Embed Size (px)
Citation preview
La Terapia Celular con Células
de Médula Ósea en Patología
Cardiovascular
Unidad de Terapia Celular
Hospital Universitario Reina Sofía
Córdoba
0
5
10
15
20
25
30
35
40
2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010
Ensayos Clínicos en Terapia Celular publicados en los últimos diez años
Fuente: PubMed Criterios de búsqueda: “Cell Therapy” in “Title” Limits: “Clinical Trial”
Células Stem/progenitoras inmaduras
• CMMO
• MSCs
• CD133+
• CD34+
• Células ALDHB
• Cardiac stem cells, neural stem cells
Células diferenciadas
Mioblastos esqueléticos
Células epidérmicas
Condrocitos
Linfocitos T
Células dendríticas
Deb et al. Circulation 2003;107:1247-1249
Demostración de la presencia de cromosoma Y en cardiomiocitos de mujeres trasplantadas de médula ósea procedente de donante varón
La médula ósea es el origen
extracardiaco de cardiomiocitos
Médula ósea
Tejidos
adultos
Gradiente
SDF-1
Otros
Gradientes
Hígado
fetal
Organogénesis
Final 2º trimestre
Tejidos
adultos
Homeostasis Daño tisular
Movilización
Movilización
Células cxcr4+
Células cxcr4+
Células cxcr4+
Desarrollo fetal
Adulto
SDF1+++
SDF1+++
Reparación
Funcional
Mecanismos
Acciones
Resultados
Diferenciación endotelial
Producción de
citoquinas
Diferenciación a cardiomiocitos
Células Progenitoras
Neovascularización Regeneración Miocárdica
Secreción de
factores
solubles
Efectos paracrinos
Efectos autocrinos
Angiogénesis Arteriogénesis Proliferación de cardiomiocitos
Activación de stem cells cardiacas
VEGF,
FGF,TB4,
HGF,
IGF-1
VEGF,FGF,
HGF,IGF-1
VEGF,PDGFbeta,
Ang-1,FGF
Regeneración
miocárdica
Neovascularización
Apoptosis
SDF1,TB4,LIF IL-6, IL-11
Inflamación
Balón
Arteria coronaria
Infusión Intracoronaria
Infusión Intramiocárdica transendocárdica
Infusión Intramiocárdica transepicárdica V
ías
de a
dm
inis
trac
ión
MO MO
Mioblasto
s
MO
Mioblasto
s
Tip
o c
elu
lar
Terapia celular en regeneración miocárdica
Vías de administración
Terapia celular en IAM
Vía de administración intracoronaria
Ventajas
•Ausencia de efectos adversos
•Las células se vehiculizan en un medio rico en O2 y nutrientes
•La situación de stop-flow favorece la anidación
Terapia celular en IAM Metaanálisis
Autologous bone marrow stem cells to treat acute myocardial infarction: a systematic review.
European Heart Journal 2008;29:1807-18. Cochrane Batabase of Systematic Reviews 2008, Issue 4, Art. no. CD 006536
Impact of timing on efficacy and safety of intracoronary autologous bone marrow stem cells transplantation in acute myocardial infarction: a pooled subgroup analysis of randomized controlled trials.
Clin Cardiol 2009;32:458-66.
Stem cells improve left ventricular function in acute myocardial infarction.
Clin Cardiol 2009;32:176-80
Effects of stem cell therapy on left ventricular remodeling after acute myocardial infarction: a meta-analysis.
Clin Cardiol 2010;33:296-302
Randomized controlled trials on the therapeutic effects of adult progenitor cells for myocardial infarction: meta-analysis.
Expert Opin Biol Ther 2010;10:667-80
573 referencias iniciales
495 referencias excluidas (modelos animales,
editoriales, etc)
78 examinadas en detalle
35 revisiones
43 ensayos clínicos randomizados (ECR)
30 ECR excluidos (no IAM, control inadecuado, falta de
seguimiento, etc) 13 ECR incluidos
Autologous bone marrow stem cells to treat acute myocardial infarction: a systematic review
Martin-rendon et al. European Heart Journal 2008;29:1807-18.
Cochrane Batabase of Systematic Reviews 2008, Issue 4, Art. no. CD 006536
811 pacientes incluidos en 13 ECR
Insuficientes eventos clínicos
Ausencia de efectos adversos significativos
Mejoría significativa de la FEVI (2.99%, p<0.0007), del volumen telesistólico(4.74ml, p<0.0039 y del tamaño del infarto (3.51%, p<0.004)
Subgrupos
Diferencia media
ponderada (95%
CI)
p
Tiempo de infusión
<7 días
>7 dias
1.99 (0.25, 3.73)
6.78 (2.24, 11.32)
0.02
0.003
Dosis celular
< 107 células
< 108 células
< 109 células
< 1010 células
1.0 (-1.77, 3.77)
1.51 (-1.96, 4.98)
3.60 (1.04, 6.16)
6.00 (2.28, 9.72)
0.48
0.39
0.006
0.002
Martin-rendon et al. European Heart Journal 2008;29:1807-18.
Cochrane Batabase of Systematic Reviews 2008, Issue 4, Art. no. CD 006536
Cambio en la FEVI en pacientes tratados con CMN de MO en comparación con controles. La infusión celular incrementa la FEVI en 2.99% (p<0.0007)
Autologous bone marrow stem cells to treat acute myocardial infarction: a systematic review
Inicial 3 Meses
EVOLUCION DE LA FUNCION VENTRICULAR Y EL FLUJO CORONARIO TRAS INFUSIÓN INTRACORONARIA DE CMMo
FE = 44% FE = 62%
CFR=1.
1
CFR=2.
6
Infarto Agudo de Miocardio Ensayos clínicos en curso
0 2 4 6 8 10 12 14 16
Otros
MSCs
CMMo
Nº Ensayos 7 6 15
Otros MSCs CMMo
Fuente: www.ClinicalTrials.gov Criterios de búsqueda: “Cell Therapy & AMI” excluding “completed” and “unknown” status
Total=28 Fase III=3
0 5 10 15 20 25
Intracoronaria
Intramiocárdica
Nº Ensayos 22 4
Intracoronaria Intramiocárdica
Otras Células
EPCs
CD34+CXCR4+ vs CMMo
CMMo vs CMMO+ G-CSF
CD133+ vs CMMo vs placebo
CD133+ vs CMMo
CD133+
CD34
Ensayos clínicos en curso con CMMo
Sólo seis ensayos incluyen más de 100 pacientes
El “end point” sigue siendo la FEVI en la mayoría de ellos
Dos ensayos comparan el timing de infusión (3 vs 7 dias y primera semana vs 3-4 semanas)
Un ensayo compara acondicionamiento previo en hipóxia
Un ensayo compara dosis (50 vs 100 ml de MO)
Terapia celular con CMMO Infarto Agudo de Miocardio
En resumen
Ya nadie duda de la seguridad de las CMMO por vía intracoronaria y de su eficacia en términos de aumento moderado de la FEVI respecto a los controles
No hay ensayos en curso que testen de forma adecuada la dosis celular
La mayoría de los ensayos en curso con CMMo no aportarán ninguna información nueva
No es previsible que los nuevos tipos celulares en estudio mejoren los resultados obtenidos hasta el momento con CMMo no fraccionadas
La empresa privada apuesta por las MSCs…
Terapia celular en cardiopatía isquémica crónica
• Ausencia de factores quimiotácticos locales
• Fibrosis local
Dudosa utilidad de los principales efectos paracrinos (angiogénesis y citoprotección)
Resultados clínicos escasos, no concluyentes, e inferiores en general a los
obtenidos en IAM
Terapia celular en cardiopatía isquémica crónica Ensayos Clínicos publicados =11
Tse et al Angina 8 CMMo
Via transendocárdica
Mejoría de los síntomas
↑ perfusion
Perin et al IC 14 vs 7
3 x 107 CMMo
Via transendocárdica
↑ FEVI
↓ Area isquémica
Fuchs et al Angina 10
3 x 107 CMMo
Via transendocárdica
Mejoría de los síntomas
↑ perfusion
Fuchs et al Angina 27
8 x 107 CMMo
Via transendocárdica
↑ perfusion
Beeres et al Angina 25 8 x 107 CMMo
Via transendocárdica
↑ FEVI
↓ Area isquémica
Briguori et al Angina 10 2 x 108 CMMo
Via transendocárdica ↓ Area isquémica
Tse et al Angina 10 Hasta 1.6 x 108 CMMo
Via transendocárdica
No incremento en FEVI ni perfusión
Losordo et al Angina 18 vs 6 * CD34+ SP
Via transendocárdica
No incremento en FEVI ni perfusión
PROTECT-CAD Angina 19 vs 9 * Hasta 4.2 x 107 CMMo
Via transendocárdica
↑ FEVI
↓ Area isquémica
Ramshorts et al Angina 25 vs 25 * 9.8 x 107 CMMo
Via transendocárdica
↑ FEVI
↓ Area isquémica
Mejoría de los síntomas
Suarez de Lezo et al IC 20
1 x 109 CMMo
Via intracoronaria
↑ FEVI
↓ Area isquémica
Mejoría grado funcional
Indicación n Régimen Resultados
* Ensayos clínicos randomizados
Fracción de eyección
25
26
27
28
29
30
31
32
33
Volumen diastólico
160
170
180
190
200
210
220
Cuerdas hipoquinéticas
0
10
20
30
40
50
60
70
Volumen sistólico
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
p=0.012 p=0.023
p=0.004 p=0.001
Basal
Seis meses
Grado funcional NYHA n=16
Cardiopatía isquémica crónica
Infusión Intracoronaria de CMMo autólogas
Suárez de lezo J, Herrera C, Romero M. et al. REC 2010; 63: 1127-1135.
Cardiopatía isquémica crónica Ensayos clínicos en curso
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18
Otros
EPCs
CSCs
Mioblastos
CD133+
CD34+
MSCs
CMMo
7 1 2 3 5 6 7 18
Otros EPCs CSCs Mioblastos CD133+ CD34+ MSCs CMMo
Fuente: www.ClinicalTrials.gov Criterios de búsqueda: “Cell Therapy & Ischemic cardiomyopathy”
Otros: Vescell MESENDO NX-CP105 ALDH b CMMo
Total 49 ensayos
Terapia celular en enfermedad arterial periférica
• Diversas enfermedades
– Arteriosclerosis
– Tromboangeítis obliterante
– Arteriopatía diabética
– Enfermedades del tejido conectivo
• Diversidad de tipos celulares
– Células mononucleadas MO
– Sangre periférica movilizada
– Células CD133+ seleccionadas
– Células mesenquimales
• Distintas vías de administración
– Intramuscular
– Intraarterial
Inducen directamente angiogénesis, vasculogenesis y arteriogenesis
Segregan localmente factores angiogenicos (VEGF,angiopoyetinas)
Inducen respuesta coordinada “fabricando” vasos normofuncionantes
Autologous stem cell therapy for peripheral arterial disease Meta-analysis and systematic review of the literature
Fadini et al. Atherosclerosis 2010; 209: 10-17
Total AO TAO ETC p
Número 701 545 147 9 -
Edad 60 25
64 22
45 9 52 2 <0.001
Sexo varón
(%)
70.9
68.9
80.6
33 0.007
Diabetes (%) 37 46 11 0 <0.001
Estadio
I (%)
II (%)
III(%)
IV (%)
0.9
5.0
30.1
64
1.1
6.4
30.6
61.9
0
0
29.9
70.1
0
0
0
100
0.20
0.002
0.87
0.07
Autologous stem cell therapy for peripheral arterial disease Meta-analysis and systematic review of the literature
0
0,05
0,1
0,15
0,2
0,25
AO TAO IM IA MO SPM
Índ
ice T
B
0
5
10
15
20
25
AO TAO IM IA MO SPM
TcP
O2
0
1
2
3
4
5
6
AO TAO IM IA MO SPM
Re
du
cc
ión
do
lor
0
100
200
300
400
500
600
700
AO TAO IM IA MO SPM
dis
tan
cia
(m
)
p<0.05
p<0.05 p<0.05
p<0.05 p<0.05
Fadini et al. Atherosclerosis 2010; 209: 10-17
Isquemia periférica de MMII Ensayos clínicos en curso
0 1 2 3 4 5 6
Otros
CD34+
CD133+
CMMo
6 1 1 5
Otros CD34+ CD133+ CMMo
Fuente: www.ClinicalTrials.gov Criterios de búsqueda: “Cell Therapy & peripheral arterial disease”
Células Promotor n Fecha prevista
Multigene Angio
Multigene Systems 18 2026
APC vs Vescell
Thera Vitae 6 2010
TRC (tissue repair
cells) vs CMMo
Publico 30 2010
PLX-PAD Plurisystems LTD 10 2010
PLX-PAD
Plurisystems LTD
15 2012
Smart PRcP2
Harvest Tech 60 2010
Total 13
Todos fase I/II
Ensayo clínico fase II sobre la angiogénesis terapéutica con células mononucleadas de médula ósea autóloga en pacientes diabéticos con isquemia crónica crítica de
miembros inferiores no revascularizables. EudraCT: 2008-004064-39
Prospectivo, multicéntrico, fase II, abierto, aleatorizado y controlado con 3 grupos paralelos
para 3 niveles de dosis por vía intraarterial: 1x108 células 5x108 células 1x109 células
Total pacientes:
60 (15 pacientes/grupo)
60 pacientes incluidos 60 reevaluados a los seis meses
AngioTac Confirmar lesiones distales no
revascularizables Valorar ruta para llegar a poplítea
Inclusión de los pacientes
Primera arteriografía Infusión celular
Arteriografía a los 6 meses
Arteriografía al año
control
tratamiento
Selección
Variables del estudio
• Situación clínica
– Temperatura
– Coloración
– Distancia de marcha
– Cicatrización de lesiones
• Indice tobillo/brazo
• Presión transcutánea de O2
• Variables angiográficas
– Escala de vascularización (0 a 3)
– Cuantificación angiográfica (MetaMorph)
Resultados preliminares
Variables clínicas
• Mejoría precoz en la exploración clínica (temperatura, coloración)
• Distancia de marcha hasta claudicación incrementada
• Cicatrización de lesiones necróticas
inicial 6 meses
6 meses
inicial
Isquemia periférica de MMII Ensayos clínicos en curso
Fuente: www.ClinicalTrials.gov Criterios de búsqueda: “Cell Therapy & peripheral arterial disease”
En resumen
Se desconoce el impacto real de la terapia celular sobre la isquemia periférica de MMII
Se deconoce el tipo celular adecuado, la dosis y la vía de administración
Faltan aún años hasta que estos temas se resuelvan (no existe ningún ensayo fase III en curso)
La industria apuesta por tipos celulares novedosos no bien definidos
Conclusiones
• La terapia celular basada en células progenitoras procedentes de médula ósea se ha mostrado factible y segura en patologías isquémicas cardiaca y vascular periférica
• En IAM extenso está demostrado el aumento de la FEVI, que es significativamente superior en los pacientes tratados vs los pacientes en el grupo control
• En cardiopatía isquémica crónica y en síndromes isquémicos periféricos los resultados son muy alentadores
