La résistance des bactériesaux antibiotiques

Eugen Ciobanu

Clinique François 1er Saint Dizier

Groupe Courlancy

La résistance des bactériesaux antibiotiques

Généralités Bactéries Antibiotiques

La résistance aux antibiotiques Stratagèmes, mécanismes moléculaires Support génétique Origine et diffusion

Bactéries « Procaryotes » : organismes les plus nombreux sur terre, 99% biomasse; génome haploïde Les bactéries d’intérêt médical (pathogènes) rentrent dans une classification simple basée sur leur forme, la coloration de Gram, et leur métabolisme respiratoire Les pathogènes ne représentent qu’une faible partie des espèces bactériennes La structure des bactéries permet la compréhension de leurs caractères physiologiques

Bactéries

La capsule La paroi cellulaire La membrane cytoplasmique

Chromosome: ADN double brin unique circulaire; génome haploïde Plasmides: ADN circulaire Ribosomes: ARN →synthèse protéines

Bactéries

Dans l'écosystème - deux phénomènes : environnement hostile compétition entre microorganismesMécanismes de survie: mécanismes de résistance au milieu production « d’antibiotiques » → les principaux

groupes d’antibiotiques: naturels (bactéries, champignons);

production « d’antidotes »

Antibiotiques - définition

• Substances à l'origine naturelles, ensuite hémi-synthétiques ou synthétiques

• Suffisamment bien tolérées pour être administrées au patient

• Bactériostatiques ou bactéricides aux concentrations thérapeutiques

• Les antibiotiques et la résistance aux antibiotiques sont contemporains des premières bactéries

Antibiotiques – mécanismes d’action (cibles)

Antibiotiques – conditions d’action

posséder une cible bactérienne spécifiquey accéder sous forme activeinteragir efficacement avec la cible, en

l’inactivant

Si l’une de ces conditions n’est pas remplie,

la bactérie est résistante à l’antibiotique

Résistance naturelle

Existence d'un ou plusieurs mécanismes de résistance innés, donc propres à l'espèce.

Elle permet de définir le spectre clinique d'un antibiotique.

Exemples de résistances naturelles

- mycoplasmes et ß-lactamines: cible absente

- P. aeruginosa et amoxicilline: inactivation

- bactéries à Gram négatif et vancomycine: cible inaccessible

Résistance acquise

Acquisition d'un mécanisme de résistance pour une souche d'une espèce habituellement sensible

Stratagèmes:• Le désarmement: rendre inoffensif l’antibiotique

en l’inactivant• Le blindage: empêcher l’accès de l’antibiotique

à sa cible• Le camouflage: modifier la cible pour qu’elle ne

soit plus reconnue par l’antibiotique

Résistance acquise

Depuis la révolution « antibiotiques » en thérapeutique, la résistance acquise avait été remarquée, mais l’incidence: faible

A présent: l’identification seule d’une souche ne suffit plus: utilité de l’antibiogramme

Le « désarmement »

Production d’enzymes d’inactivationProduction de bêta-lactamases (pénicillines,

céphalosporines, carbapénème)Enzymes: pénicillinases, bêta-lactamases à spectre

élargi, bêta-lactamases à spectre étendu (BLSE), bêta-lactamases à spectre étendu (BLSE) résistantes aux inhibiteurs, carbapénémases

Exemples:• Résistance des staphylocoques à la pénicilline G• Résistance des entérobactéries aux bêta-

lactamines (entérobactéries BLSE)• Klebsiella pneumoniae résistante au carbapénème

Le « blindage »

Modification de la structure des porines

L'efflux actif: synthèse d'une « pompe »

Le « blindage »

Le « blindage »

Modification de la structure des porines

Résistance acquise de Pseudomonas aeruginosa à la ticarcilline, aux carbapénèmes, aux fluoroquinolones

L'efflux actif: synthèse d'une « pompe »

Résistance du pneumocoque aux fluoroquinolones

Résistance de P. aeruginosa aux fluoroquinolones

Le « camouflage »

Modification de la cible de l’antibiotique

Diminution de l’affinité pour les bêta-lactamines (Streptococcus pneumoniae)

Synthèse de nouvelles « cibles » (« leurres ») résistantes aux toutes les béta-lactamines (Staphylococcus aureus)

Mécanismes moléculaires

Trois mécanismes de base:

• Production d’enzymes d’inactivation

• Modification de la perméabilité (mécanisme passif ou actif)

• Modification de la cible de l’antibiotique

Une espèce bactérienne peut posséder plusieurs mécanismes concomitants

Support génétique

Le capital génétique de la bactérie: Chromosome ADN extra chromosomiques (plasmides,

transposons, intégrons..)

Variabilité au sein des espèces bactériennes: Variabilité au sein des espèces bactériennes: l'apparition d’un ou plusieurs nouveaux l'apparition d’un ou plusieurs nouveaux caractères:caractères:

MutationsMutations Transfert de gènes entre bactériesTransfert de gènes entre bactéries

Résistance chromosomique

• Mutation spontanée de gènes préexistants. Ces mutations sont rares (fréquence = 10-5 à 10-9), mais leur taux est stable

• L’antibiotique n’est pas mutagène mais il sélectionne les mutants présents (existants dans toute population)

• Elles sont héréditaires, mais non transmissibles en dehors de la descendance – transmission verticale

• Mono résistance: risque de créer une nouvelle population résistante - intérêt de l’association des antibiotiques

Pression antibiotique

Résistance chromosomique

Traitement antituberculeux:Mycobacterium tuberculosis: fréquence de mutants

résistants:

Streptomycine: 10-5 à10-6

Isoniazide: 10-6

Rifampicine: 10-7 à 10-8

Association d’antibiotiques: baisse de la probabilité de mutants résistants:

Isoniazide + Rifampicine: 10-6 x 10-7 = 10-13

(1/10 000 000 000 000)

Résistance plasmidique: acquisition de gènes

Certaines bactéries possèdent des gènes de résistance qui sont portés par des éléments génétiques mobiles:

- plasmides- transposonsIls encodent de nouvelles molécules responsables d’une inactivation de l'antibiotique (ex. beta-lactamases) d’un efflux de l'antibiotique d’une altération ou une substitution de la cible de

l'antibiotiqueCes éléments sont conjugatifs (mobilisables) et

permettent une dissémination de la résistance (« contagieuse »)

Résistance plasmidique: acquisition de gènes

ChromosomeChromosome

PlasmidePlasmide

Résistance plasmidique: acquisition de gènes

L’antibiotique ne fait que sélectionner les bactéries porteuse de ces gènes

La résistance est transmise:aux cellules filles: transfert verticalà des populations proches ou éloignées:

transfert horizontal

Il s’agit souvent de multirésistanceL’utilisation d’un seul antibiotique sélectionne des

bactéries qui ne sont pas contre-sélectionnées en l’absence de l’antibiotique

Résistance plasmidique: acquisition de gènes

Quelques exemples de gènes de résistance acquis :

- pénicillinases de S. aureus, de E. coli, de P. aeruginosa …

- résistance à la vancomycine des entérocoques et de S. aureus

- pompes d’efflux (cyclines, chloramphénicol, quinolones)

Résistance plasmidique: acquisition de gènes

Patient porteur ERV (ERG) + infection à Staphylococcus aureus Méticilline-R (SAMR)

Si traitement: Vancomycine → colonisation massive avec ERV

ERV + SAMR - transfert plasmidique de résistance:

Staphylococcus aureus vanco-résistant = Impasse thérapeutique!

Origine et diffusion des résistances

Toute exposition aux antibiotiques produit l’émergence de résistances, y compris les traitements réussis sur le plan clinique!

Mais le phénomène de la résistance est amplifié par:

l’usage de doses trop faibles l’usage sur une durée trop courte (moins de 8

jours)ou trop longue

La "multi résistance"

Il est d’usage de parler de multirésistance face à "une bactérie qui, du fait de l'accumulation de résistances naturelles ou acquises, n'est plus sensible qu’à un petit nombre d'antibiotiques habituellement actifs en thérapeutique"

Au total, ce terme s’emploie habituellement pour une bactérie qui pose un problème de ressource thérapeutique.

La "multi résistance"

Contexte aujourd’hui: taux élevés de multirésistance progression de la multirésistance peu de nouveaux antibiotiques

Concerne:• espèces impliquées dans les infections acquises à

l’hôpital comme Staphylococcus aureus mais aussi • espèces bactériennes responsables d’infections

communautaires comme Streptococcus pneumoniae.

Menace réelle pour l’avenir Enjeu majeur de santé publique

La "multi résistance"

Les deux déterminants de l’émergence et de la diffusion de la résistance:

l’exposition aux antibiotiques (mésusage et sur usage)

la transmission interindividuelle des souches résistantes

Il convient donc d’agir sur ces 2 aspects : bon usage des antibiotiques et lutte contre les transmissions

croisées