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Chers collègues,
Ces fichiers sont à votre usage personnel.
Certaines images ou tableaux de chiffres sont empruntés à des articles ou des ouvrages soumis à droits d'auteurs. Ils sont mis à disposition dans le cadre fermé de ce DU et
ne doivent en aucun cas être réutilisés en public
NE REUTILISEZ PAS CES DIAPOSITIVES SANS L'AUTORISATION DE LEURS AUTEURS
DU D'IMAGERIE ET PATHOLOGIE RÉTINIENNES
UNIVERSITÉ PARIS 7 DIDEROT
Maculopathie acquise
Survenant après 50 ans
Dans un FO présentant des drusen
Evoluant vers la perte de l’AV centrale
Maculopathie atrophique
Néovascularisation choroidienne
Risque de bilatéralité 35% à 5 ans
Optical Coherence Tomography (OCT) Tomographie en Cohérence Optique
Epithélium Pigmentaire
Rétine
Choroïde
DÉGÉNERESCENCE MACULAIRE LIÉE À L'AGE
Stades précoces
Drusen
Forme atrophique
Forme Néovasculaire Stades évolués
Bird AC. Towards an understanding of age-related macular disease. Eye 2003;17:457-66
EPIDÉMIOLOGIE-PHYSIOPATHOLOGIE
Principale cause de cécité des personnes âgées dans les pays développés
Augmentation prévisible dans les prochaines décennies Causes mal connues : génétique ? facteurs de risque vasculaire ?
Prévalence de la DMLA selon l'âge
Prévalence des formes précoces (drusen)
Prévalence des formes évoluées Néovaisseaux et atrophie
EPIDEMIOLOGIE
Prévalence après 65 ans ( en France, 330 000/ 9,3 M de personnes) DMLA atrophique : 1,2% ( 116 00) DMLA néovasculaire : 2,3 % ( 214 000)
Incidence / an après 65 ans DMLA atrophique : 12 600 / an DMLA Néovasculaire : 17 500 / an
3,5%
Séquence pathogénique Evènement initial :
Formation des drusen débris de la phagocytose des articles externes des
photorécepteurs , accumulés entre les cellules de l'EP et leur basale
Séquence Pathologique
DRUSEN
ATROPHIE NEOVAISSEAUX
Forme néovasculaire ou exsudative
Forme atrophique
Comment passe-t-on des drusen à la forme atrophique ?
Phagocytose normale des articles externes des PR par l'EP
Formation de lipofuscine Débris membranaires Résidus Vit A
Autofluorescence en lumière bleue
Accumulation de LF avec l'âge
1 Phagocytosis 2 Autophagy
Retinal pigment epithelium
Lipo-fuscin
Cell organells
1
2
1 1
Toxicité pour la cellule de l'EP
mort cellulaire (EP +PR)
Séquence Pathologique
DRUSEN
ATROPHIE NEOVAISSEAUX
Forme néovasculaire ou exsudative
Forme atrophique
Comment passe-t-on des drusen à la forme néovasculaire ?
Accumulation de débris entre la choroide et l’épithélium pigmentaire
Hypoxie rétinienne
Inflammation Sécrétion de VEGF Réponse néovasculaire
Comment passe-t-on des drusen à la forme néovasculaire ?
Les dépots sous l'EP entrainent : Une hypoxie des PR
stimulus angiogénique
Une réponse inflammatoire Stimulus angiogénique secondaire
A
DMLA forme Néovasculaire
Neovaisseaux choroidiens (NVC) maculaires, cause de baisse d'AV soudaine au cours de la DMLA Soulèvent la rétine Exsudent et entrainent un œdème rétinien Saignent
Métamorphopsies S'associent à un scotome central relatif plus ou moins
dense dans la DMLA
AV finale moyenne : 1/20
Différence de prévalence / ethnies Etudes de corrélation familiale Etudes de jumeaux Mutations détectées sur certains gènes : ABCA4 CFH (Gène régulateur du Facteur H du complément) Gène du complément C3
FDR GENETIQUES
FDR GENETIQUES
• Facteurs génétiques – Polymorphisme du gène CFH
(facteur H du complément) • Le système du complément fait partie des
défenses innées de l'organisme • Il est constitué d'une trentaine de protéines
impliquées dans une cascade qui lorsqu'elle est activée entraine la sécrétion rapide d'enzymes qui s'attaque à la paroi de corps étrangers telles que les bactéries..
FDR GENETIQUES
• Facteurs génétiques – Polymorphisme du gène CFH
(facteur H du complément) • Le Facteur H du complément joue au contraire
un rôle dans l'inhibition de cette cascade. • Une anomalie du CFH entrainerait dans la
DMLA une activation incontrôlée du complément et une réaction inflammatoire au niveau des drusen.
FDR GENETIQUES
• Facteurs génétiques – Polymorphisme du gène CFH
(facteur H du complément) • hétérozygotes pour la mutation : RR x 2 à 4
homozygotes : RR x 5 à 7 • Le facteur interviendrait pour 20 à 50% du
risque global de la maladie - Une étude récente contredit cette hypothèse…
FDR GENETIQUES
• Facteurs génétiques – Des anomalies du gène C3 seraient
impliquées dans la DMLA • La composante C3 du Complément joue un
rôle central dans l'activation de la cascade du complément
• Des produits de clivage de C3 sont retrouvés dans les drusen
- Des études récentes suggèrent une association entre mutations du gène C3 et DMLA
FDR ENVIRONNEMENTAUX
Exposition à la lumière ? HTA Tabagisme Carences en oligo-éléments et en
vitamines ?
DMLA forme Néovasculaire
Traitements
laser de photocoagulation ( presque abandonné)
Thérapie photodynamique
La Photothérapie dynamique (PDT)
Substance photosensibilisante : dérivés purifiés de la benzoporphyrine (BDP)
Capacité à se fixer dans les cellules endothéliales des néovaisseaux choroidiens
Excitation par un laser infrarouge Altération endothéliale : thrombose in-situ Objectif : Occlusion des NVC rétrofovéolaires
avec conservation de l’acuité visuelle
Anti VEGF(s)
Les traitements anti VEGF ont révolutionné le traitement de la DMLA
Deux effets Antiangiogénique Antiperméabilité
Le traitement s'administre par injections intraoculaire doses très faibles mais efficaces (0.5mg) peu de risque d'effets systémiques
-12
-8
-4
0
4
8
12
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
+11.3 +8.5
–9.5
Bénéfice : 20.8 lettres*
Bénéfice : 18.0 lettres *
* p < 0.0001
PDT (n=143) Ranibizumab 0.3 mg (n=140) Ranibizumab 0.5 mg (n=139)
Acu
ité v
isue
lle
Mois
IntroRanibizumab Lucentis ®d Essai vs PDT
Etude Anchor (NVV) contre PDT
Le Problème des réinjections
Les essais thérapeutiques ont été fondés sur des réinjections mensuelles systématiques Contrainte difficilement supportable
par les patients par le système de soins
Patients réagissant bien à 1 seule ou 3 injections avec rémission durable
Bevacizumab Avastin ® (2005)
Utilisé dans le K colo-rectal métastasé Détourné de son utilisation pour être injecté en
intra-oculaire (1.25mg) Efficacité semble identique à Lucentis Pas d’étude randomisée 55% du marché aux US ( coût : 5.5 $) Genentech / Roche
Nouveaux médicaments testés Forme néovasculaire
Anti VEGFs VEGF trap (Bayer) Si RNA ( Allergan, abandonné) Efalizumab (Genentech) Vatalanib (Lucentis) voie orale
Rapamycine (Sirolimus) voie sous conjonctivale Anti PDGF (Ophthotech) Anti intégrine Voloxicimab (Ophthotech) Anecortave (Alcon) injection périoculaire Anti Facteur C du complément
Anti C3
AdGV PEDF (GenVec) thérapie génique intravitréenne
Nouveaux médicaments testés Forme néovasculaire
PF-04523655 (Pfizer) TG100801 Eye Drop (TargeGen)
Nouveaux médicaments testés forme atrophique
Ciliary Neurotrophic Factor (CNTF). Neurotech Fenretinide. Sirion Copaxone. Teva Anti Facteur C5 du complément. Ophthotech OT-551 (Antioxydant, collyre) Othera
Nouveaux médicaments testés forme atrophique
Ciliary Neurotrophic Factor (CNTF). Neurotech Fenretinide. Sirion Copaxone. Teva Anti Facteur C5 du complément. Ophthotech OT-551 (Antioxydant, collyre) Othera
À retenir DMLA Fréquente après 75 ans (12 à 15 % de la population) Précurseurs : Drusen Deux formes :
Atrophique , évolution lente Néovasculaire , baisse de vision rapide
Baisse d'AV de loin et de près, scotome central , avec métamorphopsies (forme néovasculaire) et champ visuel périphérique intact
Risque de bilatéralisation : 30% à 5 ans Traitement de la forme néovasculaire
Anti VEGFs en injections intraoculaires: Ranizibumab ( Lucentis)