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La malattia celiaca: come usare gli esami di
laboratorio per la diagnosi
Dott.ssa Laura Auriemma
AO Bolognini-Seriate
Dott.ssa Claudia Filippi
Humanitas Gavazzeni-Bergamo
Dott. Gianluca Beretta
Policlinico San Pietro-Ponte San Pietro
Dott.ssa Maria Grazia Alessio
AO Papa Giovanni XXIII-Bergamo
Cosa è la celiachia
E’ una malattia complessa, che puo interessare molti organi
e apparati diversi, con segni e sintomi che possono essere
del tutto assenti (forma asintomatica ) o interessare
prevalentemente l’intestino (forma classica o intestinale) o
colpire in modo anche importante altri distretti corporei (forma
atipica o extra intestinale)
E’ una intolleranza permanente al glutine geneticamente determinata
La metamorfosi clinica della malattia celiaca
Londra , fine 1800:Rara malattia pediatrica con severo malassorbimento e malnutrizione ;
exitus in molti casi.Solo diagnosi clinica
1970-1990 : rara malattia pediatrica, piùfrequente in Europa e nei paesi industrializzati;se la diagnosi è precoce, riduzione di morbilità
e mortalità, i test di laboratorio sono sempre più di aiutonella fase diagnostica (AGA)Diagnosi clinica + istologica
La terza età della celiachiaMalattia cronica e frequente
Diffusa in tutto il mondo,elevata prevalenza nei paesi in via di sviluppo
Ogni età, dal neonato all’anzianoPiù adulti che bambini
Estremo polimorfismo clinico,Prevalenza (70%) di forme paucisintomatiche e/o extraintestinali
Catassi C The global village of celiac disease Recent Prog Med 2001
Ruolo primario del laboratorio nella diagnosi
Il laboratorio
ha cambiato la storia della
malattia celiaca
1970
1980
1990
2000
AGA
EMA
TTG
Test diagnostici Le pietre miliari dell’epidemiologia della MC
1970
1980
1990
2000
Screening in donatori di sangue (Svezia)
Screening in popolazione sana (Italia)
Screening nei Saharawi
Screening in USA
TTG test rapidoHLA su una goccia di sangue intero
2005 2005
Prevalenza della malattia celiaca prima e Prevalenza della malattia celiaca prima e dopo ldopo l’’accessibilitaccessibilitàà allo screening allo screening
sierologico (generale)sierologico (generale)AREA GEOGRAFICA (POPOLAZIONE)
PREVALENZA PER DIAGNOSI CLINICA
PREVALENZA PER SCREENING
Friuli Venezia Giulia (donatori di sangue)
1:2000 1:250
Italia (età pediatrica) 1:1000 1:70
Italia (generale) 1:1000 1:170
Paesi Bassi (età pediatrica) 1:4500 1:82
Finlandia (adulti) 1:1000 1:130
USA (donatori di sangue) 1:10000 1:250
Ministero della Salute
Osservatorio per le Malattie Rare
Relazione annuale al Parlamento 2012
135.000 diagnosticati
Circa 300.000 ancora da diagnosticare
Incremento annuale delle diagnosi 19%
Tempo medio per la diagnosi : 6 anni !!!!
Sensibilità diversa nelle diverse regioni
Mass screening o case finding ??Nonostante ne abbia le caratteristiche richieste dal WHO, per la celiachia la
comunità scientifica internazionale suggerisce il “case finding”:
� bassa compliance alla dieta nei diagnosticati per screening
� rischio di ipertrattare soggetti borderline
�Dati incerti per complicanze negli asintomatici
� Possibilità di screening precoce perché si conoscono bene i segni/sintomi e
si dispone di test sierologici ad alta sensibilità e specificità
Necessario trovare i non diagnosticati !
La mortalità nei celiaci adultirispetto alla popolazione generale è di 2.5 volte più alta
Screening nei soggetti con segni/sintomi e a rischio !!!
Familiari I° grado : 10% , se DQ2 omozigote 20%
Anemia sideropenica : 10-20%
Tiroidite autoimmune : 3-10%
Diabete tipo I° . 4-6 %
Down : 4-6 %
Diagnosi della malattia celiaca :
un gioco di squadra
Test di laboratorio
Endoscopia digestiva
con biopsia duodenale
Esame istologico
I test di laboratorio
NIH Consensus Conference ,Gastroenterology, 2005
Jan ;128(1):6
Guidelines for the diagnosis and treatment of celiac disease in children NASPGAN
J.Ped.Gastr.Nutr.,Jan 2005,40:1
Linee guida Gruppo di studio Autoimmunità SIMeL
Rivista Italiana Med.Lab.Giugno 2005, 2:110
Anti TRANSGLUTAMINASI IgA
Conferenza Permanente Stato, Regioni e Provincie Autonome
Gazzetta Ufficiale, Febbraio 2008
10 anni di linee guida
European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and
Nutrition guidelines for the diagnosis of coeliac disease.
J Ped Gastr Nutr 2012 Jan;54(1):136-60
ACG clinical guidelines: diagnosis and management of celiac
disease
Am J Gastroenterol 2013 May;108(5):656-76
Anticorpi Anti Transglutaminasi IgA
Tecnica : test automatizzato e standardizzatoTest con la massima sensibilità.Ridotte performance nella prima infanzia.
Test di prima scelta
per lo screening
IgA Totali
Test di prima scelta - da richiedere in abbinamento con tTG –per individuare i soggetti con deficit assoluto di IgA (IgA totali < 10 mg/dl)
Le linee guida più recenti ammettono l’utilizzo di AGA DGP IgG in abbinamento con tTG IgA, ma la sua sensibilità nei deficit non èassoluta
Esami cardine degli
attuali algoritmi:
tTG IgA + IgA totali
Media sensibilità 96%
Media specificità 99%
Anticorpi Anti Endomisio (EMA)
Tecnica : Immunofluorescenza su esofago di scimmia o cordone ombelicale umano; lettura al microscopio.
Test con la massima specificità ma non utilizzabile come prima scelta per soggettivitsoggettivitàà di interpretazione (operatore dipendente) e la scarsa di interpretazione (operatore dipendente) e la scarsa
ripetibilitripetibilitàà
Consigliato come test di conferma per tTG positiva o borderline,
in quanto la aumentata sensibilità degli attuali test per la
determinazione di tTG espone al rischio di falsi positivi
Solo come test
di conferma
NR Lewis and BB SchottSystematic review: the use of serology to exclude or diagnosecoeliac disease (a comparison of endomysial and tissue Transglutaminase sierological tests)Aliment Pharmacol Ther 2006; 24: 47-54
tTG meglio di EMA
42 studi - comparazione tra EMA e tTG
EMA (tutti gli studi)
tTG (tutti gli studi)
SS % SP%
92.8 99.7
95.9 98.1
tTG meno costosa e maggiormente standardizzata
tTG meglio di anti gliadina e anti endomisio (EMA)
• tTG più sensibile di AGA ed EMA•EMA test più specifico
• tTG confermato con EMA
64 lab, 7948 patients, 1162 con CD
JClinPathol,2003
tTG IgA miglior sensibilitàtTG IgA miglior LR + (maggiori capacità di confermarela diagnosi di celiachia)tTG IgA miglior LR- ( maggiori capacità di escluderela malattia celiaca)tTG IgA miglior DOR (indice del potere di discriminareTra sani e malati )
tTG IgA meglio di AGA DGP IgA
Cosa facciamo degli Ab Anti Gliadina ??Il vecchio test con gliadina “nativa” aveva bassa sensibilità (75% circa) e scarsa specificità (molti falsi positivi , soprattutto nei bambini in corso di enteriti di varia natura).Oggi test di II generazione con gliadina deaminata dalla TTG (AGA DGP) : buona sensibilità (75-85%) ed elevata specificità > 95 % ma con performance comunque inferiori a tTG ed EMA
Da utilizzare esclusivamente
• Nei deficit di IgA, in associazione con tTG IgG• Nei bambini di età < 2 anni, SE negativi allo screening con tTG IgA• Nei casi difficili • Nei casi fortemente sintomatici con test negativi• NO nell’adulto (salvo casi precedenti)
Solo nei bambini <2 anni
se tTG negativa
Adulti solo casi
difficili
Deficit assoluto di IgA
Utilizzare ESCLUSIVAMENTE test IgG :
tTG IgG : test di prima scelta, da utilizzare SOLO nei deficit di IgA
in quanto nei soggetti IgA competenti sono segnalati
numerosi falsi positivi
AGA GDP IgG : evidenze su elevata sensibilità nei soggetti con deficit di IgA;
proposti in affiancamento a tTG IgA nello screening proprio
per identificare i deficit di IgA ma la sensibilità non è assoluta
e quindi rischio di perdere soggetti celiaci
tTG IgG + AGA DGP IgG
miglior profilo
di screening nei
deficit
AGA DGP IgG : evidenze circa una miglior performance
di questi anticorpi nel follow up a dieta
aglutinata, motivo per cui se ne
consiglia la determinazione già in fase
diagnostica, in abbinamento a tTG IgG
Popolazione generale 100%
HLA DQ2-DQ835%
Celiaci1%
se assenti :
Bassissima probabilità di
malattia
Alto valore predittivo negativo
• Non chiedere nello screening (salvo nei familiari di I° grado in giovane età)
• Nei casi di difficile inquadramento (sierologia borderline o contradditoria,
sintomi suggestivi e sierologia negativa, biopsia positiva e sierologia negativa ecc)
• Come criterio di esclusione della malattia
HLA DQ2-DQ8
Se presenti : indicano solo
SUSCETTIBILITA’ a contrarre
la malattia
Non usare
nello screening !!!
Recenti indicazioni per HLA DQ2-DQ8 :
E’ un test costoso, usiamolo quando serve !
� Nei bambini che rientrano nei criteri ESPGHAN 2012
per la diagnosi senza biopsia
� Nel processo diagnostico della NCGS
(Non Celiac Gluten Sensitivity)
Si chiede una sola volta, l’assetto genetico non cambia !!
ESPGHAN 2012
Possibilità di fare diagnosi solo con il dato sierologico :
� SOLO NEI BAMBINI
�SOLO IN CASI SELEZIONATI e valutati in centri di riferimento
Anti Transglutaminasi IgA + IgA totali
Anti Transglutaminasi Reflex (TTG reflex)
Anti Transglutaminasi IgA + IgA totali
Anti Transglutaminasi Reflex (TTG reflex)
Anti Transglutaminasi IgA negativa
No deficit di IgA totaliAnti Transglutaminasi IgA negativa
No deficit di IgA totali
Deficit di IgA totali Deficit di IgA totali
Anti Transglutaminasi
IgG +
Anti Gliadina DGP IgG
Anti Transglutaminasi
IgG +
Anti Gliadina DGP IgG
BAMBINO
ETA’ < 2 ANNIBAMBINO
ETA’ < 2 ANNI
Anti Gliadina
Deamidata
IgA + IgG
Anti Gliadina
Deamidata
IgA + IgG
Anti Transglutaminasi IgA positiva o dubbia
No deficit di IgA totali Anti Transglutaminasi IgA positiva o dubbia
No deficit di IgA totali
Anti
EndomisioAnti
Endomisio
ADULTOADULTO
STOPSTOP Algoritmo di laboratorio
Protocollo ASL Bergamo
Tutti gli
accertamenti
a dieta
libera!!
Standard internazionale ISO 15189:2003
“….vengono definiti laboratori clinici quei
laboratori che forniscono INFORMAZIONI
per la diagnosi, prevenzione e terapia…..
e che possono fornire un servizio di
consulenza che copra tutti gli aspetti delle
indagini di laboratorio, inclusa l’interpretazione
dei risultati e suggerimenti su ulteriori indagini
appropriate “
Commenti al referto
Riscontro di deficit di IgA: segnalare la presenza
del deficit, la sostituzione effettuata di tTG IgA
con tTG IgG e la necessità di ricorrere sempre e
soltanto ai test IgG per tutti i successivi controlli
in quel paziente.
Positività di tTG IgA confermata da positività di
EMA: indicare l’elevata associazione della
positività di entrambi i test con MC, suggerendo
l’esecuzione della biopsia duodenale prima di
intraprendere qualsiasi regime dietetico, che
potrebbe mascherare o ridurre il danno
istologico prodotto dalla malattia.
Follow up
� Soggetti senza deficit di IgA :
solo tTG IgA - dopo 6 mesi di dieta
- dopo 12 mesi di dieta (se positiva a 6m)
- ogni 6 mesi se persiste positività
� Soggetti con deficit di IgA :
tTG IgG o AGA DGP IgG ( in base alla positività
riscontrata alla diagnosi)
AGA DGP IgG se entambi i test positivi alla diagnosi*
*In assenza di chiare evidenze della letteratura, ammessa anche la richiesta di entrambi i test
Consensus Conference Londra 2012
Sapone et all, BMC Med 2012
Non Celiac Gluten Sensitivity
Gluten Intolerance
Celiac
Disease
Condizione estremamente
frequente
(stima : 6-10% della popolazione
generale)
Sintomi sovrapponibili a quelli della celiachia, prevalentemente
gastrointestinali, ad insorgenza postprandiale o comunque entro
poche ore dall’ingestione di glutine
Più frequente in familiari di I° grado di celiaci
Genetica nella Gluten Sensitivity
0102030405060708090
100
DQ2/DQ8 DQ2/DQ8 DQ2/DQ8
Gluten sensitivityCeliachiaPopolazione generale
%
Assenza di correlazione fra Gluten Sensitivity e HLA-DQ2 e/o –DQ8
Presente nel 50% circa dei pazienti
CRITERIO DI ESCLUSIONE DELLA CELIACHIA
Volta U et al, J Clin Gastroenterol 2011
SINTOMI GASTROINTESTINALI NELLA GLUTEN SENSITIVITY*:
CASISTICA (78 casi)
dolore add.
gonfiore
diarrea
stipsi
77%
72%
40%18%
* La maggioranza dei pazienti presentava 2 o 3 sintomiVolta U, J Clin Gastroenterol 2011
SINTOMI EXTRAINTESTINALI NELLA GLUTEN SENSITIVITY*:
CASISTICA (78 casi)
foggy mind
astenia
eritema
cefalea
fibromialgia
parestesie
depressione
anemia
36%
33%32%
28%
17%
15%
42%15%
*La maggioranza dei pazienti presentava più di 2 sintomi
Volta U, J Clin Gastroenterol 2011
A= Controllo sano: IEL < 25/100 cellule epiteliali
B= Gluten Sensitivity: IEL >25 e <40/100 cellule epiteliali
C= Malattia celiaca attiva: IEL >40/100 cellule epiteliali
MUCOSA NORMALE O MARSH 1
A B C
Confronto fra il pattern anticorpale della gluten
sensitivity (GS) e della celiachia (CD)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
GS CD
AGA IgGAGA IgADGP IgGtTGA IgAEmA IgA
%
Volta U et al, J Clin Gastroenterol 2011
Forse utilità dei vecchi AGA non deamidati (75% dei pazienti)
Diagnosi di Non Celiac Gluten Sensitivity
� Sierologia per celiachia negativa in almeno due prelievi su
campioni prelevati in tempi diversi
� HLA presente o assente (da fare comunque perché se negativo
esclude la celiachia)
� Possibile presenza di AGA non deamidati , specie IgG
� Prist e RAST per grano/glutine negativi (escludere allergia)
� Sintomi suggestivi a comparsa dopo un pasto contenente glutine
� Risposta clinica alla dieta
� Ricomparsa dei sintomi dopo challenge con glutine