04/02/2010

1

La rage

Dr Jacques Morvan

• Zoonose virale largement répartie dans le monde

• Rage humaine déclarée est toujours mortelle

55.000 décès / an (1 personne toutes les 10 mn)

• Par la vaccination, la rage est entièrement évitée

> 10 millions de traitements post-exposition / an

• Cout de la prévention USA 300 M US$ / an

• L'utilisation méthodique des techniques prouvées peut mener à l’élimination mondiale des sources de la rage humaine les plus importantes

Importance de la rage

Une des plus anciennes maladies connues

Code d’Eshunna à Babylone 3ème millénaire avant JC

« Si le fait qu’un chien soit fou est porté à la connaissance de son propriétaire, si le chien n’est pas gardé à la maison et mord quelqu’un et cause sa mort, le propriétaire devra payer 40 pièces d’argent. S’il mord un esclave et cause sa mort il devra payer 15 pièces d’argent. »

1804 George Gottfrid Zinke: Démonstration du rôle de la salive dans la transmission de la rage

Premières descriptions cliniques Aristote (322 av JC) et Celsus (100 av JC)

Deux alsaciens mordus par un chien se présentent à son laboratoire, rue d’Ulm à Paris ; après en avoir débattu le jour même à l’Académie des Sciences et avoir demandé l’avis de deux médecins sur le risque encouru par ces personnes, Louis PASTEUR décide d’inoculer son vaccin à Joseph MEISTER, âgé de 9 ans.

Louis Pasteur

6 juillet 1885

Définition

1. la rage est une zoonose virale très largement répandue dans le monde : tous les mammifères y sont sensibles.

2. la rage est une encéphalomyélite qui se transmet accidentellement à l'homme par la salive des animaux.

3. la rage humaine déclarée est toujours mortelle . Cependant, elle comporte une incubation en général suffisamment longue pour qu'on ait le temps de faire une sérovaccination du sujet et de le protéger de la maladie avant que le virus n'ait atteint le cerveau.

55 000 décès et 30–50% des cas de rage chez < 15 ans

Répartition géographiqueCosmopolite. Enzootique sur tous les continents

Seuls quelques pays sont préservés par leur insularité et des mesures sanitaires draconiennes à leurs frontières : Grande-Bretagne, Japon, Australie, Îles du Pacifique.

04/02/2010

2

Situation en Asie

35.000 - 40.000 cas humains / an en Asie du Sud-Est (~ 80% des cas mondiaux).

chiens (85%)

loups

Situation en Afrique

Mangouste

Chiens (50%)

Ruminants domestiques (26%)

Félins

Situation en Amérique du Nord

skuns

raton-laveur

chauves-souris

ruminants

Situation en Amérique latine (1)continent américain déclare ~ 40% des cas de rage animale

Programme de vaccination en Amérique latine impact rage caninerage humaine (~ 100 cas / an)

chauves-souris, chiensruminants domestiques

Ito et al. Journal of Clinical Virology (2003)

Situation en Amérique latine (2)

deux cycles épidémiologiques

cycle aérien les chiroptères

souches VRRVtransmission aux bovins domestiques

et à l’homme

cycle terrestre le chien

souches DRRVchiens errants +++

Animaux domestiques 2318 cas

Chauves souris 14 cas

Faune sauvage 3355 cas

Hommes 5 cas

Situation en Europe 2008Renards (50%)

Ruminants (18%)

Chiens (13%) Chats (10%)

04/02/2010

3

Les risques en France métropolitaineVoyage en zone d’enzootie rabiqueImportation illégale d’animauxLa rage des chauves souris

France indemne depuis mai 2001

Dernier cas de rage humaine autochtone en France 1924

Plus de cas autochtones animaux domestiques depuis 1998

….Alertes du Ministère de la santé

Aout 2004: alerte Rage dans le Sud-Ouest

02.03.08: Seine et Marne, 2 chiens contaminés dans le Gers par un chien provenant du Maroc

21.04.08: Var, chienne provenant de Gambie

14.11.08: en Isère chien provenant d’Espagne

• de 1984 à 2003 déclaration de 13 animaux infectés

bovins 10

chiens 2

chats 1

Cas particulier de la Guyane seul DOM atteint par la rage.

Officiellement département non infecté, mais ….

Lyssavirus de génotype 1 réservoir Desmodus rotundus

circulation d’animaux en provenance de pays infectés

• mai 2008 un cas humain, rage desmodine

Le virus de la rage (virus prototype)

Ordre MononegaviralesFamille RhabdoviridaeGenre Lyssavirus

• Virus ARN (-) enveloppé 12 Kb hélice• virion en forme d’obus 180 nm / 75 nm

• Enveloppe avec glycoprotéines• Ribonucléoprotéine hélicoïdale

• Génome code 5 protéines: N nucléoprotéine, P phosphoprotéine, M protéine de matrice, G glycoprotéine et L polymérase

• C’est un virus enveloppé fragileDétruit par chaleur (15mn à 50°C), lumière, UV.Inactivé par solvants des lipides, ammonium quaternaire, savonnage précoce

• Neurotropisme marqué on le retrouve plus particulièrement dans certaines zones du système nerveux (corne d’Ammon).

• Grande malléabilité génétique

Le virus rabique est extrêmement fragile, ne survit pas dans le milieu extérieur et c'est son mode de transmission transcutané par morsure qui lui permet de remédier à cette fragilité

Virus de la rage et virus apparentés

génotype virus géographie vecteur

génotype 1 virus rabique monde carnivores - CS

génotype2 virus Lagos Bat Afrique CS frugivores

génotype 3 virus Mokola Afrique mammifères

génotype 4 virus Duvenhage Afrique CS insectivores

génotype 5 EBL 1European Bat Lyssavirus

Europe CS insectivores

génotype 6 EBL 2 Europe CS insectivores

génotype 7 ABLAustralian Bat Lyssavirus

Australie CS frugivores et

insectivores

Génotype ? Virus Aravan, Khujand, Irkut, West causasian bat

Asie centrale CS insectivores

Globalement, plus la parenté génétique est grande entre la séquence codant la glycoprotéine d’enveloppe des souches de génotype 1 et celle des autres isolats, plus la probabilité de protection conférée par le vaccin est grande.

Les vaccins utilisés sont très efficaces vis à vis des souches canines de la rage classique, mais la protection croisée est moindre vis-à-vis des souches de virus de chauves-souris de génotypes 6 et surtout 5, et vis-à-vis des souches africaines de génotypes 2 et 3.

Tous les génotypes peuvent être responsables de la même maladie d’évolution mortelle chez les mammifères terrestres ou volants

Les génotypes et la vaccination

04/02/2010

4

Les réservoirs de virus: mammifères sauvageshébergent le virus pendant une très longue durée

Les vecteurs de la rage- primaires : les réservoirs du virus excréteurs de virus dans la salive le transmettent par morsure

- secondaires : animaux domestiques mordus par les animaux sauvages excréteurs : chiens, chats, bovins, chevaux

L’homme infecté accidentellementpar inoculation de la salive virulente d'un animal enragé par morsure ou griffure

.

Epidémiologie

La rage est une zoonose, maladie animale qui peut être transmise à l'homme : tous les animaux à sang chaud sont réceptifs à la rage.

Ecologie de la rage animaleLes virus de la rage se perpétuent dans deux grands cycles naturels

a. la rage des carnassiers sauvages (rage selvatique)Présente sur tous les continents.Les vecteurs du virus, varient selon les pays

• la rage sauvage

Vecteurs aux USA Renard roux. EuropeMangouste. Afrique

Europe: rage CS 2 Lyssavirus EBL1 et EBL2CS serotines et pipistrelles insectivores génotypes 5 et 6 étroitement adaptés à l’hôte évolution indépendante de rage vulpine (génotype 1)

Amérique latine: rage CS due à génotype 1CS hématophages risque ++ possibilité de vol 50 km dans la nuit

CS insectivores apparemment risque plus réduit faible % d’animaux infectés mais comportement atypique si enragé

Tous les génotypes ont été retrouvés chez CS

b. la rage des Chiroptères hématophages, frugivores et insectivores

Présente dans la majeure partie du globe, y compris dans les pays indemnes de la rage des carnivores terrestres tels que la Grande-Bretagne et l'Australie.

• La rage urbaine ou « rage des rues »

Les chiens constituent le réservoir et le vecteur principal du virus dans le monde.L'OMS estime que la rage des rues est responsable de plus de 99 % des cas de rage humaine et d'au moins 50.000 décès chaque année.

Les chiens errants sont les intermédiaires entre la rage sauvage et la rage urbaine

La rage canine sévit sous forme d'enzooties dans les zones économiquement défavorisées d'Afrique, d'Asie et d'Amérique du Sud.

Tous les mammifères hébergent le virus pendant une longue période d’incubation

• intraspécifique

• interspécifique

dissémination du virus

• migration réservoir

Août 2004. Rage en Aquitaine

contamination humaine

• Voie cutanée (99%)Transmission par la salive infectée de l’hôteNécessite rupture du revêtement cutané

• Morsure, griffure• Lèchage sur peau excoriée

Le risque de transmission du virus par morsures est évalué de 10 à 70 % pour le visage, de 5 à 20 % pour les mains, de 3 à 10 % pour les membres.

• Virus peut traverser muqueuses Lèchage ou projection de salive sur yeux, nez, bouche…

• Voie aérienne exceptionnelleTransmission par aérosol

• Greffe

• la peau saine est une barrière infranchissable pour le virus rabique

• virus fragile: transmission nécessite contact direct

04/02/2010

5

• Pénétration au point d’inoculation

• multiplication dans les cellules du muscle strié ou directement dans cellule nerveuse

• fixation glycoprotéine – récepteur cellulaire et pénétration par endocytose (terminaisons nerveuses et jonction neuro-musculaire)

au niveau de la morsure, la multiplication virale ne produit pas d'effet cytopathogènesusceptible de présenter les antigènes viraux au système immunitaire.

• Diffusion centripète vers SNC• transport rétrograde dans axone vitesse 8-22 mm/jour = incubation

variable de 6 jours à un an ou plus (jusqu'à 5 ans) (!)

d'autant plus brève que la morsure siège plus près du cerveau (à la face), ou dans une zone richement innervée (doigts, organes génitaux), ou que l'inoculum est massif, par morsures multiples ou profondes.

après s'être introduit dans le système nerveux le virus échappe à la surveillance immunitaire de l'hôte.

Pathogénie• atteinte du cerveau

• Réplication dans le SNC avec altération du métabolisme des neurotransmetteurs

lésions cellulaires très discrètes: l'examen histologique ne révèle pas de lésions importantes.

• la multiplication du virus dans le cerveau, en particulier dans le système limbique (qui contrôle les émotions et le comportement), rend l'hôte agressif : condition indispensable de sa transmission à un nouvel hôte

• diffusion centrifuge • vers SN périphérique et glandes salivaires où la concentration virale est intense• dans les glandes salivaires, les virions sont présents en phase préclinique

Le virus peut ainsi être transmis avant que son hôte ne meure...

Le chien• incubation 15 à 60 jours• virulence présymptomatique de la salive : < 8 jours

• comportement inhabituel: aboiement bitonal,

forme furieuse agressive risque pour l’homme +++fureur, paralysie pharynx et langue, salivation

forme paralytique risque pour l’homme ~parésie, prostration

• mort en 3 à 6 j

Symptomes chez animal (1)

Les bovins• incubation longue (un à 3 mois)• arrêt de rumination, beuglements

• paralysie pharynx, hyper sialorrhée• parésie, déséquilibre, prostration, mort

Symptomes chez animal (2)

Le chat• Forme agressive• Se cache, ptyalisme, paralysie progressive

Chez l'animal sauvageperte de l'instinct de conservation, l'animal approche l'homme sans crainte.

Symptomes chez l’homme

Incubation asymptomatique 10 jours à > 1 an, en moyenne 3 à 8 semaines

Profondeur morsure et proximité région du cou et tête, raccourcissent le temps d’incubation. Durée raccourcie en cas de morsures profondes ou multiples de la face et des mains

Chez l'enfant, la durée d'incubation significativement plus courte

mise à profit pour la sérovaccination (il importe d’aller plus vite que le virus)

Prodromes

insomnie, anxiété, hyperesthésie généralisée : le sujet ne supporte pas le contact de ses vêtements

• La rage paralytique (10%)

Paralysie ascendante évoquant la poliomyélite ou le syndrome de Guillain-Barré

• La rage furieuse ou spastique (90%)

Troubles neuro-moteurs non-spécifiques

• modification du comportement• spasme pharyngo-laryngé à déglutition liquidesgène à déglutition, fausses routes, hypersalivationévolution: s’installe à la vue d’un verre (signe du verre d’eau)

L'encéphalite proprement dite est plus tardive.• troubles de l’équilibre• excitabilité, irritabilité,

• Aggravation progressive 100% des casEvolution progressive vers paralysie complète et coma, décès dans les 5 jours

04/02/2010

6

Les centres de diagnostic en France

AFSSA NancyMalzéville

Institut d’hygiène de Strasbourg

Institut PasteurParis

Suspects de contamination humaine

ÉpidémiosurveillanceChez l’homme vivant

cellules du frottis conjonctival ou nasalsalive +++biopsie cutanée.

Chez l’homme décédésalive liquide céphalorachidienbiopsie cérébrale +++urine

Les prélèvements

Chez l’animalcerveaubiopsie cérébrale

Détection d ’Ag rabique par immunofluorescencesur apposition de cerveau

antinucléoprotéine conjuguéeà la fluoresceine

Diagnostic présomptif rapide Diagnostic présomptif rapide (2)

Détection d ’Ag rabique par ELISAsur cerveau

RT-PCRsur salive

Diagnostic de confirmation obligatoire

Inoculation souris

Souris paralysée

Identification par IFD sur apposition de cerveau de souris

Inoculation culture cellules N2a

Identification par IFD

Diagnostic anapath

• Prélèvement– La zone anatomique : Corne d’Ammon– (corps cérébral, en zone postero-ventrale)

Hemalun-éosine

• Examen après coloration

‒ Mise en évidence des Corps de Négri

Coloration de Sellers Immunoperoxydase (RREID)

04/02/2010

7

Réservoirde rage

Contrôler le réservoir

Que faire ?

Protéger les animaux

domestiques

Protéger l’homme

1. Protéger l’hommela rage déclarée est une encéphalomyélite d’évolution toujours mortelle, la seule arme est soit la vaccination préventive, en pré-exposition, des voyageurs et des personnes exposées, soit la vaccination curative en post-exposition (ou traitement post-exposition), associée ou non à l’injection de gammaglobulines.

traitement post-exposition

Louis PASTEUR et son premier traitement post-exposition le 6 juillet

1885, sur Joseph MEISTER, jeune berger mordu par un chien enragé

Traitement non spécifique de la rage +++

• Traitement local de la plaie (élimination mécanique et chimique du virus)

Lavage abondant à l’eau savonneuse puis rincer à l’eau pure , enfin désinfection par un antiseptique (povidone iodée, chlorhexidine, Dakin)

Pas de suture +++

• Vérification de la prophylaxie antitétanique

• Antibioprophylaxie

association amoxicilline-acide clavulanique pendant 5 à 14 jours.

En cas d’allergie aux bêta-lactamines ou en cas de griffure ou morsure de chat : doxycycline

Vaccination dans un centre antirabique

Vaccin rabique Pasteur protocole 2.1.1

chien connu

chien errantanimal sauvage

surveillance vétérinaire3 visites J0, J7, J14

négatif

positif

Vérifier le statut de l’animal

La décision de traitement est laissée à l’appréciation du centre antirabique, seul juge après évaluation de la blessure et des circonstances et qui seul détient les produits.Ce traitement après exposition est efficace à condition d’être pratiqué sans délai

le statut de la blessure

Blessure Risque CAT

Délai

Contact

Lèchage sur peau saine 0

Lèchage muqueuse + *

Griffure ++ vaccin

Morsure superficielle ++ vaccin

Morsure profonde +++ vaccin + gG *

Nombre de blessures

Localisation

Tête et OGE +++ vaccin + gG *

Main +++ vaccin + gG *

Membres +/++ vaccin

Tronc +/++ vaccin

* à discuter

La vaccination post-exposition

Conduite à tenir

Animal domestique disparu ou mammifère sauvageVaccination complète

Animal connu• Blessure grave: vaccination + immunoglobulines

• Blessure à risque vaccination 2 doses J0consultation vétérinaire si négatif arrêt vaccin à J7 ou J21

• Risque faible consultation vétérinaireSi examen positif mettre en route vaccination complète

Schéma2 doses en IM à J01 dose à J71 dose à J21

04/02/2010

8

2. Protéger les animaux domestiques

But: créer une barrière entre homme et animaux

• contrôle de l’importation de chiens et chats provenant de pays extérieurs à l’Union Européenne:

• identification (tatouage ou micropuce)• vaccination antirabique en cours de validité (primo-vaccination et/ou rappels)• titrage satisfaisant anticorps (> 0,5UI/mL) dans labo agréé (sérum > 30 jours après vaccin et > 3 mois avant importation)• certificat sanitaire original (ou passeport pour animaux originaire de l’Union Européenne)

importation illégale = 5 ans de prison 75.000 € d’amende

• vacciner les animaux domestiquesvaccination des carnivores domestiquesvaccination gratuite des bovins < 1 an

• vacciner les animaux sauvages

créer une barrière entre homme et animaux

Information du risque

• La rage humaine en France est une maladie des voyages

services « conseils aux voyageurs » des CHU ou le site du CNR à Paris http://www.pasteur.fr/actu/presse/documentation/Rabies.html

• Il faut rappeler et informer la population que

1. le chiot inconnu, sympathique et inoffensif en apparence, peut être un animal en incubation de rage, 2. le léchage simple peut suffire à contaminer une personne (un enfant), 3. l’importation sauvage du chiot est strictement prohibée, 4. la maladie est mortelle.

vaccination préventive avant exposition

Professions exposées

Voyages « à risque » séjour prolongé ou aventureux et en situation d’isolement dans un pays à haut risque (surtout Asie et notamment en Inde), en particulier chez les jeunes enfants dès l’âge de la marche,

3 injections à J0, J7, J21 ou J28, rappel un an plus tard ; durée de protection: cinq ans.

La vaccination préventive ne dispense pas d’un traitement curatif qui doit être mis en œuvre le plus tôt possible en cas d’exposition avérée ou

suspectée »

en France la rage canine est maîtrisée (aucun cas autochtone depuis 1924), les seuls cas humains sont des cas importés (20 depuis 1970)

La lutte contre les vecteurs

• lutte contre les chiens errants ++++

mesures légalesmise en fourrière, euthanasie si enragé

• lutte contre les chauves-souris

destruction systématique inapplicable

vaccination inenvisageable

« bat proofing »

04/02/2010

9

• lutte contre l’importation illégale d’animaux +++

La rage animale est présente dans de nombreux pays du monde.

Ce risque de rage animale en France est actuellement bien connu : l’importation illégale d’animaux non répertoriés, non vaccinés.

L’actualité récente montre qu’elle est réelle et régulière