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S UMAR I O
Editorial "El futuro no se espera, El arte del trabajo interdisciplinario 110The art of working interdisciplinary
Normas de presentación 150Instructions for authors
112
Ludovica Pediátrica está incorporada a la base de datos LILACS, Literatura Latinoamericana y del Caribe en Ciencias de la Salud.
LA SALUD DE LOS NIÑOS EN UN MUNDO CAMBIANTE
Imagen de la portada:Los amantesNorberto Santángelo
Óleo. 0.80 mts x 1.10 mts
SECCIONES
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Artículo original | Original article
Intervenciones en la urgencia
de psicopatología infanto-juvenil.
Efectos y riesgos
Effects and risks when assisting
psychopathologic emergencies in Pediatrics
Miriam Dahan y Graciela Estanga
Artículo original | Original article
Evaluación de un suplemento probiótico
en la recuperación nutricional de pacientes
celíacos sometidos a una dieta SIN TACC
The use of probiotics for the
nutritional recovery of celiac patients
on gluten-free diet
Soledad Barrera, Luciana Guzmán, Gabriela Nanfito y Eduardo A. Cueto Rua
Artículo original | Original article
Postnatal cerebellar development in pre-
terms with postconceptional age at term
equivalent. A neuropathological study
Desarrollo post-natal del cerebelo en
recién nacidos pretérmino con edad
post-concepcional equivalente al término.
Estudio neuropatológico
Marta Jones
Caso clínico | Case report
Catatonía lúpica. Presentación de un caso
Lupus catatonia. A case report
Valeria Ferreyra, Fernanda Pin, María Florencia Iveli y Francisco A. Zamperetti
Caso clínico | Case report
Síndrome de Kasabach-Merritt
en un niño con angioma en penacho
Kasabach-Merritt syndrome
in a child with tufted hemangioma
Mariela Espósito, Florencia Fernández, Paola Juliano,Fernanda Melogno y Cecilia Zubiri
Haga su diagnóstico | Make your diagnosis
Lactante de 9 meses con convulsiones
A 9 month-old infant with seizures
Cecilia Zubiri y Mariana Fabi
l trabajo en interdisciplina es una de las bases en la quedeben formarse los médicos de la generación actual.
Entendemos por interdisciplina la actividad por la cual per-sonas de distintas disciplinas, centradas en el estudio conjun-to de la atención de un paciente, mantienen un intercambiode opiniones y experiencias. En esta actividad los distintosespecialistas se escuchan unos a otros y están dispuestos acambiar sus opiniones a partir de las de los otros participan-tes. La intervención de varios profesionales permite mejorarla calidad de atención del niño y facilita la comprensión dela enfermedad, desde lo biológico hacia lo psicológico y so-cial. Hoy en día no puede concebirse la atención de un niñocon una enfermedad compleja y crónica sin la participaciónde varios especialistas para su resolución. Esto implica llegara la consulta compartida con otros profesionales. Debe am-pliarse la visión de interdisciplina, no sólo a especialistas mé-dicos de diferentes especialidades, sino a diferentes profesio-nes: enfermeras, trabajadores sociales, psicólogos, bioquími-cos, farmacéuticos.
La interdisciplina no sólo debe ser ejercida en el plano asis-tencial y docente, también es fundamental en el campo de lainvestigación, incorporando psicopedagogos, sociólogos, me-todólogos, y especialistas en informática.
La formación del recurso humano en un hospital de alta com-plejidad, centro de referencia de pacientes de toda la provin-
EL ARTE DEL TRABAJOINTERDISCIPLINARIO
E
Staff editorial
Directora
Herminia Itarte
Comité de Redacción
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Comité Editorial Asesor
Luis FumagalliSilvia González AyalaLuis Guimarey
Consultores
Mario RenteríaRoberto SilberCarlos TorresAníbal Zaidemberg
Revisores Nacionales
Norma BibiloniCarlos CipollaEduardo Cueto RúaMario FerreyraLuis FumagalliSilvia González AyalaCarlos González LandaLuis GuimareySilvia MafíaRosario MerlinoDaniel PollonoRicardo Rahman
Revisores Extranjeros
Sergio Santana. La Habana. Cuba.Jordi Salas i Salvadó. Reus. España.José Vicente Spolidoro. PortoAlegre. Brasil.
Publicación Científica del Hospital deNiños "Superiora Sor María Ludovica"y del Instituto de Desarrollo eInvestigaciones Pediátricas(IDIP)(MS/CIC-PBA). La Plata. Argentina.Tel. (54-221) 453-5901/10internos: 1435/[email protected]@gmail.com
E D I T O R I A L
LUDOVICA PEDIÁTRICA - volumen X n° 4.
L U D O V I C A P E D I Á T R I C A
cia y sede de 22 residencias no puede escapar a dicho objeti-vo. Nuestro hospital brinda la oportunidad del aprendizaje enasistencia y la convivencia de un gran número de profesiona-les en formación, en una etapa de plenitud y con una gran a-videz de lograr una alta calidad profesional. A esto debe su-marse el acompañamiento permanente de un recurso huma-no profesional con sólida experiencia asistencial y docente.
La interdisciplina no necesita equipamientos sofisticados nitecnologías costosas, sólo requiere de profesionales con ex-periencia, apertura mental y acomodación de los tiempos dis-ponibles para generar el momento de este enriquecedor en-cuentro. Bien ejercida, mejora la calidad de atención, redu-ce el tiempo y número de consultas, beneficiando tanto a lasfamilias como a los profesionales.
Escuchar y ser escuchado por colegas médicos, enfermeras,trabajadores sociales, familias, psicólogos, otros especialistas,no generando escalones jerárquicos. Aceptar que puede sermás importante la observación de la trabajadora social o dela enfermera que la del médico. Mejorar las relaciones huma-nas y el respeto por el paciente y su padecimiento. Reconocerque el recurso humano es lo más valioso y lleva la improntade nuestro hospital, que no debe perderse en el futuro.
Trabajar en interdisciplina generará nuevas modalidades deabordaje a problemas asistenciales o de investigación, másadecuados a la realidad sanitaria de nuestra población. "Pen-sar, para poder hacer mejor".
Dra. Patricia E. ClimentJefa de Docencia
es una edición trimestral de
Ediciones de la Guadalupe
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de los artículos de esta publicación
no puede realizarse
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La responsabilidad por
los juicios, opiniones,
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corresponde exclusivamente
a sus autores.
Registro de la propiedadIntelectual 01818
ISSN 1514-5654
El volumen X Nº 4 deL udov ica P ed i á tr i c a
pertenece a los meses de octubre, noviembre, diciembre de 2008
Dirección Editorial
Iris Uribarri
Diagramación y armado
Eugenia Grané
Departamento de Publicidad
Jessica Sánchez Voci
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Resumen
Las autoras presentan la revisión de 410 casos de guardia delprimer semestre del año 2004, obtenidos del Registro de Ur-gencias del Servicio de Salud Mental del Hospital Interzonalde Agudos "S.M. Ludovica". Exponen sus formas más frecuen-tes. En la Salud Mental Infantil se entrecruzan múltiples varia-bles, donde los niños deberán lograr las herramientas futurasen un mundo que se avizora más complejo y violento. Efectosy riesgos de las intervenciones.Palabras clave: Urgencia Psiquiátrica - Riesgo.
Abstract
The authors present the revision of 410 duty's cases during firstsix months of 2004, according to the "Hospital Interzonal deAgudos S.M. Ludovica" record (Mental Health Service). Expo-se their most frequent forms. In the Children's Mental Healthmultiple variables intertwine, where children should achievethe future tools needed in a world that seems to grow more andmore complex and violent. Effects and risks of interventions.Key words: Psychiatric Urgency - Risk.
Exponemos las formas más frecuentes de abordaje, en el reco-rrido de 18 años de Guardia en Psiquiatría Infanto-Juvenil. El término INFANCIA, en sí mismo y aún en el imaginario po-pular, representa un desafío, una dificultad intrínseca: en tantoun SER en proceso de lograr su constitución psíquica, necesi-ta de un otro: padres, jueces… Y es también con ese otro, conquién debemos trabajar, para aplacar el sufrimiento que haceal niño, protagonista.Está en juego la fragilidad de un Ser desplegándose hacia su pro-pia humanización... Exige transitar caminos, que no sólo ponena prueba un saber teórico, sino tener la capacidad de conjugar loterapéutico en el encuentro semiológico con un nuevo caso.La experiencia nos remite a una dosis de cautela, que abrevasus aguas en la fuente de la Ética. Pues la propuesta realizada alos niños, se reduce en lo fundamental a que logren las herra-mientas futuras, para sobrevivir en un mundo que se avizora, deuna crueldad cada vez mayor poniendo a prueba no sólo los mo-dos de ejercicio de nuestra práctica, sino la propia subjetividaden riesgo (1).
Artículo original
Intervenciones en la urgencia
de psicopatología infanto-juvenil
Efectos y riesgos
Effects and risks when assisting
psychopathologic emergencies in Pediatrics
Miriam Dahan
Graciela Estanga
Especialistas en
Psiquiatría Infanto-Juvenil
H.I.G.A.E.P.
Hospital de Niños "Superiora
Sor María Ludovica"
Ludovica (2008)X, 4:112-115©(2008)
Ediciones de La Guadalupe
AGRADECIMIENTO
El Comité de Redacción agradecela participación de Felipe Drut
en la revisión del presente trabajo
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LUDOVICA PEDIÁTRICA - volumen X n° 4.
Objetivos
� Transmitir las formas más frecuentes de presen-tación en la urgencia� Considerar las variables en las modalidades detrabajo� Replantear los probables efectos de las interven-ciones realizadas.
Materiales y métodos
Planteamos la revisión retrospectiva y estadísticade 410 casos de guardia, en el primer semestre delAño 2004, dentro del grupo etáreo de 0 a 15 años,en ambos sexos.Presentamos la totalidad de consultas en la urgen-cia (Gráfico Nº1), destacando las presentacionesmás frecuentes:� Síndrome de Maltrato infantil (S.M.I.) 22%� Síndrome Psicoorgánico "Delirium" (S:P:O) 17% � Intento de Suicidio (I:S.) 15% Categoría 'Otros' incluye: � Conflictos familiares. Situaciones PsicosocialesAnómalas Asociadas.� Llamadas Telefónicas.� Presentaciones Psicopatológicas Agudas del Personal de Salud� Orientación a Profesionales de la Salud frente
a conflictos individuales� Recetas� Altas� Sin Trastornos PsicopatológicosEn relación al S.M.I. en la práctica pediátrica Mal-trato es toda condición clínica con las siguientescaracterísticas:� Ocurre en medio intrafamiliar, ejercida porpadres o cuidadores, por acción u omisión.� Los eventos no son accidentales.� Las acciones u omisiones han provocado dañofísico y/o mental.Las modalidades del S.M.I. (Gráfico Nº2) son:� Abuso sexual infantil� Maltrato infantil físico� Negligencia� Münchaussen por poder
El Abuso Sexual Infantil o su Sospecha, es el motivomás frecuente de consulta. El niño objeto de mal-trato recibirá diferentes abordajes interdisciplina-rios, donde se deberá evitar lo que llamamos "elAbuso sobre el Abuso", es decir el riesgo de caercon las múltiples intervenciones terapéuticas en unarevictimización del infante.La segunda modalidad de mayor frecuencia es elSíndrome Psicoorgánico 'Delirium' (S.P.O.), es de-cir el conjunto de manifestaciones psíquicas agudas,
Gráfico Nº 1. Consultas según diagnósticoFuente: Libro de Guardia de Psicopatología y Salud Mental del H.I.G.A.E.P. Sor María Ludovica de La Plata. (CIE 10).
Artículo original
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secundarias a afecciones orgánicas (Gráfico Nº3).En este diagnóstico se remarca como intervenciónla indicación psicofarmacológica en el 67% de lospacientes asistidos.El tercer diagnóstico prevalente es el Intento deSuicidio con un 15% del total (Gráfico Nº4).En el 33% de los casos fue necesario realizar inter-vención Judicial.Dentro de las modalidades más frecuentes de I.S.(Gráfico Nº5), se pone en evidencia la ingesta in-tencional de psicofármacos.También se registra la significativa prevalencia en elsexo femenino con un 82%, en el tercer grupo etáreo.La depresión en la infancia y adolescencia, el inten-to de suicidio, nos exigen ubicar un eje esencial enla mirada clínico psiquiátrica y una atención espe-cial de los distintos lenguajes implicados.¿Cómo detectar ideas de suicidio en un niño si lainfancia 'mítica' es considerada como una etapa demáximo bienestar y felicidad?Es relevante tener en cuenta las diferentes manifes-taciones de la Depresión en los niños: dificultadesescolares, trastornos de conducta, actos impulsi-vos, aislamiento, tristeza, uso indebido de drogas,entre otras, que deberán alertar del potencial ries-go suicida.Podemos señalar en la conducta suicida un cuadrodepresivo de base, un trastorno psicótico, como asítambién un impulso repentino sin planificación ha-cia una situación familiar insatisfactoria, el desampa-ro social, la incomunicación y la pérdida de valores.En Argentina, de un total de 3.311 suicidios, 818 co-rrespondieron a jóvenes y adolescentes (Año 2003).En suicidios nuestro país ocupa uno de los prime-ros lugares dentro de América Latina (2).Por lo expuesto hasta aquí remitiéndonos a las múl-
tiples variables en las presentaciones de guardia,no podemos dejar de mencionar los principios bá-sicos de la ética médica. Estos son:� Autonomía� Justicia con Equidad� Beneficencia� No Maleficencia
Nos detenemos en éstos dos últimos: � Beneficencia: "obliga al médico a hacer todo lo po-
Gráfico Nº 2. Modalidades del S.M.I.
Gráfico Nº 3. Importancia del S.P.O. en el total de las consultas
Gráfico Nº 4. Porcentaje de los I.S. en relación a los casos presentados
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LUDOVICA PEDIÁTRICA - volumen X n° 4.
sible para procurar el bien del paciente y aún de lasociedad".� No Maleficencia: "obliga a no dañar al paciente,respetando su integridad psicofísica: "PRIMUMNON NOCERE".Ambos inherentes al Ethos de la medicina, fueron e-nunciados cinco siglos A.C. por Hipócrates de Cos. (3)
Conclusiones
� Irrupción, urgencia, común denominador de his-torias que siempre tendrán improntas diferentes,podemos decir que las urgencias dejan huellas en elcuerpo y alma de sus protagonistas.� Violencia, hoy llamada marginalidad, desocupa-ción, cosificación, invaden nuestra práctica. Gene-rar intervenciones "no Standard" que intenten serfieles a cada paciente, es una de las posibles ense-ñanzas en nuestra tarea.� Como psiquiatras infantiles somos testigos del pa-saje de 'niño rey' al 'niño víctima' (4). Las institucio-
nes suelen no ser continentes, siendo generadorasde una reduplicación abusiva y victimizante.� Nosotros como agentes de salud mental, tambiénestamos atravesados por los discursos ideológicos delas frágiles políticas en juego; encontrándonos cadadía y cada vez más con nuestras propias limitaciones.� Como plantea la Dra. S. Bleichmar: "la acumula-ción no es necesariamente riqueza… enriquezcamosnuestra disciplina con otras reflexiones…"� Por lo tanto, el desafío es replantearnos abordajesque no coagulen aún más el sufrimiento psíquico delniño y estrategias para que ese psiquismo incipientepueda construirse en el desarrollo esperado.
Referencias bibliográficas
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liar e Institucional". Editorial Nueva Visión. Año 1997. (4)
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trato Infantil. H.I.G.A.E.P. "Sor María Ludovica".
8. Revista Argentina de Clínica Neuropsiquiátrica. Alcmeon 47.
Año XV, Vol. nº 3. Octubre 2005. Dr. BASILE H. (2)
9. Revista de Psicoanálisis con Niños. "Cuestiones de Infancia".
Año 1977 Vol. II. Nº 299.
10. Revista de Psicoanálisis y Hospital. "La Urgencia". Año 1968.
Gráfico Nº 5. Modalidades de I.S.
Gráfico Nº 6. Intentos de Suicidio según sexo y edad
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Resumen
Se presentan los resultados del progreso de peso de 45 pacien-tes celíacos de reciente diagnóstico bajo dieta SIN TACC (sintrigo, avena, cebada y centeno), a 23 de los cuales se les agregóun suplemento probiótico; 22 sirvieron de grupo control. Seanalizaron también aspectos ambientales y culturales. Si bien elmayor incremento de peso se observó en el grupo que recibiósuplemento en la etapa de la recuperación nutricional, este pro-greso no mostró diferencias estadísticamente significativas. Cree-mos que el probiótico, la dosis diaria indicada y el tiempo deadministración deben ser variables a estudiar en un futuro pró-ximo. Los grupos fueron similares para otras variables poten-cialmente confundentes.Palabras clave: enfermedad celíaca, probióticos.
Summary
We are presenting the results of adding probiotics to a group of23 out of 45 recently diagnosed, previously untreated, celiacpatients. All were under gluten-free diet. All the patients wereinvestigated upon their socio-cultural habitat as to not to attri-bute the success of failure of the therapy to that conditions. Al-though the group receiving the supplementary probiotic dietshowed more weight gain, the difference with the other groupwas not statistically significant. We speculate that the type ofprobiotic, the daily doses, and the length of time if its adminis-tration as variables which should be studied in future trials.Key words: celiac disease, probiotics.
Introducción
La velocidad del tránsito intestinal en los pacientes con Enfer-medad Celíaca (EC) es frecuentemente lenta. Se sabe que la ECdisminuye la dinámica de la evacuación gástrica (1-4). Esta alte-ración, entre otras, podría estar favoreciendo un síndrome decontaminación o de sobrecrecimiento bacteriano, que interfe-riría en su pronta recuperación nutricional. Los probióticos tendrían efectos beneficiosos modificando dealguna manera la flora intestinal, modulando la respuesta inmu-
Artículo original
Evaluación de un suplemento probiótico
en la recuperación nutricional de pacientes
celíacos sometidos a una dieta SIN TACC
The use of probiotics for the nutritional
recovery of celiac patients on gluten-free diet
Soledad Barrera
Luciana Guzmán
Gabriela Nanfito
Eduardo A. Cueto Rua
Servicio de Gastroenterología,
Hospital Interzonal
Especializado de Pediatría
"Superiora Sor María Ludovica"
Ludovica (2008)X, 4:116-120©(2008)
Ediciones de La Guadalupe
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LUDOVICA PEDIÁTRICA - volumen X n° 4.
fueron hechos por el análisis de tabla simple con eldato del Chi cuadrado y los valores referidos con elanálisis de Mantel y Hanszel y correción de Yates.
Resultados
Las tablas 1 y 2 muestran los datos obtenidos de lacomparación de las dos muestras.Los datos culturales y ambientales de ambos gruposno arrojaron diferencias estadísticamente significa-tivas, por lo que se asumió como de dos grupos so-cialmente comparables.La ganancia diaria de peso para el Grupo 1 fue de30,11 g/d, mientras que para el Grupo 2 fue de19,83 g/d, con una P = 0,27, dato estadísticamen-te no significativo.Los pacientes que presentaron el mayor progresode peso fueron de 160 g/d en el Grupo 1, y de 72,5g/d en el Grupo 2.En ambos grupos se constataron dos pacientes sinprogreso de peso.Excluyendo los valores extremos en cada grupo, elprogreso de peso diario continuó siendo mayor enel grupo de pacientes que recibieron probióticos(24,47 g/d versus 17,38 g/d, para Grupo 1 y 2, res-pectivamente).
Comentarios
Simon y Gorbach (8) y Querra y col (9) refieren que lamicroflora gastrointestinal humana es un complejoecosistema que coloniza el tracto alimentario pocodespués del nacimiento y que mantiene su compo-sición relativamente constante a través de la vida,coexistiendo en equilibrio dinámico con el huésped.La densidad microbiana aumenta en sentido crá-neo-cuadal, siendo relativamente baja en el duode-no, aumentando progresivamente hasta llegar al co-lon (10). Cuando las bacterias están presentes en laregión duodeno-yeyunal son usualmente lactoba-cillus, enterococos, estreptococos y otras bacteriasaeróbicas Gram (+) o anaerobios facultativos. El re-cuento bacteriano raramente supera las 104 unida-des formadoras de colonias. En cambio, en el sobre-desarrollo bacteriano (SDB) la flora presenta carac-terísticas de tipo colónica u orofaríngea (11).
El SDB ha sido asociado con Síndrome de Intesti-no Irritable (12), EC (13), Enfermedad Hepática por hí-
ne y participando en la constitución de la integri-dad de la permeabilidad de la mucosa intestinal (5,6).
Objetivos
El objetivo de este trabajo fue comparar la recupe-ración nutricional de pacientes celíacos recién diag-nosticados sometidos a dieta sin trigo, avena, ceba-da y centeno (SIN TACC), dándole a un grupo Lac-tobacilo bifidus ® Actimel con una concentraciónde 1010 UFC.
Pacientes y métodos
Se incluyeron 47 pacientes con EC estudiados ennuestro Servicio durante los años 2004, 2005 y 6meses del 2006. Se dividieron en dos grupos: Grupo1, constituido por 23 pacientes, al que se le indicódieta SIN TACC con el agregado de un alimento pro-biótico (estimado en 40 frascos para 40 días), y Gru-po 2, constituido por 22 pacientes que realizarondieta SIN TACC sin ningún aditamento especial.Se analizaron los siguientes datos: peso y percenti-lo de peso, talla y percentilo de talla al momentodel diagnóstico, puntaje de los criterios utilizadosen nuestro servicio para la indicación de BID (7) y laganancia de peso entre los 30 y 45 días posterioral diagnóstico.Se registraron, además, los siguientes datos ambien-tales-culturales: origen del agua de consumo, tipode procesamiento de las excretas y residuos domi-ciliarios, la calidad de la construcción de la casa yde las calles del domicilio así como edad, ocupa-ción e instrucción de padre y madre. Se registraronel estado civil de la pareja, el orden de aparicióndel paciente (hijo primero, del medio, último o úni-co). Se preguntó además si hay o hubo violencia omaltrato dentro del núcleo familiar.Se aclaró el uso o no de objeto transicional y/o hábi-tos de pica y/o convivencia con mascotas o animalesdomésticos, todos ellos factores conocidos de conta-minación y transmisión de agentes infecciosos.También se interrogó sobre el momento de incor-poración de los distintos tipos de alimentos (lechede vaca, frutas y verduras, almidones y carnes), y lacantidad semanal de los mismos en la dieta actualdel paciente.Todos los datos fueron registrados y analizados me-diante el uso del programa Epi Info 6. Los cálculos
Artículo original
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del tiempo del tránsito orocecal, lo que facilitaríael sobredesarrollo bacteriano.
Según Tursi (16), el 30 a 60% de los celíacos presen-tan síntomas que sugieren una dismotilidad gastro-intestinal (epigastralgia, saciedad precoz, hiporexiay vómitos), datos clínicos avalados por varios otrosestudios que constataron alteraciones en la motili-dad esofágica (17), gástrica (18), intestinal (19), biliar (20) ycolónica (21) en pacientes celíacos sin régimen alimen-tario libre de gluten.
El retardo de la evacuación gástrica y el tiempo deltránsito orocecal lento podrían explicarse por laexistencia de una exposición prolongada ante la mu-
gado graso no alcohólico (14,15) y Peritonitis Bacteria-na Espontánea. Tursi y col (13) encontraron que 67%de sus pacientes con EC y síntomas gastrointesti-nales persistentes a pesar de la dieta SIN TACC, tu-vieron SDB diagnosticado con test de lactulosa. Laerradicación del SDB condujo a la desaparición delos síntomas.
Por otra parte Das y col. (2), demostraron que pa-cientes con síndrome de malabsorción tienen fre-cuentemente anormalidades motoras antrales y duo-denales en los registros prandiales y post prandiales.Agregan que el intestino delgado en este síndromees "naturalmente atónico y con dilataciones", obser-vando reducción de las contracciones y disminución
Tabla 1. Comparación de datos sobre características del barrio y de la vivienda en ambos grupos
Agua
1 Potable
2 Bomba
3 Acarreada
Residuos
1 Sistema Recolector
2 Quema
3 Cielo Abierto
Excretas
1 Cloacas
2 Pozo
3 Cielo Abierto
Calle
1 Asfalto
2 Mejorado
3 Tierra
Pisos
1 Mosaicos
2 Alisado
3 Compactado
Pared
1 Ladrillos
2 Madera
3 Chapa
19
4
0
22
1
0
11
12
0
9
10
4
20
3
0
20
3
0
82,6%
17,4%
0%
95,7%
4,3%
0%
47,8%
52,2%
0%
39,1%
43,5%
17,4%
87%
13%
0%
87%
13%
0%
14
8
0
21
1
0
11
11
0
9
10
3
21
1
0
21
1
0
63,6%
36,4%
0%
95,5%
4,5%
0%
50%
50%
0%
40,9%
45,5%
13,6%
95,5%
4,5%
0%
95,5%
4,5%
0%
Grupo 1 Grupo 2
N % N %
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LUDOVICA PEDIÁTRICA - volumen X n° 4.
Conclusiones
Si bien se observó un mayor incremento de peso enel grupo de pacientes celíacos que recibió suplemen-to probiótico además de la dieta SIN TACC en laetapa de su recuperación nutricional, este progresono mostró diferencias estadísticamente significati-vas. El probiótico elegido, la dosis diaria indicada yel tiempo de administración podrían ser variables aestudiar en un futuro próximo.
Bibliografía
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ca. Ludovica Pediátrica. 8:85-96. 2006.
2) Das K, Sachdeba S, Misra A, Ghoshal UC. Malabsorption
syndrome due to various causes is associated with antroduode-
nal hypomotility. Indian J Gastroenterol. 2006; 25:58-61.
3) Cucchiara S., Bassotti G., Castellucci G., Minella R., Betti C.,
Fusaro C., y col. Upper gastrointestinal motor abnormalities in
children with active celiac desease. J Ped Gastroenterol Nutr
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4) Bassotti G., Castellucci G., Betti C., Fusaro C., Bertotto A.,
Spinozzi F., y col. Abnormal gastrointestinal motility in patients
with celiac sprue. Dig Dis Sci 1994; 39:1947-1954.
cosa intestinal de los nutrientes no absorbidos, par-ticularmente las grasas (22). Además, la liberación devarias hormonas, como Colecistoquinina, Neuroten-sina, PYY (péptido doble tirosina, de la familia depolipéptidos pancreáticos) y la Somatostatina, estáalterada en la EC como consecuencia del daño de lamucosa intestinal, afectando también la motilidadgastrointestinal (23-25).
En la EC se observa un incremento de la permeabi-lidad intestinal (26-28) y, como consecuencia, una ma-yor absorción de macromoléculas, produciendo laentrada masiva de antígenos patógenos y tóxicos.Las bacterias en alguna medida mejorarían la inte-gridad del epitelio optimizando su permeabilidad (5).
Si los probióticos se definen como "suplementosdietéticos microbianos capaces de ejercer un efec-to beneficioso sobre el huésped" (6), bien podríanindicarse en la recuperación de enfermedades gas-trointestinales como la Celiaquía. Aunque algunosestudios han evaluado y descrito el efecto de losprobióticos en el tratamiento y evolución de distin-tas enfermedades, los resultados todavía no sonconcluyentes (29,30).
Tabla 2. Comparación de las muestras
Edad paciente
Edad madre
Edad padre
Instrucción madre (grado
de escolaridad cumplida)
Capacitación padre (grado
de escolaridad cumplida)
Peso percentilo
Talla percentilo
Puntaje clínico
Ganancia de peso
Lácteos x semana
Carne x semana
Fruta x semana
Almidones x semana
5,65
32,91
35,78
9,78
8,95
11,08
17,73
41,52
30,11
56,69
61,43
57,13
48,34
4,53
7,61
8,20
3,12
2,95
16,99
21,21
10,11
34,20
23,06
12,40
18,30
23,63
4,91
30,50
33,36
9,77
8,72
9,36
20,90
42,36
19,83
59,09
53,27
49,18
53,67
4,07
6,67
8,31
4,24
4,03
12,12
22,66
10,12
18,75
17,89
19,58
23,60
19,28
Grupo 1 Grupo 2PVariables
Promedio DS Promedio DS0,61
0,26
0,33
0,99
0,82
0,69
0,63
0,98
0,27
0,70
0,20
0,21
0,40
Artículo original
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Abstract
To evaluate postnatal development, we analyzed 65 cerebellafrom preterm neonates at term-gestational-age equivalent, sep-arated into 2 groups: Group I (GI), cerebellar weight (cw) upto 14 g; Group II (GII), cw more than 14 g. The control group(CG) consisted of 20 term neonates up to 6 days old. Morphom-etry showed: diminished size, expressed as a coefficient (GI:2.2; GII:2.9; CG:3.68) and cw [g] (GI:9.8; GII:17.9; CG:26.71);in the lobes, diminished foliar height [µm] (inferior folia; GI:3.486; GII:4.764; CG:6.458) and foliation; diminished corticalwidth [µm] (GI:63.9; GII:74.5; CG:92.27), and a high numberof Purkinje cells per segment (GI:33.6; GII:21.4; CG:13.95).These results correlated significantly with each other, with brainweight, and to a lesser degree with body weight. No high corre-lation with gestational age was found. Brain lesions and differentserious and protracted illnesses were more frequent in GI. His-tology: necrosis and apoptosis of the immature cerebellar cortexas well as reactive astrocytosis and gliosis of the white matterwere observed. These findings related to hypoxia-ischemia, in-fections, and therapies.In summary, the cases examined in this study evinced cerebellarpatterns similar to those of 30-32 (GI) and 33-35 (GII) weeks ofgestational age, although these preterm neonates had completeda postconceptional age of 37 to 42 weeks. These findings maybe interpreted as having resulted from the action of noxa dur-ing the cerebellar lobes' vulnerability window. Direct injury ofcerebellar cortex and white matter is a fundamental and poor-ly recognized cause of impaired cerebellar growth.Keywords: cerebellum, foliation, white matter, hypoxia-ischemia, pre-term neonates, neuropathology.
Resumen
Para evaluar el desarrollo postnatal se analizaron 65 cerebelos derecién nacidos pretérmino con edad postconcepcional equiva-lente al término en dos grupos (Grupo I (GI): peso cerebeloso(pc) hasta 14grs; Grupo II (GII): pc superior a 14grs), y 20 con-
Artículo original
Postnatal cerebellar development in preterms
with postconceptional age at term equivalent
A neuropathological study
Desarrollo post-natal del cerebelo en recién
nacidos pretérmino con edad post-concepcional
equivalente al término. Estudio neuropatológico
Marta Jones
Neuropathology,
Department of Pathology
"Superiora Sor María Ludovica"
Children's Hospital
Ludovica (2008)X, 4:121-140©(2008)
Ediciones de La Guadalupe
Artículo original
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intraventricular hemorrhage (PIVH) are not the ce-rebrum's exclusive domain (12-18). The later develop-ment of the cerebellum would be subsequently dam-aged as a consequence of preterm birth (12, 15, 19, 20-23),even in cases in which the lesion is slight and perhapswould not be recognized by magnetic-resonanceimaging (MRI). This situation would be aggravatedby the complications that frequently occur duringpostnatal life. Premature birth apparently opens win-dows of vulnerability that expose the immature ce-rebellum to multiple external risks.Neurological and neuropsychological studies alongwith clinical and imaging follow-up in this groupof patients have yielded surprising results not only inthe immediate postnatal period but also throughoutinfancy and during puberty (8, 21-26). This circumstanceis important considering recent findings pointing tothe role of the cerebellum in cognitive function aswell as the relationship between cerebellar compro-mise and difficulties in academic development andthe pursuit of a normal social life (25, 27-29).Although in recent years MRI has contributed enor-mously to our understanding of the pathology of theCNS, the associated histologic and cellular changescan only be definitively ascertained through histo-pathological examination (30).
The present report describes the pathology of cere-bella of PTNs who survived up to term equivalentpostconceptional age with an aim at evaluating gross-ly and histologically whether there was an impair-ment of the cerebellar postnatal development. In sucha case, and as a secondary hypothesis, this study attempt-ed to find the real developmental stage reached bythose cerebella. The results were compared to controlsas well as to published data, in particular those per-taining to MRI.
Materials and methods
Sixty-five cerebella coming from PTNs —gestationalage (GA) 28-36 weeks, postnatal age (PNA) 5-75days— at term-GA equivalent (TGAE, where TGAE =GA + PNA) were studied. All necropsies were per-formed at "Superiora Sor María Ludovica" Children'sHospital (La Plata, Argentina) between March 1977and June 2002 (most of our cases date back to the
troles (C) (recién nacidos de término hasta 6 días devida). Se halló: reducción del tamaño (medido conun coeficiente) (GI:2,2; GII:2,9; C:3,68), y pc (engrs) (GI:9,8; GII:17,9; C:26,71); en hemisferios, re-ducción de altura de folias (en µm) (folias inferiores:GI:3486; GII:4764; C:6458) y su ramificación, delespesor cortical (mo-lecular + granos externa en µm)(GI:63,9; GII:74,5; C:92,27), y elevado número decélulas de Purkinje por segmento (GI:33,6; GII:21,4;C:13,95). Estos resultados se correlacionaron signi-ficativamente entre sí y con el peso corporal y cere-bral. No se halló una alta correlación con la edadgestacional. Las lesiones cerebrales, y enfermedadesocurridas durante la hospitalización fueron más fre-cuentes en el GI. Además se halló necrosis y apopto-sis en la corteza cerebelosa inmadura, y astrocitosisreactiva y gliosis en la sustancia blanca, vinculables ahipoxia-isquemia, infecciones y/o tratamientos.En conclusión, los casos analizados presentaron unadetención del desarrollo con un patrón similar al decerebelos de 30-32 (GI) y 33-35 (GII) semanas deEG, a pesar de haber completado una edad postcon-cepcional equivalente al término. Los hallazgos pue-den ser interpretados como resultado de la acciónde noxas durante la ventana de vulnerabilidad de loshemisferios cerebelosos. Las lesiones primarias y di-rectas de la corteza cerebelosa y de la sustancia blan-ca constituyen una causa fundamental y poco jerar-quizada de alteración del desarrollo cerebeloso.Palabras clave: cerebelo, foliación, sustancia blanca, ence-falopatía hipóxico-isquémica, recién nacidos pretérmino,neuropatología.
Introduction
Extensive reports dealing with hypoxic-ischemicencephalopathy (HIE) describe basically the cerebrallesions, leaving but little space for the cerebellum (1).Whereas the cerebrum is frequently the target forsevere injuries, the cerebellum, particularly in theterm neonate, remains apparently "protected" in theposterior cranial fossa (2, 3).Although cerebellar compromise in the preterm neo-nate (PTN) is no new concept (4-11), in recent yearsreports have rediscovered that the acquired lesionsespecially HIE, and in particular those associatedwith periventricular leukomalacia (PVL) and peri-
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LUDOVICA PEDIÁTRICA - volumen X n° 4.
other necropsy findings in 65, and the Jk coeffi-cient (Jkc) (33) in 16. The calculation of the Jkc involvesthe product of three-dimensional diameters (trans-versal [a], craniocaudal [b], and dorsoventral [c]giving an estimate of cerebellar size, and resultsfrom (33):
[(a).(b).(c)] 1/3
Extremely low cerebellar weight (ELcw) was definedas a cw of less than 10 g. Ventriculomegaly was diag-nosed when ventricular enlargement was clearlyevident.
2) HISTOLOGY
Morphometry and neuropathological changes wereanalyzed on 5-µm thick hematoxylin and eosin-stained sections of buffered-formalin-fixed, paraffin-embedded cerebellar tissue. Immunomarkers (GFAPand CD68) were used only in a few cases.
a) MorphometryMeasurements were made on slices of cerebellarlobes which included posterior (a folia) and infe-rior (b folia) areas and dentate nucleus (33), as follows(Figure 1):(a) The degree of foliation was measured on b foliaand was determined by means of a slight modifica-tion of standard histological criteria that classify thefolia as primary, secondary, tertiary (33).(b) Folia a height and folia b height was measuredin µm from folium base to tip using a Zeiss mea-surement reticule with a scale of 1/100 mounted ona Zeiss Standard 18 light microscope with a 2.5XPlanapochromatic objective and 10X oculars.(c) The thickness of the external granular layer andof the molecular layer was measured in µm at b fo-lia (top and lateral aspects) and expressed as themean values of 5 determinations for each one ofthe layers through the use of a 25X Planapochro-matic objective and 10X oculars.(d) Cell density in the internal granular layer of b foliawas scored qualitatively on a scale of one to three(+/+++) according to a published method (33) (Fig-ure 2).(e) The number of Purkinje cells corresponded to thecells counted in a linear segment of 980 µm in the
period 1980-2000). The cases were selected depend-ing only on the basis of GA and PNA. PTNs withgenetic, malformative and/or disruptive CNS syn-dromes, multimalformative syndromes with evidentCNS compromise, and CNS prenatal infectious dis-eases were not included.
The following data were also submitted to analysis: GA,PNA, postconceptional age (PCA), birth body weight(BBW), obstetric and perinatal data, and diseases suf-fered during the postnatal period. Low body weight(LBW) was defined as BBW of 1000 to 1500g, and ex-tremely low body weight (ELBW) was considered asbeing a BBW of less than 1000 g, regardless of GA (31).Additionally, BBW was analyzed in relation to GA.
Control cases (CG) were 20 cerebella coming fromterm newborns (GA: 37-42 weeks) up to 6 days PNA,with normal values for post-mortem body weight(BW), cerebral weight (CW), and cerebellar weight(cw). They presented congenital diaphragmatic her-nia, bronchopneumonia, cardiovascular malforma-tions of diverse complexities, adrenal hypoplasia, orbilateral renal hemorrhagic infarct as main diseases.Severe neuropathological changes were not found(see Results). These necropsies were performed be-tween November 1978 and March 2006, and theirresults statistically matched with normal values forgross and histological measurements previously per-formed (32).
Preterm controls of 30-35 weeks of GA and up to7 days of PNA were used for comparison with thedevelopmental stage reached by all 65 cases. Thosepreterm controls had normal values for BW, CWand cw in relation to their corresponding GA. Maindiseases were bronchopneumonia, hyaline mem-brane disease, renal infarct, necrotizing colitis andfocal periventricular hemorrhage. Severe neuropa-thological changes were not found. Particularly,the cerebella were grossly and histologically unre-markable.
PATHOLOGY
1) GROSS PATHOLOGY
BW and CW were recorded in 64 cases, cw and
Artículo original
- 124 -
above measurements and neuropathological findingsin PTNs and CG were analyzed without knowing theclinical and gross-pathological data.
3) GROUPS
The 65 cases were arranged according to increas-ing values of cw: Group I (GI), cw ≤ 14 g (35 ca-ses, 54%); Group II (GII), cw ≥ 15 g (30 cases,46%). To our knowledge, in the existent literaturethere is no classification of "normal" cw in pre-terms at TGAE that could serve as a guide to de-fine the aforementioned groups; therefore, the lim-it between the 2 groups was defined by taking intoaccount some statistical characteristics of the pres-ent cohort.
4) SUBGROUPS
Two additional subgroups were designed: ELcw
b folia. Only those cells whose nuclei were clearlyvisible were scored. In each case, the data were theaverage of 5 determinations in different areas ofthe b folia (top and lateral aspects).(f) The number of neurons in the dentate nucleuscorresponded to those counted within a segment ofthe dentate nucleus of 980 µm long. Only those cellswhose nuclei were clearly visible were scored. In eachinstance, the data were expressed as the mean valueof 5 determinations from different areas of the den-tate nucleus.
b) Neuropathological findingsThe cortex, white matter, and dentate nucleus ofeach specimen were examined although not quanti-fied for the presence of neuronal necrosis, apoptosis,astroglial reactions, macrophages, inflammatory in-filtrates, focal necrosis, edema and hemorrhage. The
Figure 2. Nonparametric ranking of cell density in the internal granular layer; A: +/+++; B: ++/+++; C: +++/+++. Note thatcell density has a parallel with internal granule layers' thickness (with permission) (33).
Figure 1. Left: dorsal aspect of the cerebellum. The parallel lines represent the slice of tissue shown at the right side of the figure.At this level the slice includes lobulus semilunaris superior, lobulus semilunaris inferior, lobulus biventer and lobulus gracilis, all ofthem belonging to the posterior lobule of the cerebellum (with permission) (33). Right: photograph of the entire cerebellar hemispher-ic slice showing a folia, b folia and dentate nucleus as is usually used in our laboratory (with permission) (33).
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LUDOVICA PEDIÁTRICA - volumen X n° 4.
(GI: 14 cases), and LBW/ELBW (GI: 22 cases; GII:9 cases).
5) CEREBRUM
Gross and histological findings of the 65 cases werecompiled for comparison with data coming fromcerebellar tissue.
6) STATISTICS
All values were expressed as mean +/- standard de-viation. Statistical analyses were undertaken withSPSS for Windows. Calculations included compari-sons of quantitative measurements across GI andGII and between them and CG through the use ofthe Mann-Whitney test. For comparisons of quali-tative data the Chi-Square test was used. The cor-relation between quantitative data was evaluatedthrough the Spearman coefficient. Scatter plots andBox plots were performed.
CG data were compared with those already pub-lished; the latter were taken as normal (32, 34-47).Differences were considered statistically significantat p< 0.05.
Results
COMPARISON BETWEEN
CONTROL GROUP AND NORMAL DATA
No statistically significant differences were foundbetween the gross and histological values of CG andalready published normal data (32).
CLINICAL DATA AND GROSS OBSERVATIONS
Compared to GII, GI showed a greater incidence ofidiopathic respiratory distress syndrome (IRDS) (GI:19/35, 54.3%; GII: 9/30, 30%; p=0.0487), and le-sions of the CNS; the most frequent of the latterbeing PVL (GI: 20/35, 57.1%; GII: 11/30, 36.7%)
Table 1a. Number (n) and proportion (%) of cases with perinatal complications and lesions in CNS, and in other sites in two groups of preterm infants (GI, GII)
Group (cases)G I(35)G II(30)
%(n)%(n)
Obstetrical (*)51.4(18)46.7(14)
IRDS54.3(19)30(9)
Others (**) 68.6 (24)53.3(16)
CNS (+) 82.8 (29)63.3(19)
Others (++) 94.3(33)83.3(25)
Clinical data Necropsy findings
IRDS, idiopathic respiratory distress syndrome. (*) Premature rupture, chorioamnionitis, placenta previa, abruptio placentae, nuchal umbilicalchord entanglement, gestosis, cesarea, breech presentation. (**) Developed while in hospital: necrotizing enterocolitis, meconium ileus, gastricperforation, gastrostomy, ileostomy, peri-intraventricular hemorrhage (PIVH), jaundice, hyperbilirubinemia, hyper/hypoglicemia, poliglobulia,anemia, seizures. (+) Hypoxic-ischaemic encephalopathy (HIE), sequelar HIE, periventricular leukomalacia, PIVH, sequelae of PIVH, cerebralcortical necrosis, massive cerebral necrosis, pontosubicular necrosis, leptomeningitis, meningoencephalitis, septic emboli, hidrocephalus. (++)Necrotizing enterocolitis, bronchoneumonia, bronchopulmonary dysplasia, amniotic fluid aspiration, necrotizing tracheobronchitis, necrotizinggastroenteritis, disseminated intravascular coagulation, sepsis, patent ductus arteriosus. Some patients had more than one disease.
Table 1b. Number (n) and proportion (%) of cases with perinatal complications and lesions in CNS, and in other sites in subgroups of preterm infants
Subgroup (cases)LBW/ELBW
(31)ELcw(14)
%(n)%(n)
Obstetrical (*)54.8(17)35.7(5)
IRDS51.6(16)57.1(8)
Others (**) 67.7 (21)85.7(12)
CNS (+) 77.4(24)85.7(12)
Others (++) 87
(27)92.8(13)
Clinical data Necropsy findings
LBW, low body weight; ELBW, extreme low body weight; ELcw, extremely low cerebellar weight. IRDS, idiopathic respiratory distress syn-drome. (*) Premature rupture, chorioamnionitis, placenta previa, abruptio placentae, gestosis, cesarea, breech presentation. (**) Developed whilein hospital: necrotizing enterocolitis, gastrostomy, ileostomy, jaundice, hyper/hypoglicemia, poliglobulia, anemia. (+) Hypoxic-ischaemic en-cephalopathy (HIE), sequelar HIE, periventricular leukomalacia, peri-intraventricular hemorrhage (PIVH), sequelae of PIVH, cerebral corticalnecrosis, pontosubicular necrosis, leptomeningitis, meningoencephalitis, septic emboli, hydrocephalus with ventriculomegaly. (++) Necrotizingenterocolitis, bronchoneumonia, bronchopulmonary dysplasia, sepsis, patent ductus arteriosus.
Artículo original
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and PIVH (GI: 12/35, 34.3% -6 with ventriculo-megaly-; GII: 4/30, 13.3% -2 with ventriculomegaly-;p=0.05) (Table 1a; Table 1b; Figure 3).The GA was similar in both groups, and BBW wasthe lowest in GI (Table 2a); 35 out of 64 cases (55%)presented with low body weight for their GA (GI:25/34, 74%; GII: 10/30, 33%); 31 out of 64 cases(48%) had LBW/ELBW (Table 2b) (GI: 22/34, 65%;GII: 9/30, 30%), and 28 out of 64 cases (44%) showedlow body weight for their GA and LBW/ELBW (GI:22/34, 65%; GII: 6/30, 20%). The values for BW(similar to those for BBW) as well as the data forCW, and cw were also much lower in GI; 14 out of65 cases (21.53%) with ELcw also belonged to thisgroup (Table 2b). The cases in which the Jkc was cal-culated had values that were lower than the onesfound for the CG (Table 2a; Table 2b). The percent-age of the cases with normal values for BW, CW, andcw within the total sampling (GI + GII) was 3.12,4.68, and 1.53, respectively.
Table 2a. Mean and standard deviation of age and gross measurements for two groups of preterm infants (GI, GII) and control group (CG), and p-value for comparisons GI vs GII vs CG (Mann-Whitney test)
G I(35)
G II(30)
C G(20)
Mean ± sd(n)
p-valueMean ± sd(n)
p-valueMean ± sd
33± 13.6
(35)
34± 17.6
(30)
3,1± 2
PNA
33.7± 1.8(35)
0.08534.3
± 1.9(30)
0.00038.9
± 1.2
GA
38.5± 1.5(35)
0.03539.3
± 1.5(30)
0.86639.2± 1
PCA
1402± 478(34)
0.0021793
± 534(30)
0.0003197
± 514
BBW
1367± 423(35)
0.0001758
± 476(29)
0.0003197
± 514
BW
204± 40(35)
0.000293
± 53(29)
0.000395
± 43
CW
9.8± 2.5(35)
0.00017.9
± 2.5(30)
0.00027
± 5
cw
2.2± 0.3(11)
0.0042.9
± 0.2(5)
0.0013.7
± 0.3
JkcGroup
PNA, postnatal age; GA, gestational age; PCA, post-conceptional age; BBW, birth body weight; BW, body weight at necropsy; CW, cerebralweight; cw, cerebellar weight; Jkc, Jk coefficient.
Table 2b. Mean and standard deviation of age and gross measurements in subgroups of preterm infants
LBW/ELBW(31)
ELcw(14)
Mean± sd(n)
Mean± sd(n)
38± 15(31)38
± 16(14)
PNA
33.1± 1.9(31)32.9
± 2.1(14)
GA
38.7± 1.4(31)38.4
± 1.3(14)
PCA
1140± 181(31)1204
± 323(13)
BBW
1184± 221(30)1152
± 307(14)
BW
221± 52(31)181
± 36(14)
CW
11.4± 4.4(31)7.26
± 1.11(14)
cw
2.24± 0.44
(8)2.11
± 0.32(7)
JkcSubgroup
LBW, low body weight; ELBW, extreme low body weight; ELcw, extremely low cerebellar weight. PNA, postnatal age; GA, gestational age; PCA,post-conceptional age; BBW, birth body weight; BW, body weight at necropsy; CW, cerebral weight; cw, cerebellar weight; Jkc, Jk coefficient.
Figure 3. Case 21; GA: 32 weeks; PNA: 45 days; BW: 1120 g;CW: 210 g; cw: 10 g. Enlargement of the 4th ventricle as a resultof post-hemorrhagic ventriculomegaly. The cerebellar parenchy-ma, particularly at the lobes, is very thin.
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LUDOVICA PEDIÁTRICA - volumen X n° 4.
HISTOLOGY
MorphometryThe GI values for foliation and the height of a andb folia were below CG's values (Table 3; Table 4a;Table 4b; Figure 4). When 4,000 µm were taken asa height limit for b folia among the 58 cases where
Table 3. Number (n) and proportion (%) of cases fordifferent grades of foliation (F) in two groups of
preterm infants (GI, GII) and control group (CG),and p-value for Chi-square test (p = 0.000)
G I (33)G II(27)C G(20)
%(n)% (n)%(n)
39.4(13)3.7(1)0.0(0)
1
60.6(20)70.4(19)40(8)
2
F
0.0(0)
25.9(7)60
(12)
3Group
Chi-square p = 0.000
Figure 4. Box plot of folia b height for three grades of foliationwithin Group I, Group II and control group. Diagonal hashing:distribution of folia b height for cases with grade 1 foliation, cor-responding to Group I (GI) and Group II (GII). There are no caseswith grade 1 foliation in control group (CG). Vertical hashing: dis-tribution of folia b height for cases with grade 2 foliation in GI,GII and CG. Gray shading: distribution of folia b height for caseswith grade 3 foliation in GII and CG. There are no cases withgrade 3 foliation in GI. F, foliation; hfb, folia b height.
Table 4a. Mean and standard deviation of histological measurements for two groups of preterm infants (GI,GII) and control group (CG), and p-value for comparisons GI vs. GII and GII vs CG (Mann-Whitney test)
G I(35)
G II(30)
C G(20)
Mean ± sd(n)
p-valueMean ± sd(n)
p-valueMean ± sd
4486± 1263
(27) 0.0006338
± 1268(22)
0.0008704
± 1704
hfa
3487± 946(32)
0.0004764
± 957(26)
0.0006468
± 1042
hfb
28.0± 7.9(35)
0.35726.2
± 6.9(30)
0.46925.4
± 8.3
ext gr
35.8± 10.2
(35)0.00048.4
± 16.0(30)
0.00068.9
± 14.8
mol
63.8± 14.0
(35)0.02974.6
± 17.9(30)
0.00294.4
± 19.6
ext gr+mol
33.5± 9.0(32)
0.00021.5
± 4.4(30)
0.00013.7
± 4.2
P
28.0± 7.1(33)
0.30225.9
± 5.7(27)
0.26127.6
± 4.0
DGroup
hfa, folia a height; hfb, folia b height; ext gr, external granular layer thickness; mol, molecular layer thickness; P, Purkinje cells per segment;D, dentate nucleus neurons per segment.
Table 4b. Mean and standard deviation of histological measurements in subgroups of preterm infants
LBW/ELBW(31)
ELcw(14)
Mean± sd(n)
Mean± sd(n)
4978± 1256
(23)3970
± 1415(13)
hfa
3894± 1034
(28)3015
± 1074(14)
hfb
28.2± 8.0(31)27.4
± 9.1(14)
ext gr
40.2± 14.8
(31)32.6
± 8.8(14)
mol
68.5± 18.1
(31)60.0
± 14.4(14)
ext gr+mol
30.5± 10.9
(30)37.2
± 11.6(13)
P
27.7± 6.9(29)27.0
± 7.8(13)
DSubgroup
LBW, low body weight; ELBW, extremely low body weight; ELcw, extremely low cerebellar weight; hfa, folia a height; hfb, folia b height;ext gr, external granular layer thickness; mol, molecular layer thickness; P, Purkinje cells per segment; D, dentate nucleus neurons per segment.
Artículo original
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ecular layers combined had a height lower than71.0 µm (CG: 92.3 ± 21.3 µm) in 25 out of 35 ca-ses (71%) (Table 4a; Figure 7). The internal granu-lar layer failed to show a value of 3 in any of thecases belonging to GI. In GII, 6 out of 30 cases(20%) reached a value of 3, whereas in CG 15 outof 20 cases (75%) got a value of 3, and another 5cases (25%) got a value of 2 (Table 5). In GI andGII the number of Purkinje cells per segment washigher than the one of CG (p=0.000), being in GIhigher than in GII (p=0.000) (Table 4a; Figure 8).The estimation of the number of neurons in the den-tate nucleus yielded similar mean values in bothgroups and in controls. The proportion of caseswith abnormal results was lower in this portion of
this measurement could be made, 31 (53%) failedto attain that value (GI: 25/32, 78%; GII: 6/26, 23%)(Figure 5). In 29 (93.5%) of these latter cases (GI:23/25, 92%; GII: 6/6, 100%), a serious cerebral le-sion was present (massive cerebral necrosis, PIVH,PVL, or diffuse gliosis of the white matter); of those29 cases, 15 (52%) presented foliar necrosis, hemor-rhage, embolic microabscesses, reactive astrocytosis,gliosis and edema in the cortex and white matter,11 (38%) revealed diffuse cellular lesions and ede-ma, and the remaining 3 (10%) showed isolated neu-ronal necrosis in the Purkinje cells and dentate nu-cleus as the sole lesion. Of these last 3 cases, 2 ex-hibited bronchopulmonary dysplasia.In both groups the height of the external granularlayer was similar, and had little difference with theCG (Figure 6). In GI, the external granular and mol- Table 5. Number (n) and proportion (%) of cases
with different grades of cell density in the internalgranular layer (Int gr) in two groups of preterm
infants (GI, GII) and control group (CG), and p-valuefor Chi-square test (p = 0.000)
G I (35)G II(30)C G(20)
%(n)% (n)%(n)
57.1(20)23.3(7)0.0(0)
1
42.9(15)56.7(17)25(5)
2
Int gr
0.0(0)
20.0(6)75
(15)
3Group
Chi-square p = 0.000
Figure 6. Box plot of external granular layer thickness, withinGroup I, Group II and control group. Ext gr, external granularlayer thickness; GI, Group I; GII, Group II; CG, control group.
Figure 7. Box plot of molecular layer thickness, within Group I,Group II and control group. Mol: molecular layer thickness; GI,Group I; GII, Group II; CG, control group.
Figure 5. A: same case as Figure 3. Histological section of inferiorportion of cerebellar lobe (b folia). Foliar height as well as foliationis diminished compared to control; B: control case. GA, 40 weeks;PNA, 2 days; BW, 2500 g; CW, 400 g. cw, 28 g. Scale bar: 500 µm (A, B).
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LUDOVICA PEDIÁTRICA - volumen X n° 4.
the cerebellum than that found for the rest of thehistological parameters in both groups.
The proportion of the cases in GII that showednormal values was greater than that found in GI(Table 6).
Neuropathological findingsNeuropathological changes were found in cerebellarcortex as well as in white matter (Figure 9, A-I; Fig-ure 10; Figure 11, A-I). Although not quantified, ap-optosis was present in numerous cells of the exter-nal and internal granular layers. The cell density ofthe internal granular layer varied in direct propor-tion to its thickness, presenting both of them an
Table 6. Proportion (%) of cases that showed abnormal values in groups and subgroups of preterm neonates at term gestational age equivalent
G I (35)G II(30)
LBW/ELBW(31)
ELcw(14)
64.7
30.0
100.0
85.7
BBW
97.1
96.5
100
100
BW
100
89.6
100
100
CW
100
96.6
100
100
cw
100
100
100
100
Jkc
100
74
96.6
100
F
100
68.1
91.3
100
hfa
100
76.9
92.8
100
hfb
100
80
90
100
gr int
100
80
83.3
100
P
73.5
33.3
90.3
85.7
LBWGA
71.4
56.6
70.9
78.5
gr ext+molGroup
LBW, low body weight; ELBW, extreme low body weight; ELcw, extremely low cerebellar weight; BBW, birth body weight; LBWGA, low bodyweight in relation to gestational age; BW, body weight at necropsy; CW, cerebral weight; cw, cerebellar weight; Jkc, Jk coefficient; F, foliation;hfa, folia a height; hfb, folia b height; ext gr, external granular layer thickness; mol, molecular layer thickness; gr int, internal granular layer celldensity; P, Purkinje cells per segment.
Figure 8. Box plot of Purkinje cells per segment, within GroupI, Group II and control group. P, Purkinje cells per segment; GI,Group I; GII, Group II; CG, control group.
Table 7. Values of body weight, cerebral weight, and cerebellar weight in groups of preterm neonates at term gestational age equivalent (GI and GII), and in preterm neonates' controls (preterm neonates at 30-32/33-35 weeks gestational age, and up to 7 days postnatal age)
G I
G II
PTN(30-32 w)
PTN(33-35 w)
1367(850-3000)
1758(900-2780)
1300(1000-1600)
1800(1600-2000)
BW
9.8(5-14)
17.9(15-25)
9.6(6-15)
13.5(9-21)
cw
0.05
0.06
0.05
0.06
cw/CW
37-42
37-42
-
-
PCA
30-32
33-35
-
-
histol Eq
204(112-288)
293(185-421)
180(115-306)
237(150-342)
CW
Group I and 30-32 weeks gestational age (GA) preterm neonates' mean values are similar. Mean values of Group II correlate well with those of33-35 weeks GA preterm neonates. This equivalence was also seen histologically (see text and Figure 11). w, weeks GA; BW, body weight atnecropsy; CW, cerebral weight; cw, cerebellar weight; PCA, post-conceptional age; histol Eq, GA histological equivalence.
Artículo original
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Figure 9. A: Case 41; GA: 36 weeks; PNA: 26 days; BW: 1200 g; CW: 310 g; cw: 15 g. Histological section of inferior folia (b folia).Immature cortical layers as well as edema and reactive astrocytosis of the foliar white matter are seen; B: Higher magnification shows pre-served external granular layer, narrow molecular layer, high number of Purkinje cells per segment, and diminished internal granular layerwith sparse neurons and interspersed reactive astrocytes. Some cells look apoptotic; C: Case 50; GA: 35 weeks; PNA: 27 days; BW: 2120g; CW: 280 g; cw: 17 g. Histological section of b folia. Cortical layers look very immature and, notably, although external granule cells aregreatly preserved, internal ones have nearly disappeared. N.B., edema, microvacuoles and reactive astrocytosis in subcortical white matter;D: At a higher magnification, molecular layer shows external granule cells migrating inwards; Purkinje cells are small, numerous, and seemto be immature. Apoptosis is seen mostly in internal granular layer; E: Case 16. GA: 34 weeks; PNA: 26 days; BW: 1260 g; CW: 215 g; cw:10 g. Histological section of b folia. White matter at the center of the folia shows edema, microvacuoles, and tiny foci of necrosis along withreactive astrocytosis. Molecular layer is thin but granule cells seem to be preserved; F: Case 15. GA: 33 weeks; PNA: 33 days; BW: 1640 g;CW: 246 g; cw: 10 g. This section of b folia shows a narrow cortex with Bergman glia traversing the molecular layer. Internal granule cellshave nearly disappeared. Some interspersed reactive astrocytes are seen in the subcortical white matter as well as apoptotic cells, perhapsbelonging to immature oligodendroglia. Note vacuolization and cystic change at that level; G: Same case as Figure 3. Histological section ofb folia. White matter shows numerous cells with a positive reaction to CD68 antigen; scattered cells with similar characteristics are seen inthe cortex; H: Same case as Figure 9 A. Histological section of b folia. Some CD68 positive cells are regularly distributed at the level of whittematter and cortex; I: Control case. Histological section of b folia. Figure 9 G and 9 I have the same scale bar.
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LUDOVICA PEDIÁTRICA - volumen X n° 4.
inverse proportion to the apparent (not quantified)number of apoptotic cells (Figure 9 A-D). The Pur-kinje cells and the neurons of the dentate nucleusfrequently showed necrosis and only infrequentlyapoptosis.The compromise of the white matter was evident inthe majority of the cases as edema and reactive as-trocytosis, which were more intense in the center ofthe folia than in the peripheral portion. Additional-ly diffuse gliosis and/or small foci of necrosis (withor without cystic transformation) were found (Figure9 E,F). Microglial cells with rod-shaped nuclei and/orenlarged processes, as well as macrophages, wereseen (Figure 9 G-I).In general, the most severe compromise was observedin the specimens with lesser cerebellar develop-ment. Nineteen out of 65 cases (29%) (GI: 16/35,46%; GII: 3/30, 10%) presented with necrosis and/orintraparenchymatous hemorrhage of diverse magni-tude and chronicity, while 7/65 (11%) (GI: 5/35,14%; GII: 2/30, 7%) showed embolic microabscessesor leptomeningitis. Otherwise, the cases with greaterGA but with LBW/ELBW and a longer survival pe-riod were frequently accompanied by more seriouscerebellar lesions, independently to which group theybelonged (Figure 9 A,B; Figure 11, B).The average gross and microscopic data in the pres-ent study failed to reach normal values, remainingarrested at figures corresponding to cerebella of GA30-32 weeks (GI) or 33-35 weeks (GII) (32, 41, 45) (Ta-ble 7; Figure 11, A-I).
When cerebellar neuropathological findings werecompared with the ones compiled for the cerebrum,at least 3 instances seemed to appear.
a) Hemorrhage, necrosis, gliosis solely in the cere-bellum; cerebrum with slight focal cellular lesionsThis group included 8 cases (GI: 3; GII: 5) with acw average of 15 g. These patients had had necrotiz-ing enterocolitis, peritonitis, sepsis, bronchopneu-monia, or pulmonary lesions due to oxygen toxicity.
b) Hemorrhage, necrosis, gliosis solely in the cere-brum; cerebellum with slight focal cellular lesionsFive cases presented this pattern (GI: 1; GII: 4; witha cw average of 13.2 g). These patients had hadventriculomegaly after PIVH, bronchopneumonia,
pulmonary lesions due to oxygen toxicity, or patentductus arteriosus with bilateral cardiac hypertrophy.
c) Focal cellular necrosis as the sole finding in cere-brum and cerebellumThis diagnosis comprised 4 cases (GII) with a cw av-erage of 21.5 g (Figure 10). The associated illnesseswere sepsis, bronchopneumonia or pseudomembra-neous colitis.
The remaining cases (74%) presented variable de-grees of supra- and infratentorial HIE as the maindisease.
SubgroupsThe 14 cases with ELcw showed extremely low val-ues, both gross and histological; the 31 cases withLBW/ELBW presented values that, although verylow, were similar to those found in GI (Table 1b,Table 2b, Table 4b and Table 6).
Control groupThe control specimens consisted of 20 cases, of which4 (20%) had suffered from congenital diaphragmatichernia* and the remainder had had either broncho-pneumonia, cardiovascular malformations of diversecomplexities, adrenal hypoplasia, or bilateral renal
Figure 10. Case 65. GA: 30 weeks; PNA: 60 days; BW: 1800; CW:320 g; cw: 25 g. Histological aspect of b folia appears greatlypreserved in this case, although more Purkinje cells per segmentwere found compared to controls.
* Of the 43 cases with this diagnosis in our records, only 2 present-ed with low cw, one of these having trisomy 18, to which imbalancethis alteration is usually attributed, and 5 were PTNs with cw in ac-cordance to GA, PNA and BW.
Artículo original
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positively with CW and cw (the latter correlationbeing weak). GA did not correlate with histologicalmeasurements. The thickness of the external granu-lar layer and the number of neurons in the dentatenucleus failed to correlate with any parameter (Ta-ble 8; Figure 12; Figure 13).
Discussion
During gestation the cerebellum undergoes a regu-lated and predictable development with a dynamiccortical growth and a changing morphology fromweek to week. This process is so consistent as to beused for a macroscopic (48) as well as histological (49)
hemorrhagic infarct as main diseases. The main andonly neuropathological finding proved to be acuteneuronal necrosis in 9 cases (45%). The results ofthe gross and microscopical measurements (Table2a, Table 2b, Table 4a, Table 4b) were comparableto those previously published (32) (p for all values notsignificant).
Correlations BW correlated positively with CW, cw,Jkc, folia a height, and folia b height, and negative-ly with Purkinje cell layer. CW, cw, Jkc, folia a height,folia b height, and molecular layer correlated posi-tively with each other. Molecular layer correlatednegatively with Purkinje cell layer. GA correlated
Figure 11. A, B, C correspond to histological sections of cases 8, 2, and 51, respectively. The images suggest an approximate maturationof 31, 32, and 35 weeks GA, although these patients have completed a TGAE. D, E, F correspond to histological controls of immatureGA (GA: 31, 32, and 35 weeks, respectively; PNA up to 3 days). G, H, I are term neonates from CG (GA: 38 to 40 weeks; PNA: up to2 days). Data of the cases: Case 8: GA, 28 weeks; PNA, 75 days; BW, 1530 g; CW, 242 g; cw, 8 g. Case 2: GA, 34 weeks; PNA, 33 days;BW, 930 g; CW, 130 g; cw, 6 g. Case 51: GA, 35 weeks; PNA, 40 days; BW, 1800 g; CW, 320 g; cw, 18 g. Scale bar: 100 µm (A-I).
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Even when the relationship between HIE and theimmature cerebellum has been extensively docu-mented (4-11, 52), the vulnerability windows are not sowell understood as those in the cerebrum. The ob-servable devastating lesions in the latter appearwithin the former in a less apparent and protractedfashion. Although the cerebellum seems to be par-tially protected from external insults which other-wise prove cataclysmic for the cerebral parenchy-ma, the condition of prematurity notably lowers thecerebellar threshold for lesion. The acceleration of
index of GA. Nevertheless, the diverse parts of thecerebellum develop within individual time framesand possess different functions (22), and both of thesecharacteristics can impinge on clinical pattern andhistopathology (14, 16).
Preterm birth —of a steady incidence, and on therise in certain parts of the world (31)— implies anincrement in the risk of HIE, the principal cause ofperinatal morbidity and mortality (1, 50). The implica-tions for neurodevelopment are still unclear (18, 51).
Figure 12. Scatter plot of cerebral weight against cerebellar weight.Entire sample (Group I plus Group II) was used. Control groupwas not included. CW, cerebral weight; cw, cerebellar weight.
Figure 13. Scatter plot of cerebellar weight against gestational age.Entire sample (Group I plus Group II) was used. Control groupwas not included. cw, cerebellar weight; GA, gestational age.
Table 8. Spearman Correlation Coefficients
GA BWCWcwJkchfahfbext grmolPD
.536***1.
BW
.282*
.601***
.815***1.
cw
.339
.573*
.732**
.811***1.
Jkc
.244
.412**
.680***
.733***
.524*1.
hfa
.177
.401**
.530***
.661***
.626**
.783***1.
hfb
-.016-.048-.117-.112.267-.204.0051.
ext gr
-.081.150.415**.542***.483.633***.557***.0041.
mol
-.102-.430**-.632**-.752***-.506-.597***-.539***.223-.478***1.
P
.338**
.603***1.
CW
-.123-.017-.058-.023-.052-.003-.152-.030-.011.308*1.
D
Entire sample (Group I plus Group II) was used. Control group was not included. GA, gestational age; BW, body weight at necropsy; CW, ce-rebral weight; cw, cerebellar weight; Jkc, Jk coefficient; hfa, folia a height; hfb, folia b height; ext gr, external granular layer thickness; mol, mole-cular layer thickness; P, Purkinje cells per segment; D, dentate nucleus neurons per segment.***: p<0.001; **: p<0.01; *: p<0.05
Artículo original
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matter structures and in the white matter of the ce-rebrum must have influenced the shortfall of cere-bellar development, so the pathology of the cerebel-lum very likely contributed to the stunting of cere-bral growth (13, 24, 56). Nevertheless, a serious supra-or infratentorial lesion along with milder changesat the supra- or infratentorial counterpart occurredin only 13 cases, with the most frequent abnormal-ity being a lesion in overall encephalic structuresfrom HIE, where the cerebellum constituted simplyone additional part of the spectrum. Therefore, thesignificant correlation that existed in the present studybetween the CW and the cw is attributable, primari-ly, to the coexistence of direct supra- and infraten-torial lesions and secondarily, to a probable lesionof an indirect nature through diaschisis (13, 16).
The value of the Jkc in the different cases varied inrelation to cw, but showed a weaker correlation witha- and b-folia height. These latter two parametersexpress but a small sector of the anatomical partsthat the Jkc measures (a portion of the craniocaudaland the dorsoventral diameters), so that the valuesfor these measurements would not be expected tovary in parallel with this coefficient.
Histological resultsThe histological measurements showed values veryfar from normal in numerous cases with a great pro-portion of those belonging to GI, thus indicating anexplanation identical to the one advanced for thegross observations. Under normal conditions, folia-tion is particularly active in the last trimester of ges-tation and occurs in parallel with the intense prolif-erative activity of the external granular layer and thewidening of the internal granular and molecular lay-ers (44). Thus, the very low height of the b folia (cor-responding to the lower portion of the cerebellum)that was observed in patients with severe supra-tentorial lesions was accompanied by a striking al-teration in the thickness and cell density of the cor-tical strata in those same folia, and was associated,in the majority of cases, with very evident tissue and/or diffuse cellular lesions in the cortex and white mat-ter of the cerebellum. Moreover, in these cases theCW and cw were low compared to the values for the
the growth speed in the late phase of cerebellar de-velopment (the last trimester of gestation with a peakat between 28 and 34 weeks) would imply an espe-cial weakness in this regard (53, 54).
Clinical history, gestational age, weights, and Jk coefficientNearly half of the 65 cases in this study —the great-est number within GI— presented with LBW orELBW at birth and low weight for GA. In these pa-tients there converged severe obstetric and neona-tal conditions plus a pronounced CNS participa-tion (Table 1a and Table 1b). Specifically, patientswho presented with LBW or ELBW frequently de-veloped PVL or PIVH either with or without ven-triculomegaly; in addition, the cases presenting ELcwwere associated with LBW or ELBW (55). In this way,these patients formed a group the characteristics ofwhich were epidemiologically and pathogenicallyrelated. This specific group demonstrated a morepronounced delay in cerebellar development (Ta-ble 2b; Table 4b; Table 6).
Furthermore, analysis of the results from GI and GIIalso gave rise to the following conclusions: 1) Espe-cially in GII, the percentage of cases with low BWwas higher than that of the cases with low BBW(Table 6). 2) In GI as well as GII, all the parametersmeasured at the time of death showed a high pro-portion of cases with low values; the GA (16, 18) cor-related significantly with the BBW and BW, weaklywith the values of CW and cw, but not with Jkc.Quite possibly the developmental arrest here result-ed from the pathology associated with prematurebirth itself (especially IRDS), and that occurring dur-ing the subsequent hospitalization as well as fromdiverse treatments. 3) In GI, the CW and the size andweight of the cerebellum proved to be particularlylow. 4) The cases with ELcw presented with the low-est CW values, and those with the greatest cerebellarsize and weight also had the most elevated CW (12). Itis not surprising that cw was strongly correlated withCW; the significant correlation between cw and CWdemonstrates the clear anatomic and physiopathol-ogic linkage between both organs. Just as the seri-ous compromise in the cortical and subcortical gray-
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LUDOVICA PEDIÁTRICA - volumen X n° 4.
As previously referred (see Results and Plate), theaverage gross and microscopic data in the presentstudy failed to reach normal values, remaining arrest-ed at figures corresponding to cerebella of GA 30-32 weeks (GI) or 33-35 weeks (GII) (32). Neverthe-less, and particularly in GI, some cases showed ahistological image of the cerebellum that corres-ponded to a lower GA than the actual one (Figure11, B); a LBW or ELBW as well as low body weightin relation to GA was found in nearly all of these pa-tients. Perhaps an early arrested maturation affect-ing the in utero development must be one possibleexplanation for the early stunted cerebellar develop-ment. Otherwise, the serious CNS injury found insome of these cases would have introduced an ad-ditional component such as atrophy, especially inthose patients with a greater survival period. In bothgroups, a tendency was observed for the cases withhigher GA but LBW/ ELBW and a longer survivalperiod to be accompanied by more serious cerebel-lar lesions, as has already been observed in brainsof very low birth weight PTs by Golden et al (57).
Neuropathological findingsCell death in response to injury in the developingCNS is conceived nowadays as a continuous pro-cess that proceeds from apoptosis to necrosis (31). Pre-vious reports showed the extensive lesion of the in-ternal granular cells as a component of disseminatedcerebral necrosis during the perinatal period (58). Like-wise, Rorke (4) reported that in PTNs with low BWprolonged asphyxia produces more damage to exter-nal granular cells than to other neurons. The processof choice with the external and internal granular cellsis apoptosis in PTNs, whereas with other cells of less-er maturity and of greater size (Purkinje cells, neuronsof the dentate nucleus) the option becomes necrosis,and particularly so in term newborns (59-62). These con-cepts concur with the findings from the present work.In addition, many of the cases presented here had de-veloped sepsis, or lesions of the CNS from infection.Immature postmitotic and recently divided neuronsare especially vulnerable to apoptosis in bacterial men-ingitis (63). There-fore, it is possible that a mechanismsimilar to the cerebral one operates in the immaturecerebellum as well in response to hypoxic, ischemic
CG or for the rest of the cases in GI and GII. Thesefindings would indicate that the concomitance ofsupra- and infratentorial lesions, both gross and mi-croscopic, underlies the correlation between the val-ues for CW and cw. The focal lesion of the lowerportion of the cerebellar hemispheres in PTNs withELBW has been detected by Johnsen et al. throughMRI (18, 55).
Although the histological data failed to show thestrong correlation with GA or BW, that is seen dur-ing normal cerebellum development (32), the highlysignificant correlation resulting between some ofthe histological parameters themselves, as well asbetween cw and the Jkc, reveals a certain degree ofharmony in the developmental arrest of the cerebel-lum. The external granular layer and the neurons ofthe dentate nucleus, however, were exceptions to thisobservation. The thickness of the external granularlayer did not constitute the reliable parameter as ithas been described to be classically in normal cerebel-la (44). Its preservation within folia, that otherwiseshowed necrosis of the inner neuronal layers and sub-cortical white matter is a remarkable observation (4).On the contrary, the thickness of the molecular layer,or the value obtained upon summing its thicknessto that of the external granular layer, gave a bettermeasurement of attained development (47, 53, 54). Thethickness of the molecular layer, in turn, depends, inthe last analysis, on the arborization of the Purkinjecells; therefore, the increase in this dimension oc-curred here in parallel with the reduction in the num-ber of Purkinje cells per segment. In some cases, thisreduction seemed to be exacerbated by the disappear-ance of cells through necrosis or apoptosis, which oc-currence would explain the present correlation foundbetween those two layers (r= -0.478 ), compared tothe one found in normal cases (r= -0.660) (32). Thedata for the neurons of the dentate nucleus showeda slight dispersion in the results, with figures remi-niscent of those found in the normal cerebellum dur-ing the final months of gestation (from 30 weeksGA on) (32). The intense lesion of this and other nu-clei of the cerebellar roof are usually observed withvery severe injuries in PTNs, and with greater fre-quency in term newborns (1).
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rhage, edema, macrophages, and/or diffuse reactiveastrocytosis were the histological findings. Part of GIand a large portion of GII appear to be at the cen-ter of this continuum, these cases presenting mainlywith cellular lesions, either focal or diffuse, alongwith infrequent necrosis and low-grade hemorrhage.The least impacted were 3 cases in GII without su-pra- or infratentorial lesions (see Results) (Figure10), with relative preservation of the gross and mi-croscopic parameters, and with only isolated cellu-lar abnormalities. The aforementioned findings (i.e.necrosis, hemorrhage, macrophages, astrocytosis)suggest that the principal changes associated withthe developmental arrest of the cerebellum are relat-ed to a primary and direct injury with a positive re-lationship between the severity of the damage andthe degree of retention of cerebellar development.The gross and microscopic correlation allows the es-tablishment of a second correspondence, this timebetween the pathological findings and those of MRI.It is evident that the most serious cerebellar lesionscorrelate with those visualized by MRI, while thosesituated at the other end of the spectrum, being vis-ible only microscopically, very probably correspondto those cases in which MRI detected no lesion what-soever. This situation was pointed to recently: Theundersize cerebellum without cerebral (or cerebellar)lesion was observed by MRI in groups of PTNs (21,
23, 25); Bodensteiner et al. (17) considered the probableexistence of "milder forms of injury to the cerebel-lum", and Argyropoulou et al. (16) suggested that"functional disconnection from the cerebral lobes isthus probably not the only cause of cerebellar atro-phy". Therefore, even though deafferentation and di-aschisis cannot be discarded as operative mecha-nisms in the hypoplasia of the cerebellum (6, 13, 20, 68, 75),a primary and direct lesion to the cortex and whitematter, though of a different intensity, constitutes alittle appreciated but fundamental cause of the wholepathological process, especially in the group of PTNswith ELcw.
This study has a potential limitation. It seems likelythat progress in therapy and other aspects of pre-natal care during the period from which data wereobtained could have effects upon the development
and/or infectious lesions (51, 64-66). The therapeuticmeasures to which these patients had been subject-ed (mechanical ventilation, administration of oxygen,corticoid medication) could also have participatedin the induction of the above-mentioned process ofapoptosis (16, 67, 68).
The apoptosis in the external and internal granularlayers along with the narrowness of the molecularlayer must have contributed to the reduction in thewidth of the cerebellar cortex, a remarkable phe-nomenon in the 14 cases of extreme hypoplasia pre-sented here (4, 69, 70).Although histological measurements on white mat-ter were not performed, the relevant images of aclear cerebellar leukoencephalopathy show its com-promise as well (Figure 9 E, F; Figure 11 G-I).
Oligodendroglial necrosis as well as apoptosis (71, 72)
can diminish and even interrupt the development ofwhite matter in the cerebrum. A mechanism similarto the cerebral one possibly operates in the cerebel-lum. In 8 of the cases that had suffered PIVH, atro-phy of the parenchyma was found in addition to ven-tricular enlargement (ex vacuo ventriculomegaly) (Fig-ure 3). Along with a cw considerably below normalvalues, small folia with scanty white matter, a re-duced amount of granule cells, and/or severe degreesof histological immaturity were observed (Figure 5 A;Figure 9 A, B; Figure 11 A). To the effect of the cere-bral white matter lesions usually observed in caseswith post-hemorrhagic hydrocephalus (73, 74), it mustbe added then the compromise of the cerebellar tis-sue (18, 74). Finally, intraparenchymatous cerebellarhemorrhage as part of the lesions in HIE (1), such aswas found in 12 of the present cases, is not an in-frequent phenomenon in the PTN (52). This in turn,must have contributed to the observed under-devel-opment of the cerebellum.
From the combined analysis of the gross, histologi-cal, and neuropathological data, there seems to bea spectrum of lesions, one of its ends having a high-ly poor outcome. This was particularly representedby the cases presenting ELcw (52, 55) and some casesbelonging to GII (Figure 9 A-D). Necrosis, hemor-
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Conclusions
In this group of PTNs, the cerebellum maturationwas arrested in late stages of development (30-35weeks GA), perhaps that of the preterm birth itself,or at the most a period only shortly postnatal. Thegreater histological changes were found in the small-er cerebella. Nevertheless, the arrest of cerebellargrowth occurred pari passu in both the folia andsome parts of the cortex, mainly the molecular lay-er and Purkinje cells. GA was found to have littleimpact in this series. The main histological changeswere related to direct injuries. The cerebellar le-sions comprised just one additional part of the spec-trum of primary injuries that were observed in theCNS in this group of PTNs.
BBW birth body weightBW body weight at necropsyCG control groupCW cerebral weightcw cerebellar weightELBW extremely low body weightELcw extremely low cerebellar weightGA gestational ageGI Group IGII Group IIHIE hypoxic-ischemic encephalopathyIRDS idiopathic respiratory distress syndromeJkc Jk coefficientLBW low body weightMRI magnetic resonance imagingPCA post-conceptional agePIVH peri-intraventricular hemorrhagePNA postnatal agePTN preterm neonatePVL periventricular leukomalaciaTGAE term gestational age equivalent
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AcknowledgementsThe author wishes to thank Dr. Ricardo Drut for critical-ly reviewing the manuscript, Dr. César Gómez Dumm foradvice, Adriana Mijalovsky and Marina Valencia for theirexcellent technical assistance, and Dr. Joaquín E. Drut forassistance with images. Statistical analysis was performedby Dr. María Apezteguía, and Dr. Joaquín E. Drut andDr. Donald F. Haggerty collaborated in the translation tothe English version.
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Caso clínico
Catatonía lúpica. Presentación de un caso
Lupus catatonia. A case report
Valeria Ferreyra 1
Fernanda Pin 1
María Florencia Iveli 1
Francisco A. Zamperetti 2
1 Servicio de Psicopatología
y Salud Mental2 Servicio de Clínica Pediátrica
Hospital de Niños
"Superiora Sor María Ludovica".
Ludovica (2008)X, 4:141-143©(2008)
Ediciones de La Guadalupe
Resumen
Presentamos el caso de una joven de 16 años con manifestacionesclínicas correspondientes a la reagudización de un Lupus erite-matoso sistémico (LES) de 7 años de evolución, con severas ma-nifestaciones neuropsiquiátricas que consistieron en un síndromecatatónico agudo con mala respuesta al tratamiento psicofarma-cológico. La evolución clínica fue favorable luego de la adminis-tración endovenosa de gammaglobulina. Esto produjo una lentaremisión de los síntomas psiquiátricos. Las manifestaciones psi-cóticas en el contexto de un LES tienen una baja incidencia yrepresentan un criterio de gravedad y mal pronóstico.Se considera que el control de la enfermedad de base es el trata-miento fundamental, al apuntar al origen orgánico del trastor-no neuropsiquiátrico.Palabras clave: lupus neuropsiquiátrico; psicosis lúpica; síndromecatatónico.
Abstract
We are reporting the case of a 16 year-old young woman withclinical symptoms of acute exacerbation of systemic lupus ery-thematosus (SLE) of 7 years of evolution. Neuropsychiatric com-promise presented as an acute catatonic syndrome with bad res-ponse to the pharmacological treatment. Intravenous gammaglobulin induced a favorable clinical evolution and a slow re-mission of psychiatric symptoms. Psychotic symptoms have lowincidence in the context of a SLE and represent criteria of theseverity and bad prognosis of the disease.It is accepted that control of the underlying disease constitutesthe main treatment, focused on the organic origin of the neu-ropsychiatric disorder.Key words: catatonic syndrome, lupus psychosis, neuropsychiatric lupus.
Introducción
El Lupus Eritematoso Sistémico (LES) pertenece al grupo de lasllamadas enfermedades autoinmunes que frecuentemente involu-cra en sus manifestaciones clínicas al sistema nervioso central (1).En este trabajo hacemos referencia a la psicosis como modo deexpresión de la afectación cerebral lúpica a través de la presen-tación de un caso clínico.Podemos definir al Lupus neuropsiquiátrico (LES-NP) como elconjunto de síndromes neurológicos del sistema nervioso cen-
Caso clínico
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tral, periférico y/o autonómico y a aquellas manifes-taciones psiquiátricas observadas en los pacientes conLES en los cuales otras causas han sido descartadas (2).Según la revisión de 1999 del American College ofRheumatology los criterios para nomenclar y definirdichas manifestaciones son las siguientes (3):
Sistema Nervioso Central� Meningitis aséptica� Enfermedad cerebrovascular� Síndrome desmielinizante� Cefaleas� Trastornos de los movimientos (corea)� Mielopatías� Convulsiones� Estado confusional agudo� Trastorno por ansiedad� Disfunción cognitiva� Trastornos del estado del animo� Psicosis
Sistema Nervioso Periférico� Síndrome de Guillain-Barré� Trastornos autonómicos� Mononeuropatías� Miastenia gravis� Neuropatía de los pares craneanos
A continuación expondremos el seguimiento de uncaso cuya signo-sintomatología se correspondió conun caso de Psicosis en el contexto clínico de unareagudización del LES de base.
Relato del caso
Paciente de 16 años con diagnóstico de LES de 7años de evolución. Durante este período recibió lossiguientes fármacos en forma combinada a dosis tera-péuticas: deltisona, hidroxicloroquina, deflazacort. Enel año previo a la internación su cuadro de base seencontraba estable. A fines del año 2003 se produjouna reagudización de su enfermedad que motivó lainternación. En ese momento presentó fiebre, alo-pecia, úlceras bucales, poliartritis, descenso ponde-ral, amenorrea y dificultad en la deglución. Conco-mitantemente aparecieron las primeras manifesta-ciones neuropsiquiátricas: insomnio, tendencia al ais-lamiento, alucinaciones auditivas, olfatorias y cenes-tésicas, e ideación delirante autorreferencial. Du-
rante los primeros días de la internación se agudizóla sintomatología presentada al ingreso con la apa-rición de episodios autolesivos e inquietud psico-motriz. Cesó la ingesta tanto para sólidos como pa-ra líquidos, por aparente dificultad deglutoria, colo-cándose sonda nasogástrica. En el lapso de horas seinició un cuadro de mutismo y aquinesia progresi-vo acompañado de flexibilidad cérea, obedienciaautomática y movimientos estereotipados en miem-bros superiores. La paciente no realizaba casi ningúnmovimiento espontáneo y mantenía pasivamentelas posiciones en las que era colocada. En una opor-tunidad la aquinesia se interrumpió por un episo-dio hiperquinético bajo la forma de acción impul-siva, en la que la paciente se sentó en la cama, lloróy gritó, para volver luego a su inmovilidad y posi-ción acostumbrada. Los movimientos oculares seencontraban conservados. Estas manifestaciones seacompañaron de una importante repercusión sisté-mica con marcado descenso ponderal. Los estudiosde neuroimágenes y electroencefalograma fueronnormales. Los dosajes de anticuerpos anti-P riboso-mal fueron negativos. Este estado fue interpretadocomo un síndrome catatónico en el marco de unapsicosis lúpica. La paciente mantuvo este estado du-rante 8 días a pesar del tratamiento inmunosupre-sor (hidroxicloroquina, pulsos de ciclofosfamida ycorticoides), medicación antipsicótica (risperidonaa dosis máxima de 5 mg/día) y benzodiacepinas (lo-razepam IM, 2 mg/día), sin observarse remisiónsintomática.Frente a esta situación, al noveno día, se decidióincorporar al plan pulsos de gammaglobulina conel siguiente resultado: a las 48 hs de iniciada la ad-ministración el cuadro comenzó a revertir. La pa-ciente evolucionó con musitaciones, lenguaje desor-ganizado, desorientación témporo-espacial y aluci-naciones visuales. Posteriormente comenzó con in-gesta de dieta blanda, su relato se hizo más cohe-rente, recuperó el control de esfínteres y, finalmen-te, la deambulación. Este proceso abarcó un perío-do de aproximadamente 10 días. Al momento delalta y tras el segundo pulso de gammaglobulina pre-sentó un discurso coherente y organizado, amnesiatotal del episodio y puerilidad.En controles posteriores la paciente se encontrócompensada en su cuadro clínico de base, libre desíntomas de orden psiquiátrico aunque con persis-tencia de una actitud pueril.
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LUDOVICA PEDIÁTRICA - volumen X n° 4.
Discusión
El LES es una enfermedad inflamatoria que tienepredilección por el sexo femenino. En el 65% delos casos comienza entre la segunda y cuarta déca-da de la vida, correspondiendo el 20% al inicio enmenores de veinte años (4). Puede afectar piel, arti-culaciones, riñones, pulmones, serosas, tubo diges-tivo, aparato cardiocirculatorio y en un 50% de loscasos el sistema nervioso, cifra que se sostiene enlos diferentes grupos etáreos (5).Hasta el momento, no existe base anatomopatológi-ca clara para los trastornos neuropsiquiátricos, aun-que se implica al daño vascular agudo con oclusiónde los pequeños vasos por proliferación de la ínti-ma, invocándose lesión endotelial por anticuerposantifosfolipídicos, ribosomales y presencia de anti-cuerpos contra antígenos neuronales (6,7).Por lo general las manifestaciones del LES-NP sepresentan en estadios avanzados y se relacionan conuna mayor severidad y un peor pronóstico (8,9).En este caso se impuso la necesidad de realizar undiagnóstico diferencial con psicosis corticoidea, lacual se descartó ya que en la historia farmacológicade la paciente se había observado la administraciónprevia de dosis superiores a las actuales, sin que sehubieran reportado síntomas compatibles con uncuadro psicótico.Por otro lado, apoyó el diagnóstico de psicosis lúpi-ca el hecho de que la constelación de síntomas psi-quiátricos coincidió temporalmente con un recru-decimiento de la clínica correspondiente a la enfer-medad autoinmune (10).Por último, consideramos que como en cualquiermanifestación psiquiátrica de origen orgánico, el tra-tamiento fundamental apunta al control de la en-fermedad de base (11,12). En este caso, fue la utilizaciónde los pulsos de gammaglobulina endovenosa lo que
permitió no sólo la remisión de la sintomatologíapsiquiátrica, sino la estabilización del LES.
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Caso clínico
Síndrome de Kasabach-Merritt
en un niño con angioma en penacho
Kasabach-Merritt syndrome
in a child with tufted hemangioma
Mariela Espósito
Florencia Fernández
Paola Juliano
Fernanda Melogno
Cecilia Zubiri
Residencia de Clínica Pediátrica.
Hospital Interzonal de Agudos
Especializado en Pediatría
"Superiora Sor María Ludovica".
Ludovica (2008)X, 4:144-146©(2008)
Ediciones de La Guadalupe
Resumen
El síndrome de Kasabach-Merritt está caracterizado por una le-sión angiomatosa grande o de rápido crecimiento, trombocito-penia y anemia hemolítica microangiopática por coagulopatíade consumo, que tiene una mortalidad entre un 20 y 40%. Estáasociado a diversas lesiones angiomatosas tales como heman-gioendotelioma kaposiforme, angioma en penacho y hemangio-ma juvenil.La paciente que presentamos es una niña de un año con angio-ma en penacho localizado en la pared abdominal que mostró mo-dificación en su tamaño, consistencia y coloración. Esto se acom-pañó de anemia, plaquetopenia y alteración de la coagulación.Recibió glucocorticoides a altas dosis, interferon alfa y vincris-tina, obteniéndose mejoría clínica y de parámetros de laborato-rio luego de este último tratamiento.Palabras clave: anemia hemolítica microangiopática; síndrome de Ka-sabach-Merritt; trombocitopenia.
Abstract
Kasabach-Merritt syndrome is characterized by a large or fast-growing angiomatous lesion, thrombocytopenia and microan-giopathic hemolytic anemia produced by consumption coagulo-pathy. It has an overall mortality of 20 to 40%. It is associatedwith kaposiform hemangioendothelioma, tufted angioma andbenign juvenile hemangioendothelioma.The patient we are reporting is a one year-old girl with a tuftedhemangioma localized to the abdominal wall, which increasedin size, and changed consistency and color. At the same time shedeveloped anemia, thrombocytopenia and coagulopathy.She was given high-dose systemic steroids, alpha interferon andvincristine, and she improved both clinically and from a labo-ratory perspective after the last treatment.Key words: Kasabach-Merritt syndrome; microangiopathic hemolyticanemia; thrombocytopenia.
Introducción
El síndrome de Kasabach-Merritt (SKM) fue descripto por pri-mera vez en 1940 como una asociación poco común de coa-gulopatía con hemangioma.
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de factores de coagulación con plasma fresco con-gelado para estabilizar al paciente.Manteniendo siempre un abordaje interdisciplina-rio entre los servicios de Clínica, Hematología yDermatología, se decidió entonces agregar interfe-rón alfa recombinante. No se obtuvo mejoría clíni-ca al cabo de 6 semanas de tratamiento, continuan-do la paciente con valores alterados en todos los pa-rámetros de laboratorio (plaquetas 15000; Hema-tócrito 24; Hemoglobina 7; PDF 150 mg/ml y Fi-brinógeno de 80 mg%).Al no lograrse remisión de este severo SKM combi-nando corticoides e interferón alfa, se decidió ini-ciar terapéutica con Vincristina 0,6 mg/m2 una vezpor semana. En algunas semanas se obtuvieron re-sultados alentadores, con disminución considerabledel tamaño del angioma y normalización progresi-va de los parámetros de laboratorio.
Este síndrome está caracterizado por una lesión vas-cular grande o de rápido crecimiento, trombocito-penia y anemia hemolítica microangiopática concoagulopatía por consumo aguda y masiva o cróni-ca y leve (desde una plaquetopenia aislada hasta unacoagulación intravascular diseminada) (1-2).El SKM es infrecuente. Tiene una incidencia menorde 1 en 300 casos de hemangiomas. Se asocia prin-cipalmente con hemangioendotelioma kaposiforme(46%), angioma en penacho (31%) y hemangiomajuvenil (23%).El cuadro se manifiesta en los primeros meses de vi-da y tiene una mortalidad que varía entre 20-40% (3).Presentamos el caso de una niña de 1 año de edadcon angioma en penacho que condicionó un fenó-meno de Kasabach-Merritt como complicación.
Observación clínica
Niña de un año que es traída a la consulta por pre-sentar aumento de tamaño, consistencia y cambiode coloración de un angioma cutáneo localizadoen pared abdominal, de 2 x 4 cm de diámetro, pre-sente desde el nacimiento.Ingresó en regular estado general, afebril, hemodi-námicamente compensada, con palidez cutáneo-mu-cosa generalizada, y múltiples petequias y hemato-mas distribuidos en los miembros.La piel del abdomen presentaba una lesión sobre-elevada, roja, indurada, de 17 x 7 cm. de diámetro(Figura 1).En el laboratorio de ingreso se encontró GR:3.300.000/mm3, Hto: 25%, Hb: 8,9%, Plaquetas:9.000/mm3, KPTT: 58 seg., T.T: 26 seg., fibrinóge-no: 166 mg%, D.D: >1 mg/ml, PDF: >20mg/ml.Se realizó biopsia de lesión cutánea cuya histologíareveló un Angioma en penacho o "tufted".En el examen con TAC se observó un aumento di-fuso del espesor de partes blandas en la zona abdo-minal generando una masa que desplazaba el pa-rénquima hepático (Figura 2).Con estos datos clínicos y exámenes complementa-rios se diagnosticó Angioma en penacho con Sín-drome de Kasabach-Merritt. Se inició tratamientocon glucocorticoides sistémicos a altas dosis, obser-vándose escasa respuesta al cabo de 3 semanas detratamiento, con un aumento marcado del tamañode la lesión vascular y episodios de descompensa-ción hemodinámica con hemorragias que exigíantransfusiones de eritrocitos, plaquetas y reemplazo
Figura 1. Lesión sobreelevada, roja, indurada, de 17 x7 cm de diámetro.
Figura 2. Tomografía axial computarizada de abdomendonde se observa un aumento difuso del espesor de par-tes blandas generando una masa que desplaza el parén-quima hepático.
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Caso clínico
yendo lentamente según la respuesta del paciente.Sólo el 30% responde bien y en una semana se lo-gra reducción del tamaño, el 40% se estabiliza y/orespuesta es escasa y el 30% restante no modifica suevolución natural. Si sus efectos no son reconoci-dos dentro de las 2 semanas de tratamiento se debeconsiderar otro régimen.Ante el fracaso de la corticoterapia y el grave com-promiso de la vida del paciente el interferón alfa re-combinante es la droga de segunda línea. Esta dro-ga actúa suprimiendo el crecimiento del endoteliovascular en el hemangioma, bloqueando la produc-ción de factores estimulantes de la angiogénesis. Tie-ne una tasa de regresión de hasta el 70%. Se aplicaen forma subcutánea 1 a 3 millones de UI/m2/día (7).Sin embargo este tratamiento a menudo debe sersuspendido por sus efectos adversos tales como fie-bre, neutropenia, anemia, disfunción hepática y pa-rálisis espástica. Debe retirarse de no obtenerse res-puesta beneficiosa en 6 semanas (8).Otros modos de manejo incluyen quimioterapiacon vincristina y/o ciclofosfamida, exéresis quirúr-gica, embolización arterial y radioterapia. Estas sonmás agresivas y se evalúan ante el fracaso de lasanteriores (9-10).
Bibliografía
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Discusión
La tríada que caracteriza al SKM combina:� Lesión vascular grande o en rápido crecimiento� Trombocitopenia� Anemia hemolítica microangiopática con coagu-lopatía por consumo.El fenómeno fisiopatológico consiste en el atrapa-miento de plaquetas y hematíes dentro de la lesiónvascular, que ocasiona un rápido crecimiento de lamisma con la consecuente activación dentro de losvasos del hemangioma de los sistemas de coagula-ción y fibrinolítico, disminuyendo el fibrinógeno,factores de coagulación II, V y VII, y aumentandolos productos de degradación del fibrinógeno.La trombocitopenia se atribuye a secuestro en la le-sión sin incremento compensador de los megaca-riocitos de la medula ósea.La anemia se atribuye a hemorragias graves, frecuen-tes y profusas; y a hemólisis microangiopática (4).Al examen físico, en la mayoría de los casos los ni-ños presentan un hemangioma subcutáneo de grantamaño y rápido crecimiento localizado en la raíz delos miembros y/o tronco. La piel es tensa, de colorrojo brillante, la superficie de consistencia leñosa, aveces abollonada y con petequias. Los signos y sín-tomas clínicos asociados pueden ser: palidez cutá-nea, petequias espontáneas, hematomas fáciles, epis-taxis, hematuria y hemorragias prolongadas por si-tios de venopunturas (5).Ante una lesión de estas características el niño debeser hospitalizado y evaluado en forma urgente des-de el punto de vista hematológico. Se realizará estric-to control de: hematócrito, hemoglobina, recuentoplaquetario, coagulograma que incluya tiempo deprotrombina, tiempo parcial de tromboplastina, con-centración de fibrinógeno, productos de desdobla-miento de fibrina, factores de coagulación II, V y VII.El manejo debe ser multidisciplinario ya que enmuchos casos pueden existir descompensacioneshemodinámicas.No existe un régimen terapéutico establecido parael tratamiento del SKM. El mismo deberá ser deci-dido sobre cada caso particular. Varias drogas se pro-ponen para un tratamiento escalonado y gradual,tales como esteroides sistémicos, interferón alfa re-combinante, vincristina y ciclofosfamida, las que hansido utilizadas con éxito variable (6).El tratamiento con corticoides es frecuentementeelegido en primer lugar. Se utiliza prednisona a do-sis altas 3-5 mg/kg/día por 2 a 4 semanas, disminu-
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Haga su diagnóstico
Lactante de 9 meses con convulsiones
A 9 month-old infant with seizures
Cecilia Zubiri
Mariana Fabi
Residencia de Clínica Pediátrica.
Hospital de Niños. Superiora
Sor María Ludovica. La Plata
Ludovica (2008)X, 4:147-149©(2008)
Ediciones de La Guadalupe
Datos Clínicos
Lactante masculino de 9 meses que llegó a la consulta por pre-sentar fiebre, vómitos y diarrea de 3 días de evolución. En el ca-mino hacia el hospital presentó un episodio de convulsión tóni-ca. En la Sala de Emergencia se decidió su internación paraestudio y tratamiento.
Antecedentes personales
RNT/PAEG; parto vaginal; Apgar 9/10. Alimentación con le-che materna exclusiva hasta los 3 meses y luego suplementadocon fórmula de inicio; actualmente dieta para lactantes. Peso,talla y pautas madurativas acordes a edad. No tenía internacio-nes previas ni antecedentes patológicos. Una hermana de 5 añosera sana.
Enfermedad actual
Ingresó a la sala en brazos de su madre padeciendo un tercerepisodio de convulsión tónica consecutiva en el día, la cual ce-dió en segundos; estaba hemodinámicamente compensado; sig-nos vitales FC: 140/min; FR: 60/min; T: 37ºCPeso: 9,240 Kg.Se encontraba en estado postictal, impresionando desconectadocon el medio, hiporreactivo aunque despierto; había hiperrefle-xia e hipertonía en miembro inferior izquierdo con dedos en a-banico, Babinski positivo bilateral, inclusión del pulgar en ambasmanos, e hipertonía en flexión de miembro superior derecho.El abdomen estaba distendido, blando, depresible y con ruidoshidroaéreos aumentados; no había visceromegalias.La diuresis era normal. Las heces eran de tipo diarreico, amari-llo-verdosas, abundantes y sin moco, sangre o pus.El resto del examen físico estaba dentro de límites normales.
Diagnóstico al ingreso� Convulsión tónica afebril, a descartar etiología:1. Metabólica2. Tóxica3. Infecciosa� Gastroenteritis aguda
Tratamiento inicialSe colocó acceso venoso periférico y oxigenoterapia por máscara.
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Haga su diagnóstico
Dado que repitió dos episodios convulsivos duranteel examen físico, se medicó cada uno de ellos con dia-zepam, luego se realizó carga de difenilhidantoína yposteriormente dosis de mantenimiento a 5 mg/Kg/día. Plan de hidratación parenteral 100/2/1 y ayuno.
Estudios solicitados inicialmenteGlóbulos rojos: 4.330.000/mm3, Hematocrito: 37%,Hemoglobina: 12g%, leucocitos: 12500/mm3 (70 N/28 L), plaquetas: 387000/mm3, ERS: 15mm.PH: 7,35; PCO2: 25,1; HCO3: 13,9; EB: - 11,9;Na: 135; K: 3,8; Mg: 0,48; Calcemia: 10,9, Glucemia: 0,90 g/lLCR: límpido, incoloro, 1 célula/mm3, proteinorra-quia y glucorraquia normales.La TAC de encéfalo fue normal.
EvoluciónEl paciente continuó presentando episodios convul-sivos con extensión de los 4 miembros, pulgares in-cluidos y mirada fija, primero tónicas y después tónico-clónicas generalizadas que cedían en pocos segundos.Presentó nuevamente deposición diarreica abundan-te verdosa.Conductas:1. Se sospecha infección por Shigella y comienza tra-tamiento con ceftriaxona 80 mg/Kg/día2. Se solicita previamente HMC x 2: negativos, co-procultivo: negativo y coprovirológico: Rotavirus+++, función hepática: normal; función renal:normal; tiempo y concentración de protrombina:normales; EEG: normalSiete días después se encuentra conectado con elmedio, sonríe, presenta pérdida de pautas madura-tivas, cada vez más evidente, no moviliza sus ma-nos, no se mantiene sentado ni presenta sostén ce-fálico. No volvió a padecer episodios convulsivos,pero varias veces al día sufre distonías.Se decide repetir TAC de encéfalo: alteración en laintensidad de la señal de los núcleos basales (lenti-cular y caudado) y en menor grado de la sustanciablanca subcortical de ambos lóbulos frontales, quepodrían corresponder a un proceso inflamatorio co-mo primera posibilidad diagnóstica.Ante la sospecha de encefalitis por Virus HerpesSimple comienza tratamiento con aciclovir endo-venoso y se solicita RNM de encéfalo con contras-
te endovenoso obteniéndose el mismo resultado queen la TAC previa, sin modificación tras la adminis-tración del contraste.Se interconsulta con el Servicio de Neurología quie-nes interpretan el cuadro como probable infecciónviral o descompensación metabólica aguda tipo aci-dosis orgánica.Se solicita dosaje de ácido láctico, pirúvico y carni-tina en sangre, y ácidos orgánicos en orina.
ResultadosEn sangre: glutaril carnitin aumentado.En orina: ácido glutárico y 3 OH glutáricoaumentados.Con esos resultados se arribó al diagnóstico de Aci-duria glutárica Tipo I.
Aciduria Glutárica tipo I
Es una enfermedad transmitida por herencia auto-sómica recesiva caracterizada por déficit de gluta-ril CoA deshidrogenasa (GDH) lo cual provoca unfallo de la vía catabólica de los aminoácidos lisina,hidroxilisina y triptófano. Este déficit es causadopor mutaciones en los genes que codifican la enzi-ma GDH de las cuales se han identificado 63 hastala actualidad (1,2).
La enfermedad se manifiesta entre los 3 y 20 mesesde vida. El inicio de la sintomatología puede ser a-gudo o insidioso. En el 25% de los casos se pre-senta desde el nacimiento como parálisis cerebraldistónica sin deterioro intelectual. Otros posibleshallazgos son trastornos del desarrollo, disquine-sias, atrofia cortical y aumento de LCR en zonasfrontales y temporales (3).
Generalmente una infección banal desencadena unacrisis encefalopática con severos movimientos anor-males distónicos y disquinéticos. El paciente estáalerta y presenta hipotonía. No hay acidosis meta-bólica. Suelen permanecer asintomáticos en las pri-meras etapas de la vida, aunque de forma retros-pectiva pueden encontrarse peculiaridades que porsi solas no son diagnósticas (a no ser que se tengasospecha del proceso por hermanos previamenteafectados) tales como macrocefalia, irritabilidad, hi-
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LUDOVICA PEDIÁTRICA - volumen X n° 4.
potonía, o inestabilidad motora.La macrocefalia puede atribuirse a diferentes cau-sas, entre ellas megalencefalia o aumento del espa-cio subaracnoideo, entre otros (4).Los pacientes sintomáticos presentan estabilizaciónde los síntomas entre una y tres semanas despuésdel desencadenamiento de la crisis encefalopática,quedando parálisis cerebral distónica que impidecontrolar el movimiento de sus manos y su boca.Es de gran interés establecer el diagnóstico, sobretodo para emitir consejo genético y la posibilidadde diagnóstico prenatal en hermanos de pacientesya diagnosticados, iniciando tratamiento precoz queevite el curso fatal de la enfermedad (1). Por esto esfundamental incrementar la sospecha, para lo cualhay que conocer al menos, sus características bási-cas. De la sola pericia del pediatra general depen-derá el diagnóstico de estos pacientes (2).El propósito del tratamiento es evitar las crisis en-cefalopáticas y con ello el deterioro neurológico,ya que una vez instalada la lesión en los núcleos ba-sales la misma es irreversible.No existe un tratamiento específico ni curativo de
la enfermedad; éste se basa en medidas de sostén yrehabilitación.En la actualidad se está ensayando un tratamientobasado en la restricción dietaria de alimentos quecontengan lisina y triptofano; el mismo no ha pro-bado aun ser de utilidad en prevenir las crisis ence-falopáticas o la aparición de secuelas.
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LUDOVICA PEDIÁTRICA es una publicación científica del Hospital Interzonal de Agudos Es-pecializado en Pediatría, Superiora Sor María Ludovica de La Plata y considerará para supublicación los trabajos relacionados con la Pediatría. La Revista consta de las siguientessecciones:
OriginalesTrabajos de investigación sobre etiología, fisiopatología, anatomía patológica, diagnós-tico, prevención y tratamiento. Los diseños recomendados son de tipo analítico en for-ma de encuestas transversales, estudio de casos y controles, estudios de cohorte y ensa-yos controlados.
Casos ClínicosDescripción de uno o más casos clínicos de excepcional observación que supongan unaporte importante al conocimiento de la enfermedad. Es aconsejable que el número defirmantes no sea superior a cinco.
Cartas al DirectorEn esta sección se admitirán la discusión de trabajos publicados y la aportación de obser-vaciones o experiencias que por sus características puedan ser resumidas en un breve tex-to. La extensión máxima será de 750 palabras, el número de citas bibliográficas no serásuperior a 10 y se admitirá una figura y una tabla. Es aconsejable que el número de fir-mantes no sea superior a cuatro.
EditorialesDiscusión de avances recientes en Pediatría. Estos artículos son encargados por la Redac-ción de la Revista. Los autores que espontáneamente deseen colaborar en esta Seccióndeberán consultar previamente con la Secretaría de Redacción.
Artículos EspecialesBajo este epígrafe se publicarán trabajos de interés particular para la Pediatría y que, porsus características, no encajen bajo el epígrafe de Editorial. Son aplicables las mismas nor-mas de publicación que en la sección precedente.
Educación ContinuadaPuesta al día de temas básicos de interés general para el pediatra que se desarrollarán demanera extensa a lo largo de varios números. (Incluye Guías de Diagnóstico y Tratamiento)
¿Cuál es su diagnóstico?Presentación breve de un caso clínico problema y de su resolución. La presentación enla Revista se hará en dos páginas independientes: en una se presentarán nombres y direc-ción profesional de los autores y el caso clínico, acompañado de un máximo de 2 figu-ras, y en la otra (que se publicará en contraportada) se efectuarán los comentarios diag-nósticos y terapéuticos pertinentes, acompañados de un máximo de 1 figura y 5 citas bi-bliográficas. Se aceptan aportaciones a esta sección. Los originales deben adecuarse al mo-delo de publicación mencionado. El texto de cada página no debe sobrepasar 750 palabras(si no hay figuras), 500 palabras (si hay una figura) y 400 palabras (si hay 2 figuras).
Crítica de librosLos libros que sean enviados a la Secretaría de Redacción serán objeto de crítica si se con-sidera de interés para los lectores. El envío de un libro no implica necesariamente queserá publicada su crítica. En cualquier caso, los libros remitidos no serán devueltos ni seenviará reconocimiento de su recepción.
Otras seccionesSe publicarán los informes técnicos de las Secciones y Grupos de trabajo del Hospital deNiños Superiora Sor María Ludovica así como el contenido de sus reuniones. Cada Sec-ción dispondrá de un máximo de 15 páginas impresas anuales, lo que representa aproxi-madamente unos 40 resúmenes.
NORMAS DE PRESENTACIÓNd e t r a b a j o s e n l u d o v i c a p e d i á t r i c a�
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LUDOVICA PEDIÁTRICA - volumen X n° 4.
Presentación y estructura de los trabajosTodos los trabajos aceptados quedan como propiedad perma-nente de Ludovica Pediátrica y no podrán ser reproducidos enparte o totalmente sin el permiso editorial de la revista. Losartículos, escritos en español o en inglés, deben entregarse víainternet, con su impreso correspondiente y en procesador detextos Word. Los componentes serán ordenados en páginasseparadas de la siguiente manera: página titular, resumen y pa-labras clave, texto, bibliografía, tablas y pies de figuras. Todaslas páginas deberán ser numeradas consecutivamente, comen-zando por la página titular.
Página titularDeberá contener los datos siguientes:- Título del artículo no mayor a 12 palabras.- Lista de autores en el mismo orden en el que deben aparecer enla publicación. Debe citarse primero nombre y luego apellido.- El título académico de los autores aparecerá con una llama-da al lado del apellido, que será referida al pie de página conel grado correspondiente.- Nombre del centro de trabajo y dirección completa del mis-mo. Si el trabajo ha sido financiado debe incluirse el origen ynumeración de dicha financiación.- Nombre, dirección, número de teléfono y número de fax delautor al que debe dirigirse la correspondencia.- Fecha de envío.
ResumenLa extensión del resumen no será superior a 250 palabras niinferior a 150 palabras. El contenido del resumen deberá serestructurado en cuatro apartados diferentes que deberán figu-rar titulados en el mismo: Objetivos, Métodos, Resultados, yConclusiones. En cada uno de ellos se describirán, respectiva-mente, el problema motivo de la investigación, la manera dellevar a cabo la misma, los resultados más destacados y las con-clusiones que se deriven de los resultados.
Palabras clavesTres a diez palabras clave deberán ser incluidas al final de la pá-gina donde figure el resumen. Deberán usarse términos men-cionados en el Medical Subject Headings del Index Medicus.- Inglés. Deberá incluirse una correcta traducción al inglés detítulo, resumen y palabras clave.- Texto. Se recomienda la redacción del texto en impersonal.Conviene dividir los trabajos en secciones. Los originales en:Introducción, Material o Pacientes y Métodos, Resultados yDiscusión. Las notas clínicas en: Introducción, Observación clí-nica y Discusión. Se recomienda que cada sección encabecepáginas separadas.En general, es deseable el mínimo de abreviaturas, aceptandolos términos empleados internacionalmente. Las abreviaturaspoco comunes deben ser definidas en el momento de su pri-mera aparición. Se evitarán abreviaturas en el título y en el re-sumen. Cuando existan tres o más abreviaturas se recomiendaque sean listadas en una tabla presentada en hoja aparte. Losautores pueden utilizar tanto las unidades métricas de medidacomo las unidades del Sistema Internacional (SI). Cuando se u-tilicen las unidades SI es conveniente incluir las correspondien-tes unidades métricas inmediatamente después, en paréntesis.
Las drogas deben mencionarse por su nombre genérico. Losinstrumentos utilizados para realizar técnicas de laboratorio uotras deben ser identificados, en paréntesis, por la marca asícomo por la dirección de sus fabricantes.
BibliografíaLas citas bibliográficas deben ser numeradas consecutivamen-te por orden de aparición en el texto, figurando el número en-tre paréntesis.La referencia de artículos de revistas se hará en el orden si-guiente: autores, empleando el o los apellidos seguido de lainicial del nombre, sin puntuación y separado cada autor poruna coma; el título completo del artículo en lengua original;el nombre de la revista según abreviaturas del Index Medicus;año de aparición del ejemplar, volumen e indicación de la pri-mera y última página. Un estilo similar se empleará para lascitas de los libros.A continuación se exponen 5 ejemplos:1. Artículo: Beltra Picó R., Mira Navarro J., Garramone G.Gastrosquisis. A propósito de cinco casos. An. Esp. Pediatr.198 1; 14: 107-111.2. Artículo publicado como resumen de actas de congreso. Cue-to Rua E, Urrutia MI, Marchisone S, et al. El motivo de con-sulta y los aspectos ambientales y culturales. En: SAP. XXIIICongreso Argentino de Pediatría. Argentina. Bs. As. p. 82.3. Libro: Fomon S. J. Infant Nutrition, 2ed. Filadelfia/Lon-dres/Toronto: WB Saunders; 1974.4. Capítulo de libro: Blines J. E. Dolor abdominal crónico yrecurrente. En: Walker Simith J. A., Hamilton J. R., Walker W.A. (eds.). Gastroenterología pediátrica práctica. 2da. ed. Ma-drid: Ediciones Ergon; 1996. p. 2537.5. Citas de artículos de revistas en formato electrónico. Un es-tilo similar al empleado para citar los artículos ya impresos,agregando al final la siguiente frase (se cita un ejemplo): Dis-ponible en: url:http://www.cdc.gov/ncidod/EID/eid.htm
No deben incluirse en la Bibliografía citaciones de observacio-nes o trabajos no publicados del estilo de "comunicación perso-nal", "en preparación" o "sometido a publicación". Si se consi-dera imprescindible citar dicho material debe mencionarse suorigen en el lugar correspondiente del texto. La cita debe colo-carse entre paréntesis. Ejemplos:a. Salinas Pérez C. Estudio patogénico de la nefropatía IgA. Enpreparación.b. Smith J. New agents for cancer chemotherapy. Presentadoen el Third Annual Meeting of the American Cancer Society,13 Junio 1983, New York.c. Observación personal.Con respecto a la cantidad de citas se recomienda que los tra-bajos originales incluyan entre 20-30 referencias; los origina-les breves y notas clínicas entre 10-20 referencias; las cartas aldirector un máximo de 10, y las revisiones, artículos de actua-lización y artículos especiales un mínimo de 30 referencias.Deben mencionarse todos los autores cuando sean seis (6) omenos; cuando sean siete (7) o más deben citarse los tres pri-meros y añadir después las palabras "et al".
TablasDeben ser numeradas en caracteres romanos por orden de a-
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Normas de publicación
parición en el texto. Serán escritas a doble espacio, no sobre-pasarán el tamaño de un folio y se remitirán en hojas separa-das. Tendrán un título en la parte superior que describa conci-samente su contenido, de manera que la tabla sea comprensi-ble por sí misma sin necesidad de leer el texto del artículo. Si seutilizan abreviaturas deben explicarse al pie de la tabla. Debeevitarse presentar los mismos datos en texto, tablas y figuras.
FigurasTanto se trate de gráficos, dibujos o fotografías, se numeraránen caracteres árabes por orden de aparición en el texto. De-ben entregarse en papel o en copia fotográfica nítida en blan-co y negro (no diapositiva) de un tamaño máximo de 20,3 por25,4 cm. Los autores deberán tener en cuenta, para el tamañode símbolos, letras, cifras, etc., que después de la reducción, sise precisa, deben tener una dimensión de 3 milímetros. En eldorso de la figura deberá adherirse una etiqueta en que figu-ren: número de la figura, nombre del primer autor y orienta-ción de la misma (mediante una flecha, por ejemplo). Las figu-ras se entregarán en un sobre, sin montar. En el caso de quelas figuras ya estén escaneadas, las mismas deben remitirse enformato jpg.Las microfotografías deben incluir escala e indicación de losaumentos. Eventualmente es posible la reproducción de foto-grafías o dibujos en color, siempre que sea aceptado por el Co-mité de Redacción y exista acuerdo previo de los autores conel Grupo Editor. Si se reproducen fotografías de pacientes éstos no deben seridentificados. Las figuras se acompañarán de una leyenda, es-crita en hoja incorporada al texto, que debe permitir enten-derla sin necesidad de leer el artículo.
Responsabilidades ÉticasPermisos para reproducir material ya publicado. Los autoresson responsables de obtener los oportunos permisos para re-producir en Ludovica Pediátrica material (texto, tablas o figuras)de otras publicaciones. Estos permisos deben solicitarse tanto alautor como a la editorial que ha publicado dicho material.Autoría. En la lista de autores deben figurar únicamente aque-llas personas que han contribuido intelectualmente al desarro-llo del trabajo. Haber ayudado en la colección de datos o ha-ber participado en alguna técnica no son por sí mismos crite-rios suficientes para figurar como autor. En general, para figu-rar como autor se deben cumplir los siguientes requisitos:1. Haber participado en la concepción y realización del traba-jo que ha dado como resultado el artículo en cuestión.2. Haber participado en la redacción del texto y en las posi-bles revisiones del mismo.3. Haber aprobado la versión que finalmente va a ser publicada.La Secretaría de Redacción de Ludovica Pediátrica declina cual-quier responsabilidad sobre posibles conflictos derivados de laautoría de los trabajos que se publican en la Revista.Publicación previa. En la carta de presentación que debe acom-pañar el envío del artículo debe hacerse constar que el conte-
nido del mismo es completamente original y que no ha sidopublicado previamente. De no cumplirse este requisito debehacerse constar si:1. Parte de los resultados han sido ya incluidos en otro artículo.2. Una parte de los pacientes ha sido ya reportada en un tra-bajo anterior.3. El texto o parte del texto ha sido ya publicado o está en víasde publicación en actas de congreso, capítulo de libro o cartaal director.4. Todo o parte del texto ha sido ya publicado en otro idioma.Ludovica Pediátrica acepta material original, pero considerala publicación de material en parte ya publicado si el nuevotexto aporta conclusiones diferentes sobre un tema. El autordebe ser consciente que no revelar que el material sometido apublicación ha sido ya total o parcialmente publicado consti-tuye un grave quebranto de la ética científica.Consentimiento informado. Los autores deben mencionar enla sección de métodos que los procedimientos utilizados enlos pacientes y controles han sido realizados tras obtención deun consentimiento informado de los padres. Es también con-veniente hacer constar que el estudio ha sido revisado y apro-bado por los Comités de Investigación y/o Ética de la institu-ción donde se ha realizado el estudio.
Envío de originalesLos trabajos deben ser enviados por correo electrónico a:[email protected] manuscrito debe acompañarse de una carta de presentaciónen la que se debe hacer constar la originalidad del trabajo asícomo la aceptación expresa de todas las normas.La secretaría acusará recibo. El manuscrito será inicialmenteexaminado por el Comité de Redacción y si se considera váli-do será remitido a dos revisores externos. El Comité de Re-dacción, ya directamente o una vez atendida la opinión de losrevisores, se reserva el derecho de rechazar los trabajos que nojuzgue apropiados, así como de proponer las modificacionesde los mismos que considere necesario. En caso de aceptación,si es necesario, el autor recibirá material para su corrección,que procurará devolver al Comité de Redacción en el menorlapso posible. Una vez recibida la Prueba de Galera, el manus-crito debe ser entregado con las correcciones pertinentes den-tro de las 48 horas siguientes a su recepción.
Compruebe el contenido de su envío:Carta con firma de todos los autores; copia completa del artí-culo; página titular incluyendo: título, lista de autores, nombrey dirección del centro, financiación, teléfono, fax del autor ycorreo electrónico, fecha de envío; resumen en castellano (enhoja aparte); resumen en inglés (en hoja aparte); palabras cla-ves (en castellano e inglés); texto; bibliografía (en hoja aparte);leyendas de las figuras (en hoja aparte); tablas (en hoja aparte);figuras identificadas (tres unidades); carta de permiso si se re-produce material; consentimiento informado para fotos.
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