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Eventuali dipendenze da terapie con oppioidi forti
Pietro Casella – ASL RM E
LA SALUTE DEL CITTADINO AL CENTRO DELLA GOVERNANCE
LE RETI INTEGRATE
Roma – 12 – 13 giugno 2015
Il dolore cronico
il dolore cronico
rappresenta una
esperienza complessa
e multidimensionale
che coinvolge fattori
fisici, psicologici,
emozionali, sociali che
si protrae per almeno 3
mesi e più
(Blyth et al., 2004; Eriksen et al., 2004)
International Association of Study of Pain
Il dolore cronico
la International Classification of Disease vs 10 (ICD-10) non prevede a tutt’oggi, nelle versioni più aggiornate, diagnosi specifiche per il dolore cronico, considerandolo solo come la sommatoria di problemi somatici che hanno per risultato il sintomo il dolore.
Il dolore cronico
La prevalenza del dolore cronico è descritta con ampi range di risultati:
• Utilizzo di differenti interpretazioni del caso e definizione di dolore cronico
• diverse metodologie di studio
• innumerevoli strumenti utilizzati
(Eriksen et al., 2003)
La dipendenza da oppiacei "quella condizione psichica e talvolta anche fisica,
derivante dall'interazione tra un organismo vivente e una sostanza tossica, e caratterizzata da risposte
comportamentali e da altre reazioni, che comprendono sempre un bisogno compulsivo di assumere la sostanza in modo continuativo o periodico, allo scopo di provare i suoi
effetti psichici e talvolta di evitare il malessere della sua privazione"
WHO – World Health Organization
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La dipendenza da oppiacei
1. La tossicodipendenza è una malattia cronica recidivante caratterizzata dalla ricerca irriflessa e dall’abuso di una sostanza, accompagnati da alterazioni chimiche persistenti nel cervello
2. Caratteristiche fondamentali del disturbo:
Cronico
Progressivo
Recidivante
Discontrollo
Uso continuo della sostanza nonostante i problemi fisici o psicologici
1. Assunzione della sostanza in quantità superiori o per periodi più lunghi di
quelli prestabiliti
2. Desiderio persistente o tentativi fallimentari di interrompere o controllare
l’uso della sostanza
3. Investimento di lunghi periodi di tempo in attività necessarie a ottenere o
usare la sostanza, o a ristabilirsi dagli effetti del suo uso
4. Craving
5. Fallimento nell’adempiere ai propri obblighi al lavoro, scuola, casa
6. Uso continuo nonostante i problemi sociali o interpersonali causati o
aggravati dagli effetti delle sostanze
7. Interruzione o riduzione di attività sociali, lavorative o ricreative
importanti a causa dell’uso della sostanza
8. Uso ricorrente della sostanza in condizioni di rischio fisico
9. Uso continuo nonostante la consapevolezza di soffrire di problemi fisici o
psicologici ricorrenti o costanti provocati o aggravati con tutta probabilità
dalla sostanza
10. Tolleranza
11. Astinenza
Substance-Related and Addictive Disorders:
il DSM V
*American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-5) .
Washington, DC: American Psychiatric Association; 2013;
Recettore degli oppiacei
Distribuzione Effetti principali
Mu (), MOP
Talamo, varie aree del tronco cerebrale (area ventrale tegmentale, nucleus accumbens)
Analgesia, euforia, depressione respiratoria, sedazione
Kappa (), KOP
Midollo spinale, aree del tronco cerebrale
Analgesia, disforia, miosi
Delta (), DOP
Sistema limbico Analgesia, effetti di rinforzo degli oppiacei
NOP Ubiquitario Intervenire nella modulazione del dolore
• Gli effetti degli oppiacei sono dovuti principalmente al legame con recettori situati sulla membrana neuronale
• Sono stati identificati quattro principali tipi di recettori
• Il recettore mu è il più studiato ed è associato agli effetti di ricompensa degli oppiacei
Chahl, 1996; Rang et al., 2007; Minami and Satoh, 1995; Atweh and Kuhar, 1983; Dhawan et al., 1996
Recettori per gli
oppioidi
Sistema di ricompensa cerebrale Gli oppiacei si legano agli appositi recettori presenti
nel nucleus accumbens (regione limbica)
Riduzione del GABA
Aumento della dopamina
e
Attivazione del sistema di ricompensa cerebrale
Moss and Dyer, 2010; National Institute on Drug Abuse (http://www.drugabuse.gov/index.html); Rang et al., 2007
La schematizzazione proposta fa riferimento al
recettore Mu. Questo sistema di spiegazione e’ semplicato ma altre
modalita’ possono intervenire
Tutte le droghe stimolano i Neuroni Dopaminergici
Mesolimbici (direttamente o indirettamente)
• Aumento attivazione nucleo accumbens, amigdala estesa, giro orbitofrontale, ippocampo
• Ridotta attivazione corteccia prefrontale dorsolaterale, corteccia del cingolo anteriore, lobo parietale inferiore
• Ridotta tronco cerebrale,i nuclei talamici mediali
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meccanismi epigenetici
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meccanismi epigenetici:
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Fattori coinvolti nello sviluppo di una dipendenza
1. Fattori individuali
(epigenetici, temperamentali, deficit del controllo comportamentale)
2 . Fattori ambientali (famiglia, gruppo dei pari, scuola, disponibilità di droga, ecc)
3. Fattori che derivano dalle caratteristiche delle sostanze
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Vulnerabilità e Resilienza
Fattori di rischio
Fattori di rischio Fattori protettivi
Fattori protettivi
Vulnerabilità Resilienza
Da: Serpelloni G, Alessandrini F, Zoccatelli G, Rimondo C, Gomma M, Bellamoli E, Cuoghi G, Cervello, mente e droghe. Struttura, funzionamento e
alterazioni droga-correlate DPA – Roma, 2014
La Prevalenza del Dolore Cronico Non Oncologico nell’Adulto e Patologie Associate: una revisione narrativa della letteratura
conclusioni:
• il fenomeno del dolore cronico non oncologico è ampio tra le popolazioni studiate in molti paesi Europei e non
• Il dolore cronico è spesso associato ad altre comorbidità, quali la depressione ed il potenziale rischio di suicidio, che necessitano di trattamenti specifici, globali e multiprofessionali, dove la componente affettiva emozionale prevale su quella somatica, e che impone pertanto l’intervento di operatori sanitari dotati di elevata competenza professionale specifica
La Prevalenza del Dolore Cronico Non Oncologico nell’Adulto e Patologie Associate: una revisione narrativa della letteratura
conclusioni:
• Studi epidemiologici in Italia sono molto esigui
• Così come i Centri per la terapia del dolore
CONDIZIONI DOLOROSE PIU’ COMUNI
• Dolore miofasciale
• Osteoartrosi e Lombalgia cronica
• Fibromialgia
• Neuropatia periferica
• Artrite reumatoide
• Polimialgia reumatica
• Depressione e Demenza (teoria del gate)
Weiner DK, Office Management of Chronic Pain in the Elderly The American Journal of Medicine –Vol.120, N°4, April
2007- 306-315
Weiner DK, Office Management of Chronic Pain in the Elderly The American Journal of Medicine –Vol.120, N°4, April
2007- 306-315
In Italia
• un italiano su quattro soffre di dolore cronico, con durata media di 7 anni
• in ospedale vi è una sottostima (21%) del dolore
• la prevalenza di sottotrattamento del dolore nel paziente oncologico è del 25%, con picchi del 55% in alcuni gruppi
Breivik et al. (2006), Melotti et al. (2009), Apolone et al. (2009)
In Italia
• anche nel 2009 è stato confermato che l’Italia è al primo posto in Europa per il consumo pro-capite di Farmaci Antinfiammatori Non Steroidei (FANS) e all’ultimo per quello degli oppiacei.
• non sono attive reti regionali strutturate di terapia del dolore
• carenze formative
Fonte IMS MIDAS
RICONOSCERE I PAZIENTI NEI QUALI È OPPORTUNO INIZIARE UNA TERAPIA ANTALGICA
• Criteri di inclusione ed esclusione
• Scelta del farmaco analgesico – (VAS, VRS, NRS)
• Intensità lieve paracetamolo, FANS
• Intensità superiore paracetamolo- codeina, paracetamolo-tramadolo, paracetamolo-oxicodone, tramadolo, morfina, oxicodone, idromorfone, fentanil, buprenorfina, metadone).
Il dolore cronico in Medicina Generale – Min. della Salute
SOSPENDERE UN TRATTAMENTO ANALGESICO
• il dolore è controllato dall’efficacia della terapia per la malattia di base (es. lo steroide ha controllato perfettamente la sintomatologia algica della polimialgia reumatica);
• il dolore non è stato controllato dall’antalgico scelto (cambiare strategia antalgica);
• il dolore è ben controllato, ma gli effetti indesiderati della terapia non sono tollerati dal paziente oppure hanno dato problemi di tossicità (es. aumento delle transaminasi nel caso di terapia con paracetamolo);
• il dolore è ben controllato con farmaci oppiacei, ma si sono manifestati nel paziente anomalie del comportamento (diversione, abuso ecc.).
Il dolore cronico in Medicina Generale – Min. della Salute
SOSPENDERE UN TRATTAMENTO ANALGESICO
• Particolare attenzione deve essere posta in caso di richieste reiterate di farmaci oppiacei a rapido rilascio (tramadolo gocce, morfina a pronto rilascio, fentanil transmucoso) perché viene riferito malessere (non dolore) alla loro sospensione. È questo un chiaro segno di dipendenza, pertanto il paziente cerca il “flash di benessere” legato all’oppiaceo pronto e non il controllo del dolore.
Il dolore cronico in Medicina Generale – Min. della Salute
La diffusione del trattamento del dolore cronico con oppioidi, è un problema di
salute pubblica?
• Nel 1997 sono state pubblicate delle linee guida che promuovevano fortemente l’uso degli oppioidi per il trattamento del dolore cronico
• Nei 10 anni successivi vi è stato un aumento delle vendite di metadone (+1300%), idrocodone (+400%) e ossicodone (+900%)
• Nello stesso periodo vi è stato un aumento del 68% di decessi per overdose da oppioidi, la maggioranza dei quali da misuso prescrizione (+550% in West Virginia)
Hall et al. JAMA 2008
Epidemiologia del misuso di oppioidi di prescrizione
National Epidemiologic Survey on Alcohol and Related Conditions (NESARC), su oltre 43.000 adulti:
• 4,7% di misusatori di oppioidi prescritti lifetime
• 1,4% incontravano i criteri del DSM-IV di disturbo da uso di oppioidi prescritti (abuso o dipendenza da oppioidi
Huang B, et al. Prevalence, correlates, and comorbidity of nonmedical prescription drug
use and drug use disorders in the United States: Results of the National Epidemiologic
Survey on Alcohol and Related Conditions. J. Clin. Psychiatry. 2006;67:1062–1073.
Epidemiologia del misuso di oppioidi di prescrizione
• 35,5% di dolore cronico di qualsiasi tipo, 11% di dolore cronico severo Ospina et al., 2002
• 3,3% aumento non prescritto del dosaggio
• 11,5% accumulo del farmaco
• 14,5% uso di droghe illegali Edwards et al., 2009
Fattori di rischio del misuso di oppioidi di prescrizione
• Maschi adulti con diagnosi in Asse I e Asse II del DSM-IV Amari et al, 2011
• storia di abuso di alcol o droghe illecite, ansia, depressione e dolore cronico Pohl & Smith, 2012
• dolori di maggior intensità all’origine Edwards et al., 2011
• distress psicologici e problemi comportamentali Jamison et al., 2010
• Essere fumatori di sigarette Novy et al., 2012
Alterata funzione cognitiva determinata dall’uso di oppioidi
• riduzione della memoria di lavoro
• ridotta flessibilità cognitiva
• aumento dell’impulsività
I deficit della funzione esecutiva indotta da oppioidi,
aggravati da quelli associati con il dolore cronico possono
compromettere la capacità dei pazienti di esercitare il
controllo cognitivo necessario a far fronte con mezzi non
farmacologici, promuovendo così, inavvertitamente, la
dipendenza da oppioidi come mezzo per ottenere il sollievo
dal dolore Kendall et al. 2010 – Tassain et al. 2003
Neurofisiologia del dolore
• il dolore è una complessa esperienza biopsicosociale che deriva dall’interazione tra fattori sensoriali, cognitivi ed affettivi
• Nocicezione
• Dolore senza stimolo (es. s. arto fantasma)
• Eventi mnesici legati ad esperienze dolorose
• Il dolore cronico può essere esacerbato dallo stress, da variabili ambientali, da stati emotivi e da altri fattori psicologici
Default mode network
l’attività oscillante in una distinta rete di regioni cerebrali (corteccia del
cingolo posteriore/precuneo, corteccia mediale prefrontale, cortecce
temporali inferiore e laterale) regola il pensiero autoreferenziale (p.e.
capacità di accedere ai ricordi della propria vita (memoria episodica
autobiografica), di riflettere sui propri e altrui stati mentali, di riconoscere
stimoli familiari e non, e di provare emozioni in relazione a situazioni sociali
che riguardano noi stessi o gli altri, di valutare le reazioni proprie e degli
altri in alcune situazioni emotive.
Default mode network
• pazienti con dolore cronico manifestano anormali connessioni funzionali tra la DMN e l’insula anteriore
• l’esperienza del dolore cronico può essere correlata con processi anomali del DMN in cui l’esperienza del dolore diventa l’oggetto primario del pensiero autoreferenziale
Inibizione nocicettiva discendente e analgesia oppioide
corteccia prefrontale
corteccia del cingolo anteriore
Insula
Amigdala
Ipotalamo
grigio periacqueduttale
midollo rostrale ventromediale
ponte dorsolaterale
Neuromediazione
oppioide endogena ed
esogena
Analgesia oppioide
• attivazione della corteccia anteriore e posteriore, dell’insula anteriore e dell’ipotalamo
• stimolazione del sistema mesolimbico dopaminergico di ricompensa (n. accumbens)
• attenzione, emozioni e integrazione neuroviscerale
• tono positivo dell’umore e ricompensa
la progressione neurobiologica dall’uso di oppioidi alla dipendenza
uso prolungato di oppioidi
neuroadattamento
Tolleranza
astinenza
iperalgesia
neuroplasticità transitoria
neuroplasticità stabile
rilascio di dopamina
salienza incentiva
Automatismi
comportamenti tossicomanici
craving
addiction
Garland et al., 2013.
mindlessness
• L’uso di oppioidi continua nonostante l’insorgenza di problemi sanitari, sociali e legali;
• Il dolore diventa l’elemento scatenante di
comportamenti inconsci
• L’uso di oppioidi continua
indipendentemente dal rinforzo positivo o
negativo del suo effetto sul dolore
Natural History of Drug Addiction
normality
withdrawal
euphoria
Opioid use
Tolerance level
Dependence level
Maremmani et al.: Heroin Add & Rel Clin Probl, 2005
13/06/2015 Pietro Casella - ASL RM E 46
Natural History of Drug Addiction: The Cycles of Addiction
Euphoria Hypophoria
Hedonia Anhedonia
Maremmani et al.: Heroin Add & Rel Clin Probl, 2005
Pharmacological Rationale for Agonist Treatment of Narcotic Addiction
withdrawal
euphoria
Methadone or Buprenorphine p.o.
Tolerance level
Dependence level Normality
Maremmani et al.: Heroin Add & Rel Clin Probl, 2005
• Agonista sintetico del recettore Mu con affinità simile a quella dell’eroina
• Buon assorbimento orale (biodisponibilità del 40–100%)
• Azione prolungata: effetti per 20–40 ore (t½=13–35 ore)
– Insorgenza degli effetti: 0,5–2 ore
– Picco: ~2–4 ore dopo il dosaggio
• Agonista parziale del recettore Mu degli oppiacei, antagonista del recettore Kappa
• Elevata affinità per il recettore Mu ed elevato grado di occupazione del recettore:
– Fino al 95% a 16 mg (Greenwald et al, 2003)
• Legame del metadone <30%
– Blocca o attenua gli effetti dell’uso di altri oppiacei
– Può provocare astinenza precipitata
Maremmani et al.: Heroin Add & Rel Clin Probl, 2005
Terapia farmacologica della
dipendenza da oppioidi
Interventi multimodali: la mindfulness
• Riduce la gravità della sensazione spiacevole del dolore
• Riduce la fissazione attentiva e l’ipervigilanza sul dolore
• Riduce la reattività emotiva negativa e la catastrofizzazione
Interventi multimodali: la mindfulness
• Riduce l’alterata elaborazione degli stimoli correlati agli oppioidi
• Riduce il craving
• Migliora l’affettività positiva e l’elaborazione edonica, riducendo l’insensibilità agli stimoli gratificanti naturali
Interventi multimodali: la mindfulness
• Riduce l’abitudine e l’aderenza a schemi cognitivi automatici, migliorando il controllo cognitivo sul consumo compulsivo di oppioidi
• Regola lo stato mentale ed i processi autoreferenziali, alla base dell’esperienza soggettiva del dolore
Conclusioni
• Nel 2010, 16.651 casi di overdose da oppioidi prescritti vs 3.036 da eroina
• 82% dei casi di tipo “non intenzionale” vs 92%
• 72,5 mld di $ di costo socio-sanitario
• Costo sanitario analogo a quello di asma e infezione da HIV
Il Dipartimento della Salute e dei Servizi alla Persona (HHS) considera il fenomeno
un’epidemia Volkow N. et al. 2010
Conclusioni
Strategie miranti a ridurre l’abuso di oppioidi e salvaguardare l’accesso appropriato a questi
trattamenti attraverso:
– Fornire ai medici curanti le conoscenze per migliorare l’appropriatezza prescrittiva e la capacità di individuare l’abuso
– Ridurre l’accesso inappropriato agli oppioidi
– Facilitare l’accesso ai trattamenti per overdose e per dipendenza
Volkow N. et al. 2010
Grazie per l’attenzione
