:Ey.
P
V
A
e
PA-1 d
c
PA-2 Emax----Ea
Figura 8-11. Para un volumen eyectado nulo la presión aórtica es nula y la presión aórtica se eleva proporcionalmente al volumen de eyección ventricular. A: es la elastancia ventricular sistólic; B: es la elastancia arterial. Si el VFS es igual al VFD, la >Fr.Ey. es nula y la P.A también es nula (punto c). Para un VFS bajo (punto d) la PA será baja (PA-1). Para un VFS más elevado (punto e) la PA (PA-2) será la más elevada. La pendiente de la Ea es mas empinada que la de la Emax (aunque no dibujada e presamente así en la fig ra)
INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 8 :Contractilidad. Metabolismo cardiaco Actualización 2do. semestre/2006
182
corazón normal pero juega un papel clave en el aporte de sustratos para el metabolismo oxidativo[63].
El adenosíntrifosfato (ATP) aporta la energía química disponible para la conversión en energía
mecánica; cada día el corazón usa entre 3,5 y 5 kg del mismo para mantenerse funcionando. El ATP
se desdobla por medio de ATPasas en adenosina-5-difosfato (ADP) y fosfato inorgánico (Pi),
liberando así energía química que interviene en el trabajo de la contracción, en los movimientos
iónicos y en la síntesis macromolecular[1,4,65-72].
ATP → ADP + Pi + energía mecánica
La hidrólisis del ATP a ADP y Pi libera 7,3 kcal/mol o sea que la célula puede disponer de esa
energía del ATP acoplando la hidrólisis de éste a reacciones químicas que necesiten energía[1]. En
condiciones normales 2/3 del ATP hidrolizado es usado
para el trabajo contráctil, y 1/3 para el movimiento
iónico[65]. La energía química que puede ser usada para
realizar trabajo se denomina energía libre.
El balance de ATP (producción y empleo) en el
corazón es mucho mayor que en otros órganos de la
economía. El corazón, entre producción y gasto,
muestra un balance de 37 kg diarios de ATP, cifra que
hace valorar la enorme importancia de este mecanismo
energético[66]. El miocardio tiene 30-35 µmol/g de ATP, cantidad que permite mantener la función de
bomba sólo durante 50 latidos. Por esa razón la célula miocárdica sintetiza ATP continuamente, sin
interrupción[65].
El corazón en la IC es ineficiente desde el punto de vista energético. El trabajo externo realizado
por el ventrículo izquierdo (VI) está disminuido, mientras que el consumo de energía es normal[67].
Son frecuentes las alteraciones en el metabolismo cardiaco, y en la HVI se observa isquemia
relativa del subendocardio. Hay disminución de fosfocreatina y reducción de la actividad de la creatina
kinasa[68].
ACTUALIZACIÓN 25/11/O6 En la HVI la cinética del balance de ATP a través de la creatinakinasa es lo que distingue al corazón que se hace insuficiente con respecto al que no lo hace. La deficiencia cinética no se relaciona con la severidad de la HV pero si con la presencia de IC. De estas conclusiones surge la hipótesis de que en la fisiopatología de la IC en caso de HV hay un déficit en el aporte de energía a las miofibrillas. Smith CS, Bottomley PA, Schulman SP, Gerstenblith G, Weiss RG.: Altered creatin kinase adenosine triphosphate kinetics in failing hypertrophied human myocardium. Circulation 2006:114:1151-58 La reducción de energía aportada por el ATP afecta el comportamiento de SERCA2a e impide el
correcto ciclaje de formación de puentes cruzados en los miofilamentos, básico para la contracción.
Se observa reducción de la actividad de la ATPasa de las miofibrillas y en la velocidad de contracción
por cambios en las isoformas de la miosina de cadena pesada. Hay incremento del estrés oxidativo
originado en sistemas citoplasmáticos y mitocondriales generadores de radicales libres; entre ellos se
destaca la xantino-oxidasa (XO) en su producción de anión superóxido. Los radicales libres de
oxígeno afectan a la NOs impidiendo la función regulatoria del NO (atenuación del consumo de
Mononucleótido de flavina (FMN)Mononucleótido de flavina (FMN)y complejos Sy complejos S--FeFe
Citocromo C Citocromo C --reductasareductasa
Citocromo CCitocromo C--oxidasaoxidasa
ADP + PiADP + Pi
ATPATP
ADP + PiADP + Pi
ATPATP
ADP + PiADP + Pi
ATPATP
NADHNADH
Coenzima QCoenzima Q
OO22
FADHFADH22
Figura 8-12. La oxidación de NADH aporta 3 ATP. La de FADH2 aporta 2 ATP
INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 8 :Contractilidad. Metabolismo cardiaco Actualización 2do. semestre/2006
183
oxígeno miocárdico y aumento de la eficiencia mecánica). La falta de eficiencia energética ha sido
denominada “desacoplamiento mecanoenergético”[69]. Estos aspectos son tratados en profundidad por Opie[4], Ingwall[65], Taegtmeyer[66], Stanley[70],
Depre[71], a cuya lectura remitimos para una información más completa..
Mecanismos de producción de ATP
Cuanto mayor sea el trabajo cardiaco
producido, mayor será el balance de ATP. Las
reacciones químicas que usan ATP son
manejadas por relaciones proporcionales de
ATP/ADP altas, mientras que las reacciones
para síntesis de ATP son inhibidas por esas
mismas relaciones.
Uno de los mecanismos para regenerar el
ATP es la fosforilación a nivel de sustrato y se
realiza transfiriendo el grupo fosfato de
compuestos fosforilados intermedios al ADP
para formar ATP. Estas fosforilaciones pueden
suceder en ausencia de oxígeno,
denominándose este mecanismo metabolismo
anaeróbico[1,66].
El otro mecanismo existente es el de la fosforilación oxidativa: esta se realiza en el interior de las
mitocondrias, organelas que están profusamente distribuidas en los miocitos y que contienen las
enzimas necesarias para el proceso. El 98% de la re-síntesis de ATP se hace por fosforilación
oxidativa, mientras que sólo el 2% proviene de la glucolisis. La fosforilación oxidativa y las reacciones
químicas que llevan a ella es lo que se conoce como metabolismo aeróbico. La síntesis de ATP se
mantiene en estricta proporción con la tasa de utilización de ATP.
La energía originada en el catabolismo de distintas sustancias proviene de una serie de
reacciones de oxidorreducción: cuando una molécula pierde un electrón, se oxida, si otra molécula
gana ese electrón, se reduce. Es muy importante la participación de las coenzimas nicotinamida
adenina dinucleótido (NAD+) y flavina adenina dinucleótido (FAD+), que cuando aceptan electrones,
reduciéndose, se convierten en NADH y FADH2. Estas coenzimas pueden ser re-oxidadas a nivel
mitocondrial por reacciones en cadena que transportan electrones y que en presencia de oxígeno
forman agua. Los electrones necesitan de la intermediación de aceptadores de electrones, que dan
lugar a la liberación gradual de la energía libre, la que es almacenada en forma de ATP[1,73]. Se
denomina Potencial de reducción de un elemento, ión o compuesto a la tendencia de ganar
electrones frente a otro elemento, ión o compuesto[74].
Los aceptadores de electrones forman una cadena que está constituida por tres grandes
complejos enzimáticos: La NADH-Q-reductasa, la citocromo-reductasa y la citocromoxidasa. Estas
Figura 8-13. ATP producidos en el metabolismo de AG
INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 8 :Contractilidad. Metabolismo cardiaco Actualización 2do. semestre/2006
184
enzimas poseen grupos que aceptan electrones y que son flavinas, sulfuro-hierro (S-Fe) iones cobre
(Cu++) y heme. Cuando hay reacciones de transferencia desde el NADH o FADH2 se produce un flujo
de protones hacia fuera de la mitocondria, creándose un gradiente de pH y de potencial eléctrico
transmembrana. Cuando los protones regresan a la mitocondria se sintetiza el ATP, con intervención
fundamental de la ATPasa mitocondrial (ATP-sintetasa).
Como consecuencia de la oxidación de NADH a través de la cadena de electrones, la fosforilación
oxidativa forma 3 ATP. La FADH2 ingresa a la cadena a nivel de la coenzima Q, generando 2 ATP[73].
Fig. 8-12
ATP y sustratos en IC
Los combustibles del corazón, denominados genéricamente sustratos, pueden ser HdC, AG, aa o
cuerpos cetónicos. En condiciones de ayunas el corazón usa esencialmente a los AG para la
producción de energía oxidativa, pero influencias nutricionales, metabólicas u hormonales pueden
inducir una mayor contribución de los HdC. En ayunas el nivel de AG libres es alto, y su captación es
usada para el metabolismo oxidativo, resultando así la mayor fuente de energía[4]. Cuando se oxidan
los AG se inhibe la oxidación de glucosa y la glucosa captada es convertida en glucógeno. Cuando el
organismo ha sido alimentado con HdC los niveles de glucosa circulante y de insulina son altos,
estando suprimida la circulación de AG. En este caso disminuye la captación por el corazón de AG,
se libera la glucolisis y aumenta la oxidación de la glucosa. El metabolismo de la glucosa suprime la
oxidación de los AG.
Luego de comidas con alto contenido graso se produce hipertrigliceridemia posprandial, siendo los
triglicéridos convertidos en AG, quienes van a oxidación de AG. En esas circunstancias los
triglicéridos se convierten en el mayor combustible miocárdico.
En el caso de ejercicio intenso agudo, aumenta la cantidad de lactato sanguíneo, que es el
combustible para el miocardio en esa circunstancia. El lactato inhibe la oxidación de glucosa y la
captación de los AG , y estos aportan solamente el 15-20% de las necesidades orgánicas durante
ejercicio.
Cuando hay isquemia el patrón de captación de sustrato cambia: en vez de ser predominante a
partir de los AG, pasan los HdC a ser los principales sustratos..
Metabolismo de los AG Los AG de la dieta llegan al corazón como triglicéridos o como AG libres. El corazón toma los AG
libres del plasma y luego los oxida (el 80%) o los lleva a almacenes de triglicéridos (el 20%). Los AG
son esterificados formando acil-CoA que es transformada en acilcarnitina la que pasará la membrana
mitocondrial, catalizada por las carnitina-palmitoil-transferasas, para proceder a la β-oxidación; ésta
producirá un acetil-CoA, un NADH y un FADH2. En cada vuelta de espiral; el acetil-CoA es oxidado en
el ciclo citrato de Krebs, donde se produce aproximadamente 10 moléculas de ATP en cada giro del
ciclo. El ciclo de Krebs muestra mayor producción cuando hay aumento de trabajo cardiaco, mientras
que se muestra deprimido cuando hay hipoxia o isquemia[73]. La transferencia de AG a través del
endotelio o de la membrana de las células cardiacas se produce por difusión pasiva que es facilitada
INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 8 :Contractilidad. Metabolismo cardiaco Actualización 2do. semestre/2006
185
por proteínas ligantes de AG (FABP: Fatty Acids Binding Proteins), que incluyen proteínas de
transporte y translocasas, dentro de las cuales están los PPARs (Peroxisome proliferator-activated
receptors)[63].
El Nuclear Receptor Peroxisome Proliferator-Activated Receptor-α (PPARα) media la respuesta de
los AG al gen de la carnitina-palmitoil-transferasa.
La oxidación de los AG de cadena larga (Acido oleico y palmítico) está reducida en corazones
hipertrofiados, por disminución de las FABPs y de la translocasa de AG. También hay reducción de
carnitina, asi como perturbación de la cooperación entre la acil-CoA-sintetasa y la carnitina palmiltoil-
transferasa. Se observa regulación hacia debajo de un contenido de importancia de proteínas
vinculadas con la oxidación de los AG – como las acil-CoA-deshidrogenasas - en aquellos corazones
con signos de descompensación y no en los simplemente hipertrofiados. Figura 8-13
La acetil-CoA es oxidada en la mitocondria a través del ciclo del ácido cítrico (ciclo del ácido
tricarboxílico, ciclo de Krebs). En la reacción ser rompe cada moléculad de acetil-CoA para liberar 2
moles de CO2, genera 1 mol de ATP, 3 moles de NADH y 1 mol de FADH2. El NAD+ y el NADH
necesitan del ciclo malato-aspartato para salir de la mitocondria[63]. Este ciclo se completa cuando el
α-cetoglutarato mitocondrial es intercambiado por malato por el transportador de membrana
Metabolismo de la glucosa
La captación de glucosa está controlada por
transportadores de glucosa ubicados en la
membrana celular que pertenecen a la familia
de los GLUT, quienes constituyen un sistema de
transporte y contratransporte. La isoforma
predominante en los miocitos es el GLUT 4,
sensible la insulina; también hay expresión de
GLUT 1, pero este sobre todo en el miocardio
fetal. GLUT 1 no depende de la insulina
El GLUT 4 es el transportador sensible a la insulina, mientras que el GLUT 1 es independiente de
la insulina. Cuando la glucosa penetra en el miocito, es utilizada para glucolisis, síntesis de
glucógeno, o el shunt de pentosa. Este último provee cadenas de carbonos para la formación de
nucleótidos de adenina, como AMP y GTP y regenera el cofactor NADP+. En la vía glucolítica la
glucosa es convertida en unidades de 3 carbonos, dando lugar no solamente a ATP sino otros
productos que pueden ser usados para ulterior producción de ATP en la mitocondria[63].
La glucosa es el sustrato mas digno de confianza para la producción de energía en el corazón[63].
La importancia del metabolismo de la glucosa via glucolisis se aprecia bien en el músculo
hipertrofiado e isquémico.
La glucosa para el corazón proviene de la circulación sanguínea o de almacenes intracelulares de
glucógeno. El transporte de glucosa hacia el interior del miocito es regulado por transportadores
específicos- La glucosa intracelular es rápidamente fosforilada y se convierte en un sustrato para la
GlGl--66--PP
GLUTGLUT
HKHK
GlucógenoGlucógeno
PHPHGSGS
FruFru--66--PP FruFru--1,61,6--PP GluGlu--33--PPPKK1PKK1
DHAPDHAP
3 PG3 PG 2 PG2 PG PEPPEPAldolasaAldolasa GAPDAGAPDA
piruvatopiruvatolactatolactato
GlucosaGlucosa Acido lácticoAcido láctico
LPCLPC
PGMPGM enolasaenolasa
TPITPI
LDHLDH
PKPK
Figura 8-14. Glucolisis. Ver texto
INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 8 :Contractilidad. Metabolismo cardiaco Actualización 2do. semestre/2006
186
vía glucolítica, y para la síntesis de
glucógeno, y de ribosa. Después de entrar
en el camino glucolítico la glucosa
finalmente es desdoblada hasta piruvato el
cual es a su vez un sustrato para otros
caminos metabólicos mas.. La captación de
glucosa, definida como transporte y
fosforilación de glucosa, es medida como el
producto de la extracción de glucosa por la
concentración arterial de glucosa
multiplicada por el flujo. La medición de la
captación de glucosa neta y la liberación de
lactato por la diferencia arteriovenosa ha sido extensamente usada en el humano para evaluar el
metabolismo de la glucosa pero las mediciones in vivo no son tan precisas como en corazones
aislados
La glucosa penetra en la célula transportada por GLUT 4, y en presencia de hexokinasa (HK)
forma glucosa-6-fosfato (Gl-6-P] la cual puede ir a los almacenes de glucógeno. El glucógeno puede
transformarse nuevamente en Gl-6-P por medio de la Glucógeno fosforilasa. El ciclo de glucolisis
sigue así: Gl-6-P→Fructosa-6-fosfato (Fru-6-P)→Fru-1,6-bifosfato y ésta en fosfato de dihidroacetona
y Gliceraldehido-3-fosfato→ 3-fosfoglicerato (3 PG)→ 2 PG → fosfoenolpiruvato (PEP)→ Piruvato
←→ (en presencia de piruvato-deshidrogenasa): si es reducido va a Lactato (en anaerobismo) y si es
oxidado va a Acetil-CoA (corazón bien oxigenado)[63,73] . Ver figura 8-14 La mayor parte de la glucosa sigue el camino glucolítico descrito, aunque la glucosa-6-fosfato (GL-
6-P) es también sustrato para la síntesis de glucógeno. El glucógeno ocupa el 2% del volumen
cellular en el adulto pero el 30% en el corazón fetal y el del recién nacido y se incrementa con el
ayuno. El depósito de glucógeno es aumentado por la insulina. También hay síntesis de glucógeno
cuando el principal combustible es el lactato.
El glucógeno es rápidamente desdoblado cuando la glucógeno fosforilasa es estimulada por la
adrenalina o el glucagon. La glucógeno fosforilasa es la principal enzima reguladora de la
glucógenolisis, siendo activada por la fosforilación (por la PKA o por la fosforilasa kinasa activada por
Ca++). La ruptura del glucógeno es también rápidamente estimulada en los aumentos súbitos de
trabajo cardiaco. Los componentes glicosilados provenientes de la ruptura de glucógeno son
preferencialmente oxidados en vez de convertirse en lactato. En el caso de concentraciones
fisiológicas de AG, la administración de adrenalina provoca incrementos extras de necesidades
energéticas que son inicialmente atendidas por la glucógenolisis y luego por un aumento sostenido de
la oxidación de glucosa.
La diferencia entre la glucolisis aeróbica y anaeróbica consiste en que en caso de anerobiosis el
piruvato es convertido en lactato en presencia de la deshidrogenasa láctica, mientras que en
aerobiosis entra en el ciclo del ácido tricarboxílico. En el primer caso hay restitución del cofactor NAD+
Figura 8-15. La formación de piruvato abre la vía para otros mecanismos metabólicos. (Esquema tomado de Depre[50])
INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 8 :Contractilidad. Metabolismo cardiaco Actualización 2do. semestre/2006
187
necesario para mantener la reacción de la gliceraldehido-3-fosfato deshidrogenasa, que pernite
continuar con la glucolisis aun en ausencia de oxígeno. En el segundo caso el piruvato entra en el
ciclo del ácido tricarboxílico como acetil-coenzima A (CoA) y es oxidado (Fig. 8-10). Algún lactato es
producido, y la LDH permite que sea rápidamente oxidado siguiéndole recoversión a piruvato.
Entoces glucolisis no es solamente la ruptura aneróbica de glucosa sino que es la condición normal
en el corazón. Bajo condiciones aeróbicas los productos de la glucolisis, o sea piruvato y NADH son
utlizados para apoyar y sostener la producción oxidativa de ATP en la mitocondria[60]. Figura 8-15
La glucolisis se desarrolla en el citosol, mientras que el metabolismo oxidativo tiene lugar en la
mitocondria. La reducción de los sustratos de compuestos de carbono es llevada a cabo por los
cofactores FAD+ y NAD+.
Los AG inhiben más la glucolisis que la captación de glucosa
Es claro entonces que para obtener el aporte de energía necesario el corazón recurre al
metabolismo de los AG y de la glucosa. En el caso de isquemia es predominante la oxidación de AG,
desacoplándose de la glucolisis y oxidación de
la glucosa. El alto nivel de oxidación de AG va a
generar aumento de producción de protones
perjudiciales, o sea que contribuye al daño
isquémico al inhibir la oxidación de glucosa.
La oxidación de los AG está controlada por
un grupo de enzimas de las que las más
importantes son la AMP-activated protein kinase
(AMPK), la acetil-CoA carboxilasa (ACC) y la
malonil-CoA-descarboxilasa (MCD). La AMPK
fosforila e inhibe a la ACC la que reduce la producción de MCD. Además se supone que la AMPK
fosforila y activa a la MCD, con disminución de los niveles de malonil-CoA. Cuando hay isquemia se
activa rápidamente la AMPK y ésta inhibe a la ACC, provocando descenso de malonil-CoA y
aumentando la tasa de oxidación de AG, y como consecuencia disminución de las tasas de glucolisis.
El AMPK disminuye los niveles de malonil-CoA, y también incrementa las tasas de glucolisis, con
desacople de ésta de la oxidación de la glucosa y aumento de producción de protones y lactato. Esto
disminuye la eficiencia cardiaca y contribuye a la severidad del daño isquémico[72]. Figura 8-16
Tian y col.[72] han observado en ratas con HVI inducida por sobrecarga cardiaca de presión, una
estrecha relación entre captación de glucosa y disminución de fosfocreatina, que es un regulador
clave de la AMPK. O sea que hay la posibilidad que la utilización de glucosa en la HV sea regulada
por el metabolismo energético miocárdico, siendo AMPK un intermediario clave de señalamiento. Las
evidencias actuales sugieren que la AMPK regula la oxidación de los AG y la captación de glucosa en
el corazón y músculo esquelético en respuesta a alteraciones en el aporte y la demanda.
En la HV y en la IC se ha observado aumento de la captación y utilización de glucosa. La
captación aumentada de glucosa es independiente de la insulina y está asociada a un aumento del
Energía: > demanda, < aporteEnergía: > demanda, < aporte
↓↓ P alta energíaP alta energía↑ AMP/ATP y/o ↓ PCr/Cr↑ AMP/ATP y/o ↓ PCr/Cr
AMPKAMPK
↑↑ GLUTGLUT↑ CAPTACION↑ CAPTACION
GLUCOSAGLUCOSA
Inactivación ACCInactivación ACCββ
↓↓ Malonil.Malonil.--CoACoA
↓↓ Inhibición CPT 1Inhibición CPT 1↑ oxidación AG↑ oxidación AG
rellenadorellenado
Figura 8-16. Adenosine Monophosphate Activated Protein Kinase (AMPK)
INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 8 :Contractilidad. Metabolismo cardiaco Actualización 2do. semestre/2006
188
transportador GLUT 1 y a una disminución de la expresión del GLUT 4 (sensible a la insulina). No se
conoce el mecanismo involucrado en el incremento de la captación de glucosa..
Hay en pacientes con IC experiencias clínicas con medicamentos que disminuyen la oxidación de
los AG y promueven la utilización de glucosa, mejoran la función cardiaca, y aumentan la capacidad
para ejercicio en pacientes con enfermedad isquémica crónica[75-78]. De ahí que se piensa que el
aumento de utilización de la glucosa representa un mecanismo adaptativo que hace que los
corazones hipertrofiados soporten mejor la sobrecarga hemodinámica. Efectivamente se comprueba
protección contra la progression de la IC y mejoría de la sobrevida en ratones con sobrecarga de
presión crónica..
Las alteraciones del metabolismo de la glucosa tienen un impacto significativo sobre la función
contráctil, especialmente durante isquemia y reperfusión[78].
Liao y col.[79] demostraron, en corazones hipertrofiados por sobrecarga crónica de presión, que
aumentando la utilización de glucosa se protege de la disfunción contráctil y de la dilatación de
cámara. .
Anormalidades del metabolismo energético
Han habido opiniones discordantes sobre si la
concentración de ATP se encuentra disminuida en la
IC, pero hay consenso sobre la presencia de
disminución de la capacidad cardiaca de trasformar la
energía química en mecánica. Se supone que los
miocitos del corazón insuficiente son incapaces de
sintetizar suficiente adenina o de prevenir la
degradación del ATP
(ATP→ADP→AMP→adenosina→inosina→hipoxantina
) y la pérdida de purinas[65].
La disminución de la actividad de la ATPasa de
actomiosina corre paralela a la disminución de la
velocidad de acortamiento, mecanismo que puede ser
protector. Con respecto a la fibrosis, hemos visto en el
Capítulo sobre Hipertrofia ventricular y Remodelado su
muy importante intervención en la fisiopatología del
proceso, contituyendo una de las modificaciones que
gobiernan el remodelado y la disfunción diastólica.
En la IC hay además anormalidades del
metabolismo energético, observándose una anormal distribución de compuestos de fosfato de alta
energía sugiriendo un discordancia entre demanda y aporte de oxígeno (isquemia subendocárdica
relativa).
Scheuer[80] ha estudiado una serie de factores metabólicos que probablemente intervienen en la
Cuadro 8-1. Factores metabólicos probables en la IC, según Scheuer[72]
Transporte de energía, su liberación y almacenamiento 1. Perfusión miocárdica limitada y respuesta a aumento de demanda Disminución de la capacidad vasodilatadora Crecimiento capilar inadecuado Sector capiular sobredistendido 2. Insuficiente generación y transferencia de energía Alteraciones mitocondriales Disminución de almacenes de creatina y fosfocreatina Alteración de la creatin-fosfo-kinasa Deficiencias de ATP Disminución de producción de ATP por glucolisis Factores de control de contracción y relajación
1. Factores que afectan a la concentración intracelular de calcio. Alteraciones de receptores de membrana, canales iónicos y bombas, proteínas G, nucleótidos cíclicos.
Función SERCA2, fosfolamban 2. Factores que afectan la respuesta al Ca++ Isoenzimas de miosina Actividad ATPasa miofibrilar Troponina y tropomiosina
Fosforilación TnI o miosina cadena liviana.
INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 8 :Contractilidad. Metabolismo cardiaco Actualización 2do. semestre/2006
189
fisiopatología de la IC, o que pueden contribuir a la progresión de la enfermedad, proponiendo el
cuadro que acompañamos. Señala que hay muchas preguntas aún no contestadas acerca de
transporte, liberacíón y almacenamiento de energía en la IC. En modelos experimentales de
hipertrofia cardíaca se han señalado alteraciones de las mitocondrias cardíacas aunque su función
aparentemente permanece normal. Scheuer propone probables alteraciones metabólicas. Ver
Cuadro 8-1. Se ha pensado que el corazón insuficiente tiene disminución del aporte energético.
Según Stanley y Chandler[70] el corazón con insuficiencia crónica es metabólicamente anormal,
tanto en pacientes como en animales de experimentación. Consideran que no es posible sacar
conclusiones definitivas acerca de las preferencias por uno u otro sustrato en los varios estadios de
la enfermedad. Hay alguna indicación de que los pacientes de clase III de la NYHA, compensados,
tienen alterada la oxidación de los hidratos de carbono.
En estudios de IC experimental en perros provocada por marcapaseo, Shen y col[81] señalan que
hay disminución del contenido miocárdico de ATP, que no es fácilmente detectable salvo que la
disfunción sea severa. La disminución es del 20% aproximadamente, cantidad similar a la observada
en humanos. Destacaron además que la disminución del ATP se acompaña de disminución del “pool”
total de adenina.
Nascimben y col.[68] encontraron en sus pacientes que los niveles de creatina estuvieron reducidos
en un 51%, , mientras que Starling y col.[82] encontraron una reducción del ATP del 39%.
Beer y col.[83] midieron las concentraciones de fosfocreatina y de ATP en corazones normales,
hipertróficos y en insuficiencia. Los pacientes con hipertrofia padecían hipertensión arterial o
estenosis aórtica, mientras los con IC padecían miocardiopatía dilatada. En los casos con
miocardiopatía dilatada con IC, las concentraciones de tanto el ATP como la fosfocreatina estuvieron
significativamente reducidas.
O'Donnell y col.[84] consideran que una fuerte disminución de fosfocreatina y de la creatina total
indican la transición de hipertrofia compensadora a descompensación e IC en la miocardiopatía
hipertrófica en la rata.
El ADP aumentado contribuye a la disfunción diastólica en la HVI posiblemente por un
enlentecimieto del ciclaje de los puentes de actina miosina. La disminuida capacidad de la reacción
de la creatina quinasa para re-fosforilar el ADP es un posible mecanismo contribuyente a la falla de
mantener un bajo ADP en la HVI.[85]. La reacción de la creatina quinasa juega un importante papel en
el mantenimiento de la alta relación de ATP:ADP por la rápida transferencia de un grupo fosforilo
entre fosfocreatina y ATP. Los corazones hipertróficos tienen relajación prolongada y mayor
disfunción diastólica[85,86] que corazones normales con deprivación energética y se ha sugerido que la
relajación alterada se debe a sobrecarga de calcio.
Durante largo tiempo se ha discutido si existen anormalidades en el metabolismo energético
miocárdico que contribuyan a la disfunción cardíaca. Con respecto al sistema creatina-quinasa el
sistema creatina/fosfocreatina está directamente ligado a la fosforilación oxidativa a través de la
creatina quinasa mitocondrial. La reserva de energía está marcadamente reducida en la IC, aunque
INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 8 :Contractilidad. Metabolismo cardiaco Actualización 2do. semestre/2006
190
en condiciones estables no contribuye a la misma; pero en condiciones de estrés el mecanismo se
pone de manifiesto por una reducción de la reserva contráctil, sin conocerse cual es la razón de
ello[87]. La reducida reserva energética en la IC puede ser que contribuya a la progresión de la
enfermedad, pero también puede ser un mecanismo que proteja al miocardio de la sobrecarga.
Ingwall[65] ha demostrado que la disminución de la relación fuerza-velocidad de acortamiento
(Vmax) y la disminución de contenido de fosfocreatina, separadamente o en combinación llevan a una
disminución de la actividad mitocondrial de la creatina-quinasa, por lo cual piensa que la disminución
de la reserva energética contribuye a la disminución de la reserva contráctil del corazón insuficiente.
La capacidad de resíntesis del ATP a través del sistema creatina quinasa está comprometido en el
miocardio insuficiente. La fosfocreatina está disminuida en la IC pero el ATP no está alterado.Los
almacenes de fosfatos de alta energía no parecen estar afectados en condiciones basales, pero
puede ser que existan limitaciones en la generación de energía necesarias para el mantenimiento de
la función y la estructura en el caso de hipertrofia y disfunción. Hay disminución entonces de la
reserva energética que limita la reserva contráctil del corazón.
Bibliografía
1) Cingolani HE : Mecánica cardíaca. Fenómenos sistólicos y diastólicos. En Fisiología Humana de Bernardo A. Houssay, Directores Drs. Horacio E. Cingolani y Alberto B. Houssay. 7ª. Edición. Editorial El Ateneo, Buenos Aires, 2000..
2) Carabello B.: Abnormalities in cardiac contraction: Systolic dysfunction. In Congestive Heart Failure. Edited by Jeffrey D Hosenpud % Barry . H Greenberg. Lippincott Williams & Wilkins. Philadelphia, USA, 2000
3) Kass DA : Myocardial Mechanics. In Heart Failure, Ed. by PA. Poole-Wilson, WS Colucci, BM Massie, K Chatterjee and AJS Coats. Churchill Livingstone Inc., New York, USA, 1997
4) Opie LH, The Heart, Physiology, from cell to circulation. Lippincott-Raven, Pjiladelphia, USA, 1998 5) Katz AM. Heart Failure, Pathophysiology, Molecular Biology, and Clinical management. Lippincott Williams & Wilkins,
Philadelphia, USA, 2000. 6) Parmley WW, Wikman-Coffelt J. : Physiology of muscular contraction. In Cardiology, Ed. by Parmley WW and
Chatterjee K- Lipincott, Williams & Wilkins, USA, 1998 7) Houser SR, Margulies KB : Is depressed myocyte contractility centrally involved in heart failure?. Cir Res.
2003;92:350-58 8) LeWinter MM, vanBuren P.: Sarcomeric proteins in hypertrophied and failing myocardium: An overview. Heart Fail
Rev 2005;10:173-74 9) Akhter SA, Eckhart AD, Rockman HA, Shotwell K, Lefkowitz RJ, Koch WJ : In vivo inhibition of elevated myocardial
beta-adrenergic receptor kinase activity in hybrid transgenic mice restores normal beta-adrenergi signaling and function. Circulation 1999;100:648-53
10) Liggett SB, Tepe NM, Lorenz JN, Canning AM, Jantz TD, Mitarai S, Yatani A, Dorn GW 2nd. Early and delayed consequences of beta(2)-adrenergic receptor overexpression in mouse hearts: critical role for expression level. Circulation. 2000;101:1707-14.
11) Engelhardt S, Hein L, Wiesmann F, Lohse MJ. Progressive hypertrophy and heart failure in beta1-adrenergic receptor transgenic mice. Proc Natl Acad Sci U S A. 1999;96:7059-64.
12) Dorn GW, Molkentin JD : Manipulating cardiac contractility in heart failure. Data from mice and men. Circulation 2004;109:150-58
13) Rockman HA, Chien KR, Choi DJ, Iaccarino G, Hunter JJ, Ross J Jr, Lefkowitz RJ, Koch WJ. Expression of a beta-adrenergic receptor kinase 1 inhibitor prevents the development of myocardial failure in gene-targeted mice. Proc Natl Acad Sci U S A. 1998;95:7000-5
14) Harding VB, Jones LR, Lefkowitz RJ, Koch WJ, Rockman HA. Cardiac beta ARK1 inhibition prolongs survival and augments beta blocker therapy in a mouse model of severe heart failure. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001;98:5809-14.
15) Opie LH, Bers DM.: Excitation-contraction coupling and calcium. In Heart Physiology- From Heart to circulation. Lippincott Williams&Wilkins Pjiladelphia, USA, 2004, chapter 6.
16) Chelu MG, Danila CI, Gilman CP, Hamilton SL: Regulation of ryanodine receptors by FK506 binding proteins. Trends Cardiovasc med 2004;14:227-34
17) Hasenfuss G, Seidler T. Treatment of heart failure through stabilization of the cardiac ryanodine receptor. Circulation 2003;107:378-80
18) Marks AR: Clinical implications of cardiac ryanodine receptor/calcium release channel mutations linked to sudden cardiac death. Circulation 2002;106:8-10
19) Marks AR, Marx SO, Reiken S. Regulation of ryanodine receptors via macromolecular complexes: a novel role for leucine/isoleucine zippers. Trends Cardiovasc Med 2002;12:166-70
20) Morgan JP.: Cellular physiology of myocite contraction. In Heart Failure. Ed. by P.A. Poole-Wilson, WS Colucci, BM
INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 8 :Contractilidad. Metabolismo cardiaco Actualización 2do. semestre/2006
191
Massie, K Chatterjee and AJS Coats. Churchill Livingstone, USA, 1997, p1. 21) Priori S, Napolitano C.: Cardiac and skeletal muscle disorders caused by mutations in the intracellular Ca2+ release
channels. J Clin Invest 2005;115:2033-38 22) Yano M, Okuda S, Oda T, et al.: Correction of defective interdomain interaction within ryanodine receptor by
antioxidant is a new therapeutic strategy against heart failure. Circulation 2005;112:3633-43 23) Noguchi T, Hünlich M, Camp PC, et al.: Thin filament-based modulation of contractile performance in human heart
failure. Circulation 2004;110:982-87 24) DeSantiago J, Maier LS, Bers DM. Frequency-dependent acceleration of relaxation in the heart depends on CaMKII,
but not phospholamban. J Mol Cell Cardiol 2002;34:975-84 25) Bers DM : Calcium fluxes involved in control of cardiac myocyte contraction. Circ Res 2000;87:275-81 26) Frank KF, Bölck B, Erdmann E, Schwinger RHG: Sarcoplasmic reticulum Ca++-ATPase modulates cardiac
contraction and relaxation. Cardiovasc Res 2003;57:20-7 27) Netticadan T, Temsah RM, Kawabata K, Dhalla NS. Sarcoplasmic reticulum Ca(2+)/Calmodulin-dependent protein
kinase is altered in heart failure. Circ Res 2000;86:596-605 28) Netticadan T, Temsah RM, Kawabata K, Dhalla NS. Ca2+-overload inhibits the cardiac SR Ca2+-calmodulin protein
kinase activity. Biochem Biophys Res Commun 2002;293:727-32 29) Palmer BM. Thick filament proteins and performance in human heart failure. Heart Failure Rev 2005;10:187-97 30) Koss KL, Grupp IL. Kranias EG : The relative phospholamban and SERCA2 ratio: a critical determinant of myocardial
contractility. Basic Res Cardiol 1997;92(Suppl 1):17-24. 31) Pieske B, Kretschman B, Meyer M, Holubarsch C, Weirich J, Posival H, Minami K, Just H, Hasenfuss G.: Alterations
in intracelular calcium handling associated with the inverse force-frequency relation in human dilated cardiomyopathy. Circulation 1995;92:1169-78
32) Hasenfuss G, Reinecke H, Studer R, Meyer M, Pieske B, Holtz J, Holubarsch C, Posival H, Just H, Drexler H : Relation between myocardial function and expression of sarcoplasmic reticulum Ca(2+)-ATPase in failing and nonfailing human myocardium. Circ Res 1994;75:434-42
33) Marks AR.: Expression and regulation of ryanodine receptor/calcium release channels. Trends Cardiovasc Med 1996;6:130-5
34) Remppis A, Most P, Loffler E, Ehlermann P, Bernotat J, Pleger S, Borries M, Reppel M, Fischer J, Koch WJ, Smith G, Katus HA. The small EF-hand Ca2+ binding protein S100A1 increases contractility and Ca2+ cycling in rat cardiac myocytes. Basic Res Cardiol 2002;97 Suppl 1:I56-62
35) Mittmann C, Eschenhagen T, Scholz H. Cellular and molecular aspects of contractile dysfunction in heart failure. Cardiovasc Res 1998;39:267-75
36) Pieske B, Maier LS, Schmidt-Schweda S. Sarcoplasmic reticulum Ca2+ load in human heart failure. Basic Res Cardiol 2002;97 Suppl I:I63-71
37) Harris DM, Mills GD, Chen X, Kubo H, Berretta RM, Votaw VS, Santana LF, Houser SR. Alterations in early action potential repolarization causes localized failure of sarcoplasmic reticulum Ca2+ release. Circ Res. 2005 Mar 18;96(5):543-50
38) Studer R, Reinecke H, Bilger J, Eschenhagen T, Bohm M, Hasenfuss G, Just H, Holtz J, Drexler H : Gene expression of the cardiac Na(+)-Ca2+ exchanger in end-stage human heart failure. Circ 1994;75:443-53
39) Weber CR, Piacentino V 3rd, Margulies KB, Bers DM, Houser SR. Calcium Influx via I(NCX) Is Favored in Failing Human Ventricular Myocytes. Ann N Y Acad Sci 2002;976:478-479
40) Blaustein MP, Lederer WJ: Sodium/calcium exchange: Its physiological implications. Physiolog Rew 1999;79:764-854 41) Eisner DA, Trafford AW. Heart failure and the ryanodine receptor: does Occam's razor rule? Circ Res 2002;91:979-81 42) Jiang MT, Lokuta AJ, Farrell EF, Wolff MR, Haworth RA, Valdivia HH. Abnormal Ca2+ release, but normal ryanodine
receptors, in canine and human heart failure. Circ Res 2002;91:1015-22 43) D'Agnolo A, Luciani GB, Mazzucco A, Gallucci V, Salviati G : Contractile properties and Ca2+ release activity of the
sarcoplasmic reticulum in dilated cardiomyopathy. Circulation 1992;85:518-25 44) Chen X, Piacentino V 3rd, Furukawa S, Goldman B, Margulies KB, Houser SR. L-type Ca2+ channel density and
regulation are altered in failing human ventricular myocytes and recover after support with mechanical assist devices. Circ Res 2002;91:517-24
45) Schröder F, Handrock R, Beuckelmann DJ, Hirt S, Hullin R, Priebe L, Schwinger RHG, Weil J, Herzig S. : Increased availability and open probability of single L-type calcium channels from failing compared with nonfailing human ventricle. Circulation 1998;98:969-76
46) Bhargava V, Shabetai R, Mathiasen RA, Dalton N, Hunter JJ, Ross J Jr : Loss of adrenergic control of the force-frequency relation in heart failure secondary to idiopathic or ischemic cardiomyopathy. Am J Cardiol 1998;81:1130-37
47) Petretta M, Vicario ML, Spinelli L, Ferro A, Cuocolo A, Condorelli M, Bonaduce D. Combined effect of the force-frequency and length-tension mechanisms on left ventricular function in patients with dilated cardiomyopathy. Eur J Heart Fail 2002;4:727-35
48) Nemoto S, DeFreitas G, Mann DL, Carabello BA. Effects of changes in left ventricular contractility on indexes of contractility in mice. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2002;283:H2504-10
49) Brixius K, Hoischen S, Reuter H, Lasek K, Schwinger RH. Force/shortening-frequency relationship in multicellular muscle strips and single cardiomyocytes of human failing and nonfailing hearts. J Card Fail 2001;7:335-41
50) Maier LS, Bers DM, Pieske B. Differences in Ca(2+)-handling and sarcoplasmic reticulum Ca(2+)-content in isolated rat and rabbit myocardium. J Mol Cell Cardiol 2000;32:2249-58
51) Schmidt AG, Kadambi VJ, Ball N, Sato Y, Walsh RA, Kranias EG, Hoit BD. Cardiac-specific overexpression of calsequestrin results in left ventricular hypertrophy, depressed force-frequency relation and pulsus alternans in vivo. J Mol Cell Cardiol 2000;32:1735-44
52) Munch G, Bolck B, Brixius K, Reuter H, Mehlhorn U, Bloch W, Schwinger RH. SERCA2a activity correlates with the force-frequency relationship in human myocardium. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2000 Jun;278(6):H1924-32
53) Bluhm WF, Kranias EG, Dillmann WH, Meyer M. Phospholamban: a major determinant of the cardiac force-frequency relationship. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2000 Jan;278(1):H249-55
54) Kaprielian R, del Monte F, Hajjar RJ. Targeting Ca2+ cycling proteins and the action potential in heart failure by gene transfer. Basic Res Cardiol 2002;97 Suppl 1:I136-45
55) Pieske B, Maier LS, Piacentino V 3rd, Weisser J, Hasenfuss G, Houser S. Rate dependence of [Na+]i and contractility
INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 8 :Contractilidad. Metabolismo cardiaco Actualización 2do. semestre/2006
192
in nonfailing and failing human myocardium. Circulation 2002 Jul 23;106(4):447-53 56) Holubarsch C, Ruf T, Goldstein DJ, Ashton RC, Nickl W, Pieske B, Pioch K, Lüdeman J, Wiesner S, Hasenfuss G,
Posival H, Just H, Burkhoff D.: Existence of the Frank-Starling mechanism in the failing human heart. Circulation 1996;94:683-89
57) Schwinger RHG, Böhm M, Koch A, Schmidt U, Morano J, Eissner H-J, Überfuhr R, Reichart B, Erdmann E.: The failing human heart is unable to use the Frank-Starling mechanism. Circ Res 1994;74:959-69
58) van der Velden J, Boontje NM, Papp Z, Klein LJ, Visser FC, de Jong JW, Owen VJ, Burton PB, Stienen GJ. Calcium sensitivity of force in human ventricular cardiomyocytes from donor and failing hearts. Basic Res Cardiol 2002;97 Suppl 1:I118-26
59) Vahl CF, Timek T, Bonz A, Kochsiek N, Fuchs H, Schaffer L, Rosenberg M, Dillmann R, Hagl S : Myocardial length-force relationship in end stage dilated cardiomyopathy and normal human myocardium: analysis of intact and skinned left ventricular trabeculae obtained during 11 heart transplantations. Basic Res Cardiol 1997;92:261-70
60) Mattiazzi AR. Músculo esquelético, cardiaco y liso. En Fisiología Humana de Houssay. Editado por Horacio R. Cingolani y Alberto Houssay. 7ma. Edición. Editorial El Ateneo. Buenos Aires. 2000, Cap. 4.
61) Williams L, Frenneaux M: Diastolic ventricular interaction: from physiology to clinical practice. Nature Clin Practice Cardiov, 2006;3:368-75
62) Dell'Italia LJ, Freeman GL, Gaasch WH : Cardiac function and functional capacity: implications for the failing heart. Curr Problems Cardiol. 1883;18:705-60
63) Katz AM.: Physiology of the heart, 4th. Edition, 2006 Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, USA 64) Chatterjee K, Sciammarella MG : Anormalidades en la contractilidad miocárdica: disfunción sistólica. En IC, editado
por R.Oliveri. 9Editorial Médica Panamericana, Buenos Aires, 1999. 65) Ingwall JS : ATP synthesis in the normal and failing heart. In Heart Failure, Ed. by PA. Poole-Wilson, WS Colucci, BM
Massie, K Chatterjee and AJS Coats. Churchill Livingstone Inc., New York, USA, 1997 66) Taegtmeyer H.: Energy metabolism of the heart: From basic concepts to clinical applications. Curr Prob in Cardiology.
1994;19:57-116 67) Braunwald E, Bristow MR : Congestive heart failure; fifty years of progress, Circulation 2000;102:IV-14-IV-23. 68) Nascimben L, Ingwall JS, Pauletto P, Friedrich J, Gwathmey JK, Saks V, Pessina AC, Allen PD: Creatine kinase
system in mailing and nonfailing human myocardium. Circulation 1996;94:1894-1901 69) Saavedra WF, Paolocci N, St John ME, Skaf MW et al: Imbalance between xanthine oxidase and nitric oxide
synthase signaling pathways underlies mechanoenergetic uncoupling in the failing heart. Circ Res 2002;90:297-304 70) Stanley WC, Chandler MP. Energy metabolism in the normal and failing heart: potential for therapeutic interventions.
Heart Fail Rev 2002;7:115-30 71) Depre C, Vanoverschelde JL, Taegtmeyer H. Glucose for the heart. Circulation 1999 Feb 2;99(4):578-88 72) Tian R, Musi N, D’Agostino J, Hirshman MF, Googyear LJ : Increased adenosine monofosfato-activated protein
kinase activity in rat hearts with pressure overload hypertrophy. Circulation 2001;104:1664 73) Chiappe de Cingolani, G: Generalidades sobre metabolismo. En Fisiología Humana de Bernardo A. Houssay,
Directores Drs. Horacio E. Cingolani y Alberto B. Houssay. 7ª. Edición. Editorial El Ateneo, Buenos Aires, 2000.. 74) Blanco A. Química biológica. Ed El Ateneo, 2005, Buenos Aires, Argentina 75) Rupp H, Zarain-Herzberg A, Maisch B. The use of partial Fatty Acid oxidation inhibitors for metabolic therapy of
angina pectoris and heart failure. Herz 2002;27:621-36 76) Opie LH, Sack MN. Metabolic plasticity and the promotion of cardiac protection in ischemia and ischemic
preconditioning. J Mol Cell Cardiol 2002;34:1077-89 77) Wolff AA, Rotmensch HH, Stanley WC, Ferrari R. Metabolic approaches to the treatment of ischemic heart disease:
the clinicians' perspective. Heart Fail Rev 2002;7:187-203 78) Sambandam N, Lopaschuk GD, Brownsey RW, Allard MF. Energy metabolism in the hypertrophied heart. Heart Fail
Rev 2002;7:161-73 79) Liao R, Jain M, Cui L, D'Agostino J, Aiello F, Luptak I, Ngoy S, Mortensen RM, Tian R. Cardiac-specific
overexpression of GLUT1 prevents the development of heart failure attributable to pressure overload in mice. Circulation 2002;106:2125-31
80) Scheuer J.: Metabolic factors in myocardial failure. Circulation 1993;87(supl VII):VII54-57 81) Shen W. , Asai K. and Uechi M. et al. Progressive loss of myocardial ATP due to a loss of total purines during the
development of heart failure in dogs: a compensatory role for the parallel loss of creatine. Circulation 1999;100:2113-18.
82) Starling R.C. , Hammer D.F. and Altschuld R.A. Human myocardial ATP content and in vivo contractile function. Mol Cell Biochem 1998;180:171-177.
83) Beer M, Seyfarth T, Sandstede J, Landschutz W, Lipke C, Kostler H, von Kienlin M, Harre K, Hahn D, Neubauer S. Absolute concentrations of high-energy phosphate metabolites in normal, hypertrophied, and failing human myocardium measured noninvasively with (31)P-SLOOP magnetic resonance spectroscopy. J Am Coll Cardiol 2002;40:1267-74
84) O'Donnell MJ, Narayan P, Bailey MQ, Abduljalil AM, Altschuld RA, McCune SA, Robitaille PM : 31P-NMR analysis of congestive heart failure in the SHHF/Mcc-facp rat heart. J Mol Cell Cardiol 1998;30:235-41
85) Tian R, Nascimben L, Ingwall JS, Lorell BH : Failure to maintain a low ADP concentration impairs diastolic function in hypertrophied rat hearts. Circulation 1997;96:1313-19.
86) Eberli FR, Apstein CS, Ngoy S, Lorell BH : Exacerbation of left ventricular ischemic diastolic dysfunction by pressure overload hypertrophy: modification by specific inhibition on cardiac angiotensin converting enzyme. Circ res 1992;70:931-43
87) Vogt AM,; Kubler W : Heart failure: is there an energy deficit contributing to contractile dysfunction? Basic Res Cardiol 1998;93:1-10