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La SK 47 XXY nell’adulto:La SK 47 XXY nell’adulto:Benefici della terapia sostitutiva con testosteroneBenefici della terapia sostitutiva con testosterone
Nuovi LEANuovi LEA
Dipartimento di Scienze Mediche Dipartimento di Scienze Mediche Sezione di Endocrinologia e Medicina InternaSezione di Endocrinologia e Medicina Interna
Università degli Studi di FerraraUniversità degli Studi di Ferrara
Maria Rosaria AmbrosioMaria Rosaria Ambrosio
Email: [email protected]: [email protected]
EFE 2018
EFE 2018
in un uomo con la sindrome di Klinefelter in un uomo con la sindrome di Klinefelter descrissero descrissero l'esistenza di un cromosoma X in piùl'esistenza di un cromosoma X in più cioè il cariotipo 47, XXYcioè il cariotipo 47, XXY
H. KlinefelterH. Klinefelter19421942J Clin Endocrinol 2(11):615–627
Sindrome caratterizzata da ginecomastia, grave Sindrome caratterizzata da ginecomastia, grave ipotrofia testicolare, aspermatogenesi con elevate ipotrofia testicolare, aspermatogenesi con elevate concentrazioni di ormone follicolo stimolante e concentrazioni di ormone follicolo stimolante e funzione delle cellule di Leydig conservatafunzione delle cellule di Leydig conservata
1959 1959
Nature 183(4657): 302–303
P.A. Jacobsb & J.A. P.A. Jacobsb & J.A. Strong Strong
EFE 2018
E’ l'anomalia cromosomica sessuale più frequente
Frequenza stimata di 1: 500 a 1: 1000 uomini
SINDROME di KLINEFELTER
Cariotipo 47,XXY 80–90 % dei casi
48 XXYY 48 XXXYCromosoma X anomalo (es. 47,iXq,Y) mosaicismo (es. 47,XXY/46,XY)
10–20 % dei casi
Prevalenza 0.1 -0.2 % dei neonati maschi 3–4 % dei maschi infertili 10–12 % dei pazienti azospermici
MALATTIA RARAMALATTIA RARAIl limite stabilito in Europa è di una persona affetta ogni 2.000. Il limite stabilito in Europa è di una persona affetta ogni 2.000.
EFE 2018
Funzione Endocrinacellule di Leydig e cellule di Sertoli
Funzione GametogeneticaTubuli seminiferi
TESTICOLO
EFE 2018
IpotalamoIpotalamo
Ipofisi Ipofisi AnterioreAnteriore
TestosteroneTestosterone
Cellule di LeydigCellule di LeydigInibinaInibina
Altri effetti delAltri effetti deltestosteronetestosterone
SpermatogenesiSpermatogenesiCellule Cellule
spermatogenichespermatogeniche
Tubuli seminiferiTubuli seminiferi
ASSE IPOTALAMO IPOFISI GONADI
EFE 2018
FUNZIONE SESSUALE MASCHILE
Fetale Neonatale Puberale Adulto
Test
oste
rone
plasm
atico,
nmol/L
Prod
uzione
di sp
erma,
% v
alor
e mas
simo
Trimestre di gestazione
Nascita
Anni
EFE 2018
Fetale Neonatale Puberale Adulto
Test
oste
rone
plasm
atico,
nmol/L
Prod
uzione
di sp
erma,
% v
alor
e mas
simo
Trimestre di gestazione
Nascita
Anni
EFE 2018
EFFETTI DEL TESTOSTERONE
EFE 2018
Zitzmann M.Front Horm Res. 2009, 37, 52
Ruolo del polimorfismo di CAGRecettore degli androgeni
Il numero di CAG è inversamente associato
all'attività trascrizionale dei geni androgeni
dipendenti, quindi agli effetti degli androgeni nei tessuti
bersaglio
EFE 2018
Insufficiente spermatogenesi infertilità
Ridotta secrezione di testosterone durante il I° trimestre della vita fetale = assente o incompleta virilizzazione
del feto , che può presentare genitali esterni femminili o ambigui♂
durante il II° e III° trimestre della vita fetale = normale differenziazione
sessuale del feto , che si presenta però con micropene♂
durante l’infanzia = sviluppo puberale deficitario
dopo lo sviluppo puberale = calo della libido, della conta degli
spermatozoi e dell’energia fisica; calo dei peli androgeno-
dipendenti, della massa muscolare, della densità minerale ossea in
qualche anno; possibile ginecomastiaEFE 2018
IPOGONADISMO
Scleroialinosi dei tubuli seminiferi
processo degenerativo atrofia degli elementi germinali
iperplasia del tessuto fibroso interstiziale e deposizione di materiale ialino eosinofilo a livello tubulare
Mancata formazione di spermatozoiAssenza di spermatozoi nel liquido seminale
INFERTILITA’
TESTICOLI
EFE 2018
SINDROME di KLINEFELTER
La perdita di cellule germinali inizia nella vita fetale, continua durante l'infanzia e accelera nella pubertà
MODIFICAZIONI ORMONALI
Asse ipotalamo-ipofisi-gonadi nel feto è normofunzionante
EFE 2018
SINDROME di KLINEFELTER
Alla nascita
alcuni bambini possono mostrare segni di ipogonadismo intrauterino
micropene o criptorchismo
terapia con testosterone
Host et al AJA 2014
• normale incremento degli ormoni sessuali• il testosterone si riduce verso il limite basso di normalità• aumento dei livelli di LH• l’inibina si riduce (danno cellule Sertoli) e induce aumento marcato di FSH
Se il danno alle cellule di Leydig è severo prima della pubertà, lo sviluppo puberale può non verificarsi correttamente e
diventa evidente il fenotipo ipogonadico
Nella maggior parte dei casi la pubertà si
verifica senza bisogno di terapia sostitutiva
EFE 2018
SINDROME di KLINEFELTER
PUBERTA’
MODIFICAZIONI ORMONALI
Gonadotropine (LH, FSH) elevate
Testosterone ridotto o normale(diverso grado di virilizzazione)
Ridotti livelli di inibinaAumentati livelli di SHBG Ridotti livelli di INSL3
Aumento rapporto E2/T per: aumento della conversione periferica del testosterone riduzione della clearance metabolica
EFE 2018Foresta, Lenzi La sindrome di Klinefelter, siams 2010
SINDROME di KLINEFELTER
IN ETA’ ADULTA
MODIFICAZIONI ORMONALI
EFE 2018
Fenotipo ‘classico’Fenotipo ‘classico’ Fenotipo ‘ non classico’Fenotipo ‘ non classico’
Infertilità e/o disturbi sessuali
Ipotrofia testicolare
Riduzione dei caratteri sessuali secondari
Ginecomastia
Statura superiore alla mediaArti inferiori lunghi e apertura bracca che
supera l’altezza di almeno 2 cm
Obesità centrale
Ipogonadismo ipergonadotropo
Infertilità e/o disturbi sessuali
Ipotrofia testicolare
Ipogonadismo ipergonadotropo
SINDROME di KLINEFELTER
EVOLUZIONE della MALATTIAEVOLUZIONE della MALATTIACambiamenti età relateCambiamenti età relate
infanzia pubertà adulti senescenza
SEVERE
LIEVE PEGGIORAMENTOdella SECREZIONE
ORMONALE
MEDIO
PEGGIORAMENTO DEL FENOTIPO
PATTERN GENETICO(inattivazione X,
ripetizioni CAG, mosaicismi)
SINDROME DI KLINEFELTER SINDROME DI KLINEFELTER VARIABILITA’ FENOTIPICA VARIABILITA’ FENOTIPICA
EFE 2018Bonomi M et al J Endocrinol Invest 2016
Caratteristiche fenotipiche raggruppate secondo il meccanismo patogenetico sottostante
EFE 2018Bonomi M et al J Endocrinol Invest 2016
Caratteristiche dovute Caratteristiche dovute al cromosoma X al cromosoma X sovrannumerariosovrannumerario
Caratteristiche dovute alla carenza di Caratteristiche dovute alla carenza di testosteronetestosterone
Caratteristiche dovute sia al Caratteristiche dovute sia al cromosoma X sovrannumerario che cromosoma X sovrannumerario che
alla carenza di testosteronealla carenza di testosterone
Tempo di inizio Prima della pubertà Alla pubertà o durante l'età adulta Prima della pubertà con progressivo peggioramento dopo la pubertà
Segni Malformazioni congenite (palatoschisi, ernia) [raro] Gambe più lunghe Piccoli testicoli
Radi peli facciali e corporeiDistribuzione della peluria pubica di tipo femminileMassa muscolare ridotta Ginecomastia bilaterale Scheletro eunucoide Compromesso rapporto estradiolo / testosterone Gambe più lunghe? [Carenza di testosterone durante la vita fetale] ??
Proporzioni scheletriche eunucoide Fianchi ginoidi Altezza elevata Anomalie genitali alla nascita [raro] Elevate gonadotropine BMI nel range di sovrappeso o obesità Anomalie metaboliche Densità minerale ossea ridotta
Sintomi Disabilità del linguaggio e del parlatoAzoospermia
Desiderio sessuale alterato Compromissione della funzione erettile Debolezza e perdita di vigore Stato di benessere compromesso
Disturbo degli stati d'animo
SINDROME di KLINEFELTER
EFE 2018
SINDROME di KLINEFELTER
Comorbidità Varici, eventi trombo-embolici Ridotta densità ossea (osteopenia/osteoporosi) Patologie oncologiche (testicolo, mammella, mediastino) Anemia Riduzione massa magra aumento massa grassa Obesità Sindrome metabolica Ridotta tolleranza glucidica diabete di tipo 2 Ipotiroidismo Ipoparatiroidismo Difficoltà alla concentrazione di comunicazione
La SK comporta un aumento del rischio di ospedalizzazione e una minore aspettativa di vita rispetto alla popolazione generale
(circa 2,1 anni in meno) Bojesen Aet al Acta Pediatr.2011; 100:807
EFE 2018
SINDROME di KLINEFELTER1° VISITA1° VISITAConferma del cariotipo se necessarioConferma del cariotipo se necessarioDosaggio degli ormoni sessuali: testosterone, SHBG, estradiolo, LH, FSHDosaggio degli ormoni sessuali: testosterone, SHBG, estradiolo, LH, FSHDosaggio di glicemia a digiuno Hba1c e profilo lipidico, OGTTDosaggio di glicemia a digiuno Hba1c e profilo lipidico, OGTTDosaggio ematocrito, emoglobina, funzione tiroidea, PSA, HCG, alfafetoproteinaDosaggio ematocrito, emoglobina, funzione tiroidea, PSA, HCG, alfafetoproteinaEsame obiettivo: PA, peso, altezza, circonferenza vita; valutazione testicoli, ginecomastia e vene varicoseEsame obiettivo: PA, peso, altezza, circonferenza vita; valutazione testicoli, ginecomastia e vene varicoseRX torace, eco addome, eco mammaria ed eco testicolareRX torace, eco addome, eco mammaria ed eco testicolareDensitometria ossea e dosaggio della vitamina D e del calcio sericoDensitometria ossea e dosaggio della vitamina D e del calcio sericoIndagare lo stato di benessere psico fisico, l’energia, l’attività sessuale e la libidoIndagare lo stato di benessere psico fisico, l’energia, l’attività sessuale e la libidoEcocardiogramma se necessarioEcocardiogramma se necessarioInformare sulla sindromeInformare sulla sindromeIniziare terapia sostitutiva con testosterone Iniziare terapia sostitutiva con testosterone Discutere sulle problematiche relative alla fertilità ed eventualmente inviare presso un centro della Discutere sulle problematiche relative alla fertilità ed eventualmente inviare presso un centro della fertilitàfertilitàConsiderare chirurgia per la correzione della ginecomastiaConsiderare chirurgia per la correzione della ginecomastiaConsiderare invio dallo psicologoConsiderare invio dallo psicologo
Informazioni sulle associazioni pazientiInformazioni sulle associazioni pazienti
VISITA DI CONTROLLO (inizialmente ogni 3-6 mesi poi annuale)VISITA DI CONTROLLO (inizialmente ogni 3-6 mesi poi annuale)Esame obiettivo: PA, peso, altezza, circonferenza vita, ginecomastia Esame obiettivo: PA, peso, altezza, circonferenza vita, ginecomastia Dosaggio degli ormoni sessuali: testosterone, SHBG, estradiolo, LH, FSHDosaggio degli ormoni sessuali: testosterone, SHBG, estradiolo, LH, FSHDosaggio di glicemia a digiuno Hba1c e profilo lipidicoDosaggio di glicemia a digiuno Hba1c e profilo lipidicoDosaggio emoglobina, funzione tiroidea, PSADosaggio emoglobina, funzione tiroidea, PSAIndagare lo stato di benessere psico fisico, l’energia, l’attività sessuale e la libidoIndagare lo stato di benessere psico fisico, l’energia, l’attività sessuale e la libido
A 2, 5 E 10 ANNI (e generalmente poi ogni 5 anni )A 2, 5 E 10 ANNI (e generalmente poi ogni 5 anni )Densitometria ossea e dosaggio della vitamina D e del calcio sericoDensitometria ossea e dosaggio della vitamina D e del calcio serico
VALUTAZIONE E FOLLOW UP
Host et al AJA 2014, modificato
EFE 2018
SINDROME di KLINEFELTERGestione delle comorbidità della SK a seconda dell’età
EFE 2018
SINDROME di KLINEFELTER
• TERAPIA SOSTITUTIVA DELL’IPOGONADISMO
• Testosterone
•TERAPIA DELLE COMORBIDITA’
• Iperinsulinismo/Diabete
• Dislipidemia
• Osteoporosi/bassa BMD
• Varici venose
• Ginecomastia
• Ipotiroidismo
• Ipoparatiroidismo
• Patologie oncologiche
TERAPIATERAPIA SPECIFICA
EFE 2018
SINDROME di KLINEFELTER
Terapia con TESTOSTERONE
1. Quali OBIETTIVI di CURA?
2. Quando INIZIARE la TERAPIA?
Bonomi M et al J Endocrinol Invest 2016
EFE 2018
SINDROME di KLINEFELTER
Bonomi M et al J Endocrinol Invest 2016
Terapia con TESTOSTERONE
Distinguere i sintomi dovuti al deficit di androgeni
da quelli dovuti all’anomalia cromosomica
è fondamentale per verificare il conseguimento
degli OBIETTIVI di CURA
della terapia sostitutiva
EFE 2018
SINDROME di KLINEFELTERTerapia con testosterone
Caratteristiche dovute alla carenza di Caratteristiche dovute alla carenza di testosteronetestosterone
Caratteristiche dovute sia al Caratteristiche dovute sia al cromosoma X sovrannumerario che cromosoma X sovrannumerario che
alla carenza di testosteronealla carenza di testosterone
Tempo di inizio Alla pubertà o durante l'età adulta Prima della pubertà con progressivo peggioramento dopo la pubertà
Segni Radi peli facciali e corporeiDistribuzione della peluria pubica di tipo femminileMassa muscolare ridotta Ginecomastia bilaterale Scheletro eunucoide Compromesso rapporto estradiolo / testosterone Gambe più lunghe? [Carenza di testosterone durante la vita fetale] ??
Proporzioni scheletriche eunucoide Fianchi ginoidi Altezza elevata Anomalie genitali alla nascita [raro] Elevate gonadotropine BMI nel range di sovrappeso o obesità Anomalie metaboliche Densità minerale ossea ridotta
Sintomi Desiderio sessuale alterato Compromissione della funzione erettile Debolezza e perdita di vigore Stato di benessere compromesso
Disturbo degli stati d'animo
Bonomi M et al J Endocrinol Invest 2016
POLIGLOBULIADISLIPIDEMIA
INSULINORESISTENZA E INCIDENZA DI
DIABETE
DISTRIBUZIONE DEL GRASSO CORPOREOAumento della massa magra e riduzione ella
massa grassa
Riduzione fratture di fragilità?
SVILUPPO DEI CARATTERI SESSUALI SECONDARI
Barba e PeluriaTono della voce
Sviluppo del pene
AUMENTO DELLA LIBIDO
RIDUZIONE DEI LIVELLI DI LH
BENESSERE PSICO FISICO
AUMENTO BMDvertebrale > femorale
EFFETTI DELLA TERAPIA SOSTITUTIVA CON TESTOSTERONE
Bonomi M et al J Endocrinol Invest 2016, Jo D et al Yonsei Med J 2013, Salzano A et al Endocrine 2018,
SINDROME di KLINEFELTER
EFE 2018
EFE 2018
L’efficacia della terapia sostitutiva può dipendere dalle caratteristiche del recettore degli androgeni
L’effetto del testosterone su massa ossea e muscolare, fertilità e metabolismo glico-lipidico (adiposità ed obesità) è modulato in vivo in senso inversamente proporzionale dal polimorfismo delle triplette CAG
Una terapia sostitutiva con testosterone dovrebbe tener conto delle caratteristiche biologiche dell’AR
La ripetizione delle triplette CAG è direttamente proporzionale alla lunghezza delle braccia, all’apertura delle braccia e alla lunghezza delle gambe
Lunenfeld B et al Aging Male, 2015 Early Online: 1–11
TERAPIA CON TESTOSTERONE
Chang et al J Clin Endocrinol Metab 2015
SINDROME di KLINEFELTER
EFE 2018
SINDROME di KLINEFELTER
Terapia con TESTOSTERONEQuando INIZIARE la TERAPIA?
Aksglaede L et al Ciln Endoc 2007, Chang S et al Hormones 2015, Bhasin et al J Clin Endocrinol Metab 2018
1. Aumentati livelli di LHLa valutazione del deficit androgenico, basata sulla sola misurazione del testosterone, sottovaluta la prevalenza dell'ipogonadismo L’accuratezza della diagnosi di deficit androgenico è migliorata dalla valutazione combinata LH/testosterone (NO DATA)
2. Linee guida ipogonadismo -> Bassi livelli di testosterone
EFE 2018
DIAGNOSI BIOCHIMICADIAGNOSI BIOCHIMICA
T free < 65 pg/ml (225 pmol/L)
CUT OFF DI TESTOSTERONE TOTALE PER LA DIAGNOSI DI IPOGONADISMO
> 3.5 ng/mL (>12 nmol/L)
2.3-3.5 ng/mL (8-12 nmol/L)
<2.3 ng/mL (<8 nmol/L)
La diagnosi laboratoristica si basa sul riscontro in almeno 2 occasioni di bassi livelli di testosterone sierico misurato a
digiuno tra le ore 8.00 e le ore 10.00 del mattino
Endowiki, Bhasin et al J Clin Endocrinol Metab 2018
EFE 2018
Fascia A
Fascia A
Fascia A
Fascia A
Fascia C
Fascia C
Fascia C
TERAPIA CON TESTOSTERONE
CONTROINDICAZIONI: Ca. prostataCa. mammellaPSA>4 ng/ml (o >3 ng/ml in presenza di FdR*) e/o presenza di nodulo palpabile alla DREEmatocrito al di sopra del limite massimo di normalitàOSAS grave non trattataIPB con LUTS (Lower Urinary Tract Symptoms) di grado severoInsufficienza cardiaca graveDesiderio di fertilità*(etnia afroamericana e/o anamnesi familiare positiva)
EFE 2018
EFE 2018
EFE 2018
EFE 2018
Malattie rare
EFE 2018
EFE 2018
Si comunica che la Determinazione AIFA n. 199 del 5 febbraio 2016, relativa alla rettifica degli specialisti prescrittori dei medicinali a base di testosterone precedentemente definiti con la determinazione AIFA n. 1327 del 16.10.2015 (pubblicata nella GU n. 259 del 06.11.2015), è stata inviata per la pubblicazione nella Gazzetta Ufficiale.La Commissione Consultiva Tecnico-Scientifica, dopo aver rivalutato approfonditamente la questione nella seduta dell’11 gennaio 2016, ha confermato la ricetta non ripetibile limitativa (medicinali vendibili al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti) per tutti i medicinali e per tutte le confezioni, includendo anche medicinali non ricompresi nella precedente determinazione AIFA.I medici specialisti che possono prescrivere i medicinali ANDRIOL, TESTOVIRON, SUSTANON, TESTOGEL, ANDROGEL, TESTIM, NEBID, TOSTREX, INTRINSA, TESTOPATCH, AXXERON, le cui indicazioni terapeutiche prevedono esclusivamente l’uso nell’uomo, sono i seguenti: endocrinologo, urologo, andrologo.I medici specialisti che possono prescrivere i medicinali TESTOVIS e TESTO ENANT, le cui indicazioni terapeutiche prevedono l’uso anche nella donna, sono i seguenti: endocrinologo, urologo, andrologo, ginecologo, oncologo.
omissis
Pertanto, la prescrizione di questi medicinali deve essere limitata, nell’ambito delle indicazioni terapeutiche autorizzate, agli specialisti deputati alla diagnosi e al trattamento delle relative patologie.Si precisa, infine, che una ricetta non ripetibile può riportare un numero di confezioni anche superiore all’unità, comunque considerato adeguato dal medico prescrittore e definito sulla base di un periodo di terapia ritenuto congruo dal medico stesso.
Bondanelli MartaBondanelli MartaFranceschetti PaolaFranceschetti PaolaSabrina LupoSabrina LupoRossi MartinaRossi MartinaRossi RobertaRossi Roberta
Bruni StefaniaBruni StefaniaCrociara AnnaCrociara Anna
Dall’Ara ElenaDall’Ara ElenaDamiani LucaDamiani Luca
D’Ercole FrancescaD’Ercole Francesca Dinatolo ElisaDinatolo ElisaGagliardi IreneGagliardi Irene
Mella AlessandroMella AlessandroMungari RobertaMungari Roberta
Pontrelli MargheritaPontrelli MargheritaTarquini MarioTarquini Mario
Sezione di Endocrinologia e Medicina InternaDipartimento di Scienze MedicheUniversità degli Studi di Ferrara
Maria Rosaria Ambrosio [email protected] Rosaria Ambrosio [email protected]
EFE 2017
Ettore degli Uberti
EFE 2018
Zatelli Maria ChiaraZatelli Maria Chiara